DK165951B - Imidazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse - Google Patents
Imidazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165951B DK165951B DK138488A DK138488A DK165951B DK 165951 B DK165951 B DK 165951B DK 138488 A DK138488 A DK 138488A DK 138488 A DK138488 A DK 138488A DK 165951 B DK165951 B DK 165951B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- imidazole
- chlorophenyl
- compound according
- chemical compound
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i
DK 165951 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazolderi-vater, der er virksomme i det centrale nervesystem (CN) og har den almene formel I
5 R*1 1. (I),
,P
R
hvor 15
Ri er hydrogen eller halogen i o-, m- eller p-stilling, hvorhos halogenet kan forekomme én eller flere gange i phenyl-gruppen, 20 R4 er R7 6 / -C00R , -CON , XR8
0__N N__O
25 -/ eller — \_Lr9 Xn=^_r9 hvor R6 og R9 er hydrogen eller en ligekadet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, R7 og R8 er ens eller 30 forskellige og er hydrogen eller en ligekadet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og R5 er hydrogen, en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer eller en alkoxyalkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer.
Ved halogen forstås fluor, chlor, brom eller jod, hvorhos fluor og chlor foretrækkes.
35 2
DK 165951 B
Ved alkyl forstås en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, eksempelvis methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, pentyl- og hexylgruppen. Som foretrukken udførelsesform for R5 i betydningen alkoxyalkyl betragtes 5 Ci_4alkoxy-Cj-^alkyl, navnlig Ci_4alkoxymethyl.
Det vides, at bestemte steder i det centrale nervesystem hos vertebrater udviser en høj specifik affinitet for bindingen til 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (R.F. Squires og C. Braestrup, 10 Nature (London) 266 (1977) 734). Stederne kaldes benzodiaze-pin-receptorer.
Han har nu fundet frem til, at de substituerede imidazolderi-vater ifølge opfindelsen helt overraskende udviser en høj af-15 finitet og specificitet overfor bindingen til benzodiazepin-receptorerne med en samtidig ringe toksicitet, selv om deres kemiske struktur i høj grad adskiller sig fra den af benzodia-zepinerne.
20 Således kan forbindelserne ifølge opfindelsen eksempelvis udvise agonistiske, invers agonistiske og antagonistiske virkninger på de fra benzodiazepinerne kendte egenskaber.
Benzodiazepinerne tilvejebringer eksempelvis antikonvulsive, 25 anxiolytiske og muskelrelaxerende samt sederende virkninger.
En ulempe ved benzodiazepinerne er det relativt brede virkningsspektrum med ringe selektivitet.
30 Der findes derfor stadigvæk behov for godt forligelige stoffer med dissocieret CN-virkning.
Den følgende tabel viser, at forbindelser ifølge opfindelsen med R* = -C00R6 og -1,2,4-oxadiazol har god affinitet til ben-35 zodiazepin-receptorerne.
3
DK 165951 B
TABEL
IC5o-vsrdier ved fortrængning af [H3]-Lormetazepam i rotters cerebrale cortexmembraner.
5
Forbi ndelse IC50(nM) A 75 B 86 10 A = 1-[3-chlorphenyl]-imidazol-4-carboxylsyreethylester B * 1-(3-bromphenyl)-4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1)-imidazol 15 Metode
Frisk cerebral cortex fra Wistar-hanrotter (Schering AG, Berlin, FRG) blev homogeniseret ved 0 - 4*C i 10 volumener 50 mM Tris-citratpuffer, pH 7,1, hvorpå der blev centrifrugeret i 15 20 minutter ved 30.000 x g og vasket 3 gange. Den derved opnåede pille blev efter opbevaring i frossen tilstand resuspenderet i 130 dele Krebs-phosphatpuffer. I et samlet volumen på 2,5 ml blev 200 μΐ membransuspension, 250 μΐ [3H]LMZ (Schering AG: 3060 GBq/mol, 0,3 nM), 1 ml bicucul1inopløsning (slutkoncen-25 tration: 50 μΜ bicucullin) og 10 μΐ forbindelse opløst i dime-thylsulfoxid inkuberet i tre eksemplarer ved 23*C i 30 minutter. Syv koncentrationer af forbindelsen (0,08-2nM) blev afprøvet. Uspecifik binding blev bestemt i nærværelse af 1 μΜ clonazepam. ICso_værdier for fortrængningen af [3H]LMZ blev 30 bestemt ved hjælp af et ikke-lineært kurve-tilpasningsprogram.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er på grund af deres biologiske virkning velegnede som psykofarmaka til humanmedicinen.
De kan formuleres til psykofarmaceutiske præparater, for ek-35 sempel til oral og parenteral anvendelse.
Opfindelsen angår derfor også lægemidler indeholdende forbin delser ifølge krav 1.
4
DK 165951 B
Som formuleringshjælpestoffer egner sig fysiologisk acceptable 5 organiske og uorganiske bærestoffer, som er inerte overfor forbindelserne ifølge opfindelsen.
Som bærestoffer kan eksempelvis nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinu-10 solie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyre-mono- og diglycerider, pentaerythritol-fedtsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller tilsæt-15 tes hjælpestoffer, såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabi1isatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, puffermidler og farvestoffer.
Til den parenterale anvendelse egner sig navnlig injektionsop-20 løsninger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie. Som bæresystemer kan også anvendes grænsefladeaktive hjælpestoffer såsom salte af galdesyre eller animalske eller vegetabilske phospholipider, men også blandinger deraf samt liposomer eller 25 deres bestanddele.
Til den orale anvendelse egner sig navnlig tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller en carbonhydridbærer eller -binder, såsom for eksempel lactose, majs- eller kartoffel-30 stivelse. Anvendelsen kan også ske i flydende form, for eksem pel som saft, der eventuelt indeholder et sødestof.
Forbindelserne ifølge opfindelsen iblandes i en dosisenhed på 0,05 til 10 mg aktiv bestanddel i en fysiologisk acceptabel 35 bærer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på 0,1 til 300 mg/døgn, fortrinsvis 1-30 mg/døgn.
6
DK 165951 B
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelser med den almene formel I ved, at man omsætter et anilin med den almene formel II
5 1° hvor
Ri har den i formel I anførte betydning, med et 2-azabutadien med den almene formel III 15 R*
\-N
. / \ R \ / (III), y x 20 hvor R* og R5 har de i formel I anførte betydninger, og 25 hvor X og Y er afgående grupper, i nærværelse af syrer ved temperaturer fra 0 til 150®C og eventuelt omestrer eller forsæber en i molekylet værende estergruppe, eventuelt forestrer eller amiderer en fri carboxyl-30 gruppe eller omsætter den med et amidoxim med formlen R9-C(= NOH)NH2, hvori R9 har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af 5-oxadiazolylderivatet, og at man hydrolyserer en i molekylet værende nitrilgruppe til carboxamid- eller carboxyl-gruppen eller omdanner den via iminoestergruppen til ester-35 gruppen (COOR6), hvori R6 har den i krav 1 angivne betydning, eller omdanner den med hydroxylamin til amidoximet, som herefter ved hjælp af en alkancarboxylsyre med formlen R9-C00H, hvori r9 har den i krav 1 angivne betydning, eller et aktive ret derivat af syren omdannes til 3-oxadiazolylderivatet.
6
DK 165951 B
Omsætningen ifølge opfindelsen af aniliner med formlen II med 5 2-azabutadiener med formlen III til imidazolderivaterne med formel I gennemføres i nærværelse af syrer ved temperaturer fra 0 til 150eC. Som afgående grupper, X og Y, kommer navnlig dialkylaminer, såsom dimethyl- og diethylamin, og cykliske aminer, såsom pyrrolidin, på tale.
10
Omsætningen gennemføres eksempelvis således, at man først ved stuetemperatur omrører anilinderivatet og azabutadienet i en organiske syre, såsom for eksempel myresyre, eddikesyre, pro-pionsyre eller tri fluoreddikesyre, og herefter opvarmer til 15 reaktionsblandingens kogetemperatur (op til cirka 120°C).
Syren kan samtidigt tjene som reaktionsmiddel og også som opløsningsmiddel. Desuden kan tilsættes opløsningsmidler såsom for eksempel alkoholer, ethere, ketoner, estere såsom ethyl-20 acetat, carbonhydrider såsom toluen, eller halogencarbonhydri-der såsom tetrachlorcarbon.
Syremængden kan varieres indenfor vide grænser, den anvendes imidlertid i overskud. Fortrinsvis vælges et 3-10 foldigt 25 syreoverskud beregnet på anilinet og på azabutadienet.
Molforholdet mellem anilin og azabutadien er ikke kritisk for omsætningsresultatet. Almindeligvis anvender man cirka lige store molære mængder af reaktanterne, idet molære mængder af 30 1-anilin og 1,1-azabutadien foretrækkes. Omsætningen ifølge opfindelsen kan principielt også gennemføres i de ovenanførte opløsningsmidler med katalytiske mængder af mineralsyre, såsom svovlsyre, saltsyre, perchlorsyre eller p-toluensulfonsyre.
35 Den overraskende fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ligger i den kemoselektive syntese af imidazolderivater under dannelse af kun én isomer ved et enkelt fremgangsmådetrin.
7
DK 165951 B
Til den eventuelt efterfølgende omestring egner sig alle de sædvanligvis anvendte metoder. For eksempel kan nævnes omsætningen af carboxyl syreesteren med den passende alkohol i nærværelse af alkoholatet eller med den passende alkohol med 5 titan-tetraalkoholat eller med alkoholen i nærværelse af en syre. Omestringen gennemføres ved temperaturer fra cirka 0 til 120°C.
Den eventuelt efterfølgende forsæbning af estergrupperne sker 1° passende alkalisk, idet der opvarmes i fortyndet, vandigt alkalilud, såsom kalium- eller natriumhydroxid, til tilbagesva-. 1ingstemperatur.
Carboxylgruppernes forestring sker på i og for sig kendt måde 15 med en passende alkohol i syre eller i nærværelse af et aktiveret syrederivat. Som aktiverede syrederivater kommer for for eksempel syrechlorid, -imidazolid eller -anhydrid på tale.
Til amideringen omsættes imidazol-4-carboxylsyren eller den 20 tilsvarende ester ved hjælp af N,N'-carbonyldiimidazol eller dicyklohexylearbodiimid med en primær eller sekundær amin med den almene formel R7 25 /
HN
\ R8 30 Omsætningen kan ligeledes gennemføres på i og for sig kendt måde måde via aktiverede syrederivater såsom anhydridet eller det blandede anhydrid med chlormyresyreester. Sædvanligvis gennemføres amideringen i et aprot opløsningsmiddel såsom di-methylformamid, tetrahydrofuran, toluen eller methylenchlorid 35 ved temperaturer fra cirka 0 til 100eC.
Til indføringen af 5-oxadiazolylgruppen kan også imidazol-4-carboxylsyren bringes til kondensation med et amidoxim med
DK 165951 B
s formlen R9-C(=N0H)NH2r hvor R9 har den i formel I anførte betydning, i et inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur og op til reaktionsblandingens kogetemperatur. Som inerte opløsningsmidler egner sig for eksempel toluen og dimethylformamid.
5 Passende aktiveres den frie carboxylsyre før kondensationsre-* aktionen på egnet måde. Hertil kan den frie syre overføres til det blandede anhydrid, til den aktiverede ester eller til chloridet. En aktivering med imidazol/thionylchlorid i et aprot opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, dime-10 thylformamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellem 0 og 50°C har vist sig som passende.
En omdannelse af ni trilgrupper kan gennemføres på i og for sig kendt måde. Eksempelvis kan ni triIgruppen overføres ved sur 15 eller alkalisk hydrolyse til carbonyl amid- eller carboxylgrup-pen eller med den tilsvarende alkohol under tilsætning af hy-drogenchloridgas via iminoestergruppen til estergruppen.
Til 3-oxadiazolylgruppens indføring bliver imidazol-4-carbo-20 nitri let på i og for sig kendt måde omsat med hydroxylamin til amidoximet og herefter kondenseret med en alkancarboxylsyre med formel R9-C00H, hvor R9 har den i formel I anførte betydning, eller med et aktiveret derivat af syren i et inert opløsningsmiddel. Kondensationen gennemføres på samme måde som 25 ved 5-oxadiazolylforbindelsen.
De som udgangsmaterialer anvendte aniliner med den almene for mel II og 2-azabutadiener med den almene formel III er for det meste kendte eller kan fremstilles ved hjælp af kendte meto-30 der.
2-azabutadiener beskrives for eksempel i Liebigs Ann. Chem. 1980, 344 og i DE-offentliggørelsesskrift nr. 29 19 891.
35 Fremstillingen af de i eksemplerne anvendte hidtil ukendte 2-azabutadiener 2-4 belyses ved hjælp af de følgende eksempler : 1, 4-bis(dimethyl amino)-2-aza-l,3-butad i en-3-carboxyl syreethyl- ester 5
Azabutadien 1; 9
DK 165951 B
Fremstilles ifølge Liebigs Ann. Chem. 1980, 344.
Azabutadien 2: 10 1,4-bis(di methyl ami no)-3-(3-ethy1-1,2,4)-oxadiazol-5-yl)-2- aza-l,3-butadien
En blanding af 11,5 g 5-aminomethyl-3-ethyl-l,2,4-oxadiazol og 24 ml dimethylformamiddimethylacetal opvarmes i 7 timer til 15 80eC; herved fradestilleres 10 ml af den fremkomne methanol. Efter tilsætning af yderligere 12 ml DHF-acetal koges blandingen i 3 timer under tilbagesvaling og destilleres herefter fraktioneret. Den fraktion (azabutadien 2), der destillerer over ved 155-160eC og ved 0,03 Torr, opnås i et udbytte på 72¾ 20 (nD20 1,5908).
Udgangsforbindelsens fremstilling sker på følgende måde: a) 3-ethyl-5-(phthal imidomethyl)-1,2,4-oxadiazol 25
Til en opløsning af 65,7 g phthalimidoeddikesyre i 500 ml te-trahydrofuran (THF) (abs.) sættes ved 40eC en suspension af 26,0 g carbonyldiimidazol i 250 ml THF. Efter cirka 1 time er gasudviklingen ophørt. På dette tidspunkt tilsættes en opløs-30 ning af 28,2 g propioamidoxim i 50 ml THF og omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Efter bundfaldets frafiltrering inddampes filtratet under vacuum og opvarmes efter tilsætning af 500 ml tørt xylen i 6 timer ved vandudskilleren under tilbagesvaling. Den stadig varme opløsning skilles fra den olieag-35 tige rest og inddampes under vacuum. Efter krystallisation fra ethanol opnår man 31,5 g phthalimid med et smeltepunkt på 106-107*0 (76,5% beregnet på carbonyldiimidazol).
10
DK 165951 B
b) 5-aminomethyl-3-ethyl-l,2,4-oxadiazol
Til en suspension af 32,2 g phthalimid i 250 ml methanol sæt-tes ved stuetemperatur ‘4,5 g (140 mmol) hydrazin, hvorved 5 stoffet hurtigt opløses. Reaktionsblandingen koges i 3 timer under tilbagesvaling, herefter frasuges det fremkomne bundfald, eftervaskes med methanol og filtratet inddampes. Efter restens opslæmning med diethylether filtreres igen, inddampes og olien destilleres på en fyIdlegemekolonne med små kugler, i 10 det efterfølgende betegnet som "kuglekolonne"; kogepunkt 90-100°C (ved 0,03 Torr).
Udbytte 14,87 g (91,6%); nD20 1,4691.
15 Azabutadien 3: 1,4-bis(dimethyl amino)-3-cyano-2-azabutadien
En blanding af 45 g aminoacetonitri 1 og 190 g dimethylforma-20 mid-dimethylacetal opvarmes først under udelukkelse af fugtig hed i 4 timer ved 100eC (badtemperatur), herefter i 3 timer til 120°C. Derved fradesti 1 leres cirka 90 ml letflygtigt materiale (methanol), der tilsættes påny 100 ml DMF-dimethylacetal og opvarmes i yderligere 5 timer til 150°C (badtemperatur).
25 Efter den efterfølgende fraktionerede destillation under va cuum opnås:
Fraktion 1: (kogepunkt 64-74eC / 0,04 Torr): 59,9 g (67,4%) dimethylami nornethylenami noacetnonitri 1.
30
Fraktion 2: (kogepunkt 115-125°C / 0,03 Torr): 31 g (23,3%) af titelforbindelsen.
Titel forbindelsen krystalliseres fra hexan; 35 smeltepunkt 78-81°C.
Azabutadien 4:
DK 165951 B
n 3-cyano-l-dimethylamino-4-pyrrolidino-2-aza-l,3-pentadien 5 En blanding af 22 g dimethylaminoraethylenaminoacetonitri1, 27 g dimethylacetamiddimethylacetal og 14 g pyrrolidin opvarmes i 48 timer til 80*C (badtemperatur). Efter inddampning under vacuum og efterfølgende kuglekolonnedestillation (160-185°C / 0,08 Torr) opnås 30 g af titelforbindelsen, som krystalliseres 10 fra hexan.
Smeltepunkt: 49-53°C (Ε,Ζ-blanding).
Azabutadien 5: 15 1-dimethyl ami no-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-pyrrolidi-no-2-azapenta-l,3-dien (E,Z) a) En blanding af 26 g 5-aminomethyl-3-ethyl-l,2,4-oxadiazol 20 og 30 ml dimethylformamiddimethylacetal opvarmes i 6,5 timer til 80eC.
Herefter fradesti lieres 16 ml methanol og det fremkomne produkt oprenses ved hjælp af kuglekolonnedestillation. Man opnår 25 27,9 g (74,8%) 3-ethyl-5-(N-dimethyl ami nomethylenaminomethyl)- 1,2,4-oxadiazol.
Kogepunkt: 130-150°C / 0,05 Torr; ng20 : 1,4924.
30 b) 13,6 g af det ved a fremkomne produkt, 15,0 g dimethylacet-amiddimethylacetal og 8,0 g pyrrolidin opvarmes i 21 timer under nitrogen til 80*C. Herefter fradesti 11eres den dannede alkohol og reaktionsproduktet renses ved kuglekolonnedestination. Man opnår 15,4 g af en fraktion, som destillerer over 35 ved 215-230*0 / 0,04 Torr. Ved omkrystallisation fra n-hexan opnår man 9,5 g (45,7%) af titelforbindelsen med et smeltepunkt på 59-62eC.
Azabutadien 6; 12
DK 165951 B
1-di methyl ami no-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methoxy-4-(1-pyrrolidinyl)-2-azapenta-l,3-dien (E,Z) 5 a) methoxyeddikesyre-dimethyl ami d-di methyl acetal
Til 53,4 g trimethyloxonium-tetrafluoroborat sættes under køling 42,2 g methoxyeddikesyre-dimethylamid i tre portioner.
10 Reaktionsblandingen omrøres efterfølgende i 2 timer ved stuetemperatur og henstår herefter natten over. Efter opløsning i 40 ml ning af natriummethoxid i methanol (fremstillet ved opløsning af 10,4 g natrium i 225 ml methanol). Herefter omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdningen frasu-15 ges det fremkomne bundfald og udvaskes med en ringe mængde ethanol. Filtratet danner efter opløsningsmidlets afdestille-ring to faser. Ved kuglekolonnedestillation opnår man ud fra den øvre fase 9,08 g (15%) af det ønskede produkt.
20 Kogepunkt: 54-57°C / 14 Torr; nD20 : 1,4204 b) 8,8 g af det ved a) fremstillede produkt omsættes med 6,6 g 3-ethy1-5-(N-dimethy1 am i nomethylenami nornethy 1)-1,2,4-oxadi azol og 4,5 ml pyrrolidin analogt med fremstillingen af azabutadien 25 5. Ved kugiekolonnedesti11ation opnår man 11,8 g (11%) azabu tadien 6.
Kogepunkt: 200-240°C / 0,05 Torr.
30 Eksempel 1 a) 1-(3-chiorphenyl)-imidazol-4-carboxylsyre-ethylester
Under køling dryppes 2,2 g azabutadien 1 i 8 ml iseddike og 35 der tilsættes herefter 1 g 3-chlorani1 in. Blandingen omrøres først i 30 minutter ved stuetemperatur og opvarmes herefter i 5 timer til 80eC (badtemperatur). Efter oparbejdning med na- 13
DK 165951 B
triumhydrogencarbonatopløsning omkrystal 1iseres den krystallinske rest fra di i sopropylether. Man opnår 1,63 g af titelforbindelsen (81% beregnet på chloranilin).
5 Smeltepunkt: 104-105eC.
Analogt med eksempel 1 a) opnås: b) l-(3,4-dichlorphenyl)-imidazol-4-carboxy1syre-ethylester 10 ud fra 3,4-dichlorani1 in c) l-(4-chlorphenyl)-imidazol-4-carboxylsyre-ethylester ud fra 4-chlorani1 in 15 d) l-(4-fluorphenyl)-i midazol-4-carboxy1syre-ethyl ester ud fra 4-fluoranilin.
Eksempel 2 20 a) 1-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carboxy1 syre-i sopropylester
Til en opløsning af 0,4 g 1-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carbo-xylsyre-ethylester i 40 ml i-propanol sættes 0,5 ml titan-te-traisopropanolat og koges i 8 timer under tilbagesvaling. Ef-25 ter opløsningens inddampning filtreres over kiselgel og omkry-stalliseres fra di isopropyl ether. Man opnår 267 mg (63%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 109eC fra diisopropylether.
På analog måde fremstilles: 30 b) 1-(4-f1uorphenyl)-imidazol-4-carboxy1 syre-i sopropylester Eksempel 3 35 a) 1-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carboxylsyre
En suspension af 1 g 1-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carboxyl-sy re-ethyl ester i 10 ml 2 N KOH opvarmes i 2 timer til 110*C
11
DK 165951 B
(badtemperatur). Efter afkøling syrnes til pH 3-4 med 4 N HCl og bundfaldet omkrystalliseres fra i-propanol. Man opnår 0,73 g (82%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 195°C.
5 På analog måde opnås: b) 1-(4-f1uorphenyl)-i midazol-4-carboxy1 syre
Eksempel 4 10 a) 1-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carboxyl syre-di ethyl am id
Til en opløsning af 0,56 g syre (eksempel 3 a) i 10 ml dime-thylformamid dryppes 0,5 g N,N'-carbonyldiimidazol i 5 ml DMF, 15 herefter opvarmes opløsningen i 30 minutter til 60eC, indtil gasudviklingen er ophørt, og herefter tilsættes 1,3 ml diethylamin. Blandingen opvarmes i 2 timer til 90°C, inddampes herefter under vacuum og udfældes med vand. Råproduktet krystalliseres fra diisopropylether. Man opnår 0,48 g (70%) af 20 titelforbindelsen med smeltepunkt 105®C fra diisopropylether.
På analog måde fremstilles: b) 1-(4-fluorphenyl)-imidazol-4-carboxylsyre-di isopropyl amid 25
Eksempel 5 a) 1-(3-chlorphenyl)-4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazol 30 Fremstillingen gennemføres ud fra 3-chlorani1 in og azabutadien 2 analogt med eksempel la). Man opnår 60% med smeltepunkt 134-135eC (ethylacetat).
På analog måde opnås ud fra de passende aniliner: 35 15
DK 165951 B
b) 1- (3,4-dichlorphenyl)-4-(3-ethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-i m i -dazol c) 1-(4-chlorphenyl)-4-(3-ethy1-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)-inidazol 5 d) 1-(4-fluorphenyl)-4-(3-ethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazol e) 1-(3-brompheny1)-4-(3-ethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo! 10 Eksempel 6 a) 1-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carbonitril
Fremstillingen gennemføres analogt med eksempel la) ud fra 15 3-chloranilin og azabutadien 3. Efter kromatrografi opnår man ud over 25% af 1-(3chlorphenyl)-imidazol-4-carboxylsyreamid 35% af titelforbindelsen.
Eksempel 7 20 a) 1-(3-chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonitri1
Fremstilles analogt med eksempel 1 a) ud fra 3-chloranilin og azabutadien 4. Efter kromatografi på kiselgel opnår man 30% af 25 titelforbi ndel sen.
Smeltepunkt 117-118eC fra di isopropylether og analogt 7a som biprodukt 30 b) 1-(3-chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carboxylsyreamid
Smeltepunkt: 179-181eC (eddikeester) i 3,4% udbytte På analog måde opnås: c) l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonitri1 35
DK 165951 B
16
Eksempel 8 a) 1-(3-chlorphenyl)-4-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-me-thyl-imidazol 5 653 mg l-(3-chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonitri1 fra eksempel 7a), 695 mg hydroxylammoniumchlorid og 690 mg kalium-carbonat opvarmes i 32 ml ethanol i 1,5 timer til 110°C. Herefter inddamper man, udrører resten med vand og frasuger det 10 fremkomne faste stof. Efter tørringen omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 600 mg (79,8%) 1-(3-chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-formamidoxim med smeltepunkt 206-209°C.
15 b) 577 mg af det ved 8a) opnåede formamidoxim hældes i 40 ml vandfrit tetrahydrofuran og dertil sættes forsigtigt 283 mg propionylchlorid. Herefter omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Efter tetrahydrofurans afdestillering optages resten i 25 20 ml xylen og portionen koges under tilbagesvaling i 3,5 timer. Efter inddampning og råproduktets kromatografi på kiselgel med toluen/eddikesyreester (1:1) opnår man 0,74 g 1-(3-chlorphe-nyl)-4-(5-ethy1-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-methy1imidazol.
25 Smeltepunkt: 71-72°C (diisopropylether).
Eksempel 9 1- (3-chlorphenyl)-4-(3-ethyl-l,2,4-oxadi azol-5-yl)-5-methy1-30 imidazol
Fremstillingen gennemføres ud fra 3-chlorani1 in og azabutadien 5 analogt med eksempel la). Efter kromatografi på kiselgel opnår man 31% af titelforbindelsen.
Smeltepunkt: 96-97eC (diisopropylether).
35
Claims (14)
10 Smeltepunkt: 125-126*C (diisopropylether/ethanol). Patentkrav. 15
1. Imidazolderivater kendetegnet ved den almene formel I R* 20 y \ r5A / [ (I) , “ ,0 R ' hvor
30 Ri er hydrogen eller halogen i o-, m- eller p-stilling, idet halogenet kan forekomme én eller flere gange i phenyl gruppen, 35 18 DK 165951 B R4 er R1 2 c / -coor , -con , V 5 0—_n y*—0 -< I eller \_S_R3 -I »3 hvor R4 og r9 er hydrogen eller en ligekadet eller forgrenet 10 alkylgruppe med i til 6 carbonatomer, R^ og R® er ens. eller forskellige og er hydrogen eller en ligekadet eller forgrenet alkylgruppe med i til 6 carbonatomer, og r5 er hydrogen, en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer eller 15 en alkoxyalkylgruppe med l til 6 carbonatomer.
2. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(3-chlorphenyl}-imidazol-4-carboxylsyre-e-thylester. 20
3. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carboxylsyre-iso-propylester.
4. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carboxylsyre.
5. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-(3-chlorphenyl)-imidazol-4-carboxylsyre-die- 30 thyl amid. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 2 ved, at den er 1-(3-chlorpheny1)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5- 3 yl )-imidazol. 4 Kemisk forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(3-chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carboxyl-syreamid. 35 DK 165951 B 19
8. Kemisk forbindelse ifølg ekrav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(3-chlorpheny1)-4-(3-ethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-imidazol.
9. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(3-chlorphenyl)-4-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-imidazol.
10. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at den er l-(3-chlorphenyl)-4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)-5-methoxy-methylimidazol.
11. Lægemidler, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder forbindelser ifølge et hvilket som helst 15 af kravene 1 til 10.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazolderivater med den almene formel I R .-c> 1 (i), ,0 R ‘' 30 hvor Ri, R* og R^ er som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et anilin med den almene formel II 35 20 DK 165951 B NH„ .å - hvor Ri har den i formel I anførte betydning, med en 2-azabutadien 10 med den almene formel III R** 'sn_:n , / \ r5A / (III)·
15. X hvor
20 R* og R5 har de i formel I anførte betydninger, og hvor X og Y er afgående grupper, i nerværelse af syrer ved temperaturer fra 0 til 150eC og at 25 man eventuelt omestrer eller forsæber en i molekylet værende estergruppe, eventuelt forestrer eller amiderer en fri carbo-xylgruppe eller omsætter den med et amidoxim med formlen R9-C(=N0H)NH2» hvori R9 har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af 5-oxadiazolylderivatet, og at man hydrolyserer en 30 i molekylet værende nitrilgruppe til carboxamid- eller car- boxylgruppen eller omdanner den via iminoestergruppen til estergruppen (COOR6), hvori R6 har den i krav 1 angivne betydning, eller omdanner den med hydroxylamin til amidoximet, som herefter ved hjælp af en alkancarboxylsyre med formlen R9-35 C00H, hvori R9 har den i krav 1 angivne betydning, eller et aktiveret derivat af syren omdannes til 3-oxadiazolylderiva-tet.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3627155 | 1986-08-11 | ||
| DE19863627155 DE3627155A1 (de) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | Imidazol-derivate |
| DE8700342 | 1987-07-30 | ||
| PCT/DE1987/000342 WO1988001268A1 (en) | 1986-08-11 | 1987-07-30 | Imidazole derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK138488A DK138488A (da) | 1988-03-14 |
| DK138488D0 DK138488D0 (da) | 1988-03-14 |
| DK165951B true DK165951B (da) | 1993-02-15 |
| DK165951C DK165951C (da) | 1993-07-05 |
Family
ID=6307138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK138488A DK165951C (da) | 1986-08-11 | 1988-03-14 | Imidazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952698A (da) |
| EP (1) | EP0282502B1 (da) |
| JP (1) | JPH01500521A (da) |
| DE (2) | DE3627155A1 (da) |
| DK (1) | DK165951C (da) |
| WO (1) | WO1988001268A1 (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3742716A1 (de) * | 1987-12-14 | 1989-06-22 | Schering Ag | Imidazolderivate ii |
| AT395853B (de) * | 1991-01-31 | 1993-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5258406A (en) * | 1991-12-20 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Sulfonimidamides |
| US5478934A (en) * | 1994-11-23 | 1995-12-26 | Yuan; Jun | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands |
| FR2759698B1 (fr) * | 1997-02-20 | 1999-03-19 | Synthelabo | Derives de 1,4-diphenylimidazole-5-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6610723B2 (en) | 2001-01-29 | 2003-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| EP1940822A1 (en) | 2005-10-14 | 2008-07-09 | NeuroSearch A/S | Imidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex |
| EP1940829A2 (en) | 2005-10-14 | 2008-07-09 | NeuroSearch A/S | Imidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex |
| EP1937649A1 (en) | 2005-10-14 | 2008-07-02 | Neurosearch A/S | Imidazole derivatives for the treatment of anxiety and related diseases |
| EP2278879B1 (en) | 2008-04-21 | 2016-06-15 | PATH Drug Solutions | Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives |
| US20110237528A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-09-29 | Institute For Oneworld Health | Compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives |
| US8343976B2 (en) | 2009-04-20 | 2013-01-01 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives |
| TW201822637A (zh) | 2016-11-07 | 2018-07-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR810000359B1 (ko) * | 1980-03-31 | 1981-04-22 | 한국과학기술원 | 히드록시메틸이미다졸 화합물의 제조방법 |
| DE3369845D1 (en) * | 1982-12-20 | 1987-04-02 | Merck & Co Inc | 5-(amino or substituted amino) imidazoles |
| DE3444918A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-phenyl-imidazol-5-carbonsaeure-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wachstumsregulatoren |
| DE3514116A1 (de) * | 1985-04-19 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue cyclohexyl- und cyclohexenylimidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren |
| US4771051A (en) * | 1985-05-17 | 1988-09-13 | A/S Ferrosan | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| DE3608143A1 (de) * | 1986-03-12 | 1987-09-17 | Hoechst Ag | 1-phenylimidazolcarbonsaeureamide, ihre herstellung sowie ihre verwendung als wachstumsregulatoren |
-
1986
- 1986-08-11 DE DE19863627155 patent/DE3627155A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-30 DE DE8787904844T patent/DE3770161D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 JP JP62504627A patent/JPH01500521A/ja active Pending
- 1987-07-30 US US07/189,511 patent/US4952698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-30 WO PCT/DE1987/000342 patent/WO1988001268A1/de active IP Right Grant
- 1987-07-30 EP EP87904844A patent/EP0282502B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-14 DK DK138488A patent/DK165951C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK165951C (da) | 1993-07-05 |
| JPH01500521A (ja) | 1989-02-23 |
| WO1988001268A1 (en) | 1988-02-25 |
| US4952698A (en) | 1990-08-28 |
| EP0282502A1 (de) | 1988-09-21 |
| DE3627155A1 (de) | 1988-02-18 |
| DK138488A (da) | 1988-03-14 |
| DK138488D0 (da) | 1988-03-14 |
| EP0282502B1 (de) | 1991-05-15 |
| DE3770161D1 (de) | 1991-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103407B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-substituoitujen pyrimidiini- j a imidatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteina käyttöke lpoisia pyrimidiini- ja imidatsoliinijohdannaisia | |
| DK165951B (da) | Imidazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse | |
| RU2299209C2 (ru) | Способ получения производных индолинона | |
| EP1874303A1 (en) | Pyrazole compounds as prostaglandin receptors ligands | |
| US5268375A (en) | Dinitrogen heterocyclic derivatives N-substituted by a biphenylmethyl group, and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CA2035710A1 (en) | Benzimidazole aqnd azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparatin, synthesis interm ediates and pharmaceutical compositions in which they are prsent | |
| JP2009532430A (ja) | Ｅｐ１受容体アンタゴニストとしてのベンゾフラン化合物 | |
| JP2009543836A (ja) | インドール化合物 | |
| US6090803A (en) | Tricyclic vasopressin agonists | |
| EP1979339A2 (fr) | Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases | |
| JP2008539183A (ja) | オキサゾールおよびチアゾール化合物ならびにｐｇｅ２介在障害の治療におけるそれらの使用 | |
| JP2010507664A (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
| KR100340145B1 (ko) | 벤즈아제핀유도체및이의중간체화합물 | |
| KR20210114972A (ko) | 치환된 피롤리딘 아마이드 iii | |
| KR20120014202A (ko) | ５-원 헤테로시클릭 화합물 시클로펜타［ｃ］피롤릴알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 | |
| IL279920B1 (en) | Bicyclic histone deacetylase inhibitors | |
| WO2009095394A1 (en) | Diazepanes as histamine h3 receptor antagonists | |
| HU196204B (en) | Process for production of derivatives of heteroaryloxi-beta-carboline and medical preparatives containing such compounds | |
| JP4385414B2 (ja) | アミド若しくはアミン誘導体 | |
| AU2004228119B2 (en) | Pyrazole compounds | |
| JP2006516589A (ja) | Ｃｃｒ２受容体拮抗薬としてのメルカプトイミダゾール | |
| US5179111A (en) | Imidazole derivatives | |
| DK169702B1 (da) | Phenoxysubstituerede beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| HU178354B (en) | Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles | |
| JPH0225486A (ja) | 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |