HU196204B - Process for production of derivatives of heteroaryloxi-beta-carboline and medical preparatives containing such compounds - Google Patents
Process for production of derivatives of heteroaryloxi-beta-carboline and medical preparatives containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU196204B HU196204B HU87977A HU97787A HU196204B HU 196204 B HU196204 B HU 196204B HU 87977 A HU87977 A HU 87977A HU 97787 A HU97787 A HU 97787A HU 196204 B HU196204 B HU 196204B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboline
- carboxylic acid
- pyrimidinyloxy
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyászati készítmények hatóanyagaiként használható, új heteroariloxi-P-karbolin-származékok előállítására.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai hatásaik vannak. Különösen a köz- 5 ponti idegrendszerre hatnak, és ezáltal pszichofarmakonokként (a tudatra ható szerekként) használhatók.
A találmány szerinti heteroariloxi-p-karbolinszármazékokat az (I) általános képlettel jellemez- 10 hetjük, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített furil- vagy tiazolil- vagy nitro-csoporttal helyettesített tiazolil-, 15 pirazinil-, vagy pirimidínil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, > X jelentése, 20 —COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatom alkilcsoport, vagy (a) általános képletű oxadiazolil-csoport, ahol 25
R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Az -OR* általános képletű csoport a β-karbolinváz 5-,6-,7- vagy 8-as helyzetéhez, és előnyösen az
5-ös vagy 6-os helyzetéhez kapcsolódhat.
Az R1 helyén szereplő heteroaromás csoport 30 például 5- vagy 6-tagú és adott esetben egyszeresen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő a heteroaromás csoport bármely tetszőleges helyzetéhez kapcsolódhat.
A 6-tagú heteroaromás csoportok előnyösen 35 nitrogénatomot tartalmazó aromás vegyületekből, például piridinből, pridimidinból, pirazinból leszármaztatható csoportok.
Az 5-tagú heteroaromás csoportok oxigcnalontot, kénatomot tartalmazó aromás vegyületek- 40 bői, például furámból, tiazolból Icszárninzlalhaíó · csoportok.
A piridil-csoporl helyetesítői lehetnek a halogénatomok és a nitrocsoport. a tiazolil-esoport nilroesoporltal, a furil-csoport pedig 1—4 szénatomos 45 alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubszliluálva.
1—4 szénatomos alkilcsoporlon egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, I —4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk; ilyenek például a metil-. etil-, η-propil-, izopropil-, 11-butil-. izobutil-, tér- 50 cicr-butil- és szekunder-butil-csopon.
Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy specifikus affinitást (nagy kötőképességet) mutatnak az 1,4- és 1,5bcnzodiazepin-származékokkal szemben [Squircs, 55 R. F. cs Bracstrup, C., Natúré (London). 266 (1977) 734], Ezeket a helyeket bcnzodiazepin-rcceptoroknak nevezzük.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai lulajd mságai szempontjából fontos receptor-affinitást .1 radioaktív izotóppal jelzett Flunitrazcpamnak a bcnzodiazcpin-receptorokról való kiszorítása vizsgálatával határozzuk meg.
A találmány szerinti vegyületek kiszorító hatását az lCso- és EDw-értékckkel jellemezzük. Az ICw-c'rték a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely az 1,0 nanomól koncentrációjú, triciálí Flunbrazepamot egy -például patkányból származó — agy-membrán szuszpenzió 0,55 ml össztérfogatú mintájában, 0°C hőmérsékleten 50%ban kiszorítja.
A kiszorítási vizsgálatot a következőképpen végezzi k:
Kezeletlen patkány-előagy 25 mmól koncentrációjú, 7,1 pl-l-jú kálium-dihidrogén-foszfáttal készüli sztiszpeiiziójának 0,5 ml térfogatú részleteit (amelyek mintánként 5—10 mg szövetet tartalmazlak) -10 — 60 percen át, 0°C’ hőmérsékleten 1.9 nanomól koncentrációjú, triciált, 5,328-10'Bq/milliinól fajlagos aktivitású Diazepammal vagy I nanomól koncentrációjú, triciált. 3,219-10 Bq/milimól fajlagos aktivitású Fhuiitrazepainmal inkubáljuk. Ezután a szuszpenziót üvegszűrőn leszűrjük, a kiszűrt anyagot lehűtött puffer-oldattal kétszer kimossuk, majd radioaktivitását egy szcintillái iós számlálóval megmerjük.
Ezután a kísérletet oly módon ismételjük meg. hogy a radioaktív izotóppal jelzett benzodiazepin beadagolása előtt a kiszorító aktivitásra nézve vizsgálni kívánt vegyületnek meghatározott mennyiségét vagy fölösleget adjuk a mintához. Az így sapoít értékekalapján az IC5n-érték kiszámítható.
Az ED,„-érték a vizsgált vegyületeknek az a dózisa, amely az élő agyban a Flunitrazepamnak a beiKoidazcpin-reccptorokhoz való specifikus kötődését a kontroli-értékhez képest 50%-kal csökkend.
