NO164978B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryloxy-beta-carbolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryloxy-beta-carbolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164978B NO164978B NO870944A NO870944A NO164978B NO 164978 B NO164978 B NO 164978B NO 870944 A NO870944 A NO 870944A NO 870944 A NO870944 A NO 870944A NO 164978 B NO164978 B NO 164978B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- carboline
- residue
- formula
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- WGDRAVMHLDKGGA-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-imine Chemical compound [CH2]C=C[NH] WGDRAVMHLDKGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LYSHPHWLSFNESQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-(5-bromopyridin-2-yl)oxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=N1 LYSHPHWLSFNESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARMKKTDVJJQFPX-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazin-2-yloxy-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OC1=CN=CC=N1 ARMKKTDVJJQFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FDWYISIKXAASEG-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methanamine Chemical compound CCC1=NOC(CN)=N1 FDWYISIKXAASEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)N=C1 BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDHDOMMSPPUEJP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-nitropyridin-2-yl)oxy-1h-indole Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC2=C1C=CN2 XDHDOMMSPPUEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRUFSNCPDHPWLM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-yloxy-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OC1=NC=CC=N1 LRUFSNCPDHPWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJKAVGBHLZKLF-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(dimethylamino)-1-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethenyl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CCC1=NOC(C(=CN(C)C)N=CN(C)C)=N1 XUJKAVGBHLZKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWSVNWRCIAGHG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CCC1=NOC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 BXWSVNWRCIAGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANIJFZVZXZQFDH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitro-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Br)S1 ANIJFZVZXZQFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPORWUTWJLIAGC-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloropyridin-2-yl)oxy-1h-indole Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC2=C1C=CN2 FPORWUTWJLIAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017489 Cu I Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RVKCXUGERFCGHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-(dimethylaminomethylideneamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)N=CN(C)C RVKCXUGERFCGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFVQVKRQITYUJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-pyrazin-2-yloxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1OC1=CN=CC=N1 FFVQVKRQITYUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVAPLPBPJARJEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromofuran-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)O1 GVAPLPBPJARJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-he teroaryloxy-(3-carbo linder ivater.
De nye forbindelser utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De påvirker i særdeleshet sentralnervesystemet og egner seg derved som psykofarmaka.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryloxy-[3-carbolinderivater av generell formel I
hvori
R betegner en 2-pyridylrest eventuelt substituert i 5-stilling med halogen, nitro, amino eller cyano, en 2-pyrazinyl-rest, 2-pyrimidinylrest, en 2-thiazolylrest som eventuelt er substituert i 5-stilling med nitro, eller en 2-furylrest substituert i 5-stilling med ethoxycarbonyl,
R 2betegner hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, X betegner en COOR 3 -gruppe hvori R 3 betegner H eller c;l-C4~ alkyl, eller en oxadiazolylrest av formel
hvori R<6> betegner C^-C^-alkyl.
Substituenten OR<1> kan stå i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling, fortrinnsvis i 5- eller 6-stilling av (3-carbolinet.
Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet hos hvirveldyr utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R.F. og Braestrup, C, Nature (London) 266 (1977), 734). Disse steder benevnes som benzodiazepin-reseptorer.
Reseptoraffiniteten som er viktig for de farmakologiske egenskaper hos de nye forbindelser, ble bestemt ved under-søkelse av fortrengningsevnen av radioaktivt merket flu-nitrazepam fra benzodiazepin-reseptorer.
Fortrengningsaktiviteten av de nye forbindelser angis som IC^q- og ED5Q-verdier. IC50~verdien angir den konsen-trasjon som bevirker en 50% fortrengning av den spesifikke binding av H<3->flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et totalvolum på 0,55 ml av en suspensjon av hjernemembran, eksempelvis fra rotter.
Fortrengningstesten ble utført som følger:
0,5 ml av en suspensjon av ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) ble inkubert i 40 til 60 minutter ved 0°C sammen med <3>H-diazepam (spesifikk aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller <3>H-flunitrazepam (spesifikk aktivitet 87 Ci/mmol, 1 nM). Etter inkubering ble suspensjonen filtrert gjennom en glassfritte, residuet ble vasket to ganger med kald bufferløsning, og radioaktiviteten ble målt i en scintillasjonsteller.
