JPH07116184B2 - ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬 - Google Patents

ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬

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JPH07116184B2
JPH07116184B2 JP62052243A JP5224387A JPH07116184B2 JP H07116184 B2 JPH07116184 B2 JP H07116184B2 JP 62052243 A JP62052243 A JP 62052243A JP 5224387 A JP5224387 A JP 5224387A JP H07116184 B2 JPH07116184 B2 JP H07116184B2
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    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
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    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規ヘテロアリールオキシ−β−カルボリン誘
導体、その製法及び該化合物を含有する薬剤に関する。
本発明による化合物は重大な薬理学的特性を有する。該
化合物は特に中枢神経系に影響を及ぼし、こうして向精
神用薬として好適である。
発明の構成 本発明によるヘテロアリールオキシ−β−カルボリン誘
導体は一般式I 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
ルキル基を表わし、XはCOOR3基(ここでR3はH又は低
級アルキル基を表わす)又はCONR4R5基(ここでR4及びR
5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、この際R
4及びR5は窒素と一緒に5〜6員ヘテロ環を形成しても
よい)又は一般式 (ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
基を表わす)のオキサジアゾリル基を表わす〕を有す
る。
置換分OR1はβ−カルボリンの5、6、7又は8位に、
有利に5又は6位にあつてよい。
ヘテロ芳香族R1は例えば5−又は6員環であつて、場合
により単置換又は複数置換されていてよく、この際置換
分はヘテロ芳香族の任意の位置にあつてよい。
6員環ヘテロ芳香族としては有利に窒素含有芳香族、例
えばピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンが
好適である。
5員環ヘテロ芳香族としては酸素、硫黄及び/又は窒素
含有芳香族、例えばフラン、チオルフエン、ピロール、
イミダゾール等が好適である。
ヘテロ芳香族の置換分としては、例えばハロゲン、例え
ば弗素、塩素又は臭素、ニトロ基、アミノ基、ニトリロ
基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基を
挙げることができる。
低級アルキル基としては、炭素原子数C1〜C6の飽和直鎖
又は分枝鎖の基である。例えば、メチル、エチル、n−
プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチ
ル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル及びヘキシ
ル基である。C1〜4−アルキル基が有利である。基R4
及びR5にとつて有利なものはC1〜3−アルキル基を挙
げることができる。R4及びR5が窒素原子と一緒になつて
ヘテロ環を形成する場合、これは飽和であり、5〜6員
環であり、他のヘテロ原子、例えば硫黄、窒素又は酸素
を含有していてよく、例えばモルホリン、ピペリジン、
チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリ
ジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジンであつてよい。
シクロアルキル基R6は炭素原子3〜7個を含有していて
よく、この際炭素原子3〜5個を含有する有利な基は例
えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル等である。
椎骨の中枢神経系中の一定の位置が1,4−及び1,5−ベン
ゾジアゼンピンの結合に関して高い特異親和性を有する
ということは公知である〔スクワイヤーズ(Squire
s)、R.F.及びブレストラツプ(Breastrup)、C.著、ネ
イチヤー(Nature)、ロンドン、第266巻、1977年、第7
34頁〕。この位置をベンゾジアゼピン受容体と名付け
た。
本発明による化合物の薬理学的特性に重要な受容体親和
性は放射性標識したフルニトラゼパム(Flunitrazepa
m)をベンゾジアゼピン受容体から排除する能力を調べ
ることにより測定された。
本発明による化合物の排除活性はIC50−及びED50−値と
して与えられる。IC50−値は例えばラツテからの、脳膜
の懸濁液0.55mlの全容量を有する試料中のH3−フルニト
ラゼパム(1.0nM、0℃)の特異結合の50%排除に作用
する濃度である。
排除試験を次のように行なう: 25mM KH2PO4、pH=7.1中の末処理ラツト前脳の懸濁液
(5〜10mg組織/試料)0.5mlを40〜60分間0℃で3H−
ジアゼパム(比活性14.4Ci/mmol、1.9nM)又は3H−フル
ニトラゼパム(比活性87Ci/mmol、1nM)と共に恒温保持
する。恒温保持後、該懸濁液をガラスフリツテにより濾
過し、残分を2回冷緩衝液で洗浄し、シンチレーシヨン
計数計中で放射能を測定する。
次いで、この実験を繰り返すが、放射性標識ベンゾジア
ゼピンの添加前に排除活性を測定すべき化合物の一定量
又は一定過剰量を添加する。得られた値を基礎としてIC
50値を計算することができる。