? z in vivő (az élő szervezetben lefolytatott) vizsgálatot a következőképpen végezzük:
Egerekből álló csoportoknak különböző dózisokban, cs általában intraperitoneálisan (a hasüregbe) beadjuk a kísérleti anyagot. Negyedóra múlva az állatoknak intravénásán a (a vénába) tricinált Flunitrazcpamot adunk. További 20 perc múlva az egereket leöljük, előagyukat kipreparáljul , és az agy-membránokhoz specifikusan kötött radiokativitást egy szcintillációs számlálóval megmerjük. Az EDjo-értékeket a dózis-hatás-görbékből határozzuk meg.
Az (Ϊ) általános képletű új vegyületeknek értékének farmakológiai tulajdonságaik vannak. KüTÁBLÁZAT
R1
RA14 ’-F1unitrazci am-kötódés gátlása ICW, n;jiogramm/ml Γ.0Μ,mg/kg in vivő in vivő
Anxiotitikus hatás Legkisebb szükséges dózis in g/kg, i.p.
3-bróm-piridin- metoxi-metíl
-6-il pirimidinil-2-il H izopropoxi-karbonil 0,75 2,7
3-etil-l, 2,4oxadiazol-5-il 0,28 2,8
3,13
3,13
196 204 lőnöscn a központi idegrendszerre hatnak, és ezáltal az cinbe rgyógyászatban pszichol'armakonokként használhatók.
A találmány szerinti vegyÜleteknek különösen anxiolitikus (szorongás oldó) és antikonvulzív (görcsgátló) hatásuk van. Az anxiolitikus hatást a Boissierés munkatársai által leírt [Eur. .1. Pharmacol. 4, 145—150 (1968)], négy részre osztott aljú ketrecekben tartott állatokon végzett vizsgálattal határozzuk meg. Az alábbi táblázatban megadjuk azt a legkisebb szükséges dózist, amely az áramütésnek kitett egerek lokomotoros (hclyváltoztatási) aktivitását intraperitoneális adagolás után megnöveli.
Az (I) általános képletű vegyületeket különösen félelemérzetek, depressziós állapotok, epilepszia, alvási zavarok, valamint az altatás során fellépő görcsös állapotok és izom-elernyedés kezelésére használhatjuk. Ezenkívül, a találmány szerinti vegyÜleteknek az emlékczőképességet javító hatásuk is van.
A találmány szerinti vegyületekből a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel gyógyászati készítményeket, például orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható gyógyászati készítményeket állíthatunk elő.
A gyógyászati készítmények előállításához használt segédanyagok olyan, gyógyászatilag elfogadható, entgrálisan (a gyomor- és bélrendszeren át) vagy parenterálisan adagolható, szerves vagy szervetlen viyőyiyagok lehetnek, amelyek a jelen találmány szerinti vegyületekkel szemben semlegesek.
Ilyen vivőanyagok például a víz, só-oldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, polihidroxi-ctoxilezett rieinusolaj, zselatin, laktóz, ainilóz, maguézuim-szlearát, talkum, kovasav, zsírsav-mono- cs digliceridek,pcntaeritrit-zsírsav-észtcrek, hidroxi-metil-cellulóz és a polivinil-pirrolidon.
A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy adhatunk hozzájuk további segédanyagokat, például esúsztatószereket, konzerválószereket, slabílizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeáiőszercket, puffcr-anya'gokat és színezékeket is.
Parenterális adagolásra különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, különösen a hatóanyagok polihidroxi-etoxilezett ricinusolajjal készült vizes oldatai.
Orális adagolásra különösen a tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, amelyek vivöanyagként taikumot és/vagy szénhidrogéneket tartalmaznak, továbbá kötőanyagokat, például laktózt, kukorica- vagy burgonya-keményítőt. A gyógyászati készítmény lehet cseppfolyós halmazállapotú Is, például szirup, amelyhez adott esetben édesítőszert is adhatunk. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények dózisegysége 0,05 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, valamely, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kísérletében,
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa 0,1 mg cs 300 mg között, és előnyösen 1 mg és 30 mg között van.
A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszcrrckkcl állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (11) általános kcpletű. ahol
R1 jelentése az (J) állalános képletre megadott, indol-származékot egy sav jelenlétében egy (III) általános képletű. ahol
Xjelentése —COOR’állalános kcpletű csoport, ahol
R5 jelentése I —4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a) általános képletű, ahol
R jelentése a fenti,'oxadiazolilcsoport, azabutadién-származékkal reagáltatunk, vagy
b) valamely (IV) általános képletű, ahol
X cs R- jelentése a fenti, fi-karbolin-származckot egy Halogén-R1 általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti, vegyülettel étcrcsítünk, majd kívánt esetben valamely, a fenti a) vagy b) eljárással elóálli lolt, az R1 helyén halogénatommal helyettesített piridil-esoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből a halogénatomot eltávolítjuk, vagy az X helyén —COOR' állalános képletű (ahol R' jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet átészterezünk vagy hidrolizálunk, és az így kapott, R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületei kívánl esetben egy Rh—CNII>( = NOH) íltalános kcpletű, ahol
R jelentése a fenti, amidoximmal reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet álltunk eló, ahol
Xjelentése (a) általános kcpletű csoport, ahol
Rft jelentése a fenti.