Forsøket ble deretter gjentatt, imidlertid slik at det før tilsetning av radioaktivt merket benzodiazein ble tilsatt en mengde eller en overskytende mengde av den forbindelse hvor fortrengningsaktivitet skulle bestemmes. På grunnlag av de erholdte verdier kan deretter IC^-verdien beregnes.
ED50-verdien angir den dose av en forsøkssubstans som bevirker en reduksjon av den spesifikke binding av flu-nitrazepam til benzodiazepinreseptoren i en levende hjerne til 50% av kontrollverdien.
In vivo-testen ble utført som følger:
Grupper av mus ble normalt intraperitonealt injisert forsøkssubstansen ved forskjellige doser. Etter 15 minutter ble musene intravenøst administrert 3 H-flunitrazep;am. Etter ytterligere 20 minutter ble musene avlivet, forhjernen ble fjernet, og radioaktiviteten av forhjernen ble målt ved hjelp av scintillasjonstelling. ED^Q-verdien ble bestemt ut fra dose/virkningskurvene.
De nye forbindelser av generell formel I utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. I særdeleshet virker de på sentralnervesystemet og kan derved anvendes som psykofarmaka innen humanmedisinen. De nye forbindelser utviser i særdeleshet anxiolyttisk og antikonvulsiv aktivitet. For undersøkelse av den anxiolyttiske virkning ble forbindelsene testet ved 4-platetesten ifølge metoden beskrevet av Boissier et al., Eur. J. Pharmacol. 4^ 145-150 (1968). I tabellen er angitt den minimale, minste dose (MED) som øker den lokomotoriske aktivitet av de testede dyr etter i.p. behandling.
Særlig foretrukne forbindelser er 6-(5-brom-2-pyridyloxy) -4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester og 5-(5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3- (3-ethyl-l, 2 , 4-oxadiazol-5-yl) -(3-carbolin.
Forbindelsene av generell formel I kan i særdeleshet anvendes for behandling av angst ledsaget av depresjoner, epilepsi, søvnforstyrrelser, spastisitet og muskelrelaksasjon under bedøvelse. De nye forbindelser utviser også amnetiske, hhv. hukommelsesfremmende egenskaper.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en indol av generell formel II
hvori R''' har den i formel I angitte betydning, omsettes med et azabutadien av formel III 3 . 3 hvori X betegner en COOR -gruppe hvori R betegner lavere alkyl eller en oxadiazolylrest av formel hvori R<6> har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av syrer, eller b) et (3-carbolinderivat av generell formel IV
hvori X og R har de ovenfor angitte betydninger, forethres
med halogen R*, hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller
c) en forbindelse av formel V
1 2 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel (R 6 CO)20 hvori R 6 har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I hvori X betegner hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt deretter at de ifølge fremgangsmåte a), b) eller c) fremstilte forbindelser a) hvori R"*" betegner 02N-heteroaryl, reduseres til H-jN-heteroaryl-forbindelser, og at disse, om ønsket, deretter overføres i N=C-heteroaryl-forbindelser, og (3) hvori R"*" betegner halogenheteroaryl, dehalogeneres, og 3 3 7) hvori X betegner COOR , hvori R betegner lavere alkyl, omestres eller forsåpes.
> Ifølge fremgangsmåte a) skjer omsetningen av indolderivatet av generell formel II med azadienet i nærvær av syrer ved temperaturer mellom 50 og 200°C. Omsetningen ut-føres eksempelvis slik at indolderivatet og azabutadien av
formel III oppvarmes i en alifatisk carboxylsyre slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre eller trifluoreddiksyre, eller i et uorganisk miljø slik som fosforsyre, polyfosforsyre, osv.
Inerte, organiske løsningsmidler slik som f.eks. toluen, ethylacetat, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril, diklormethan o.l., kan også tilsettes.
Omsetningen kan imidlertid også utføres i nærvær av katalytiske mengder av en mineralsyre slik som svovelsyre, saltsyre, perklorsyre etc, i et av de ovenfor angitte, inerte løsningsmidler, og er generelt fullført etter 2 til 10 timer.
Forethringen av (3-carbolinderivatet av generell formel IV ifølge fremgangsmåte b) skjer eksempelvis ved at en reaktiv heteroarylforbindelse omsettes i et polart løs-ningsmiddel slik som f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, acetonitril eller ethanol i nærvær av en base, ved temperaturer opptil løsningsmidlets kokepunkt. Som reaktive heteroarylforbindelser er i særdeleshet halogenider slik som klorid, bromid eller jodid, såvel som mesylat eller tosylat egnet.