ED50値は、生きている脳のベンゾジアゼピン受容体への
フルニトラゼパムの特異的な結合をコントロール値の50
%に減少させる実験物質の投与量である。
生体内試験を次のように実施する: 一群のマウスに実験物質を異なる投与量で、通常腹腔内
注射する。15分後、3H−フルニトラゼパムをマウスに静
脈内投与する。更に、20分後マウスを殺し、その前脳を
除去し、脳膜に特異的に結合したラジオ活性をシンチレ
ーシヨン計算計により測定する。ED50値を投与量/作用
曲線から測定する。
一般式Iの新規化合物は重要な薬理特性を有する。特に
この化合物は中枢神経系に作用し、こうして人医学にお
いて向精神用薬として好適である。
本発明による化合物は特に不安解消及び抗痙攣効果を示
す。不安解消作用を調べるためには、化合物をボイジヤ
ー(Boissier)等〔Eur.J.Pharmacol.第4巻、第145〜1
50頁(1968年)〕による方法により4−プレートテスト
で試験した。表中には、腹腔内処理後、罰せられるマウ
スの運動活性を高める最低投与量(MED)を記載する。
一般式Iの化合物は特に抑圧、テンカン、睡眠障害及び
痙攣状態に伴なう、及び知覚麻痺の際の筋肉弛緩に伴な
う不安を治療するために特に使用することができる。本
発明による化合物は健忘性に対する特性、もしくは記憶
促進特性を示す。
本発明による化合物は医薬調剤形の成形のために、例え
ば経口及び避経腸適用のための、自体公知のガーレン式
製法に使用することができる。
医薬調剤形の成形のための助剤としては本発明による化
合物に対して不活性であり、経口及び避経腸適用に好適
な生理学的に認容性な有機及び無機担体物質である。
担体物質としては例えば、水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒ
マシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノ−及びジグリセ
リド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキ
シメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを挙げ
る。
医薬調剤形を滅菌し、かつ/又は助剤、例えば滑沢剤、
保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色素を加
える。
避経腸適用のためには、特に注射溶液又は懸濁液、特に
ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の
水溶液が好適である。
経口適用のためにはタルク及び/又は炭化水素担体又は
炭化水素結合剤、例えば乳糖、トウモロコシデンプン又
はジヤガイモデンプンを含有する錠剤、糖衣丸又はカプ
セルが好適である。適用は液状、例えば、場合により甘
味料を添加されている液汁としても行なわれる。
本発明による化合物は生理学的に認容性の担体中の活性
物質0.05〜100mgの投与単位で適用する。
本発明による化合物を0.1〜300mg/日、有利に1〜30mg/
日で適用する。
本発明による化合物の製造を公知法により行なう。
例えば、一般式Iの化合物の製造は次のように行なわれ
る: a)一般式II 〔式中、R1は一般式I中に記載したものを表わす〕のイ
ンドールと一般式III 〔式中、XはCOOR3基(ここでR3基は低級アルキル基又
は式 (ここでR6は前記のものを表わす)のオキサジアゾリル
基を表わす〕のアザブタジエンとを酸の存在下に反応さ
せるか、又は b)一般式IV 〔式中、X及びR2は前記のものを表わす〕のβ−カルボ
リン誘導体のハロゲンR1〔ここでR1は前記のものを表わ
す〕でエーテル化するか、又は c)式V 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の化合物を式 (R6CO)2O 〔式中、R6は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
て、Xが式 〔式中、R6は前記のものを表わす〕の意味を表わす一般
式Iの化合物とし、場合により引き続き、方法a)、
b)又はc)により製造した化合物を α)R1がO2N−ヘテロアリール基を表わす場合には、こ
れを還元してH2N−ヘテロアリール化合物とし、所望で
あれば更にN≡C−ヘテロアリール化合物に変換し、か
つ β)R1がハロゲンヘテロアリール基を表わす場合には、
これを脱ハロゲン化し、かつ γ)XがCOOR3基(ここでR3は低級アルキル基を表わ
す)を表わす場合には、これをエステル交換又は鹸化
し、このようにして得られたR3が水素を表わす化合物を
所望の場合アミド化し、XがCONR4R5(ここでR4及びR5
は前記のものを表わす)を表わす化合物とするか、又は
式 R6−CNH2(=NOH) (ここでR6は前記のものを表わす)のアミドオキシムと
反応させて、Xが式 (ここでR6は前記のものを表わす)を表わす化合物とす
る。
方法a)により、酸の存在下に一般式IIのインドール誘
導体とアザジエンとの反応を50〜200℃の温度で行な
う。この反応を例えば、インドール誘導体及び一般式II
Iのアザブタジエンを脂肪族カルボン酸、例えば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸又はトリフルオル酢酸中、又は無機
媒体、例えば燐酸、ポリホスホル酸等中で加熱すること
によつて実施する。不活性有機溶剤、例えばトルエン、
酢酸エチル、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニ
トリル、ジクロルメタン等を添加してもよい。
反応は触媒量の鉱酸、例えば硫酸、塩酸、ペルクロル酸
等の存在で、前記の不活性溶剤中で実施することもで
き、一般に2〜10時間後に終了する。
一般式IVのβ−カルボリン誘導体の方法b)によるエー
テル化は例えば、極性溶剤、例えばジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はエタノ
ール中の反応性ヘテロアリール化合物を塩基の存在下に
溶剤の沸点までの温度で反応させることにより行なわれ
る。反応性ヘテロアリール化合物としては特にハロゲン
化物、例えば塩化物、臭化物又は沃化物並びにメシレー
ト又はトシレートが好適である。
塩基としてはアルカリ化合物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
等を挙げることができ、場合により相間移動触媒、例え
ばクラウンエーテル又はアリクオート(Aliquat)336の
存在下でもよい。
有利に不活性ガス雰囲気下、例えば窒素又はアルゴン下
に作業する。
ニトロ基のアミノ基への還元は例えば極性溶剤中室温で
H2圧又は常圧下に接触的に行なうことができる。
有利に触媒としては担体例えば炭素上のパラジウム又は
微細白金粉を使用する。
還元のために好適な極性溶剤としては、例えばアルコー
ル又はエーテル、例えばメタノール、エタノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物
等である。
シアノ基の導入は例えばザンド・マイヤー(Sand-meye
r)反応により、アミノ化合物と亜硝酸塩とから中間的
に生じるジアゾニウム塩とアルカリシアニドとをCu−I
−シアニドの存在下に反応させて行なう。
接触脱ハロゲン化は例えば炭素上のパラジウム(10%)
で有機塩基、例えばトリエチルアミンの添加下にアルコ
ール中で実施する。
エステル交換を回避するために、有利にエステル成分の
アルコールを溶剤として使用する。
エステル交換が所望であれば、例えば相応するアルコー
ル又はアルカリアルコレートと反応させることができ、
場合によりチタンテトライソプロピレートを触媒として
無水アルコールに添加する。通常60〜120℃の温度でエ
ステル交換を実施し、約2〜6時間後に終了する。
tert−ブチルエステル基の導入は例えばカルボン酸とte
rt−ブトキシ−ビス−ジメチル−アミノメタンとの反応
により行なう。一般に反応をアルゴン又は窒素のような
不活性ガス雰囲気下及び高めた温度で湿気の遮断下に実
施する。
エステル基の鹸化を酸性又はアルカリ性で行なうことが
できる;有利には、エステルを希水酸化アルカリ、例え
ば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム水溶液と共に、
極性溶剤、例えばメタノール、エタノール又はエチレン
グリコール中で、反応混合物の還流温度まで温度を加熱
することにより、アルカリ性で鹸化する。
カルボン酸アミドは、カルボン酸及びカルボニルジイミ
ダゾール又はチオニルジイミダゾールから中間的に製造
される、相応するイミダゾリドからのアミンと反応させ
ることにより得られる。反応を双極性中性溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等中で実
施する。
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル基の導入のために
はβ−カルボリンカルボン酸を例えば一般式: R2−C(=NOH)NH2 のアミドオキシムと、100℃を越えて沸騰し、かつ反応
成分に対して不活性である、不活性溶剤中で、反応混合
物の還流温度で縮合させる。縮合反応に好適な溶剤は例
えばトルオール及びジメチルホルムアミドである。有利
に遊離のβ−カルボリン−3−カルボン酸を縮合反応の
前に好適な方法で活性化する。このために、この遊離の
酸を混合無水物、活性エステル又は塩化物に変換するの
がよい。
イミダゾール/塩化チオニルと共に、又はカルボニルジ
イミダゾールと共に中性溶剤、例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はN−メチル
ピロリドン中で、0〜50℃、有利に室温でイミダゾリド
に活性化することも良好な方法である。
1,2,4−オキサジアゾール−3−イル−β−カルボリン
誘導体の製造は例えばβ−カルボリン−3−カルボン酸
から、常法で製造した酸アミドをトリエチルアミンの存
在下に例えばトリフエニルホスフイン/臭素からなる試
薬のような水脱離剤で相応するニトリルにする。引き続
き、これをヒドロキシルアミンと共に所望のβ−カルボ
リン−3−カルボキシアミドオキシムに変換する。この
ように得られたβ−カルボリン−3−カルボキサミドオ
キシムを室温で酸無水物(R6CO)2Oと混合し、引き続き沸
騰温度まで加温する。この反応は約7時間後終了し、常
法でこれを処理する。
出発物質の製造は公知であるか、又は公知法に従つて行
なう。
実施例 次に実施例につき本発明を詳細に説明する。
例1 5−(2−ピラジニルオキシ)−β−カルボリン−3−
カルボン酸エチルエステル 氷冷下に氷酢酸2ml及びトリフルオル酢酸0.3mlの混合物
を1,4−ビス−(ジメチルアミノ)−2−アザブタジエ
ン−3−カルボン酸エチルエステル260mgと混合し、10
分間撹拌する。その後4−(2−ピラジニルオキシ)−
インドール211mgを添加し、該混合物を24時間室温で窒
素雰囲気下に撹拌し、引き続き2時間還流下に加熱する
(浴温150〜160℃)。冷却後K2CO3溶液中に注ぎ、結晶
を吸引濾過し、水で後洗浄し、エタノールから再結晶す
る。融点264〜266℃(エタノール)の標題化合物190mg
(理論値の56%)が得られる。
出発物質は次のようにして得られる: DMSO 60ml中の4−ヒドロキシインドール2.66gの溶液を
水酸化カリウム(粉末)1.4gと混合し、N2−雰囲気下に
室温で1時間撹拌した。2−クロルピラジン2.5gの添加
後、100℃に2時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ、かつ
酢酸エチルで抽出する。有機相の残分をシリカゲル上で
精製する。融点192〜193℃の4−(2−ピラジニルオキ
シ)−インドール2.95g(70%)が得られる。
例2 5−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)−β−カルボ
リン−3−カルボン酸エチルエステル 4−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)−インドール
から、例1と同様にして、融点298〜300℃の標題化合物
が得られる。
出発物質は4−ヒドロキシインドール及び2−クロル−
5−ニトロピリジンから例1と同様にして得られる。融
点169〜170℃。
例3 5−(2−ピリミジニルオキシ)−β−カルボリン−3
−カルボン酸エチルエステル 融点273〜275℃、4−(2−ピリミジニルオキシ)−イ
ンドールから例1と同様にして得られた。
出発物質を4−ヒドロキシインドール及び2−クロルピ
リミジンから例1と同様にして製造する。融点233〜234
℃(ジイソプロピルエーテル)。
例4 3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル)−5−(2−ピラジニルオキシ)−β−カルボリン 氷冷下に氷酢4ml及びトリフルオル酢酸0.5mlからなる混
合物と1,4−ビス−(ジメチルアミノ)−3−(3−エ
チル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−ア
ザブタジエン340mgとを混合し、10分間撹拌する。その
後、4−(2−ピラジニルオキシ)−インドール211mg
を添加し、該混合物を先ず24時間室温で、次いで100℃
で2時間、かつ還流下に6時間保持する。K2CO3溶液で
の処理の後、生成物をシリカゲルを介してクロマトグラ
フイーにかける。融点278〜280℃(エタノール)の標題
化合物92mg(25%)が得られる。
アザジエンは次のようにして得られる: A)3−エチル−5−(フタルイミドメチル)−1,2,4
−オキサジアゾール THF(無水)500ml中のフタルイミド酢酸65.7gの溶液にT
HF250ml中のカルボニルジイミダゾール26.0gの懸濁液を
40℃で添加する。約1時間後には、全くガス発生を認め
ることができない。今や、THF50ml中のプロピオンアミ
ドオキシム28.2gの溶液を添加し、室温で24時間撹拌す
る。沈殿物の濾別後、濾液を真空中で濃縮し、無水キシ
レン500mlを添加した後、水分離器をつけて還流下に加
熱する。まだ熱い溶液を油状残分から分離し、真空中で
濃縮する。エタノールからの結晶化の後、融点106〜107
℃のオキサジアゾール31.5g(カルボニルジイミダゾー
ルに対して76.5%)が得られる。
B)5−アミノメチル−3−エチル−1,2,4−オキサジ
アゾール メタノール250ml中のフタルイミド32.2gの懸濁液を室温
でヒドラジン4.5g(140ミリモル)と混合し、この際物
質は迅速に溶ける。反応混合物を3時間還流下に煮沸
し、次いで生じた沈殿を吸引濾過し、メタノールで後洗
浄し、濾液を濃縮する。残分をジエチルエーテルで懸濁
し、新たに濾過し、濃縮し、かつ油分を球管で蒸留す
る、沸点90〜100℃/0.03mmHg。収率は14.87g(理論値の
91.6%);▲n20 D▼ 14.691 C)5−アミノメチル−3−エチル−1,2,4−オキサジ
アゾール11.5gとジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール24mlを80℃に7時間加熱する;この際相応するメタ
ノール10mlを留去する。更に、DMF−アセタール12mlを
添加した後、混合物を3時間還流下に煮沸し、次いで分
留する。155〜160℃/0.03mmHgで留出するフラクシヨン
1,4−ビス−(ジメチルアミノ)−3−(3−エチル−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−アザ−1,3
−ブタジエンは収率;理論値の72%(▲n20 D▼ 1.590
8)で得られる。
例5 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−3−(3−
エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−β−
カルボリン 4−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−インドー
ル、から例4と同様にして得られた。
融点:259〜260℃(エタノール)。
例6 5−(2−ピリミジニルオキシ)−3−(3−エチル−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−β−カルボリ
ン 4−(2−ピリミジニルオキシ)−インドールから例4
と同様にして、融点254〜256℃(エタノール)の標題化
合物が得られる。
例7 5−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)−3−(3−
エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−β−
カルボリン 4−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)−インドール
から例4と同様にして得られる。
例8 4−メトキシメチル−5−(2−ピラジニルオキシ)−
β−カルボリン−3−カルボン酸−エチルエステル 無水ジメチルスルホキシド3ml中の5−ヒドロキシ−4
−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−
エチルエステル300mgの溶液をK2CO3155mgと混合し、窒
素雰囲気下に30分間室温で撹拌する。2−クロルピラジ
ン0.2mlの添加後、混合物を6時間95℃で撹拌し、次い
で1N酢酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。シリカゲル
上で精製した後、融点130〜131℃(ジエチルエーテル)
の標題化合物242mg(64%)が得られる。
出発物質を5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−
β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエステルの接触
水添(Pd/C/H2、エタノール中)により得る。
例9 4−メトキシメチル−5−(2−ピリミジニルオキシ)
−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエステル 例8と同様にして、アセトニトリル中の2−クロルピリ
ミジンから融点96〜98℃(エタノール)の標題化合物が
得られる。
例10 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエス
テル 例8と同様にして、ジメチルホルムアミド中の2−ブロ
ム−5−クロルピリジンから、融点156〜158℃(ジイソ
プロピルエーテル)の標題化合物が得られる。
例11 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メチル
−β−カルボリン−3−カルボン酸−エチルエステル ジメチルホルムアミド中の5−ヒドロキシ−4−メチル
−β−カルボリン−2−カルボン酸エチルエステルと2
−ブロム−5−クロルピリジンとから例8と同様にして
融点194〜196℃(エタノール)の標題化合物が得られ
る。
例12 6−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)−β−カルボ
リン−3−カルボン酸−メチルエステル 6−ヒドロキシ−β−カルボリン−3−カルボン酸−メ
チルエステルと2−クロル−5−ニトロピリジンから例
8と同様にして、融点150〜155℃の標題化合物が得られ
る。
例13 4−メトキシメチル−6−(2−ピリミジニルオキシ)
−β−カルボリン−3−カルボン酸−エチルエステル 6−ヒドロキシ−4−メトキシメチル−β−カルボリン
−3−カルボン酸エチルエステルと2−クロルピリミジ
ンとから例8と同様にして、融点128〜129℃の標題化合
物が得られる。
例14 6−(5−ブロム−2−ピリジルオキシ9−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエス
テル 6−ヒドロキシ−4−メトキシメチル−β−カルボリン
−3−カルボン酸エチルエステルと2,5−ジブロムピリ
ジンとから例8と同様にして、融点210〜212℃の標題化
合物が得られる。
例15 5−(2−ピリミジニルオキシ)−β−カルボリン−3
−カルボン酸−イソプロピルエステル 無水2−プロパノール20ml中の5−(2−ピリミジニル
オキシ)−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエス
テル185mgの懸濁液をチタンイソプロピレート0.16mlと
混合し、90分間アルゴン雰囲気下に煮沸させる。濃縮
し、シリカゲル上で精製した後、融点298〜300℃(イソ
プロパノール)のイソプロピルエステル124mg(64%)
が得られる。
例16 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピ
ルエステル 相応するエチルエステルから例15と同様にして、融点19
0〜191℃(イソプロパノール)の標題化合物が得られ
る。
例17 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メチル
−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロピルエス
テル 例15と同様にして相応するエチルエステルから、融点24
3〜245℃(イソプロパノール)の標題化合物が得られ
る。
例18 6−(5−ブロム−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロ
ピルエステル 相応するエチルエステルから例15と同様にして、融点21
0〜212℃の標題化合物が得られる。
例19 4−メトキシメチル−6−(2−ピリミジニルオキシ)
−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピルエステ
ル 相応するエチルエステルから例15と同様にして、融点16
6〜169℃の標題化合物が得られる。
例20 5−(2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−
β−カルボリン−3−カルボン酸 1N水酸化ナトリウム溶液2.5ml中の4−メトキシメチル
−5−(2−ピラジニルオキシ)−β−カルボリン−3
−カルボン酸エチルエステル325mgの懸濁液を110℃に30
分間加熱する。冷却後、2N HClでpH3とし、結晶を吸引
濾過し、後洗浄する。融点236〜237℃の標題化合物265m
g(88%)が得られる。
同様にして次の化合物が得られる: 4−メトキシメチル−5−(2−ピリミジニルオキシ)
−β−カルボリン−3−カルボン酸、融点237〜239℃、 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸、融点226
〜227℃。
例21 3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル)−4−メトキシメチル−5−(2−ピラジニルオキ
シ)−β−カルボリン ジメチルホルムアミド15ml中の4−メトキシメチル−5
−(2−ピラジニルオキシ)−β−カルボリン−3−カ
ルボン酸245mgの溶液をN,N′−カルボニル−ジイミダゾ
ール140mgと混合し、50℃で時間撹拌する。次いで、プ
ロピオアミドキシム310mgを加え、該混合物を8時間室
温で、引き続き100℃で2時間撹拌する。真空中で濃縮
した後、残分をキシレン20mlと混合し、還流下に3時間
煮沸する。濾過したキシレン相を濃縮し、残分をシリカ
ゲルを介して精製する。融点192〜193℃(エタノール)
の標題化合物170mg(60%)が得られる。
同様にして次の化合物が得られる: 3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル)−4−メトキシメチル−5−(2−ピリミジニルオ
キシ)−β−カルボリン、融点175〜176℃(エタノー
ル)。
5−(5−クロル−2−ピリジニオキシ)−4−メトキ
シメチル−3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−5−イル)−β−カルボリン、融点144〜146℃(ジ
イソプロピルエーテル)。
例22 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロ
ピルアミド 3−カルボン酸−イミダゾリドとイソプロピルアミンと
から。
例23 4−メトキシメチル−5−(2−ピリジルオキシ)−β
−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 2−プロパノール15ml中の5−(5−クロル−2−ピリ
ジルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−
3−カルボン酸−イソプロピルエステル124mgの懸濁液
をトリエチルアミン50mg及びPd-C(10%)120mgと混合
し、室温及び常圧で水素添加する。水素の計算量を取り
込んだ後で、濾過し、濾液を濃縮し、残分を2−プロパ
ノールから再結晶させる。融点188〜189℃の標題化合物
96mg(84%)が得られる。
例24 6−(5−アミノ−2−ピリジルオキシ)−β−カルボ
リン−3−カルボン酸メチルエステル メタノール100ml中の6−(5−ニトロ−2−ピリジル
オキシ)−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエス
テル3.65g及びPd/C(10%)0.5gの懸濁液を室温常圧で
水素添加する。計算量の水素を取り込んだ後、濾過し
て、濃縮する。残分をメタノール/ジエチルエーテルか
ら結晶化させる。標題化合物2.84g(85%)が得られ
る。
例25 6−(5−シアノ−2−ピリジルオキシ)−β−カルボ
リン−3−カルボン酸−メチルエステル 水10ml及び塩酸(37%)2.5ml中のアミノ誘導体(例2
4)1.7gの懸濁液を−5℃で水1.5ml中のNaNO2 0.4gの溶
液と混合し、引き続き、更に0〜5℃で1時間撹拌す
る。炭酸ナトリウムの添加により、該溶液をpH5.5〜6
に調節し、あらかじめ約60℃に加熱した、水10ml中のシ
アン化銅(I)0.5g及びシアン化カリウム1.6gからなる
混合物中に注ぐ。反応の終了後、冷却した溶液をジクロ
メタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮する。残分
をシリカゲルを介して精製する。標題化合物1.12g(65
%)が得られる。
例26 4−(メトキシメチル−5−(5−ニトロ−2−チアゾ
リルオキシ)−β−カルボリン−3−カルボン酸エチル
エステル 例8と同様にして2−ブロム−5−ニトロチアゾールか
ら得られる。
例27 5−(5−エトキシカルボニル−2−フリルオキシ)−
4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸
エチルエステル 5−ブロム−フラン−2−カルボン酸エチルエステルか
ら例8と同様にして得られる。
例28 5−(5−ホルミル−2−チオエニルオキシ)−4−メ
トキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸エチル
エステル 5−ブロム−チオフエン−2−カルブアルデヒドから例
8と同様にして得られる。
例29 4−メトキシメチル−5−(5−ニトロ−2−チアゾリ
ルオキシ)−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプ
ロピルエステル 5−ヒドロキシ−4−メトキシメチル−β−カルボリン
−3−カルボン酸−エチルエステルと2−ブロム−5−
ニトロ−チアゾールとから、例8と同様にして製造し、
引き続き例15と同様にエステル交換を行なう。融点190
〜192℃(イソプロパノール)。
例30 5−(5−エトキシカルボニル−2−フリルオキシ)−
4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸
−イソプロピルエステル 5−ブロム−フラン−2−カルボン酸エチルエステルか
ら例29と同様にして、融点191〜192℃(イソプロパノー
ル)の標題化合物が得られる。
例31 4−メトキシメチル−5−(2−チアゾリルオキシ)−
β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステ
ル 2−ブロム−チアゾールから例29と同様にして融点123
〜125℃(酢酸エチル)の標題化合物が得られる。
例32 6−(5−ブロム−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−tert−ブ
チルエステル 相応する酸をtert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)
−メタンと共に加熱することにより、融点173〜175℃の
標題化合物が得られる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 471/04 103 A (72)発明者 ラルフ・シユミーヒエン ドイツ連邦共和国ベルリン42・バイエルン リング 27 (72)発明者 デイーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・シユテイー ルシユトラーセ 14 (72)発明者 デヴイツド・ノーマン・ステーブンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガル トシユトラーセ 16アー (72)発明者 モーゲンス・エンゲルストフト デンマーク国フエルレーゼ・モーゼガル ト・パーク 121 (72)発明者 ジヨン・ボンド・ハンセン デンマーク国リユングビイ・ハウレトフテ ン 10

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式I 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
    ルキル基を表わし、XはCOOR3基(ここでR3はH又は低
    級アルキル基を表わす)又はCONR4R5基(ここでR4及びR
    5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、この際R
    4及びR5は窒素と一緒に5〜6員ヘテロ環を形成しても
    よい)又は一般式 (ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす)のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体。
  2. 【請求項2】5−(2−ピラジニルオキシ)−β−カル
    ボリン−3−カルボン酸エチルエステル 5−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)−β−カルボ
    リン−3−カルボン酸エチルエステル 5−(2−ピリミジニルオキシ)−β−カルボリン−3
    −カルボン酸エチルエステル 3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
    ル)−5−(2−ピラジニルオキシ)−β−カルボリン 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−3−(3−
    エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−β−
    カルボリン 5−(2−ピリミジニルオキシ)−3−(3−エチル−
    1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−β−カルボリ
    ン 5−)5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)−3−(3−
    エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−β−
    カルボリン 4−メトキシメチル−5−(2−ピリジニルオキシ)−
    β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエステル 4−メトキシメチル−5−(2−ピリミジニルオキシ)
    −β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエステル 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエス
    テル 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メチル
    −β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエステル 6−(5−ニトロ−2−ピリジルオキシ)−β−カルボ
    リン−3−カルボン酸メチルエステル 4−メトキシメチル−6−(2−ピリミジニルオキシ)
    −β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエステル 6−(5−ブロム−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエス
    テル 5−(2−ピリミジニルオキシ)−β−カルボリン−3
    −カルボン酸イソプロピルエステル 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピ
    ルエステル 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メチル
    −β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル 6−(5−ブロム−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピ
    ルエステル 4−メトキシメチル−6−(2−ピリミジニルオキシ)
    −β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル 5−(2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−
    β−カルボリン−3−カルボン酸 4−メトキシメチル−5−(2−ピリミジニルオキシ)
    −β−カルボリン−3−カルボン酸 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ−4−メトキシ
    メチル−β−カルボリン−3−カルボン酸 3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
    ル)−4−メトキシメチル−5−(2−ピラジニルオキ
    シ−β−カルボリン 3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
    ル)−4−メトキシメチル−5−(ピリミジニルオキ
    シ)−β−カルボリン 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
    シメチル−3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾー
    ル−5−イル)−β−カルボリン 5−(5−クロル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピ
    ルアミド 4−メトキシメチル−5−(2−ピリジルオキシ)−β
    −カルボリン−3−カルボン酸イソプロピルエステル 6−(5−アミノ−2−ピリジルオキシ)−β−カルボ
    リン−3−カルボン酸メチルエステル 6−(5−シアノ−2−ピリジルオキシ)−β−カルボ
    リン−3−カルボン酸メチルエステル 4−メトキシメチル−5−(5−ニトロ−2−チアゾリ
    ルオキシ)−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエ
    ステル 5−(5−エトキシカルボニル−2−フリルオキシ)−
    4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸
    エチルエステル 又は 5−(5−ホルミル−2−チエニルオキシ)−4−メト
    キシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエ
    ステル である特許請求の範囲第1項記載の化合物。
  3. 【請求項3】一般式I′ 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素を表わし、XはCOOR3基(ここでR3はH
    又は低級アルキル基を表わす)又はCONR4R5基(ここでR
    4及びR5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、
    この際R4及びR5は窒素と一緒に5〜6員ヘテロ環を形成
    してもよい)又は一般式 (ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす)のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体を製造するため
    に、一般式II 〔式中、R1は前記のものを表わす〕のインドールと一般
    式III 〔式中、XはCOOR3基(R3は低級アルキル基を表わす)
    を表わすか、又は式 (ここでR6は前記のものを表わす)のオキサジアゾリル
    基を表わす〕のアザブタジエンとを酸の存在下に反応さ
    せ、得られた化合物を場合により引き続き、 α)R1がO2N−ヘテロアリール基を表わす場合には、こ
    れを還元してH2N−ヘテロアリール化合物とし、所望で
    あれば更にN≡C−ヘテロアリール化合物に変換し、か
    つ β)R1がハロゲンヘテロアリール基を表わす場合には、
    これを脱ハロゲン化し、かつ γ)XがCOOR3基(ここでR3は低級アルキル基を表わ
    す)を表わす場合には、これをエステル交換又は鹸化
    し、このようにして得られたR3が水素を表わす化合物
    を、所望の場合アミド化し、XがCONR4R5(ここでR4
    びR5は前記のものを表わす)を表わす化合物とするか、
    又は式 R6−CNH2(=NOH) (ここでR6は前記のものを表わす)のアミドオキシムと
    反応させてXが式 (ここでR6は前記のものを表わす)を表わす化合物とす
    ることを特徴とするヘテロアリールオキシ−β−カルボ
    ン酸誘導体の製法。
  4. 【請求項4】一般式I 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
    ルキル基を表わし、XはCOOR3基(ここでR3はH又は低
    級アルキル基を表わす)又はCONR4R5基(ここでR4及びR
    5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、この際R
    4及びR5は窒素と一緒に5〜6員ヘテロ環を形成しても
    よい)又は一般式 (ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす)のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体を製造するため
    に、一般式IV 〔式中、X及びR2は前記のものを表わす〕のβ−カルボ
    リン誘導体をハロゲンR1〔ここでR1は前記のものを表わ
    す〕でエーテル化し、得られた化合物を場合により引き
    続き、 α)R1がO2N−ヘテロアリール基を表わす場合には、こ
    れを還元してH2N−ヘテロアリール化合物とし、所望で
    あれば更にN≡C−ヘテロアリール化合物に変換し、か
    つ β)R1がハロゲンヘテロアリール基を表わす場合には、
    これを脱ハロゲン化し、かつ γ)XがCOOR3基(ここでR3は低級アルキル基を表わ
    す)を表わす場合には、これをエステル交換又は鹸化
    し、このようにして得られたR3が水素を表わす化合物を
    所望の場合アミド化し、XがCONR4R5(ここでR4及びR5
    は前記のものを表わす)を表わす化合物とするか、又は
    式 R6−CNH2(=NOH) (ここでR6は前記のものを表わす)のアミドオキシムと
    反応させて、Xが式 (ここでR6は前記のものを表わす)を表わす化合物とす
    ることを特徴とするヘテロアリールオキシ−β−カルボ
    ン酸誘導体の製法。
  5. 【請求項5】一般式I″ 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
    ルキル基を表わし、Xは一般式 (ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす)のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体を製造するため
    に、一般式V 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の化合物を式 (R6CO)2O 〔式中、R6は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
    せ、得られた化合物を場合により引き続き、 α)R1がO2N−ヘテロアリール基を表わす場合には、こ
    れを還元してH2N−ヘテロアリール化合物とし、所望で
    あれば更にN≡C−ヘテロアリール化合物に変換し、か
    つ β)R1がハロゲンヘテロアリール基を表わす場合には、
    これを脱ハロゲン化することを特徴とするヘテロアリー
    ルオキシ−β−カルボン酸誘導体の製法。
  6. 【請求項6】一般式I 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
    ルキル基を表わし、XはCOOR3基(ここでR3はH又は低
    級アルキル基を表わす)又はCONR4R5基(ここでR4及びR
    5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、この際R
    4及びR5は窒素と一緒に5〜6員ヘテロ環を形成しても
    よい)又は一般式 (ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす)のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体を含有する向精
    神用薬。
JP62052243A 1986-03-08 1987-03-09 ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬 Expired - Lifetime JPH07116184B2 (ja)

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