Az a) cljárásváltozaf egyik.előnyös kivitelezési módja szerint a (II) általános kcpletű indol-származékol sav jelenlétében, 5ü0Ccs 200°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az azadiennei. A reakciót például úgy hajtjuk végre, hogy az indol-származekot és a (II) általános képfctű azabutadiént valamely alifás karbonsavban, njint például hangyasavban, ccetsavban, propionsavban vagy triíluor-ecctsavban. vagy pedig valamely szervetlen savban mint reakeió^özegberi, jpint például fosz1.írsavban, poliíos/.forsavban vagy más, hasonló savban, melegítjük· Xz efegyhe^ hozzáadhatunk semcleges szerves oldószereket, fiiint például tolut lt. ctibacclátot, diJxáiit.'dici^foxi-etánt, acetoi itrilt, diklór-metánt vagy vmariiely más, hasonló < Idószerl.
Elvégezhetjük azonban ezt a reakciót valamely a fentiekben megnevezett semleges oldószerben, egy ásványi sav, például kénsav, sósav, perklórsav vagy más, hasonló sav katalitikus mennyiségének jelenlétében is, az átalakulás általánban 2 - 10 óra játszódik le. J ;
A találmány szerinti b) cijá'rásváítozat egyik előnyös kivitelezésijjiódszerc sjerint a (IV) általános képletű β-karbolin-származékot úgy eteresíthetjiik, hogy az éteresíteni kívánt |>-karbolin-szái mazékot egy poláros oldószerben, mint például d mclil-szulíoxidbaii. dimetil-formamidban, aeet; nilrilben vagy etanolban, egy bázis jelenlétében, legfeljebb az oldószer forrponlján mint reakeióhőiy érsekiden egy reakciókópes heteroaromás vegyülettel reagáltatjuk. Rcakcióképes heteroaron ás vegyületek különösen a halogenidek, mint például a kloridok, bromidok és jodidok, továbbá a mczilátokés tozilátok. r;
196 204
Bázisként az alkálifémek vegyületci, például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát és a kálium-karbonát jöhet számításba, adott esetben valamely fázis transzfer katalizátor, mint például valamely korona-cter vagy Aliquat 336 jelzésű kvaterner só jelenlétében.
A reakciót célszerűen semleges gáz atmoszférában, például nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük.
Egy halogénatom katalitikus kihasítását például I(1%-os csonlszcncs palládiummal végezhetjük, valamely szerves bázis, mint például trietil-amin jelenlétében, alkoholban mint oldószerben.
Az átészteresítés elkerülése céljából e reakcióhoz célszerűen az észtercsoportnak megfelelő alkoholt használjuk oldószerként.
Ha valamely (I) általános képletű vegyületet átészteresíteni kívánunk, akkor e vegyületet reagáltathatjuk például a megfelelő alkohollal vagy a megfelelő alkálifém-alkoholáttal, adott esetben a vízmentes alkoholhoz katalizátorként titán-tetraizopropilátot adhatunk. Az átészteresítési reakciót általában 60—12O°C hőmérsékleten végezzük, és a reakció körülbelül 2—6 óra alatt játszódik le.
A tercier-butil-észter-csoportot például (így vihetjük be a molekulába, hogy a szabad karbonsavat tercicr-butoxi-bisz-(dimetil-amino)-metánnal ragáltatjuk. E reakciót általában semleges gáz, például argon vagy nitrogén atmoszférában, a levegő nedvességének kizárása mellett, magas hőmérsékleten végezzük.
Egy észtercsoportot savas vagy lúgos körülmények között hidrolizálhatunk, a hidrolízist előnyösen lúgos körülmények között végezzük, mégpedig oly módon, hogy az észtert egy protikus (protontartalmú) oldószerben, mint például metanolban, etanolban vagy etilén-glikolban, legfeljebb a reakcióelegy forrpontján egy híg vizes alkálifém-hidroxiddal megelítjük.
A karbonsav-amidokat például úgy lehet előállítani, hogy a karbonsavakból karbonil-diimidazollal vagy tionil-diimidazollal köztitermékként előállított, megfelelő imidazolidokat aminokkal ragáltatjuk. A reakció szobahőmérsékleten, dipoláris, aprotikus oldószerekben, például dimetil-formamidban dimetil-acetamidban vagy más, hasonló oldószerben végezhető.
Az 1, 2, 4-oxadÍazol-5-il-csoport bevitele céljából a β-karbolin-karbonsavat valamely semleges, 100 °C fölötti forrpontú, és a reagensekkel szemben semleges oldószerben, a reakcióelegy forrpontján kondenzáljuk, például egy R2-C(=NOH) NH2 általános képletű amidoximmal. E kondenzációs reakcióhoz használható, alkalmas oldószerek például a toluol és a dimetii-formamid. A szabad p-karbonil-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt célszerűen alkalmas módon aktiváljuk. E célból a szabad savat például vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy savkloriddá, alakíthatjuk.
Jól bevált az az aktiválási módszer, amelynek során a szabad savat imidazol és tionil-klorid alkalmazásával, vagy pedig karbonil-diimidazol alkalmazásával, egy aprotikus oldószerben, mint például dioxánban, tetrahsdro-f uránban, dimetilformamidban vagy N-metil-pirrolidonban, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten imidazoliddá alakítjuk.
4. . .
\z 1,2,4-oxadiazol-3-il-P-karbolin-származékoka: például a p-karbolin-3-karbonsavakból állíthatjuk elő, mégpedig oly módon, hogy a szokásos, önmagában ismert módsszerrel előállított savamidet valamely vízkihasító szerrel, mint például trrenil-foszfinnal és brómmal trietil-amin jelenlétében a megfelelő nitrillé alakítjuk. Ezután a nitrilt hidroxil-aminnal a kívánt P-karbolin-3-karboxamidoximmá alakíthatjuk. Az így kapott β-karbolin 3-karboxamidoximot szobahőmérsékleten egy (R’CO)2O általános képletű savanhidriddel elegyítjük, majd a reakcióelegyet az elégy forrpontján tartjuk. A reakció körülbelül 7 óra alatt játszódik le, a terméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el.
A kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárás ismert, vagy e kiindulási anyagokat önmagában isit ért módszerekkel állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük.
1. példa (2-Piraziniloxi)-$-karbolin-3-karbonsav-etil-észter ml ecetsav és 0,3 ml trifluor-ecetsav elegyéhez jeges hűtés közben hozzáadunk 260 mg 1,4-bisz(dimetii-amino)-2-azabutadién-3-karbonsav~etiI-észtert, és az elegyet 10 percig keverjük. Utána hozzáadunk 211 mg 4-(2-piraziniloxi)-indoIt, és a reakcióelegyet 24 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, majd ezután 2 órán át forralva (150—160 °C hőmérsékletű fürdőben) keverjük Lehűtés után az elegyete kálium-karbonátold líra öntjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályositjuk. Ily módon 190 mg (hozam: 56%) terméket kapur k, op.: 264 —266 °C (etanolbol kristályosítva).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk eló
2,66 g 4-hidroxi-indol 60 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 1,4 g porított káliun-hidroxidot, és az elegyet 1 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Ezt tán hozzáadunk 2,5 g 2-klór-pirazint, és az elegyet 2 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, vízre Öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és f maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 2,95 g (hozam: 70%) 4-(2-pirazinilc xi)-indolt kapunk, op.: 192—193 °C.
2. példa
5-/5-Nitro-2-piridiloxi)-fi-karbonil-3-karbon$av-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 4-(5-nitro-2-piridiloxi)-indo!ból kiindulva, és az 1. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő. O.: 298—300°C.
A kiindulási anyagot 4-hidroxi-indolból és 2-kk r-5-nitro-piridinből kiindulva, és az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő, Op :169-170°C.
196 204
3. példa
5-(2-Pirimidiniloxi)-$-karbonil-3-karbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 4-(2-piridiniloxi)-indolbó! kiindulva, és az 1. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk eló. op.: 273—275 °C.
A kiindulási anyagot 4-hidroxi-indolból és 2-klór-piridinból kiindulva, és az 1. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk eló, op.: 233— 234°C. (diizopropil-éterből kristályosítva).
4. példa
3-(3-Etil-],2,4-oxadiazol-5-il)-5-(2-piraziniloxi)·
-^-karbonil ml ecetsav és 0,5 ml trifluor-ecetsav elegyéhez jeges hűtés mellett hozzáadunk 340 ml 1,4-bisz-(dimetil-amino)-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabutadiént, és az elegyet 10 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 211 mg 4-(2-piraziniloxi)-indolt, és az elegyet először 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 100 °C hőmérsékleten, és végül 6 órán át az elegy forrpontján tartjuk. A reakcióelegyet kálium-karbonát-oldattal dolgozzuk fel, és a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 92 mg (hozam: 25%) terméket kapunk, op.: 278—280 °C (etanolból kristályosítva).
Az azadiént a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés:
3-EtíÍ-5-(ftálimido-metil)-J ,2,4-oxadiazol
65,7 g ftálímído-ecetsav 500 ml vízmentes tetrahídro-furánnaí készült oldatához 40 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 26,0 g karbonil-diimidazol 250 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziőját. Körülbelül 1 óra múlva a gázfejlődés már megszűnik. Ekkor az elegyhez hozzáadjuk 28,2 g propionamidoxím 50 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a csapadékot kiszűrjük, a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 500 ml vízmentes xilolt, és az elegyet 6 órán át egy vízleválaszfó feltéttel forraljuk. Ezután a forró oldatot leöntjük az olajos oldatlan részekről, és az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 31,5 g (hozam a karboníl-díímídazoíra számítva: 76,5%) oxadiazof-származékot kapunk, op.: 106—107°C.
b) lépés:
5-A mino-metil-3-etil-l ,2,4-oxadiazol
32.3 g. az előző bekezdésben leírt módon kapod ftálimid-szánnazck 250 ml metanollal készült szuszpenzíójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,5 g (140 mmól) hidrazint, ennek hatására azodatlan részek gyorsan feloldódnak. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, majd a kívánt csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, és a szűrletröl az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szűrjük, a szűrletröl az oldószert ledesztilláljuk. és a maradék olajat golvóscsöves desztilláló készülékben ledesztilláljuk. fp,: 90- IOO°C74 Pa. Hozam: 14.87 g(91.6%); ' n2» = 1,4691.
c) lépés:
11,5 g 5-amino-metil-3-etil-l ,2,4-oxadiazol és 24 ml dimetil-formamid-dimétil-acetál elegyét 7 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk; eközben az elegyből 10 ml, a reakcióban keletkező metanol desztillál ki. Az elegyhez hozzáadunk további 12 ni dimetil-formamid-dimetil-acetált, a reakcióelegyet további 3 órán át forraljuk, majd frakcionálva desztilláljuk. Ily módon 72%-os hozammal kapjuk Λ2 l,4-disz-(dimetil-amino)-3-(3-etil-l,2,4-oxadia,’ol-5-il)-2-aza-l,3-butadiént, fp.: 155-160°C/4 ?a, nfl° = 1,5908.
5. példa
5-(5-Elöi-2-pÍndf/oxÍ)-3-{3-eiiJ-/.2,4-oxiiditizol·
-5-ih-\\-luifbonil
A cím szerinti vegyületet 4-(5-klór-2-piiklilo\i)indolból kiindul· a. és a 4. példában leírttal analóg módon állítjuk elő. op.: 259—26t)nC (etanolból kristályosítva).
(>. példa
5-( 2-Piriniidhiiloxi) -3-13-eiH-l ,2,4-oxadiazol-5-il)· -fi-kurboiiil
A cím szerinti vegyületet 4-(2-pii'imidiniloxi)-incolból kiindulva, és a 4. pékiában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő. op.: 254 -256%’ (elaf ólból kristályosítva).
7. példa
4-Metoxi-metil-5-(2-pirazinifoxi)-$'karbonil-3-karbonsa v-etil-észter
300 mg 5-hidroxi-4-metoxi-mctil-P-karbonil-3-karbonsav-etil-észter 3 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 155 mg kálium-karbonátot, és az elegyet nitrogén atmoszférában félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 0,2 ml 2-klór-pirazint, és a reakcióelegyet 6 órán át 95°C hőmérsékleten keverjük: Után a 1 normál ecetsavba öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A nyersterméket szilikagék n kromatografálva tisztítjuk, ily módon 242 mg (hozam: 64%) terméket kapunk, op.: 130—131 °C (dietil-éterből kristályosítva).
A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 5 benziloxi - 4-metoxi-mctil - β - karbonil -3-karborisav-ctil-észtert etanolban, csontszenes palládium jc lenlétében katalitikusán hidrogénezünk.
8. példa
4-Metoxi-metil-5-(2-pirimidiniloxi)-$-karbonil-3-karbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 2-klór-pirimidinbőI kiindulva, és a 7. példában leírttal analóg módon eljárva, de oldószerként acetonitrilt használva állítjuk elő, op.: 96—98°C (etanolból kristályosítva).
-5-196 204
9. példa
5-(5-klór-2-piridiloxi-)4-metoxi-metil-$-karbonil-3-karbonsav-elil-észtcr
A cím szerinti vcgyü5etet2-bróni-5-klór-piridinböl kiindulva, és a 7. példában leírttal analóg módon eljárva, de oldószerként dimetii-formamidot használva állítjuk elő, op.: 156—158°C diizopropil-éterből kristályosítva).
10. példa
5-(5-Klór-2-piridiloxi}-4-metil-^-karbolin-3-karbonsav-etil-észter
A cím szerinti vcgyiileteí 5-hidroxi~4-meíiI-Pkarbonil-2-karbonsav-etil-észterből és 2-bróm-5klór-plridinből kiindulva, és a 7. példában leírttal analóg módon eljárva, de oldószerként dimetilformamidot használva állítjuk elő, op.: 194— 196 ®C (etanolból kristályosítva).
11. példa
6-(5-Nitro-2-pírídiloxi)-^-karboml-3-karbonsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet ó-hidroxi-P-karbolin-3-karbonsav-meti!-észterbő! ás 2-klór-5-niíro-piridinbő! kiindulva, és a 7. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő, op.: 250—155°C.
12. példa
4-Metoxi-rnetil-6-(2-pirímidiniloxi)-$-karboUn-3-karbonsav-etil-észlsr
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-mctoxs-meiií-fJ-karbolín-3-karbonsav-etiii-észterbőI és 2klór-pirimidinból kiindulva, és a 7, példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő, op.: 128—
129C.
13. példa
6-(5-Bróm-2-piridiloxi)-4-metoxi-metiÍ-$•karbonil-3-karbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-metoxi-metíI-P-karbolin-3-karbonsav*ctH-észterből és
2,5-dibróm-piridinből kiindulva, és a 7. példában leírttal analóg eljárva állítjuk elő, op.: 210— 212 °C.
14. példa
5-(2-PirimidiniIoxi)fi-karboni!-3-karbonsav-izopropil- észter
185 mg 5-(2-pirimidinÍloxi)-P-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 20 mi vízmentes izopropanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,16 mi íitán-izopropilátoí, és az elegyet másfél órán át argon atmoszférában forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon '124 mg (hozam: 64%) cím szerinti Izopropíl-észtert kapunk, op.: 298— 300 °C (izopropanolból kristályosítva).
15. példa
5-(5-Klór-2-piridÍloxi)-4-metoxbmetil-^-karboi'íil-3-karbonsav-izopropíl-észtex
A cím szerinti vegyületet a megfelelő etil-észter161 kiindulva, és a 14. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő, op.: Í90—191 °C (k:opropanolból kristályosítva).
16. példa
5-(5-K!ór-2-piridíloxi)-4-mstil~$-karbomlS-karbonsov-izopopil-észter
A cím szerinti vegyületet a megfelelő etil-észterből kiindulva, és a 14. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő, op.: 243—245 °C (izopropanolból kristályosítva).