Som baser kommer alkaliforbindelser slik som eksempelvis natrium- eller kaliumhydroxyd, natrium- eller kaliumcarbonat o.l. i betraktning, eventuelt også i nærvær av faseoverfør-ingskatalysatorer slik som f.eks. kroneether eller Aliquat<® >336.
Hensiktsmessig arbeides det under inertgassatmosfære, eksempelvis under nitrogen eller argon.
Reduksjonen av nitrogruppen til aminogruppen kan eksempelvis utføres katalytisk i polare løsningsmidler ved romtemperatur under H2~trykk eller normaltrykk.
Fortrinnsvis anvendes det som katalysator palladium på en bærer slik som carbon, eller platina i finfordelt form.
Som polare løsningsmidler for reduksjonen er eksempelvis egnet alkoholer eller ethere slik som methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran eller blandinger derav.
Innføring av cyanogruppen skjer eksempelvis etter Sandmeyer-reaksjonen idet de fra aminoforbindelser med nitritter intermediært dannede diazoniumsalter omsettes med alkalicyanider i nærvær av Cu-I-cyanid.
Den katalytiske dehalogenering utføres eksempelvis med palladium på carbon (10%) under tilsetning av organiske baser slik som f.eks. triethylamin i alkohol.
For å unngå omestring anvendes hensiktsmessig alkoholen av esterkomponenten som løsningsmiddel.
Ønskes en omestring, kan det eksempelvis omsettes med den tilsvarende alkohol eller alkalialkoholat, eventuelt kan titantetra-isopropylat i vannfri alkohol tilsettes som katalysator. Vanligvis utføres omestringen ved temperaturer på 60 til 120°C og er fullført etter 2-6 timer.
Innføring av den tertiære butylestergruppe skjer eksempelvis ved omsetning av carboxylsyren med tert.-butoxy-bis-dimethyl-aminomethan. Generelt utføres reaksjonen under inertgassatmosfære slik som argon eller nitrogen og under fuktighetsutelukkelse, ved forhøyet temperatur.
Forsåpning av estergruppen kan skje surt eller alkalisk, fortrinnsvis alkalisk, idet esteren oppvarmes med fortynnet, vandig alkalilut, slik som kalium- eller natriumhydroxyd, i et protisk løsningsmiddel slik som f.eks. methanol, ethanol eller ethylenglycol, til temperaturer opp til reak-sj<p>nsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Carboxylsyreamider erholdes eksempelvis ved omsetning med aminer av de tilsvarende imidazolider som intermediært fremstilles fra carboxylsyrene og carbonyl- eller thionyl-dimidazol. Reaksjonen utføres ved romtemperatur i dipolare, aprotiske løsningsmidler slik som f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamlid o.l.
For innføring av 1,2,4-oxadiazol-5-yl-resten kondens-eres 3-carbolincarboxylsyre eksempelvis med et amidoxim av formel
i et inert løsningsmiddel som koker over 100°C og som er inert overfor reaktantene, ved reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur. Egnede løsningsmidler - for kondensasjonsreaksjonen er eksempelvis toluen og dimethylformamid. Hensiktsmessig aktiveres den frie 3-carbolin-3-carboxylsyre
før kondensasjonsreaksjonen på egnet måte. Herved kan den frie syre eksempelvis overføres i det blandede anhydrid, i den aktiverte ester eller i kloridet.
En aktivering til imidazolid med imidazol/thionyl-klorid eller også carbonyldiimidazol i et aprotisk løsnings-middel slik som dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis romtemperatur, har også vist seg fordelaktig.
Fremstilling av 1, 2 , 4-oxadiazol-3-yl-|3-carbolinderivater skjer eksempelvis fra p-carbolin-3-carboxylsyrene idet det som vanlig fremstilte syreamid overføres med et vann-avspaltende middel slik som f-eks. et reagens fra trifenyl-fosfin/brom i nærvær av triethylamin i det tilsvarende nitril. Dette kan deretter omsettes med hydroxylamin til det ønskede |3_carbolin-3-carboxamidoxim. De således erholdte G-carbolin-3-carboxamidoximer tilsettes ved romtemperatur syreanhydridet (R CO)20 og oppvarmes deretter til koketemp-eratur. Reaksjonen er fullført etter ca. 7 timer, og reak-sjonsproduktet opparbeides etter vanlige metoder.
Fremstilling av utgangsforbindelsene er kjent eller skjer etter kjente metoder.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5- ( 2- pyrazinyloxy) -| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
Under isavkjøling ble en blanding av 2 ml iseddik og 0,3 ml trifluoreddiksyre tilsatt 260 mg 1,4-bis-(dimethyl-amino)-2-azabutadien-3-carboxylsyre-ethylester og omrørt i 10 minutter. 211 mg 4-(2-pyrazinyloxy)-indol ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosvære og ble deretter oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling (150-160°C badtemperatur). Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i I^CO^-løsning, krystallisatet ble fraskilt, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 190 mg (56%) , smp. 264-266°C (EtOH).
Utgangsmaterialet ble erholdt på følgende måte:
En løsning av 2,66 g 4-hydroxyindol i 60 ml DMSO ble tilsatt 1,4 g kaliumhydroxyd (pulverisert) og ble under N2-atmosfære omrørt ved romtemperatir i 1 time. Etter tilsetning av 2,5 g 2-klorpyrazin ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 timer til 100°C, ble avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Residuet av den organiske fase ble renset over kiselgel. Det ble erholdt 2,95 g (70%) 4-(2-pyrazinyloxy)-indol, smp. 192-193°C.
Eksempel 2
5-{ 5- nitro- 2- pyridyloxy)-| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
Smp. 298-300°C. Analogt med eksempel 1 fra 4-(5-nitro-2-pyridyloxy)-indol.
Utgangsmaterialet ble erholdt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroxyindol og 2-klor-5-nitropyridin. Smp. 169-170°C.
Eksempel 3
5- ( 2- pyrimidinyloxy) -( 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
Smp. 273-275°C. Analogt med;eksempel 1 fra 4-(2-pyrimidinyloxy)-indol.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroxyindol og 2-klorpyrimidin. Smp. 233-234°C (diisopropylether).
Eksempel 4
3- ( 3- ethyl- l, 2 , 4- oxadiazol- 5- yl) - 5- ( 2- pyrazinyloxy) -[ 3- carbolin
Under isavkjøling ble en blanding av 4 ml iseddik og 0,5 ml trifluoreddiksyre tilsatt 340 mg 1,4-bis-(dimethyl-amino)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-azabutadien og ble omrørt i 10 minutter. 211 mg 4-(2-pyrazinyloxy)-indol ble deretter tilsatt, og blandingen ble- først holdt i 24 timer ved romtemperatur, deretter i 2 timer ved 100°C og sluttelig i 6 timer under tilbakeløpskjøling,. Etter opparbeidelse med I^CO^-løsning ble produktet kromatografert over kiselgel.
Det ble erholdt 92 mg (25%). Smp. 278-280°C (EtOH).
Azadienet ble erholdt som følger:
A) 3- ethyl- 5-( fthalimidomethyl)- 1, 2, 4- oxadiazol
Til en løsning av 65,7 g fthalimidoeddiksyre i 500 ml THF (abs.) ble ved 40°C tilsatt en suspensjon av 26,0 g carbonyldiimidazol i 250 ml THF. Etter ca. 1 time ble det ikke lenger observert noen gassutvikling. En løsning av 2 8,2 g propioamidoxim i 50 ml THF ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Etter filtrering av bunnfallet ble filtratet inndampet i vakuum, og etter tilsetning av 500 ml tørr xylen ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling på en vann-avskiller i 6 timer. Den fremdeles varme løsning ble separert fra det oljeaktige residuum og inndampet i vakuum. Etter krystallisering fra EtOH ble det erholdt 31,5 g (76,5% beregnet på carbonyldiimidazol) oxadiazol med smp. 106-107°C.
B) 5- aminomethyl- 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol
En suspensjon av 32,2 g fthalimid i 250 ml methanol ble ved romtemperatur tilsatt 4,5 g (140 mmol) hydrazin, hvorved denne forbindelse raskt ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble kokt i 3 timer under tilbakeløpskjøling, det dannede bunnfall ble deretter fraskilt, vasket med med methanol, og filtratet ble inndampet. Etter oppslemn-ing av residuet med diethylether ble dette på nytt filtrert, inndampet, og oljen ble destillert på kulerør, kokepunkt 90-100°C, 0,03 torr. Utbytte 14,87 g (91,6% av 20 teoretisk); n<p>" 1,4691.
C) En blanding av 11,5 g 5-aminomethyl-3-ethyl-l,2,4-oxadiazol og 24 ml dimethylformamiddimethylacaetal ble oppvarmet i 7 timer til 80°C hvorved 10 ml av den dannede methanol ble avdestillert. Etter tilsetning av ytterligere 12 ml DMF-acetal ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og ble deretter fraksjonert-destillert. Den ved 155-160°C og 0,03 torr overgående fraksjon 1,4-bis-(dimethylamino)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-aza-1,3-butadien ble erholdt i et utbytte på 7 2% av teoretisk, (n^° 1,5908).
Eksempel 5
5-( 5- klor- 2- pyridyloxy)- 3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)-( 3- carbolin
Analogt med eksempel 4 fra 4-(5-klor-2-pyridyloxy)-indol, smp. 259-260°C (EtOH).
Eskempel 6
5-( 2- pyrimidinyloxy)- 3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)-( 3- carbolin
Analogt med eksempel 4 fra 4-(2-pyrimidinyloxy)-indol, smp. 254-256°C (EtOH).
Eksempel 7
5- ( 5- nitro- 2- pyridyloxy)- 3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl) - ( 3- carbolin
Analogt med eksempel 4 fra 4-(5-nitro-2-pyridyloxy)-indol.
Eksempel 8
4- methoxymethyl- 5-( 2- pyrazinyloxy)-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyre-ethylester
En løsning av 300 mg 5-hydroxy-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester i 3 ml tørt dimethylsulfoxyd ble tilsatt 155 mg K2C03°9 kle omrørt under nitrogen i 30 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 0,2 ml 2-klorpyrazin ble blandingen omrørt i 6 timer ved 95°C, ble deretter helt over i IN eddiksyre og ekstrahert med ethylacetat. Etter rensing over kiselgel ble det erholdt 242 mg (64%), smp. 130-131°C (diethylether).
Utgangsmaterialet ble erholdt ved katalytisk hydrogener-ing (Pd/C/H2 i EtOH) av 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester.
Eksempel 9
4- methoxymethyl- 5- ( 2- pyrimidinyloxy) -( 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
Analogt med emsepel 8 fra 2-klorpyrimidin i acetonitril, smp. 96-98°C (EtOH).
Eksempel 10
5-( 5- klor- 2- pyridyloxy)- 4- methoxymethyl- 3- carbolin- 3-carboxylsyre- ethylester
Analogt med eksempel 8 fra 2-brom-5-klorpyridin i dimethylformamid, smp. 156-158°C (diisopropylether).
Eksempel 11
5- ( 5- klor- 2- pyridyloxy) - 4- methyl-( 3- carbolin- 3- carboxylsyre-ethylester
Analogt med eksempel 8 fra 5-hydroxy-4-methyl-3- carbolin-2-carboxylsyre-ethylester og 2-brom-5-klorpyridin i dimethylformamid, smp. 194-196°C (EtOH).
Eksempel 12
6- ( 5- nitro- 2- pyridyloxy)- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- methylester
Analogt med eksempel 8 fra 6-hydroxy-3-carbolin-3-carboxylsyre-methylester og 2-klor-5-nitropyridin. Smp. 150-155°C.
Eksempel 13
4- methoxymethyl- 6-( 2- pyrimidinyloxy)- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
Analogt med eksempel 8 fra 6-hydroxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester og 2-klorpyrimidin.
Smp. 129-129°C.
Eksempel 14
6-( 5- brom- 2- pyridyloxy)- 4- methoxymethyl- 3- carbolin- 3-carboxylsyre- ethylester
Analogt med eksempel 8 fra 6-hydroxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med 2,5-dibrompyridin. Smp. 210-212°C.
Eksempel 15
5- ( 2- pyrimidinyloxy)- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- isopropylester
En suspensjon av 185 mg 5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester i 20 ml absolutt 2-propanol ble tilsatt 0,16 ml titanisopropylat og ble kokt i 90 minutter under argonatmosfære. Etter inndampning og rensing over kiselgel ble det erholdt 124 mg (64%) isopropylester, smp. 298-300°C (isopropanol).
Eksempel 16
5-( 5- klor- 2- pyridyloxy)- 4- methoxymethyl- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- isopropylester
Analogt med eksempel 15 fra den tilsvarende ethylester, smp. 190-191°C (isopropanol).
Eksempel 17
5- ( 5- klor- 2- pyridyloxy) - 4- methyl-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyre-isopropylester
Analogt med eksempel 15 fra den tilsvarende ethylester, smp. 243-245°C (isopropanol).
Eksempel 18
6- ( 5- brom- 2- pyridyloxy) - 4- methoxymethyl-[ 3- carbolin- 3-carboxylsyre- isopropylester
Analogt med eksempel 15 fra den tilsvarende ethylester, smp. 210-212°C.
Eksempel 19
4- methoxymethyl- 6- ( 2- pyrimidinyloxy) -( 3- carbolin- 3- carboxylsyre- isopropylester
Analogt med eksempel 15 fra den tilsvarende ethylester, smp. 166-169°C.
Eksempel 20
5- ( 2- pyrazinyloxy) - 4- methoxymethyl-[ 3- carbolin- 3- carboxylsyre
En suspensjon av 325 mg 4-methoxymethyl-5-(2-pyrazinyloxy) -P-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester i 2,5 ml IN natronlut ble oppvarmet i 30 minutter til 110°C. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 3 med 2N HC1, krystallisatet ble fraskilt og vasket. Det ble erholdt 265 mg (88%) , smp. 236-237°C.
På analog måte ble erholdt: 4- methoxymethyl-5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carboxylsyre, smp. 237-239°C
5- (5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-p-carbolin-3--carboxylsyre, smp. 226-227°C.
Eksempel 21
3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)- 4- methoxymethyl- 5-( 2- pyrazinyloxy) -[ 3- carbolin
En løsning av 245 mg 4-methoxymethyl-5-(2-pyrazinyloxy)-p-carbolin-3-carboxylsyre i 15 ml dimethylformamid ble tilsatt 140 mg N,N'-carbonyl-diimidazol og ble omrørt i 1 time ved 50°C. 310 mg propioamidoxim ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 100°C. Etter inndampning i vakuum ble residuet tilsatt 20 ml xylen og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den filtrerte xylenfase ble inndampet, og residuet ble renset over kiselgel. Det ble erholdt 170 mg (60%); smp. 192-193°C (ethanol).
Analogt ble følgende forbindelser erholdt: 3- (3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxymethyl-5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin, smp. 175-176°C (EtOH) 5-(5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-odadiazol-5-yl)-3-carbolin, smp. 144-146°C (diisopropylether).
Eksempel 2 2
4- methoxymethyl- 5-( 2- pyridyloxy)- 3~ carbolin- 3- carboxylsyre-isopropylester
En suspensjon av 124 mg 5-(5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester i 15 ml 2-propanol ble tilsatt 50 mg triethylamin og 120 mg Pd-C (10%) og ble hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen ble reaksjonsblandingen filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra 2-propanol. Det ble erholdt 96 mg (84%), smp. 188-189°C.
Eksempel 2 3
6-( 5- aminc— 2- pyridyloxy)-| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- methylester
En suspensjon av 3,65 g 6-(5-nitro-2-pyridyloxy)-|3-carbolin-3-carboxylsyre-methylester og 0,5 g Pd/C (10%) i 100 ml methanol ble hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra methanol/diethylether. Det ble erholdt 2,84 g (85%).
Eksempel 2 4
6-( 5- cyano- 2- pyridyloxy)-| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- methylester
En suspensjon av 1,7 g aminoderivat (eksempel 24) i 10 ml vann og 2,5 ml saltsyre (37%) ble ved -5°C dråpevis tilsatt en løsning av 0,4 g NaN02 i 1,5 ml vann og ble deretter omrørt i ytterligere 1 time ved 0 - 5 C. Etter tilsetning av natriumcarbonat ble deretter løsningen innstilt til pH 5,5 - 6 og helt over i en til 60°C på forhånd oppvarmet blanding av 0,5 g kopper-I-cyanid og 1,6 g kalium-cyanid i 10 ml vann. Etter endt omsetning ble den avkjølte løsning ekstrahert med diklormethan, den organiske fase ble vasket med vann og inndampet. (Residuet ble renset over kiselgel. Det ble erholdt 1,12 g (65%).
Eksempel 2 5
4- methoxymetyl- 5- ( 5- nitro- 2- thiazolyloxy) -( 3- carbolin- 3-carboxylsyre- isopropylester
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 5-hydroxy-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester og 2-brom-5- nitro-thiazol og etterfølgende omestring analogt med eksempel 15, smp. 190-2°C (i-PrOH).
Eksempel 26
5- ( 5- ethoxycarbonyl- 2- furyloxy) - 4- methoxymethyl- f3- carbolin- 3-carboxylsyre- isopropylester
Fremstilt analogt med eksempel 2 9 fra 5-brom-furan-2-carboxylsyre-ethylester. Smp. 191-2°C (i-PrOH).
Eksempel 27
4- methoxymethyl- 5- ( 2- thiazolyloxy) -| 3- carbolin- 3- carboxylsyre-isopropylester
Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 2-brom-thiazol. Smp. 123-125°C (ethylacetat).
Eksempel 28
6- ( 5- brom- 2- pyridyloxy) - 4- methoxymethyl-| 3- carbolin- 3- carboxylsyre- tert.- butylester
Fremstilt fra den tilsvarende syre ved oppvarming med tert.-butoxy-bis-(dimethylamino)-methan. Smp. 173-75°C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryloxy-B-carbolinderivater av generell formel I hvori R"*" betegner en 2-pyridylrest eventuelt substituert i 5-stilling med halogen, nitro, amino eller cyano, en 2-pyrazinyl-rest, 2-pyrimidinylrest, en 2-thiazolylrest som eventuelt er substituert i 5-stilling med nitro, eller en 2-furylrest substituert i 5-stilling med ethoxycarbonyl, R 2betegner hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, 3 3 X betegner en COOR -gruppe hvori R betegner H eller C^-C4~ alkyl, eller en oxadiazolylrest av formel
hvori R** betegner C-^-C^-alkyl, karakterisert ved at a) en indol av generell formel II
hvori R"*" har den i formel I angitte betydning, omsettes med et azabutadien av formel III 3 3 hvori X betegner en COOR -gruppe hvori R betegner lavere alkyl eller en oxadiazolylrest av formel
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av syrer, eller b) et P-carbolinderivat av generell formel IV
hvori X og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, forethres med halogen R<1>, hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning,
eller c) en forbindelse av formel V 1 2 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel (R^CO)20 hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I hvori X betegner hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt deretter at de ifølge fremgangsmåte a), b) eller c) fremstilte forbindelser a) hvori R1 betegner C^N-heteroaryl, reduseres til H2N-heteroaryl-forbindelser, og at disse, om ønsket, deretter overføres i N=C-heteroaryl-forbindelser, og [3) hvori R"*" betegner halogenheteroaryl, dehalogeneres, og 3 3 7) hvori X betegner COOR , hvori R betegner lavere alkyl, omestres eller forsåpes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-B-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-(5-klor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-Ø-carbolin,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863608089 DE3608089A1 (de) | 1986-03-08 | 1986-03-08 | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870944D0 NO870944D0 (no) | 1987-03-06 |
| NO870944L NO870944L (no) | 1987-09-09 |
| NO164978B true NO164978B (no) | 1990-08-27 |
| NO164978C NO164978C (no) | 1990-12-05 |
Family
ID=6296074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870944A NO164978C (no) | 1986-03-08 | 1987-03-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryloxy-beta-carbolinderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877792A (no) |
| EP (1) | EP0237467B1 (no) |
| JP (1) | JPH07116184B2 (no) |
| AT (1) | ATE81857T1 (no) |
| AU (1) | AU593331B2 (no) |
| CA (1) | CA1315784C (no) |
| DD (1) | DD255344A5 (no) |
| DE (2) | DE3608089A1 (no) |
| DK (1) | DK169131B1 (no) |
| ES (1) | ES2052598T3 (no) |
| FI (1) | FI85478C (no) |
| GR (1) | GR3006944T3 (no) |
| HU (1) | HU196204B (no) |
| IE (1) | IE59983B1 (no) |
| IL (1) | IL81801A (no) |
| NO (1) | NO164978C (no) |
| PT (1) | PT84424B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU619203B2 (en) * | 1987-08-28 | 1992-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Isoxazole-beta-carboline derivatives |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| US4992448A (en) * | 1989-10-24 | 1991-02-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| AU642055B2 (en) * | 1990-11-28 | 1993-10-07 | Scholl Plc | An emulsion polymerised polymer |
| FR2672602B1 (fr) * | 1991-02-12 | 1993-06-04 | Centre Nat Rech Scient | Composes derives des beta-carbolines ligands du recepteur des benzodiazepines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
| US5203872A (en) * | 1991-03-21 | 1993-04-20 | Borg-Warner Automotive Electronic & Mechanical Systems Corporation | Secondary air control and check valves |
| US5350750A (en) * | 1991-04-27 | 1994-09-27 | Schering Aktiengesellschaft | β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents |
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4539407A (en) * | 1983-12-13 | 1985-09-03 | American Home Products Corporation | β-Carboline anticonvulsants |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-08 DE DE19863608089 patent/DE3608089A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-05 FI FI870973A patent/FI85478C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 DD DD87300489A patent/DD255344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 IL IL81801A patent/IL81801A/xx unknown
- 1987-03-06 PT PT84424A patent/PT84424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 ES ES87730022T patent/ES2052598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 CA CA000531388A patent/CA1315784C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-06 EP EP87730022A patent/EP0237467B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 DE DE8787730022T patent/DE3782347D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 DK DK118287A patent/DK169131B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 NO NO870944A patent/NO164978C/no unknown
- 1987-03-06 AT AT87730022T patent/ATE81857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 HU HU87977A patent/HU196204B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-09 US US07/023,752 patent/US4877792A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-09 JP JP62052243A patent/JPH07116184B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-09 IE IE58587A patent/IE59983B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-09 AU AU69885/87A patent/AU593331B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-09-20 US US07/409,899 patent/US4960777A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-29 GR GR920402668T patent/GR3006944T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07116184B2 (ja) | 1995-12-13 |
| US4877792A (en) | 1989-10-31 |
| DE3782347D1 (de) | 1992-12-03 |
| NO870944L (no) | 1987-09-09 |
| HU196204B (en) | 1988-10-28 |
| EP0237467A3 (en) | 1988-12-21 |
| FI870973A0 (fi) | 1987-03-05 |
| DK169131B1 (da) | 1994-08-22 |
| IL81801A0 (en) | 1987-10-20 |
| FI85478C (fi) | 1992-04-27 |
| CA1315784C (en) | 1993-04-06 |
| HUT43605A (en) | 1987-11-30 |
| JPS62270580A (ja) | 1987-11-24 |
| DK118287A (da) | 1987-09-09 |
| NO164978C (no) | 1990-12-05 |
| ATE81857T1 (de) | 1992-11-15 |
| DK118287D0 (da) | 1987-03-06 |
| GR3006944T3 (no) | 1993-06-30 |
| FI85478B (fi) | 1992-01-15 |
| ES2052598T3 (es) | 1994-07-16 |
| PT84424B (pt) | 1989-10-04 |
| NO870944D0 (no) | 1987-03-06 |
| PT84424A (en) | 1987-04-01 |
| EP0237467A2 (de) | 1987-09-16 |
| IE59983B1 (en) | 1994-05-04 |
| IL81801A (en) | 1989-09-28 |
| IE870585L (en) | 1987-09-08 |
| DD255344A5 (de) | 1988-03-30 |
| AU593331B2 (en) | 1990-02-08 |
| EP0237467B1 (de) | 1992-10-28 |
| US4960777A (en) | 1990-10-02 |
| DE3608089A1 (de) | 1987-09-10 |
| FI870973A (fi) | 1987-09-09 |
| AU6988587A (en) | 1987-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO164978B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryloxy-beta-carbolinderivater. | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| EP1919475B1 (en) | Tetrahydro- beta-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-ht6 ligands | |
| US4621084A (en) | Imidazo-heterocyclic compounds and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US5532276A (en) | Imidazopyridines | |
| NO832356L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater. | |
| US4623649A (en) | Substituted β-carbolines, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH06220059A (ja) | 縮合ピリミジン誘導体及びその製法 | |
| NO874153L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-benzoksazinon-derivater. | |
| CA2077419C (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| JPS62167779A (ja) | 新規３−オキサジアゾ−ル−および３−カルボン酸−β−カルボリン誘導体、その製法およびこれを含有する、不安解消および抗痙攣作用を有する薬剤 | |
| CA1269377A (en) | PHENOXY-SUBSTITUTED .beta.-CARBOLINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS DRUGS | |
| Giudice et al. | New tetracyclic compounds containing the β‐carboline moiety | |
| CA2088454C (en) | Diazabicyclo derivatives | |
| JPS59118784A (ja) | 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬 | |
| WO2013050341A1 (en) | Azabenzoxazine derivatives as crac modulators | |
| EP0232675B1 (de) | 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| CZ180793A3 (en) | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives | |
| SK10462003A3 (sk) | Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)metanónu a jeho solí | |
| NO874780L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater. | |
| JPH06501956A (ja) | ３―アリール―または３―ヘテロアリール―β―カルボリン、その製造および薬剤としての使用 |