RU2299209C2 - Способ получения производных индолинона - Google Patents

Способ получения производных индолинона Download PDF

Info

Publication number
RU2299209C2
RU2299209C2 RU2004124711/04A RU2004124711A RU2299209C2 RU 2299209 C2 RU2299209 C2 RU 2299209C2 RU 2004124711/04 A RU2004124711/04 A RU 2004124711/04A RU 2004124711 A RU2004124711 A RU 2004124711A RU 2299209 C2 RU2299209 C2 RU 2299209C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
general formula
group
alkyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2004124711/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004124711A (ru
Inventor
Квингву ДЗИН (US)
Квингву ДЗИН
Майкл А. МАУРАГИС (US)
Майкл А. Маурагис
Пол Д. МЭЙ (US)
Пол Д. МЭЙ
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2002/004407 external-priority patent/WO2002066463A1/en
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of RU2004124711A publication Critical patent/RU2004124711A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2299209C2 publication Critical patent/RU2299209C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения индолинона общей формулы (VI)
Figure 00000001
где R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и галогена; каждый R5 независимо означает С1-12алкил; R6 означает -NR8(СН2)mR9, -NR10R11, при условии, что от одной до двух групп CH2 могут быть необязательно замещены -ОН; R8 означает Н; R9 означает -NR10R11; R10 и R11 означают С1-12алкил; или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут объединяться с образованием гетероциклической группы, выбранной из морфолинила, пирролидинила и пиперидинила, при условии, что гетероциклическая группа может необязательно быть замещена морфолино; J означает NH; L означает С, и группа -C(O)R6 связана с L; К и М означает CR5; m равно 1, 2, 3, или 4; и р равно 2, включающему реакцию соединения общей формулы (III)
Figure 00000002
где R* означает R, с соединением общей формулы (IV)
Figure 00000003
где R1, R2, R3 и R4 определены выше, и амином общей формулы (V)
Figure 00000004
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI). Способ обеспечивает получение производных индолинона с выходом 25-85%. 19 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к способу получения производных индолинона и промежуточных соединений данного способа.
Предпосылки изобретения
Было обнаружено, что ряд производных индолинона проявляют фармацевтическую активность. Благодаря способности модулировать активность протеинкиназы, они были предложены для лечения ряда состояний, таких как различные типы рака, мастоцитоз, хронический ринит, связанный с аллергией, диабет, аутоиммунные расстройства, рестеноз, фиброз, псориаз, болезнь фон Гиппель-Линдау, остеоартрит, ревматоидный артрит, ангиогенез, воспалительные расстройства, иммунологические расстройства и сердечно-сосудистые расстройства (WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6316429, US-A-6316635, 6133305 и US-A-6248771).
Среди производных индолинона интерес представляли те, которые имеют амидную группу в гетероциклическом кольце, конденсированном с индолиноном. Данные соединения модулируют активность протеинкиназы и, таким образом, их можно использовать при лечении заболеваний, связанных с аномальной активностью протеинкиназы. Способ получения амидных производных раскрыт в WO 01/60814. Соответствующий пиррол формилируют и в последующем конденсируют с 2-индолиноном для получения соответствующего 5-(2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-1Н-пиррола. Если желательно амидное производное пиррола, выбирают пиррол, имеющий группу карбоновой кислоты. Группа карбоновой кислоты вступает в реакцию с желательным амином в присутствии диметилформамида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола. В примере 129 раскрыта методика масштабного перехода, при которой амидирование проводят в присутствии диметилформамида, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР) и триэтиламина.
Целью настоящего изобретения является усовершенствованный способ получения производных индолинона, которые имеют амидную группу на гетероциклическом кольце, конденсированном с индолиноном.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способ получения индолинона общей формулы (VI)
Figure 00000008
где
R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12алкокси, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С6-12арилокси, С6-12алкарила, С6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' и -CONR'R";
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12алкокси, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С6-12арилокси, С6-12алкарила, С6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' и -CONR'R";
R6 выбран из -NR8(CH2)mR9 и -NR10R11, при условии, что необязательно от одной до двух групп СН2 могут быть замещены -ОН или галогеном;
R8 представляет собой водород или С1-12алкил;
R9 выбран из группы, состоящей из -NR10R11, -ОН, -C(O)R12, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, -N+(O-)R10 и -NHC(O)R13;
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12цианоалкила, С5-12циклоалкила, С6-12арила, и С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О; или R10 и R11 могут комбинироваться для образования пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, О или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R10 и R11, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R10 и R11, может необязательно быть замещена R';
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-12алкокси и С6-12арилокси;
R13 выбран из группы, состоящей из С1-12алкила, С1-12галогеналкила и С6-12аралкила;
R' и R" независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12цианоалкила, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, или в группе -NR'R" заместители R' и R" могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, O или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R' и R";
термин «галоген» относится к заместителям, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;
J выбран из группы, состоящей из O, S и NH;
один из K, L и M представляет собой С, и группа -C(O)R6 связана с ним, другие из группы K, L и M независимо выбраны из группы, состоящей из CR5, CR5 2, N, NR5, O и S;
n равно 0, 1 или 2;
m равно 1, 2, 3, или 4; и
p равно 0, 1 или 2;
включающий стадии
(i) реакции соединения общей формулы (I)
Figure 00000009
Формула I
где R5, J, K, L, M и p представляют собой, как определено выше,
Q выбран из группы, состоящей из
Figure 00000010
с соединением общей формулы (II)
Figure 00000011
где
(а) один из Х1 и Х2 представляет собой хлор или бром, а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -O-C1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -C(O)-C1-4алкила, -C(O)-О-(C1-4)алкила, -C(O)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, -С(О)-О-СН2-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, или
(b) X1 представляет собой хлор или бром, X2 представляет собой галоген и R выбран из группы, состоящей из
Figure 00000012
Figure 00000013
или
(с) X1 представляет собой гидрокси, -О-С1-4алкил и -О-фенил,
X2 представляет собой
Figure 00000014
и R представляет собой
Figure 00000015
с образованием соединения общей формулы (III)
Figure 00000016
где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (c) стадии (i);
(ii) реакцию соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV)
Figure 00000017
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и амином общей формулы (V)
Figure 00000018
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
Пунктирные линии в системе гетероциклического кольца означают, что присутствуют две двойные связи, но их положение особо не оговорено.
Дальнейший вариант реализации настоящего изобретения относится к способу получения соединения общей формулы (III)
Figure 00000019
где R5, J, K, L, M и p определены выше;
включающему стадии
(i) реакции соединения общей формулы (I)
Figure 00000020
где R5, J, K, L, M и p определены выше;
с соединением общей формулы (II)
Figure 00000021
(а) где один из X1 и X2 представляет собой хлор или бром; а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -О-С1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -С(О)-С1-4алкила, -С(О)-О-(С1-4)алкила, -С(О)-О-фенила, -С(О)-О-СН2-фенила, где фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена;
(b) где X1 представляет собой хлор или бром, X2 представляет собой водород и R выбран из группы, состоящей из
Figure 00000012
Figure 00000013
или
(с) где X1 представляет собой гидрокси, -О-С1-4алкил и -О-фенил, и X2 представляет собой
Figure 00000014
и R представляет собой
Figure 00000015
с образованием соединения общей формулы (III)
Figure 00000016
где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (с) стадии (i).
(ii) реакции соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV)
Figure 00000017
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и амином общей формулы (V)
Figure 00000018
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
Настоящее изобретение также относится к способу получения индолинона общей формулы (VI)
Figure 00000022
где
R1, R2, R3, R4, R5, R6, J, K, L, M и p определены выше;
включающий стадии
реакции соединения общей формулы (III)
Figure 00000016
где R5, J, K, L, M и p определены выше;
где R* выбран из группы, состоящей из -О-С(О)-С1-4алкила, -О-С(О)-О-(С1-4)алкила, -О-С(О)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, -О-С(О)-О-СН2-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена,
Figure 00000012
Figure 00000013
с соединением общей формулы (IV)
Figure 00000017
где R1, R2, R3 и R4 определены выше;
и амином общей формулы (V)
Figure 00000018
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
В еще одном варианте реализации раскрыты соединения общей формулы (III):
Figure 00000016
где R5, J, K, L, M и p определены выше, а R* выбран из группы, состоящей из -О-С(О)-С1-4алкила, -О-С(О)-О-(С1-4)алкила, -О-С(О)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, -О-С(О)-О-СН2-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена,
Figure 00000012
Figure 00000013
Предпочтительно R* представляет собой
Figure 00000015
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способ получения производных индолинона общей формулы (VI). Данные соединения могут модулировать активность протеинкиназ, и сами соединения, их фармацевтически приемлемые соли и производные полезны для многочисленных медицинских применений. Предпочтительные соединения, имеющие формулу (VI), фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и медицинская применимость указанных соединений были описаны, например, в WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6316429, US-A-6316635, 6133305 и US-A-6248771, которые все полностью включены сюда в качестве ссылки. Особенно предпочтительные соединения описаны в WO 01/45689 (например, соединения 15 и 16) и в WO 01/60814 (например, в примерах и в таблице 1).
Соединения индолинона имеют общую формулу (VI)
Figure 00000022
где R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12алкокси, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С6-12арилокси, С6-12алкарила, С6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' и -CONR'R". Предпочтительно, R1 представляет собой водород или С1-4алкил; предпочтительнее, R1 представляет собой водород. В предпочтительном варианте реализации R2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, С1-4алкила, -ОС1-4алкила, фенила, -СООН, -CN, -C(O)CH3, -SO2NH2 и -SO2N(CH3)2; предпочтительнее, R2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -CN, -SO2NH2 и -SO2N(CH3)2; а даже предпочтительнее, R2 представляет собой водород, фтор, хлор и С1-4алкил. Наиболее предпочтительно, R2 представляет собой фтор.
В предпочтительном варианте реализации R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, фенила, С1-4алкокси и -СООН; предпочтительнее, R3 представляет собой водород или С1-4алкил, наиболее предпочтительно, R3 представляет собой водород.
Предпочтительно, чтобы R4 представлял собой водород.
Каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12алкокси, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С6-12арилокси, С6-12алкарила, С6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' и -CONR'R". Предпочтительно, R5 представляет собой водород или С1-4алкил.
R6 выбран из -NR8(CH2)mR9 и -NR10R11, при условии, что необязательно от одной до двух групп СН2 могут быть замещены -ОН или галогеном. Предпочтительно, R6 представляет собой -NR8(CH2)mR9. В предпочтительном варианте реализации группы СН2 являются незамещенными или одна из групп СН2 замещена -ОН.
R8 представляет собой водород или С1-12алкил. Предпочтительно, R8 представляет собой водород или С1-4алкил, а предпочтительнее, R8 представляет собой водород.
R9 выбран из группы, состоящей из -NR10R11, -ОН, -C(O)R12, С6-12арила, С5-12  гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, -N+(O-)R10, и -NHC(O)R13. В одном варианте реализации R9 представляет собой предпочтительно -NR10R11. Во втором варианте реализации R9 представляет собой предпочтительно С5-12гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О. Предпочтительно, гетероциклическая группа представляет собой пяти-семичленную гетероциклическую группу, связанную с группой (CH2)m через атом азота, и, необязательно, содержащую еще один гетероатом, выбранный из N, O и S. Примерами гетероциклической группы являются, но не ограничиваются ими
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Предпочтительно, гетероциклическая группа представляет собой
Figure 00000026
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12цианоалкила, С5-12циклоалкила, С6-12арила, и С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О; или R10 и R11 могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, О или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R10 и R11, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R10 и R11, может необязательно быть замещена R'. Предпочтительно, R10 и R11 представляют собой водород или С1-12алкил. Предпочтительнее, R10 и R11 представляют собой водород.
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-12алкокси и С6-12арилокси. Предпочтительно, R12 представляет собой С1-4алкил.
R13 выбран из группы, состоящей из С1-12алкила, С1-12галогеналкила, и С6-12аралкила. Предпочтительно, R13 представляет собой С1-4алкил.
R' и R" независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12цианоалкила, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, или в группе -NR'R" заместители R' и R" могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, O или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R' и R". Предпочтительно, R' и R" независимо представляют собой С1-4алкил.
J выбран из группы, состоящей из O, S и NH, предпочтительно, J представляет собой NH;
один из K, L и M представляет собой С, и группа -C(O)R6 связана с ним, другие из группы K, L и M независимо выбраны из группы, состоящей из CR5, CR5 2, N, NR5, O и S. Предпочтительными гетероциклическими группами
Figure 00000027
являются
Figure 00000028
Figure 00000029
Особенно предпочтительной в качестве гетероциклической группы является
Figure 00000030
где
n равно 0, 1 или 2;
m равно 1, 2, 3 или 4; предпочтительно, m равно 2 или 3.
p равно 0, 1 или 2.
Показаны предпочтительные соединения, где Х представляет собой галоген
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
и
Figure 00000036
На первой стадии способа настоящего изобретения соединение общей формулы (I)
Figure 00000020
где R5, R6, J, K, L, M и p определены выше, вступает в реакцию с соединением общей формулы (II)
Figure 00000021
(а) где один из Х1 и Х2 представляет собой хлор или бром, а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -O-C1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -C(O)-C1-4алкила, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -C(O)-O-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, -С(О)-О-СН2-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена,
(b) где X1 представляет собой хлор или бром, X2 представляет собой водород, и R выбран из группы, состоящей из
Figure 00000012
Figure 00000013
или
(с) где X1 представляет собой гидрокси, -О-С1-4алкил и -О-фенил, а X2 представляет собой
Figure 00000014
и R представляет собой
Figure 00000015
с образованием соединения общей формулы (III)
Figure 00000016
где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (c) первой стадии. На первой стадии предпочтителен вариант (с).
Соединения общих формул (I) и (II) или имеются в продаже, или могут быть получены способами, хорошо известными в данной области. Например, гетероциклы, имеющие формильную группу, можно получить медленным добавлением POCl3 к диметилформамиду с последующим добавлением соответствующего гетероцикла, который также растворяют в диметилформамиде. Данная реакция подробнее описана и проиллюстрирована, например, в WO 01/60814, которая включена сюда в качестве ссылки.
Реакцию обычно проводят в полярном апротонном растворителе. Апротонный растворитель представляет собой любой растворитель, который в нормальных условиях реакции не отдает протон в растворенное вещество. Полярными растворителями являются те, которые имеют неравномерное распределение заряда. В целом, они включают от 1 до 3 атомов, выбранных из гетероатома, такого как N, S или О. Примеры полярных апротонных растворителей, которые можно использовать в изобретении, представляют собой простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метиловый трет-бутиловый эфир; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил; и амидные растворители, такие как диметилформамид. Предпочтительно, реакционным растворителем является простой эфир, предпочтительнее, растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Можно также использовать смеси растворителей. Апротонный, полярный растворитель предпочтительно имеет температуру кипения от 30°С до 130°С, предпочтительнее, от 50°С до 80°С. Оба компонента реакционной смеси вводят в реакционный сосуд вместе с растворителем. Реагенты можно добавлять в любом порядке, хотя предпочтительно добавлять соединение I к перемешиваемой суспензии соединения II в подходящем растворителе, при комнатной температуре (18-25°С). Предпочтительна концентрация реагента от 0,3 до 0,5 моль/л, хотя специалисту в данной области будет понятно, что реакцию можно проводить при различных концентрациях. Реакцию можно проводить при температуре от 0°С до температуры дефлегмации растворителя. Однако предпочтительно проводить реакцию при температуре от 25°С до 80°С при механическом перемешивании. Ход реакции можно контролировать подходящим аналитическим способом, таким как ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, и промежуточное соединение III кристаллизуется. Предпочтительно охлаждать реакционную смесь до температуры ниже комнатной температуры, и наиболее предпочтительна температура 0°С. Промежуточное соединение III можно выделить из реакционной смеси способами, известными специалистам в данной области, такими как центрифугирование и фильтрация. Промежуточное соединение III представляет собой кристаллическое твердое вещество, которое является не гигроскопичным и устойчиво на воздухе при комнатной температуре.
Затем соединение общей формулы (III) вступает в реакцию на второй стадии с соединением общей формулы (IV)
Figure 00000017
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и амином общей формулы (V)
Figure 00000018
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
Реакцию можно проводить в растворе с использованием тех же растворителей, которые использовались на первой стадии реакции. Реакцию можно проводить последовательно реакцией соединения III с соединением IV или с соединением V, а затем добавляя другое соединение. Однако предпочтительно, чтобы соединения II, IV и V вводились в реакционный сосуд вместе с растворителем. Реагенты можно добавлять в любом порядке, хотя предпочтительно добавлять соединение III к перемешиваемой суспензии соединения IV и амину V в подходящем растворителе, при комнатной температуре (18-25°С). Предпочтительна концентрация реагента от 0,3 до 0,5 моль/л, хотя специалисту в данной области будет понятно, что реакцию можно проводить при различных концентрациях. Реакцию можно проводить при температуре от 50°С до температуры дефлегмации растворителя. Однако предпочтительно проводить реакцию при температуре от 50°С до 80°С при механическом перемешивании. Ход реакции можно контролировать подходящим аналитическим способом, таким как ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, и соединение VI кристаллизуется. Предпочтительно охлаждать реакционную смесь до температуры ниже комнатной температуры, и наиболее предпочтительна температура 0°С. Соединение VI можно выделить из реакционной смеси способами, известными специалистам в данной области, такими как центрифугирование и фильтрация. Хотя соединение VI, полученное указанным выше способом, имеет достаточную чистоту для медицинского применения, при желании соединение VI можно дополнительно очистить способами, известными специалистам в данной области, такими как перекристаллизация.
При желании индолиноновые соединения общей формулы (VI) можно подвергнуть дальнейшей реакции для получения их фармацевтически приемлемых солей или производных, в соответствии с обычными способами.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения производных индолинона, который удобнее, чем способы предшествующего уровня техники. В целом, промежуточными соединениями легче манипулировать. Кроме того, облегчается выделение продукта.
Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие. При отсутствии других определений все процентные доли, части и количества являются массовыми.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Figure 00000037
4-(1Н-имиидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (14,0 г), N,N-диэтилэтилендиамин (15,0 г), 5-фтороксиндол (9,86 г), триэтиламин (27 мл) и ацетонитрил (250 мл) смешивали и нагревали до 60°С. Черную суспензию перемешивали в течение 18 ч при 60°С (требуется механическая мешалка). Полученную желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл ацетонитрила и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 3 Ч 100 мл ацетонитрила и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (21,7 г) при выходе 85%.
Пример 2
5-[(Z)-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Figure 00000038
В колбу емкостью 0,1 л, снабженную термометром, обратным холодильником, нагревательным кожухом, впускным отверстием для азота и магнитной мешалкой, загружали 3,0 г 5-бромоксиндола, 3,03 г 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида, 3,24 г N,N-диэтилэтилендиамина, 4,23 г триэтиламина и 30 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали до 60-65°С в течение 8 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. 10 мл тетрагидрофурана добавляли для облегчения перемешивания и реакционную смесь фильтровали. После сушки получали 3,7 г (57,7%) первой партии 5-[(Z)-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида. Маточные растворы охлаждали до -10°С в течение 6 ч для получения дополнительных 1,9 г (29,6%).
1Н ЯМР (ДМСО): δ 8,08 (1Н, с); 7,75 (1Н, с); 7,41 (1Н, с); 7,24 (1Н, д); 6,81 (1Н, д); 3,31 (4Н, ушир.с); 2,46 (14Н, ушир.с); 0,96 (6Н, т).
Пример 3
5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Figure 00000039
В колбу емкостью 0,25 л, снабженную термометром, обратным холодильником, магнитной мешалкой и впускным отверстием для азота, загружали 4,92 г 5-фтороксиндола, 7,0 г 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида, 15,5 г (R)-1-амино-3-(4-морфолинил)-2-пропанола, 9,78 г триэтиламина и 88 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревали до 60°С в течение 16,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Полученные твердые вещества три раза последовательно суспендировали (3) в ацетонитриле в объеме 11 мл/г, сушили в вакууме для получения выхода 3,6 г (25,25%) 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 10,86 (1Н, ушир.с); 7,75 (1Н, д); 7,70 (1Н, с); 7,50 (1Н, м); 6,88 (2Н, м); 4,72 (1Н, ушир.с); 3,78 (1Н, ушир.с); 3,56 (4Н, м); 3,32 (6Н, м); 3,15 (1Н, м); 2,43 (8Н, ушир.м).
Пример 4
5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Figure 00000040
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (6,8 г, 31,3 ммоль), (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (10,0 г, 62,5 ммоль), 5-хлороксиндол (5,3 г, 31,6 ммоль) и ТГФ (100 мл) смешивали и нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 68 ч при 60°С добавляли триэтиламин (14 мл) и перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Добавляли 4,6 г (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ола и перемешивали в течение 20 ч при 60°С. Желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2×50 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (5,48 г) при выходе 38%.
Пример 5
5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Figure 00000041
Смесь 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида (4,1 кг), ТГФ (70,8 кг) и воды (4,7 л) нагревали при 40-50°С до растворения твердых веществ. Полученный раствор фильтровали и затем дистиллировали до 40-50 л. Смесь в последующем охлаждали до 25-30°С. Добавляли раствор 1-(2-аминоэтил)пирролидина (2,8 кг) в ТГФ (2,1 л). Также добавляли раствор 5-фтороксиндола (2,9 кг) в ТГФ (18,8 кг). Затем смесь нагревали при 45-50°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, промывали ТГФ (28 кг) и сушили при 45-50°С для получения 5,53 кг (73%) 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,48 (д, J=8 Гц, 6Н); 2,55 (м, 7Н); 2,62 (т, J=8 Гц, 1Н); 3,37 (м, 6Н); 6,90 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 7,57 (т, J=4 Гц, 1Н); 7,80 (м, 2Н).
Пример 6
5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Figure 00000042
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (7,0 г, 32,3 ммоль), (2R)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (15,5 г, 96,9 ммоль), 5-хлороксиндол (5,48 г, 32,6 ммоль), триэтиламин (14 мл) и ТГФ (88 мл) смешивали и нагревали до 60°С. Образовывался красный раствор. После перемешивания в течение 16 ч при 60°С желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2×50 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (4,36 г) при выходе 29%.
Пример 7
5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Figure 00000043
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (7,0 г, 32,3 ммоль), (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (15,0 г, 64,6 ммоль), 5-фтороксиндол (4,93 г, 32,6 ммоль), триэтиламин (9,79 г, 96,9 ммоль) и ТГФ (88 мл) смешивали и нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 24 ч при 60°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 80 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали коричневое твердое вещество (23,2 г). Твердое вещество суспендировали в 350 мл воды в течение 5 ч при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 100 мл воды и сушили при 50°С в низком вакууме в течение ночи. Получали 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (8,31 г) при выходе 56%.
Пример 8
5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Figure 00000044
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (5,0 г, 23,0 ммоль), 4-(2-аминоэтил)морфолин (4,5 г, 34,6 ммоль), 5-фтороксиндол (3,47 г, 23,0 ммоль), и ТГФ (80 мл) смешивали и нагревали до 65°С. После перемешивания в течение 24 ч при 65°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 40 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (8,28 г) при выходе 87%.
Пример 9
(3Z)-3-({3,5-диметил-4-[(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-пиррол-2-ил}метилен)-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Figure 00000045
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (11,3 г, 51,9 ммоль), 4-морфолинпиперидин (15,0 г, 88,2 ммоль), 5-фтороксиндол (7,84 г, 51,9 ммоль) и ТГФ (126 мл) смешивали и нагревали до 66°С. После перемешивания в течение 68 ч при 66°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 4×20 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 70°С в низком вакууме. Получали 16,09 г (3Z)-3-({3,5-диметил-4-[(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-пиррол-2-ил}метилен)-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она при выходе 68%.

Claims (22)

1. Способ получения индолинона общей формулы (VI)
Figure 00000046
где R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена,
каждый R5 независимо представляет С1-12алкил;
R6 выбран из -NR8(CH2)mR9 и -NR10R11, при условии, что от одной до двух групп СН2 могут быть необязательно замещены -ОН;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой -NR10R11;
R10 и R11 представляют собой С1-12алкил; или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут объединяться с образованием гетероциклической группы, выбранной из морфолинила, пирролидинила и пиперидинила, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R10 и R11, может необязательно быть замещена R', где R' представляет собой морфолино;
J представляет собой NH;
L представляет собой С, и группа -C(O)R6 связана с L;
К и М представляют собой CR5;
m равно 1, 2, 3, или 4; и
р равно 2,
включающий реакцию соединения общей формулы (III)
Figure 00000047
где R* представляет собой R,
с соединением общей формулы (IV)
Figure 00000048
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и амином общей формулы (V)
Figure 00000049
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
2. Способ по п.1, где R1 представляет собой водород.
3. Способ по п.1, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома.
4. Способ по п.1, где R2 представляет собой фтор.
5. Способ по п.1, где R3 представляет собой водород.
6. Способ по п.1, где R4 представляет собой водород.
7. Способ по п.1, где R5 представляет собой С1-4алкил.
8. Способ по п.1, где R6 представляет собой -NR8(CH2)mR9 при условии, что от одной до двух групп СН2 могут быть необязательно замещены -ОН.
9. Способ по п.1, где m равно 2 или 3.
10. Способ по п.1, где R10 и R11 представляют собой С1-4 алкил.
11. Способ по п.8, где m равно 2 или 3.
12. Способ по п.8, где R10 и R11 представляют собой C1-4 алкил.
13. Способ по п.1, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию в полярном, апротонном растворителе.
14. Способ по п.13, где полярный, апротонный растворитель представляет собой простой эфир.
15. Способ по п.13, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию при температуре в диапазоне от +50°С до температуры, при которой происходит дефлегмация реакционной смеси.
16. Способ по п.1, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию, происходящую в одном реакторе.
17. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000050
и
Figure 00000051
где X выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома.
18. Способ по п.17, где Х представляет собой фтор.
19. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) далее превращается в фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
и
Figure 00000060
Приоритет по пунктам и признакам:
15.02.2002 по пп.1-16, 19 и 20 в части соединений
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000057
и
Figure 00000061
п.17, кроме Х означает F;
18.09.2002 по п.17, где Х означает F, пп.18 и 20 в части соединений
Figure 00000052
;
Figure 00000053
Figure 00000062
;
Figure 00000063
и
Figure 00000060
RU2004124711/04A 2002-02-15 2003-02-14 Способ получения производных индолинона RU2299209C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
USPCT/US02/04407 2002-02-15
PCT/US2002/004407 WO2002066463A1 (en) 2001-02-15 2002-02-15 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors
US41173202P 2002-09-18 2002-09-18
US60/411,732 2002-09-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004124711A RU2004124711A (ru) 2006-01-20
RU2299209C2 true RU2299209C2 (ru) 2007-05-20

Family

ID=33029733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004124711/04A RU2299209C2 (ru) 2002-02-15 2003-02-14 Способ получения производных индолинона

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7119209B2 (ru)
EP (1) EP1476443A2 (ru)
JP (1) JP2005528344A (ru)
KR (1) KR100657110B1 (ru)
CN (1) CN1308326C (ru)
AR (1) AR041247A1 (ru)
AU (1) AU2003216282A1 (ru)
BR (1) BR0307721A (ru)
CA (1) CA2475455A1 (ru)
HK (1) HK1078075A1 (ru)
MX (1) MXPA04006992A (ru)
PL (1) PL372302A1 (ru)
RS (1) RS70904A (ru)
RU (1) RU2299209C2 (ru)
TW (1) TWI289560B (ru)
WO (1) WO2003070725A2 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
PL372302A1 (en) * 2002-02-15 2005-07-11 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives
US7452913B2 (en) * 2003-02-24 2008-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2005023765A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2
RU2319702C2 (ru) * 2003-10-02 2008-03-20 Фармация Энд Апджон Компани Ллс Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
US20060287381A1 (en) * 2004-11-26 2006-12-21 The Scripps Research Institute Enhanced indolinone based protein kinase inhibitors
ES2328407T3 (es) 2005-09-19 2009-11-12 Pfizer Products Incorporated Formas salinas solidas de una 2-indolinona sustituida con pirrol.
US20090004213A1 (en) 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
WO2009067686A2 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof
US20100256392A1 (en) * 2007-11-21 2010-10-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
EP2098521A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-09 Ratiopharm GmbH Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation
WO2009124037A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
EP2280960A1 (en) * 2008-04-16 2011-02-09 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of sunitinib base
EP2313396A1 (en) 2008-06-23 2011-04-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt
WO2009156837A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Medichem, S.A. Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
KR20110036588A (ko) * 2008-07-24 2011-04-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법
JP2012500838A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド スニチニブの新規な多形およびその調製方法
AU2009286520A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Crystalline form of sunitinib and processes for its preparation
WO2011004200A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Generics [Uk] Limited Novel pyrrole derivatives
WO2011104555A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Generics [Uk] Limited Novel process
CN102858739A (zh) 2010-03-10 2013-01-02 斯索恩有限公司 酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法
WO2011128699A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US8846953B2 (en) 2010-11-01 2014-09-30 Scinopharm Taiwan, Ltd. Processes for the preparation of 3-(pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles
CN103945696B (zh) * 2011-04-08 2016-06-29 贝达医药公司 新颖吲哚啉酮蛋白激酶抑制剂
MX359257B (es) 2012-05-04 2018-09-19 Pfizer Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna.
KR102006527B1 (ko) 2013-11-01 2019-08-02 화이자 인코포레이티드 전립선-연관 항원의 발현을 위한 벡터
CN104744442B (zh) * 2013-12-25 2019-05-28 江苏豪森药业集团有限公司 苹果酸舒尼替尼的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CA2282439C (en) 1997-03-05 2010-05-04 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
AU3363599A (en) 1998-03-26 1999-10-18 Max-Planck Institut Fur Biochemie Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase
DK1255536T3 (da) 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
ME00415B (me) * 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
PL372302A1 (en) * 2002-02-15 2005-07-11 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1992, v.73, p.41-47. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005528344A (ja) 2005-09-22
HK1078075A1 (en) 2006-03-03
CN1671693A (zh) 2005-09-21
WO2003070725A3 (en) 2004-01-15
AU2003216282A1 (en) 2003-09-09
WO2003070725A2 (en) 2003-08-28
AR041247A1 (es) 2005-05-11
RS70904A (en) 2006-10-27
TW200410958A (en) 2004-07-01
MXPA04006992A (es) 2004-11-10
KR20040081203A (ko) 2004-09-20
CA2475455A1 (en) 2003-08-28
US7119209B2 (en) 2006-10-10
RU2004124711A (ru) 2006-01-20
EP1476443A2 (en) 2004-11-17
CN1308326C (zh) 2007-04-04
BR0307721A (pt) 2005-01-25
KR100657110B1 (ko) 2006-12-12
TWI289560B (en) 2007-11-11
US20050171357A1 (en) 2005-08-04
PL372302A1 (en) 2005-07-11
US20030229229A1 (en) 2003-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2299209C2 (ru) Способ получения производных индолинона
KR101000733B1 (ko) 피페라진 유도체의 메실레이트
JP3140747B2 (ja) 新規ｉｌ−１阻害剤の合成に有用なフランスルホンアミド化合物の能率的な製造方法
JP4549531B2 (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
JP4514950B2 (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
TW202219040A (zh) 製備胺基呋喃之方法
JPH0144708B2 (ru)
Çapana et al. Synthesis of novel C-2 substituted imidazoline derivatives having the norbornene/dibenzobarrelene skeletons
Petrov et al. Synthesis of 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinedione and 3-substituted 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinediones
CN110172062B (zh) 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
JPH0665213A (ja) ジシアノピラジン誘導体及びその製造方法
JPS6399063A (ja) ４−アミノ−１，２，４−トリアゾリン−５−チオン系化合物の製造方法
TW202400166A (zh) 製備用於cftr活化劑之化合物的方法及其中所使用的中間體
JPH0576471B2 (ru)
JP2563231B2 (ja) １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］−１，２，４−トリアゾール誘導体の合成方法
CN109970654A (zh) 一系列取代2-苯基吡唑衍生物及其制备方法和应用
CA2058641A1 (en) Dihydropyridine amides, processes for their preparation, and their use in medicaments
JP2002030071A (ja) ３，５−ピラゾリジンジオン化合物の製造方法
JPH03236391A (ja) ピロロ〔１，２―ｃ〕イミダゾール誘導体及びその製造法
JPS63166864A (ja) １−ベンジルピリジニウム塩誘導体及びその製造方法
JPH1112254A (ja) ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法
JPH0331712B2 (ru)
JPH0552824B2 (ru)
JPH0446160A (ja) ４―ヒドロキシ―２，６―ジフェニルピリミジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090215