17. példa
6-(5-Bróm-2-pirÍdiloxi)-4~metoxi-metil~§-karbolm-3-karbonsav-izopropU-észíer
A cím szerinti vegyületet a megfelelő etü-észter?ől kiindulva, és a 14. példában leírttal analóg nódon eljárva állítjuk elő, op.: 210—212 °C.
18, példa
4-Metoxi-mctil-6-(2-pirímidiniloxi)-^-ka!'boiiÍl-3~
-karhem-sav-izoproptt-észter
A cím szerinti vegyületet a megfelelő etil-észterből kiindulva, és a 14. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő, op.: 166—169 °C.
19. példa
5-(2-PÍraziniloxi)-4-me(oxbmtíil-^~kszbonib3’·
-karbonsav
325 mg 4~metoxi-metil-5-(2-piraziniíoxi)-3-kar’ bonil-3-karbonsav-etil-észter 2,5 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal készült szuszpenzióját fél órán át 110 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az elegy pH-jáí 2 normál sósavval 3-ra állítjuk, a kívánt kristályos anyagot kiszűrjük és kimossuk. Ily módon 265 mg (hozam: 88%) terméket kapunk, op.: 236—237°C.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületskét:
4- metoxi-metil-5- (2-pirimidiníloxi) -8-karbonil-3karbonsav, op.: 237 —239°C;
5- (5-klór-2-piridiloxi)-4-metoxi-metil-3-karbolin3-karbonsav, ορ.: 226 — 227 °C.
20. példa
3-(3-Etil-1.2,4-oxadÍazol-5-il)-4-matoxs-meíÍl-5'
-(2-pirnzMloxi)-$-karbonil
245 mg 4-metoxi.-metil-5-(2-pirazimIoxi)-p-karboniI-3-karbonsav 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 140 mg Ν,Ν'-fcarbonil-diimidazolt, és az elegyet 1 órán át S0űC
196 204 hőmérsékleten keveqük. Utána hozzáadunk 310 mg propionamidoximot, és a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten, majd ezután 2 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 20 ml xilolt, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Ezután a xilolos oldatot megszűrjük, a szúrletról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk: Ily módon 170 mg (hozam: 60%) terméket kapunk, op.: 192—193 °C (etanolból kristályosítva).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
3- (3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metoxi-metil-5-(2pirimidinilloxi)-P-karbonil, op.: 175—176°C (etanolból kristályosítva);
5-(5-klór-2-piridiloxi)-4-metoxi-metil-3-(3-eil-l,2,
4- oxadiazol-5-il)-P-karbolin, op.: 144—146 °C (diizopropil-éterből kristályosítva).
21. példa
4'MetoxÍ-metil-5-(2-pirintidiniloxi)-$-karbolin•3-karbonsav-izopropil-észter
124 mg 5-(5-klór-2-pirirnidiniloxi)-4-metoxi-metil-P-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter 15 ml izopropanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 50 mg trietil-amint és 120 mg 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűqük, a szűrletról az oldószert ledcsztilláljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 96 mg (hozam: 84%) terméket kapunk, op.: 188-189°C.
22. példa
4-metoxi-metil-5-(5-nitrio-2-tiazoliloxi)-$karbolin-3-karbonsav-izoporpil-észter
A cím szerinti vegyületet a 7. példával azonos módon állítjuk elő 5-hidroxi-4-metoxi-metil-p-karbolín-karbonsav-etilészterből és 2-bróm-5-nitrotiazolból és a kapott vegyületet a 14. példa szerinti eljárással átészterezzük: op.: 190—192°C(izopropanolból).
23. példa
5-(5-Etoxi-karbonil-2-furiloxi)-4-metoxi-metil-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter
A cím szerinti vegyületet 5-bróm-furán-2-karbonsav-etibészterbő! kiindulva, és a 22. példában leírttal analóg módon állítjuk elő, op.: 191—192 °C (izopropanolból kristályosítva).
24. példa
4-Metoxi-metil-5-(2-tiazoldoxi)-$-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter
A cím szerinti vegyületet 2-bróm-tiazoI felhasználásával a 22. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk eló, op.: 123—125°C (etil-acetátból kristályosítva).
25. példa
6-(5-Bróm-2-pirimidiniloxi)-4-metoxi-metil-$-karbolin-3-karbonsav-tercier-butil-észter
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savat tercier-butoxi-bisz-(dimetil-amiro)-metánnal melegítjük, op.: 173—175°C.
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
R1 jelentése adott esetben nitrocsoporttal vagy halogénatommal hclycttesítct piridil- vagy
1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített furil- vagy tiazolil-, vagy nitrocsoporttal helyettesített tiazolil-, pirazinilvagy pirimidinil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 —4 szénatornos alkoxi-alkil-csoport,
Xjclcntésc
-COOR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy (a) általános képletű oxadiazolil-csoport, ahol R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, heteroariloxi-P-karboli-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Π) általános képletű, ahol RJ jelentése az (I) általános képletre megadott, indol-származékot egy sav jelenlétében egy (ΠΙ) általános képletű, ahol
X jelentése -COOR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése 1—4szénatomos alkilcsoport, vagy
a) általános képletű, ahol
R6 jelentése a fenti, oxadiazolilcsoport, azabutadién-származékkal ragáltatunk, vagy
b) valamely (IV) általános képletű, ahol
X és R2 jelentése a fenti, β-karbolin-származék( t egy Halogén-R1 általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti vegyülettel éteresítünk, majd kívánt esetben valamely, a fenti a) vagy b) eljárással előállított, _ , ,.......
Az R* helyén halogénatommal helyettesített pirimidinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből a halogénatomot eltávolítjuk, vagy
Az X helyén —COOR3 általános képletú (ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet átnszterezünk vagy hidrolizálunk, és az így kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kívánt esetben egy R6—CNH2( =N0H) általános képletű, ahol
RA jelentése a fenti, amidoximmal ragáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk eló, ahol
X jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése a fenti.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(2-pirazinilo> i)-p-3-karbonsav-etil-észter, 5-(5-nitro-2-pirimi liniloxi)-p-karboIin-3-karbonsv-etil-észter,
196 204
LZ. UJ t-a 4- Ul C> ’Ji O)
5-(2-pirimidiniloxi)-P-karbolin-3-karbonsav-elil-észter,
3- (3-etiI-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-5-(2-piraziniloxi)-P-karbolin,
5-(5-klón-2-piridiloxi)-3-(3-etil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-p~karl olin,
5-(2-pirimidiniloxÍ)-3-(3-etil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-P-karbol n,
4- metoxi-metil-5-(2-piraziniloxi)-p-karbolin-3-karbonsavcti!-csztcr,
5- (5-klór-2-pirimidiniloxi)-4-metoxi-metil-P-karbolin-3-karbonsav-ctil-ész.tcr,
5- (5-klór-2-pirimidÍnÍloxi)-4-inetil-P-karbolin-3-kaibonsav-etil-észter,
6- (5-nitro-2-pirirnidinÍloxi)-P-karbolin-3-karbonsav-meti!-észtcr,
4- metoxi-inetil-6-(2-pirimidiniloxi)-p-karbolin-3-karbonsav etil-észter,
6-(5-bróm-2-pÍrimidÍniloxi)-4-metoxi-mctil-P-karbolin-3-ka bonsv-ctil-észter,
-(2-pirimidiniloxi)-P-karbolin-3-kaibonsav-izo-piOpil-észU r, -(5-klór-2-pirimidiniloxi)-4-metil-P-karbolin-3-karbonsav-:zopropil-észlcr, -(5-bróm-2-piridÍloxi)-4-metoxi-metil-P-karbolin-3-karbonsav-izopropil-cszter, -metoxi-metiI-6- (2-pirimidiniioxi)-P-karboIin-3-karbonsa\-izopropiI-észter, -(Z-pirimidiniloxij-A-metoxi-metil-p-karbolin^-kaibonsav,
-etoxi-nietil-5-(2-pirimidiniloxi)-P-karbolin-3-karbonsav,
-(5-klór-pirimidiniloxi)-4 -metoxi-metil-p-karbolin-3-karbonsav,
-(3-etil-l, 2,4-oxadÍazol-5-il)-4-inetoxi-metil-5-(2-piraziniloxi)-P-karbolin,
-(3-etil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-4-mctoxi-melil-5-(pirimidiniioxi)-P-karbolin, -(5-klór-2-pirimidiniloxi)-4-rnetoxi-inctiI-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-p-karbolin,
5- (5-klór-2-pirimidÍniloxi)-4-metoxi-metil-P-karbolin-3-kaibonsav-izopropil-amid cs 4-metoxi-metil-5-(2-pirimidiniloxi)-p-karbolin-3-karbonsav-izopropil-cszter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási reakciókomponensekel alkalmazunk.
3. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű, ah.ol R1, R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, heteroariloxi-P-karbolin-származékot tartalmazó ’yógyászati készítmények előállítására, azzaljellenezve, hogy valamely fent említett (1) általános képletű vegyületet önmagában, vagy a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt a gyógyszerkéizítesben szokásos, önmagában ismert módszerekkel a megfelelő gyógyszerformákká alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863608089 DE3608089A1 (de) | 1986-03-08 | 1986-03-08 | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43605A HUT43605A (en) | 1987-11-30 |
| HU196204B true HU196204B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=6296074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87977A HU196204B (en) | 1986-03-08 | 1987-03-06 | Process for production of derivatives of heteroaryloxi-beta-carboline and medical preparatives containing such compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877792A (hu) |
| EP (1) | EP0237467B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07116184B2 (hu) |
| AT (1) | ATE81857T1 (hu) |
| AU (1) | AU593331B2 (hu) |
| CA (1) | CA1315784C (hu) |
| DD (1) | DD255344A5 (hu) |
| DE (2) | DE3608089A1 (hu) |
| DK (1) | DK169131B1 (hu) |
| ES (1) | ES2052598T3 (hu) |
| FI (1) | FI85478C (hu) |
| GR (1) | GR3006944T3 (hu) |
| HU (1) | HU196204B (hu) |
| IE (1) | IE59983B1 (hu) |
| IL (1) | IL81801A (hu) |
| NO (1) | NO164978C (hu) |
| PT (1) | PT84424B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU619203B2 (en) * | 1987-08-28 | 1992-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Isoxazole-beta-carboline derivatives |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| US4992448A (en) * | 1989-10-24 | 1991-02-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| AU642055B2 (en) * | 1990-11-28 | 1993-10-07 | Scholl Plc | An emulsion polymerised polymer |
| FR2672602B1 (fr) * | 1991-02-12 | 1993-06-04 | Centre Nat Rech Scient | Composes derives des beta-carbolines ligands du recepteur des benzodiazepines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
| US5203872A (en) * | 1991-03-21 | 1993-04-20 | Borg-Warner Automotive Electronic & Mechanical Systems Corporation | Secondary air control and check valves |
| US5350750A (en) * | 1991-04-27 | 1994-09-27 | Schering Aktiengesellschaft | β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents |
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4539407A (en) * | 1983-12-13 | 1985-09-03 | American Home Products Corporation | β-Carboline anticonvulsants |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-03-08 DE DE19863608089 patent/DE3608089A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-05 FI FI870973A patent/FI85478C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 IL IL81801A patent/IL81801A/xx unknown
- 1987-03-05 DD DD87300489A patent/DD255344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 DK DK118287A patent/DK169131B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 AT AT87730022T patent/ATE81857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 PT PT84424A patent/PT84424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 NO NO870944A patent/NO164978C/no unknown
- 1987-03-06 HU HU87977A patent/HU196204B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 EP EP87730022A patent/EP0237467B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 CA CA000531388A patent/CA1315784C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-06 DE DE8787730022T patent/DE3782347D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 ES ES87730022T patent/ES2052598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-09 AU AU69885/87A patent/AU593331B2/en not_active Ceased
- 1987-03-09 US US07/023,752 patent/US4877792A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-09 JP JP62052243A patent/JPH07116184B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-09 IE IE58587A patent/IE59983B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-20 US US07/409,899 patent/US4960777A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-29 GR GR920402668T patent/GR3006944T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI870973A (fi) | 1987-09-09 |
| NO870944L (no) | 1987-09-09 |
| ES2052598T3 (es) | 1994-07-16 |
| FI85478C (fi) | 1992-04-27 |
| US4960777A (en) | 1990-10-02 |
| IL81801A (en) | 1989-09-28 |
| HUT43605A (en) | 1987-11-30 |
| FI85478B (fi) | 1992-01-15 |
| FI870973A0 (fi) | 1987-03-05 |
| PT84424A (en) | 1987-04-01 |
| DK118287D0 (da) | 1987-03-06 |
| IE59983B1 (en) | 1994-05-04 |
| EP0237467B1 (de) | 1992-10-28 |
| JPS62270580A (ja) | 1987-11-24 |
| NO870944D0 (no) | 1987-03-06 |
| EP0237467A3 (en) | 1988-12-21 |
| DE3782347D1 (de) | 1992-12-03 |
| US4877792A (en) | 1989-10-31 |
| AU593331B2 (en) | 1990-02-08 |
| IE870585L (en) | 1987-09-08 |
| DD255344A5 (de) | 1988-03-30 |
| JPH07116184B2 (ja) | 1995-12-13 |
| CA1315784C (en) | 1993-04-06 |
| EP0237467A2 (de) | 1987-09-16 |
| ATE81857T1 (de) | 1992-11-15 |
| GR3006944T3 (hu) | 1993-06-30 |
| DE3608089A1 (de) | 1987-09-10 |
| NO164978C (no) | 1990-12-05 |
| NO164978B (no) | 1990-08-27 |
| DK169131B1 (da) | 1994-08-22 |
| DK118287A (da) | 1987-09-09 |
| AU6988587A (en) | 1987-09-10 |
| IL81801A0 (en) | 1987-10-20 |
| PT84424B (pt) | 1989-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196204B (en) | Process for production of derivatives of heteroaryloxi-beta-carboline and medical preparatives containing such compounds | |
| JP4986853B2 (ja) | プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物 | |
| US4623649A (en) | Substituted β-carbolines, and use thereof as medicinal agents | |
| US4645773A (en) | β-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, and their use as psychotropic agents | |
| EP0337767B1 (en) | Cyclic amides | |
| JPS62167779A (ja) | 新規３−オキサジアゾ−ル−および３−カルボン酸−β−カルボリン誘導体、その製法およびこれを含有する、不安解消および抗痙攣作用を有する薬剤 | |
| JP4385414B2 (ja) | アミド若しくはアミン誘導体 | |
| CA1269377A (en) | PHENOXY-SUBSTITUTED .beta.-CARBOLINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS DRUGS | |
| US5194440A (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
| DK165951B (da) | Imidazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse | |
| US4654350A (en) | Gaba-agonistic imidazo(4,5-c)pyridines useful as pharmaceuticals | |
| JPH0653742B2 (ja) | １ｈ‐インドル‐３‐イルを含む１，３‐ジメチル‐１ｈ‐プリン‐２，６‐ジオン類、その製法および用途 | |
| JPH0768228B2 (ja) | アリールトリアジン構造を有する新規化合物、その製造方法並びにこれを含む医薬組成物 | |
| IL103021A (en) | History of imidazoindolizene, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP1192150A1 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
| US4731365A (en) | 5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives, psycho tropic compositions and use | |
| AU664912B2 (en) | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives | |
| HU188328B (en) | Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives | |
| JPH05507732A (ja) | イソオキサゾリルイミダゾール誘導体、その製造法およびその医薬への使用 | |
| US5047402A (en) | Cyclic amides as medicaments | |
| WO2024032589A1 (zh) | TGF-β抑制剂化合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |