FI85478C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85478C FI85478C FI870973A FI870973A FI85478C FI 85478 C FI85478 C FI 85478C FI 870973 A FI870973 A FI 870973A FI 870973 A FI870973 A FI 870973A FI 85478 C FI85478 C FI 85478C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboline
- formula
- alkyl
- pyridyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Description
1 85478
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten β-karbo-liinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien heteroaryylioksi-5 β-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti kes-kushermostosysteemiin ja sopivat siis hermostolääkkeiksi.
Keksinnön mukaisilla heteroaryylioksi-fi-karboliini-10 johdannaisilla on kaava R2
H
jossa R1 tarkoittaa 2-pyridyyliä, joka mahdollisesti on substitu-20 oitu halogeenilla, nitrolla, aminolla tai syanolla, 2-pyr-atsinyyliä, 2-pyrimidinyyliä tai 2-tiatsolyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu nitrolla, 2-furyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu etoksikarbonyylillä, tai 5-formyyli-2-tienyyliä; 25 R2 tarkoittaa vetyä, Cj^-alkyyliä tai Cj^-alkoksialkyyliä, ja X tarkoittaa ryhmää C00R3, jossa R3 tarkoittaa vetyä tai C^-alkyyliä, tai oksadiatsolyyliryhmää, jonka kaava on
30 ,0 — N
Hn -il-R5 jossa R5 tarkoittaa C^-alkyyliä.
Substituentti OR1 voi olla 5-, 6-, 7- tai 8-asemas-35 sa, edullisesti 5- tai 6-asemassa β-karboliinissa.
2 85478
Samantyyppisiä oksisubstituoituja β-karboliinijohdannaisia on käsitelty FI-patenttijulkaisuissa 68 829, 74 002, 74 961, 79 108 ja 79 109 sekä FI-patenttihakemuksissa 85 1931, 85 1932, 86 4619 ja 86 5057.
5 On tunnettua, että tietyillä paikoilla selkäran kaisten keskushermostosysteemissä on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinisidokseen [R. F. Squires ja C. Braestrup, Nature (London) 266 (1977, s. 734]. Näitä paikkoja nimitetään bentsodiatsepiini-resepto- 10 reiksi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisille ominaisuuksille tärkeä reseptoriaffiniteetti määritettiin tutkimalla bentsodiatsepiinireseptorien kykyä syrjäyttää radioaktiivisesti merkittyä flunitratsepaamia.
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäyttämiskyky annetaan IC50- ja ED50-arvona. IC50-arvo antaa sen konsent-raation, joka aiheuttaa 50-%:isen3H-flunitratsepaamin (1,0 nM, 0 °C) sidoksen syrjäytymisen näytteissä, joiden kokonaistilavuudet olivat 0,55 ml aivokalvosuspensiota, esim.
20 rotista saatua.
Syrjäyttämiskoe suoritetaan seuraavasti: 0,5 ml suspensiota käsittelemättömistä rotan etuai-voista 25 mM KH2P04:ssä (pH 7,1) (5 - 10 mg kudosta/näyte) : '·· inkuboidaan 40 - 60 minuuttia 0 °C:ssa yhdessä 3H-diatse- - 25 paamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) tai : 3H-flunitratsepaamin (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmol, 1 nM) kanssa. Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasivillan läpi, jäännös pestään kahdesti puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla.
30 Sitten koe toistetaan, kuitenkin siten, että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäämistä lisätään tietty määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syr-jäyttämisaktiivisuutta määritetään. Saadun arvon perus-*:*·’ teella voidaan sitten laskea IC50-arvo.
35 3 85478 ED50-arvo esittää sitä koeyhdisteen annosta, joka aiheuttaa flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen vähenemisen bentsodiatsepiini-reseptorissa elävissä aivoissa 50 %:iin vertailuarvosta.
5 In vivo-koe suoritetaan seuraavasti:
Ryhmään hiiriä ruiskutetaan koeyhdistettä erilaisia annoksia, tavallisesti vatsakalvon sisäisesti. 15 minuutin kuluttua hiirille annetaan 3H-flunitratsepaamia suonen sisäisesti. Vielä 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan, nii-10 den etuaivot poistetaan ja aivokalvoon spesifisesti sitoutunut radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla. ED50-arvo määritetään annos/vaikutus-käyristä.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne vaikut-15 tavat keskushermostosysteemiin ja ovat siten sopivia her-mostolääkkeiksi ihmisille.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityisesti anksiolyyttistä ja kouristusten vastaista vaikutusta.
Anksiolyyttisen vaikutuksen tutkimiseksi yhdisteitä 20 tutkittiin 4-tilatestissä (4-Plattentest) julkaisussa
Boissier et ai., Eur. J. Pharmacol. 4 (1968) ss. 145 - 150 esitetyn menetelmän mukaan.
Taulukossa on annettu minimaalinen alhaisin annos (MED), joka nostaa rangaistujen hiirten liikunta-aktiivi-: 25 suutta vatsakalvon sisäisesti tapahtuneen käsittelyn jälkeen .
4 85478
Taulukko R2 pl0 fQ j |oT H^-flunitratse- anksio- N^An pam-sidoksen lyyttinen I inhibointi vaikutus
H
Rl R2 X “50 MED
ng/ml mg/ml mg/kg ___________in vitro in vivo i.p.
6 CH2OCH3 C00-i-prop. 0,75 2,7 3,13
N —i O -N
5~(o) h -Λ il °'2e 2'8 3'13 N —' nJ-C2H5
N—V O-N
5-(0/ CH2OCH3 il 0,28 3,4 1,56 N^"C2H5 : N— 5— (O CH2OCH3 C02-i-prop. 0,27 4,5 1,56
·.**”» S
6- (Q^-Br CH2OCH3 C02~t-but. 0,61 4,0 1,56 EP-A-54507 CH3 C02-etyyli 2,0 2,8 25 5 85478
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan erityisesti käyttää depressioista, epilepsiasta, unihäiriöistä, spastisuudesta ja lihasrelaksaatiosta anestesian aikana johtuvien tuskatilojen hoitamiseen. Keksinnön mukaisesti val-5 mistetuilla yhdisteillä on myös muistinmenetykseen vaikuttavia tai muistia edistäviä ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis-10 tus tapahtuu siten, että a) kaavan II mukainen indoli R10
H
jossa R1 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen atsabutadieenin kanssa 20 NMe- V1 N (III) 25 f NMe2 . , jossa X tarkoittaa ryhmää COOR3, jossa R3 tarkoittaa vetyä tai C1.4-alkyyliä tai oksadiatsolyyliryhmää, jonka kaava on 30
/0-N
:T.· H N —!-R6 • · · * » ____; jossa R6 tarkoittaa C^-alkyyliä, tai . 35 b) kaavan IV mukainen β-karboliinijohdannainen, 6 85478 R2 ΗοΓ~Τχx (ιν>
H
jossa X ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, eetteröidään 10 R1-halogenidin kanssa, jolloin R::llä on aikaisemmin annettu merkitys; tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X tarkoittaa oksadiatsolyyliryhmää, jonka kaava on
15 / 0— N
“V N —4 R6 saatetaan reaktiivinen B-karboliini-3-karbonyylihappojoh-dannainen reagoimaan kaavan R6-CNH2( =N0H) mukaisen amidok-20 silmin kanssa korotetussa lämpötilassa, ja haluttaessa menetelmien a) tai b) mukaisesti valmistetut yhdisteet • ·': a) Ra;n ollessa merkitykseltään 02N-2-pyridyyli, :·. pelkistetään H2N-2-pyridyyliyhdisteiksi, ja 25 β) R*:n ollessa merkitykseltään H2N-2-pyridyyli, i.- muutetaan N=C-2-pyridyyliyhdisteiksi diatsotoimalla ja saattamalla diatsoniumsuola reagoimaan alkalimetallisyani-: _ din kanssa kupari(I)syanidin läsnäollessa, ja *·'· V) R*:n ollessa merkitykseltään halogeeni-2-pyridyy- 30 li, suoritetaan dehalogenointi, ja 6) X:n ollessa merkitykseltään COOR3, jossa R3 mer-kitsee C^-alkyyliä, esteröidään uudelleen, tai 4 £) saippuoidaan emäksisissä olosuhteissa.
#»·<· • · 7 85478
Menetelmän a) mukaisesti kaavan II mukaisen indoli-johdannaisen reaktio atsadieenillä tapahtuu happojen läsnäollessa lämpötilassa 50 - 200 °C. Reaktio suoritetaan esimerkiksi siten, että indolijohdannaista ja kaavan III 5 mukaista atsabutadieeniä kuumennetaan alifaattisessa karb-oksyylihapossa, kuten muurahaishapossa, etikkahapossa, propionihapossa tai trifluorietikkahapossa, tai epäorgaanisessa ympäristössä, kuten fosforihapossa, polyfosforiha-possa jne. Voidaan lisätä myös inerttejä orgaanisia liuot-10 timia, kuten esimerkiksi tolueenia, etyyliasetaattia, di-metoksietaania, asetonitriiliä, dikloorimetaania jne.
Reaktio voidaan myös suorittaa siten, että läsnä on katalyttisiä määriä mineraalihappoa, kuten rikkihappoa, suolahappoa, perkloorihappoa jne., jossakin edellä maini-15 tussa inertissä liuottimessa, ja se tapahtuu yleensä noin 2-10 tunnissa.
Kaavan IV mukaisen B-karboliinijohdannaisen eette-röinti menetelmän b) mukaisesti tapahtuu esimerkiksi siten, että annetaan reaktiokyky!sen heteroaryyyliyhdisteen 20 reagoida polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfok-sidissa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä tai etanolissa, emäksen läsnäollessa lämpötiloissa aina liuottimen kiehumispisteeseen saakka. Reaktiokykyisiksi hetero-aryyliyhdisteiksi sopivat erityisesti halogenidit, kuten 25 kloridi, bromidi tai jodidi, sekä mesylaatti tai tosylaat-ti.
Emäksinä tulevat kysymykseen alkaliyhdisteet, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidi, natrium- tai kaliumkarbonaatti jne., mahdollisesti myös faasinsiirtoka-30 talysaattorin, kuten kruunueetterin tai Aliquat 336:n läsnäollessa.
On tarkoituksenmukaista työskennellä inertissä ilmakehässä, esimerkiksi typessä tai argonissa.
Nitroryhmän pelkistys aminoryhmäksi voidaan suorit-35 taa esimerkiksi katalyyttisesti polaarisissa liuottimissa 8 85478 huoneen lämpötilassa H2-paineessa tai normaalipaineessa. Edullisesti käytetään katalysaattorina palladiumia kantajalla, kuten hiilellä, tai platinaa hienojakoisessa muodossa. Polaarisina liuottimina ovat pelkistykseen sopivia 5 esimerkiksi alkoholit tai eetterit, kuten metanoli, etanoli, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai niiden seokset jne.
Syanoryhmän liittäminen tapahtuu esimerkiksi Sand-meyer-reaktion mukaan, jolloin aminoyhdisteistä nitrii-10 teillä sisäisesti muodostettujen diatsoniumsuolojen annetaan reagoida alkalisyanldien kanssa kupari(I)syanidin läsnäollessa.
Katalyyttinen halogeenin poisto suoritetaan esimerkiksi palladium/hiilellä (10 %) siten, että mukaan on li-15 sätty orgaanisia emäksiä, kuten esimerkiksi trietyyliamii-nia alkoholissa.
Esteröitymisen välttämiseksi otetaan liuottimeksi esterikomponentin alkoholi.
Mikäli esteröityminen halutaan tapahtuvaksi, voi-20 daan reaktion antaa tapahtua esimerkiksi vastaavan alkoholin tai alkalialkoholaatin kanssa; mahdollisesti voidaan lisätä katalysaattoriksi titaanitetraisopropylaattia ve-.dettömässä alkoholissa.
Tert-butyyliesteriryhmän liittäminen tapahtuu esi-25 merkiksi karboksyylihapon reaktiolla tert-butoksibisdime- tyyliaminometaanin kanssa. Yleensä reaktio suoritetaan inertissä ilmakehässä, kuten argonissa tai typessä ja käyttäen kosteussulkua kohotetussa lämpötilassa.
Esteriryhmän saippuoiminen voi tapahtua happamasti 30 tai emäksisesti; edullisesti saippuoidaan emäksisesti, : jolloin esteriä kuumennetaan laimennetun vesipitoisen al- kaliemäksen, kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa proottisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai etyyliglykolissa, lämpötiloissa aina reaktioseoksen 35 palautusjäähdytyslämpötilaan asti.
g 85478
Karboksyylihappoamideja saadaan esimerkiksi reaktiolla amiinien kanssa vastaavista imidatsolideista, jotka valmistetaan sisäisesti karboksyylihapoista ja karbonyyli-tai tionyylidi-imidatsolista. Reaktio suoritetaan huoneen 5 lämpötilassa dipolaarisissa aproottisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetami-dissa jne.
1.2.4- oksadiatsol-5-yyliryhmän liittämiseksi β-kar-boliinikarboksyylihappo kondensoidaan esimerkiksi kaavan 10 R6-C(=NOH)NH2 mukaisen amidioksiimin kanssa inertissä liuottimessa, joka kiehuu 100 °C:n yläpuolella ja on reagoivien aineiden suh-15 teen inertti, reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilas- sa. Sopivia liuottimia kondensaatioreaktioon ovat esimerkiksi tolueeni ja dimetyyliformamidi. Tarkoituksenmukaisesti aktivoidaan vapaa B-karboliini-3-karboksyylihappo sopivalla tavalla ennen kondensaatioreaktiota. Tähän voi-20 daan vapaa happo muuttaa esimerkiksi seka-anhydridiksi, aktivoiduksi esteriksi tai kloridiksi.
Luotettavaksi on osoittautunut myös aktivointi imidatsoliksi imidatsoli/tionyylikloridilla tai myös kar-bonyylidi-imidatsolilla aproottisessa liuottimessa, kuten 25 dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai N-metyylipyrrolidonissa, lämpötilassa 0-50 °C, edullisesti huoneen lämpötilassa.
1.2.4- oksadiatsol-3-yyli-B-karboliinijohdannaisten valmistus tapahtuu esimerkiksi fi-karboliini-3-karboksyyli- 30 hapoista, jolloin tavallisena esiintyvät happoamidit muu tetaan vettä lohkaisevilla aineilla, kuten esimerkiksi : reagenssilla trifenyylifosfiini/bromilla trietyyliamiinin läsnäollessa vastaaviksi nitriileiksi. Näiden voidaan lopuksi antaa reagoida hydroksyyliamiinin kanssa halutuiksi 35 B-karboliini-3-karboksiamido-oksiimeiksi. Näin saadut ίο b 5 4 78 S-karboliini-3-karboksiamido-oksiimit sekoitetaan huoneenlämmössä happoanhydridin (R6C0)20 kanssa ja lopuksi lämmitetään kiehumispisteeseen. Reaktio on tapahtunut noin 7 tunnissa ja jatkokäsittely suoritetaan tavallisen menetel-5 män mukaan.
Lähtöyhdisteiden valmistus on tunnettua tai tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaan.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
10 Esimerkki 1 5-(2-pyratsinyylioksi)-e-karbolilni-3-karboksyyli- happoetyyliesteri Jäillä jäähdyttäen sekoitetaan 2 ml:n jääetikkaa ja 0,3 ml:n trifluorietikkahappoa seos 260 mg:n kanssa 1,4-15 bis-(dimetyyliamino)-2-atsadieeni-3-karboksyylihappoetyy- liesteriä, ja sekoitetaan 10 minuuttia. Sen jälkeen lisätään 211 mg 4-(2-pyratsinyylioksi)-indolia ja seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämmössä typpi-ilmakehässä ja lopuksi kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdytyksessä (150 20 - 160 °C, hauteen lämpötila). Jäähdytyksen jälkeen kaade taan K2C03-liuokseen, saostuma imetään pois, pestään vedellä ja uudelleenkiteytetään etanolista. Saadaan 190 mg (56 %); sulamispiste 264 - 266 °C (EtOH).
Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla: . : . 25 Liuos, jossa on 2,66 g 4-hydroksi-indolia 60 ml:ssa DMS0:a, sekoitetaan 1,4 g:n kanssa kaliumhydroksidia (jauhettu) ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämmössä N2-ilmake-hässä. Kun on lisätty 2,5 g 2-klooripyratsiinia, kuumennetaan 2 tuntia 100 °C:ssa, jäähdytetään, kaadetaan veteen ja 30 uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin jäännös puhdistetaan piihappogeelillä. Saadaan 2,95 g (70 %) 4-(2-pyratsinyylioksi)-indolia; sulamispiste 192 - 193 °C.
il 8 5 4 78
Esimerkki 2 5-(5-nitro-2-pyridyylioksi)-e-karboliini-3-karbok-syylihappoetyyliesteri
Sulamispiste 298 - 300 °C. Saadaan analogisesti esi-5 merkin 1 mukaan 4-(5-nitro-2-pyridyylioksi)-indolista.
Lähtöaine saadaan analogisesti esimerkin 1 mukaan 4-hydroksi-indolista ja 2-kloori-5-nitropyridiinistä. Sulamispiste 169 - 170 °C.
Esimerkki 3 10 5-(2-pyrimidinyylioksi )-B-karboliini-3-karboksyyli- happoetyy1iesteri
Sulamispiste 273 - 275 °C. Analogisesti esimerkin 1 mukaan 4-(2-pyrimidinyylioksi)-indolista.
Lähtöaine valmistetaan analogisesti esimerkin 1 mu- 15 kaan 4-hydroksi-indolista ja 2-klooripyrimidiinistä. Sulamispiste on 233 - 234 °C (di-isopropyylieetteri).
Esimerkki 4 3- (3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyll )-5-( 2-pyrat-sinyylioksi)-e-karboliini 20 Jäähdyttäen valmistetaan seos, jossa on 4 ml jää- etikkaa ja 0,5 ml trifluorietikkahappoa 340 mg:n kanssa 1,4-bis-(dimetyyliamino)-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2-atsabutadieeniä, ja sekoitetaan 10 minuuttia. Sen jälkeen lisätään 211 mg 4-(2-pyratsinyylioksi)-indolia ja 25 seosta pidetään ensin 24 tuntia huoneenlämmössä, sitten 2 tuntia 100 °C:ssa ja lopuksi 6 tuntia palautusjäähdytyksessä. K2C03-liuoksella käsittelyn jälkeen tuote kromatogra-foidaan piihappogeelillä. Saadaan 92 mg (25 %). Sulamispiste 278 - 280 °C (EtOH).
30 Atsadieeni saadaan seuraavalla tavalla: A) 3-etyyli-5-( ftaall-lmidometyyli )-l, 2,4-oksadiatsoli Liuokseen, jossa on 65,7 g ftaali-imidoetikkahappoa 500 ml:ssa THF:a (abs.), lisätään 40 °C:ssa suspensio, jossa on 26,0 g karbonyylidi-imidatsolia 250 ml:ssa THF:a.
35 Noin 1 tunnin kuluttua ei enää todeta kaasunkehitystä. Li- i2 85478 sätään liuos, jossa on 28,2 g propioamidioksiimia 50 mlrssa THF:a ja sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämmössä. Sakan suodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan vakuumissa ja kun on lisätty 500 ml kuivaa ksylolia, kuumennetaan 6 5 tuntia vedenerottimessa palautusjäähdytyksessä. Vielä kuuma liuos erotetaan öljyisestä jäännöksestä ja haihdutetaan vakuumissa. EtOHista kiteytyksen jälkeen saadaan 31,5 g (76,5 % karbonyylidi-imidatsolin suhteen) oksadiatsolia, jonka sulamispiste on 106 - 107 °C.
10 B) 5-aminometyyli-3-etyyli-l,2,4-oksadiatsoll
Suspensio, jossa on 32,2 g ftaali-imidiä 250 ml:ssa metanolia, sekoitetaan huoneenlämmössä 4,5 g:n (140 mmol) kanssa hydratsiinia, jolloin aine nopeasti liukenee. Reak-tioseosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdytyksessä, sit-15 ten muodostunut sakka imetään pois, pestään metanolilla ja suodos haihdutetaan. Kun jäännös on lietetty dietyylieet-terillä, se suodatetaan uudelleen, haihdutetaan ja öljy tislataan kuulaputkessa; kiehumispiste 90 - 100 °C, noin 4 Pa (0,03 torr). Saanto 14,87 g (91,6 % teor.); n20D 1,4691. 20 C) Seosta, jossa on 11,5 g 5-aminometyyli-3-etyyli- 1,2,4-oksadiatsolia ja 24 ml dimetyyliformamididimetyyli-asetaalia, kuumennetaan 7 tuntia 80 °C:ssa; tällöin tislau-tuu pois 10 ml syntynyttä metanolia. Kun on lisätty vielä 12 ml DMF-asetaalia, seosta keitetään 3 tuntia palautus-25 jäähdytyksessä ja sitten se fraktiotislataan. 155 - 160 °C:ssa ja noin 4 Pa:ssa (0,03 torr) loppuva fraktio 1,4-bis-(dimetyyliamino)-3-(3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yy-li)-2-atsa-l,3-butadieeniä saadaan 72 %:n saannolla teo-\v reettisesta. (nZ0D 1,5908).
30 Esimerkki 5 5-(5-kloori-2-pyrldyylioksi)-3-(3-etyyll-l,2,4-:T: oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini ' . Analogisesti esimerkin 4 mukaan 4-(5-kloori-2-py- ridyylioksi)-indolista; sulamispiste 259 - 260 °C (EtOH).
i3 8 5 4 7 8
Esimerkki 6 5- ( 2-pyrimidinyylioksi )-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyll)-B-karbollini
Analogisesti esimerkin 4 mukaan 4-(2-pyrimidinyyli-5 oksi)-indolista; sulamispiste 254 - 256 °C (EtOH). Esimerkki 7 5-(5-nitro-2-pyridyylioksi)-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini
Analogisesti esimerkin 4 mukaan 4-(5-nitro-2-pyrid- 10 yylioksi)indolista.
Esimerkki 8 4-metoksimetyyli-5-( 2-pyratslnyylioksi )-3-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri
Liuos, jossa on 300 mg 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-15 B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 3 ml:ssa kui vaa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 155 mg:n kanssa K2C03:a, ja sekoitetaan typessä 30 minuuttia huoneenlämmössä. Kun on lisätty 0,2 ml 2-klooripyratsiinia, seosta sekoitetaan 6 tuntia 95 °C:ssa, kaadetaan sitten 1 N etikka-20 happoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Piihappogeelillä puhdistamisen jälkeen saadaan 242 mg (64 %); sulamispiste 130 - 131 °C (dietyylieetteri).
Lähtöaine saadaan hydraamalla katalyyttisesti (Pd/C/H2 EtOH:ssa) 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-kar-25 boliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä.
Esimerkki 9 4- metoksimetyyli-5- (2-pyrimidinyylioksi ) -B-karbo-liinl-3-karboksyylihappoetyyliesteri Analogisesti esimerkin 8 mukaan 2-klooripyrimidii- 30 nistä asetonitriilissä; sulamispiste 96 - 98 °C (EtOH). Esimerkki 10 5- (5-kloori-2-pyridyylloksi)-4-metoksimetyyll-e- '. karbolllni-3-karboksyylihappoetyyliesteri
Analogisesti esimerkin 8 mukaan 2-bromi-5-kloori-35 pyridiinistä dimetyyliformamidissa; sulamispiste 156 - 158 °C (di-isopropyylieetteri).
i4 8 5 478
Esimerkki 11 5- (5-kloori-2-pyridyylioksi)-4-metyyli-B-karbolii-nl-3-karboksyylihappoetyyliesteri Analogisesti esimerkin 8 mukaan 5-hydroksi-4-metyy- 5 li-B-karboliini-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 2-bromi-5-klooripyridiinistä dimetyyliformamidissa; sulamispiste 194 - 196 °C (EtOH).
Esimerkki 12 6- (5-nitro-2-pyrldyylioksi)-e-karboliini-3-karbok- 10 syylihappometyyliesterl
Analogisesti esimerkin 6 mukaan 6-hydroksi-B-karbo-liini-3-karboksyylihappometyyliesteristä ja 2-kloori-5-nitropyridiinistä. Sulamispiste 150 - 155 °C.
Esimerkki 13 15 4-metoksimetyyll-6-( 2-pyrimidinyylioksi)-B-karbo- 1i ini-3-karboksyy1ihappoetyyliesterl Analogisesti esimerkin 8 mukaan 6-hydroksi-4-metok-simetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 2-klooripyrimidiinista. Sulamispiste 128 - 129 °C.
20 Esimerkki 14 6-(5-bromi-2-pyridyylioksl)-4-metoksimetyyli-B-karbollini-3-karboksyylihappoetyyliesteri Analogisesti esimerkin 8 mukaan 6-hydroksi-4-metok-simetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä 25 2,5-dibromipyridiinillä. Sulamispiste 210 - 212 °C.
Esimerkki 15 5-( 2-pyrimidinyylioksi )-B-karboliini-3-karboksyyli-happolsopropyyliesterl
Suspensio, jossa on 185 mg 5-(2-pyrimidinyylioksi)-30 B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 20 ml:ssa abs. 2-propanolia, sekoitetaan 0,16 ml:n kanssa titaani-'· isopropylaattia ja keitetään 90 minuuttia argon-ilmakehäs sä. Haihdutuksen ja piihappogeelillä puhdistamisen jälkeen saadaan 124 mg (64 %) isopropyyliesteriä. Sulamispiste 298 35 - 300 °C (isopropanoli).
is 8 5 478
Esimerkki 16 5-(5-kloori-2-pyridyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri Analogisesti esimerkin 15 mukaan vastaavasta etyy-5 liesteristä; sulamispiste 190 - 191 °C (isopropanoli). Esimerkki 17 5- (5-kloori-2-pyridyylloksi)-4-metyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri Analogisesti esimerkin 15 mukaan vastaavasta etyy- 10 liesteristä; sulamispiste 243 - 245 °C (isopropanoli). Esimerkki 18 6- (5-bromi-2-pyridyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri Analogisesti esimerkin 15 mukaan vastaavasta etyy- 15 liesteristä; sulamispiste 210 - 212 °C.
Esimerkki 19 4- metoksimetyyli-6- (2-pyrimidinyylioksi) -B-karbo-1i ini-3-karboksyylihappoi sopropyy1iesteri Analogisesti esimerkin 15 mukaan vastaavasta etyy- 20 liesteristä; sulamispiste 166 - 169 °C.
Esimerkki 20 5- (2-pyratsinyylioksi )-4-metoksimetyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappo
Suspensiota, jossa on 325 mg 4-metoksimetyyli-5-25 (2-pyratsinyylioksi)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy- liesteriä 2,5 ml:ssa 1 N natriumlipeää, kuumennetaan 30 minuuttia 110 °C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen pH säädetään 2 N HCl:lla arvoon 3, kiteytynyt aine imetään pois ja pestään. Saadaan 265 mg (88 %); sulamispiste 236 - 237 °C.
30 Analogisesti saadaan: 4- metoksimetyyli-5- ( 2-pyrimidinyylioksi ) -B-karboliini-3-karboksyylihappo; sulamispiste 237 - 239 °C, ja 5- (5-kloori-2-pyridyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappo; sulamispiste 226 - 227 °C.
i6 8 5 478
Esimerkki 21 3- (3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-metoksi-metyyli-5-(2-pyratsinyylioksi)-e-karboliini Liuos, jossa on 245 mg 4-metoksimetyyli-5-(2-pyrat- 5 sinyylioksi)-8-karboliini-3-karboksyylihappoa 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 140 mg:n kanssa Ν,Ν'-kar-bonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan 1 tunti 50 °C:ssa, sitten lisätään 310 mg propioamidioksiimia ja seosta sekoitetaan 8 tuntia huoneenlämmössä ja lopuksi vielä 2 tuntia 10 100 °C:ssa. Vakuumissa haihdutuksen jälkeen jäännös sekoi tetaan 20 ml:n kanssa ksylolia ja keitetään 3 tuntia palautus jäähdytyksessä. Suodatettu ksylolifaasi haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeelillä. Saadaan 170 mg (60 %); sulamispiste 192 - 193 °C (EtOH).
15 Analogisesti saadaan: 3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-metoksimetyyli-5-(2-pyrimidinyylioksi)-B-karboliini; sulamispiste 175 - 176 °C (EtOH), ja 5- ( 5-kloori-2-pyridyylioksi )-4-metoksimetyyli-3- (3-etyyli-20 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini; sulamispiste 144 - 146 °C (di-isopropyylieetteri).
Esimerkki 22 ·'·’· 5-( 5-kloori-2-pyridyylioksi )-4-metoksimetyyli-6- karboli ini-3-karboksyy1ihappoisopropyyllamidi . 25 3-karboksyylihappoimidatsolista ja isopropyyliamii nista.
Esimerkki 23 4- metoksimetyyll-5-(2-pyridyylioksi)-B-karboliini- 3-karboksyylihappolsopropyyliesteri 30 Suspensio, jossa on 124 mg 5-(5-kloori-2-pyridyyli- oksi) -4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoiso-propyyliesteriä 15 ml:ssa 2-propanolia, sekoitetaan 50 mg:n kanssa trietyyliamiinia ja 120 mg:n kanssa Pd/C:ä (10 %) ja hydrataan huoneenlämmössä normaalipaineessa. Kun 35 vetyä on liittynyt laskettu määrä, seos suodatetaan, suo- i7 8 5 478 dos haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään 2-propa-nolista. Saadaan 96 mg (84 %); sulamispiste 188 - 189 °C.
Esimerkki 24 6-(5-amino-2-pyridyylioksi)-B-karboliini-3-karbok-5 syylihappometyyliesteri
Suspensiota, jossa on 3,65 g 6-(5-nitro-2-pyridyy-lioksi)-B-karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteriä ja 0,5 g Pd/C:ä (10 %) 100 ml:ssa metanolia, hydrataan huoneenlämmössä ja normaalipaineessa. Kun vetyä on liittynyt 10 laskettu määrä, seos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanoli/dietyylieetteristä; saadaan 2,84 g (85 %).
Esimerkki 25 6-(5-syano-2-pyridyylloksi)-S-karboliini-3-karbok-15 syylihappometyyliesteri
Suspensio, jossa on 1,7 g aminojohdannaista (esimerkki 24) 10 ml:ssa vettä ja 2,5 ml suolahappoa (37 %), sekoitetaan -5 °C:ssa pisaroittain liuoksen kanssa, jossa on 0,4 g NaN02:a 1,5 ml:ssa vettä, ja lopuksi sekoitetaan 20 vielä 1 tunti 0-5 °C:ssa. Natriumkarbonaattia lisäämällä liuoksen pH säädetään sitten arvoon 5,5 - 6 ja kaadetaan etukäteen noin 60 °C:seen lämmitettyyn seokseen, Jossa on 0,5 g kupari(I)syanidia ja 1,6 g kaliumsyanidia 10 ml:ssa vettä. Kun reaktio on tapahtunut, jäähdytetty liuos uute-25 taan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan piihappogeelillä; saadaan 1,12 g (65 %).
Esimerkki 26 4-metoksimetyyli-5-(5-nitro-2-tiatsolyylioksi-B-30 karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesterl
Saadaan lähtien analogisesti esimerkin 8 mukaan 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-poisopropyyliesteristä ja 2-bromi-5-nitrotiatsolista. Sulamispiste 190 - 192 °C (i-PrOH).
ie 8 5 4 78 Käytetty 5-hydroksi-4-metoksimetyy11-β-karbolilni- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri saadaan 5-bentsyyliok-si-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopro-pyyliesteristä katalyyttlsesti hydraamalla Pd/C:n läsnäol-5 lessa; sulamispiste 223 - 225 °C (1-PrOH).
Esimerkki 27 5- (5-etoksikarbonyyli-2-furyylioksi )-4-metoksime- tyyli-B-karboliinl-3-karboksyylihappoisopropyylies- terl 10 Saadaan analogisesti esimerkin 26 mukaan 5-bromifu- raani-2-karboksyylihappoetyyliesteristä; sulamispiste 191 - 192 °C ( i-PrOH).
Esimerkki 28 4-metoksimetyyli-5-(2-tiatsolyylioksi)-B-karbolii-15 ni-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri
Saadaan analogisesti esimerkin 26 mukaan 2-bromiti-atsolista; sulamispiste 123 - 125 °C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 29 6- (5-broml-2-pyridyylioksi)-4-metokslmetyyll-6- 20 karboliini-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesterl
Saadaan vastaavasta haposta kuumentamalla tert-but-oksi-bis(dimetyyliamino)-metaanin kanssa; sulamispiste 173 - - 175 °C.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten heteroaryylioksi-ö-karboliinijoh-5 dannaisten valmistamiseksi, R2 Rl°-for~roT (i)
10 N H jossa R1 tarkoittaa 2-pyridyyliä, joka mahdollisesti on substitu-15 oitu halogeenilla, nitrolla, aminolla tai syanolla, 2-pyr-atsinyyliä, 2-pyrimidinyyliä tai 2-tiatsolyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu nitrolla, 2-furyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu etoksikarbonyylillä, tai 5-formyyli-2-tienyyliä;
20 R2 tarkoittaa vetyä, C^-alkyyliä tai C^-alkoksialkyyliä, ja X tarkoittaa ryhmää COOR3, jossa R3 tarkoittaa vetyä tai C1.4-alkyyliä, tai oksadiatsolyyliryhmää, jonka kaava on ... 25 /0—N vn-ii-R5 jossa R5 tarkoittaa C^-alkyyliä, tunnettu siitä, että 30 a) kaavan II mukainen indoli R10 :· feri • 35 H 20 85478 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen atsabutadieenin kanssa NMe y Lvx N ^ (III) NMe 2 10 jossa X tarkoittaa ryhmää COOR3, jossa R3 tarkoittaa vetyä tai Cj^-alkyyliä tai oksadiatsolyyliryhmää, jonka kaava on / 0 — N 15 \'n !J R6 jossa R6 tarkoittaa C1.4-alkyyliä, tai b) kaavan IV mukainen β-karboliinijohdannainen,
20 R2 ' J V "" ; 25 [ jossa X ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, eetteröidään R1-halogenidin kanssa, jolloin Rl:llä on aikaisemmin annet-• - - tu merkitys; tai 30 c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X tarkoittaa oksadiatsolyyliryhmää, jonka kaava on /0 — N r: \\n —u—r6 2i 85478 saatetaan reaktiivinen e-karboliini-3-karbonyylihappojoh-dannainen reagoimaan kaavan R6-CNH2( =NOH) mukaisen amidok-siimin kanssa korotetussa lämpötilassa, ja haluttaessa menetelmien a) tai b) mukaisesti 5 valmistetut yhdisteet а) R*:n ollessa merkitykseltään 02N-2-pyridyyli, pelkistetään H2N-2-pyridyyliyhdisteiksi, ja β) R^.n ollessa merkitykseltään H2N-2-pyridyyli, muutetaan NsC-2-pyridyyliyhdisteiksi diatsotoimalla ja 10 saattamalla diatsoniumsuola reagoimaan alkalimetallisyani- din kanssa kupari(I)syanidin läsnäollessa, ja 'f) R*:n ollessa merkitykseltään halogeeni-2-pyridyy-li, suoritetaan dehalogenointi, ja б) X:n ollessa merkitykseltään COOR3, jossa R3 mer- 15 kitsee C1.4-alkyyliä, esteröidään uudelleen, tai £,) saippuoidaan emäksisissä olosuhteissa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(5-bromi-2-pyridyloksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyyli- 20 happoisopropyyliesteri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(5-kloori-2-pyridyloksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiat- λ/ sol-5-yyli)-6-karboliinia. ... 25 22 8 5 4 7 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863608089 DE3608089A1 (de) | 1986-03-08 | 1986-03-08 | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089 | 1986-03-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870973A0 FI870973A0 (fi) | 1987-03-05 |
| FI870973A FI870973A (fi) | 1987-09-09 |
| FI85478B FI85478B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85478C true FI85478C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=6296074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870973A FI85478C (fi) | 1986-03-08 | 1987-03-05 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877792A (fi) |
| EP (1) | EP0237467B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07116184B2 (fi) |
| AT (1) | ATE81857T1 (fi) |
| AU (1) | AU593331B2 (fi) |
| CA (1) | CA1315784C (fi) |
| DD (1) | DD255344A5 (fi) |
| DE (2) | DE3608089A1 (fi) |
| DK (1) | DK169131B1 (fi) |
| ES (1) | ES2052598T3 (fi) |
| FI (1) | FI85478C (fi) |
| GR (1) | GR3006944T3 (fi) |
| HU (1) | HU196204B (fi) |
| IE (1) | IE59983B1 (fi) |
| IL (1) | IL81801A (fi) |
| NO (1) | NO164978C (fi) |
| PT (1) | PT84424B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU619203B2 (en) * | 1987-08-28 | 1992-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Isoxazole-beta-carboline derivatives |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| US4992448A (en) * | 1989-10-24 | 1991-02-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| AU642055B2 (en) * | 1990-11-28 | 1993-10-07 | Scholl Plc | An emulsion polymerised polymer |
| FR2672602B1 (fr) * | 1991-02-12 | 1993-06-04 | Centre Nat Rech Scient | Composes derives des beta-carbolines ligands du recepteur des benzodiazepines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
| US5203872A (en) * | 1991-03-21 | 1993-04-20 | Borg-Warner Automotive Electronic & Mechanical Systems Corporation | Secondary air control and check valves |
| US5350750A (en) * | 1991-04-27 | 1994-09-27 | Schering Aktiengesellschaft | β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents |
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4539407A (en) * | 1983-12-13 | 1985-09-03 | American Home Products Corporation | β-Carboline anticonvulsants |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-08 DE DE19863608089 patent/DE3608089A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-05 FI FI870973A patent/FI85478C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 DD DD87300489A patent/DD255344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 IL IL81801A patent/IL81801A/xx unknown
- 1987-03-06 PT PT84424A patent/PT84424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 ES ES87730022T patent/ES2052598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 CA CA000531388A patent/CA1315784C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-06 EP EP87730022A patent/EP0237467B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 DE DE8787730022T patent/DE3782347D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 DK DK118287A patent/DK169131B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 NO NO870944A patent/NO164978C/no unknown
- 1987-03-06 AT AT87730022T patent/ATE81857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 HU HU87977A patent/HU196204B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-09 US US07/023,752 patent/US4877792A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-09 JP JP62052243A patent/JPH07116184B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-09 IE IE58587A patent/IE59983B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-09 AU AU69885/87A patent/AU593331B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-09-20 US US07/409,899 patent/US4960777A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-29 GR GR920402668T patent/GR3006944T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07116184B2 (ja) | 1995-12-13 |
| US4877792A (en) | 1989-10-31 |
| DE3782347D1 (de) | 1992-12-03 |
| NO870944L (no) | 1987-09-09 |
| HU196204B (en) | 1988-10-28 |
| EP0237467A3 (en) | 1988-12-21 |
| FI870973A0 (fi) | 1987-03-05 |
| DK169131B1 (da) | 1994-08-22 |
| IL81801A0 (en) | 1987-10-20 |
| CA1315784C (en) | 1993-04-06 |
| HUT43605A (en) | 1987-11-30 |
| JPS62270580A (ja) | 1987-11-24 |
| DK118287A (da) | 1987-09-09 |
| NO164978C (no) | 1990-12-05 |
| ATE81857T1 (de) | 1992-11-15 |
| DK118287D0 (da) | 1987-03-06 |
| GR3006944T3 (fi) | 1993-06-30 |
| FI85478B (fi) | 1992-01-15 |
| ES2052598T3 (es) | 1994-07-16 |
| PT84424B (pt) | 1989-10-04 |
| NO870944D0 (no) | 1987-03-06 |
| PT84424A (en) | 1987-04-01 |
| EP0237467A2 (de) | 1987-09-16 |
| IE59983B1 (en) | 1994-05-04 |
| IL81801A (en) | 1989-09-28 |
| NO164978B (no) | 1990-08-27 |
| IE870585L (en) | 1987-09-08 |
| DD255344A5 (de) | 1988-03-30 |
| AU593331B2 (en) | 1990-02-08 |
| EP0237467B1 (de) | 1992-10-28 |
| US4960777A (en) | 1990-10-02 |
| DE3608089A1 (de) | 1987-09-10 |
| FI870973A (fi) | 1987-09-09 |
| AU6988587A (en) | 1987-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85478C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. | |
| EP0748800B1 (en) | Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists | |
| CA2340999C (en) | 5-arylindole derivatives | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| FI92067C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja | |
| NO160713B (no) | Fremgangsm te til fremstilling av beta-karbolinderi | |
| JP2740250B2 (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| IE891169L (en) | Cyclic amides | |
| FI76800C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer. | |
| CA1269377A (en) | PHENOXY-SUBSTITUTED .beta.-CARBOLINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS DRUGS | |
| Corbel et al. | Towards the syntheses of N‐H and N‐alkylated derivatives of meridianins | |
| CA3059394C (en) | Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives | |
| Erba et al. | ν-Triazolines. Part 41.1 A new synthesis of 2-alkylquinazolines and 2, 9-dialkylpyrimido [4, 5-b] indoles | |
| CA2088454C (en) | Diazabicyclo derivatives | |
| US3976645A (en) | Process for the preparation of 10-(halophenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido-[1,2-a]indol-10-ol | |
| SK286565B6 (sk) | Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)]metanónu a jeho solí | |
| Brandao et al. | A novel way of synthesis of l, 3, 5-trisubstituted-2-thioxoimidazolidinones | |
| AU2002219220A1 (en) | Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof | |
| Chabane et al. | Synthesis and cytotoxic activity of thiazolofluorenone derivatives | |
| US5041460A (en) | Heter-aliphatic carboxamides | |
| Kang et al. | Base-promoted selective C2–N1 ring-expansion reaction of indolones toward substituted quinolines | |
| JP2010531887A (ja) | ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法 | |
| US5047402A (en) | Cyclic amides as medicaments | |
| JPH07252255A (ja) | ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体およびその塩 | |
| Swistun et al. | On the reaction of 5‐aminopyrimidine with diazonium salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |