RU2299209C2 - Способ получения производных индолинона - Google Patents
Способ получения производных индолинона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2299209C2 RU2299209C2 RU2004124711/04A RU2004124711A RU2299209C2 RU 2299209 C2 RU2299209 C2 RU 2299209C2 RU 2004124711/04 A RU2004124711/04 A RU 2004124711/04A RU 2004124711 A RU2004124711 A RU 2004124711A RU 2299209 C2 RU2299209 C2 RU 2299209C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- group
- alkyl
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- -1 pyrrole amide Chemical class 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- SWIUJPHSMDAPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazole-1-carbonyl)-3,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound N1C(C=O)=C(C)C(C(=O)N2C=NC=C2)=C1C SWIUJPHSMDAPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 0 CC(*(I)IC(*)N=C)C(*)=O Chemical compound CC(*(I)IC(*)N=C)C(*)=O 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005248 alkyl aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- YSGPOQDTHDLUGE-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-amino-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound NC[C@H](O)CN1CCOCC1 YSGPOQDTHDLUGE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- RSWRRHFYTBJOKV-ZHZULCJRSA-N (3z)-3-[[3,5-dimethyl-4-(4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylidene]-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)N(CC1)CCC1N1CCOCC1 RSWRRHFYTBJOKV-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSGPOQDTHDLUGE-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-amino-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound NC[C@@H](O)CN1CCOCC1 YSGPOQDTHDLUGE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYAICFSQVAYSAS-GDNBJRDFSA-N 5-[(z)-(5-bromo-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(Br)=CC=C3NC\2=O)=C1C UYAICFSQVAYSAS-GDNBJRDFSA-N 0.000 description 2
- HGAQQKPBNGSIMU-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCOCC1 HGAQQKPBNGSIMU-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFZYUOHJBXMJA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=C(C=O)N1 RDFZYUOHJBXMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZFNTZQMWJIAI-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-pyrrol-2-ylmethylidene)-1H-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1=CC1=CC=CN1 SEZFNTZQMWJIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIARQKRMPGZBGK-LTKMBJGESA-N 5-[(z)-(5-chloro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[(2r)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(Cl)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 GIARQKRMPGZBGK-LTKMBJGESA-N 0.000 description 1
- GIARQKRMPGZBGK-PMFHANACSA-N 5-[(z)-(5-chloro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[(2s)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(Cl)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 GIARQKRMPGZBGK-PMFHANACSA-N 0.000 description 1
- CTNPALGJUAXMMC-LTKMBJGESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[(2r)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 CTNPALGJUAXMMC-LTKMBJGESA-N 0.000 description 1
- CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[(2s)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 0.000 description 1
- VIMNAEVMZXIKFL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 VIMNAEVMZXIKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- IVURVTQZRJNNOE-ATVHPVEESA-N CCN(CC)CCNC(c1c(C)[nH]c(/C=C(/c2cc(Br)ccc2N2)\C2=O)c1C)=O Chemical compound CCN(CC)CCNC(c1c(C)[nH]c(/C=C(/c2cc(Br)ccc2N2)\C2=O)c1C)=O IVURVTQZRJNNOE-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения индолинона общей формулы (VI)
где R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и галогена; каждый R5 независимо означает С1-12алкил; R6 означает -NR8(СН2)mR9, -NR10R11, при условии, что от одной до двух групп CH2 могут быть необязательно замещены -ОН; R8 означает Н; R9 означает -NR10R11; R10 и R11 означают С1-12алкил; или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут объединяться с образованием гетероциклической группы, выбранной из морфолинила, пирролидинила и пиперидинила, при условии, что гетероциклическая группа может необязательно быть замещена морфолино; J означает NH; L означает С, и группа -C(O)R6 связана с L; К и М означает CR5; m равно 1, 2, 3, или 4; и р равно 2, включающему реакцию соединения общей формулы (III)
где R* означает R, с соединением общей формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 определены выше, и амином общей формулы (V)
Description
Изобретение относится к способу получения производных индолинона и промежуточных соединений данного способа.
Предпосылки изобретения
Было обнаружено, что ряд производных индолинона проявляют фармацевтическую активность. Благодаря способности модулировать активность протеинкиназы, они были предложены для лечения ряда состояний, таких как различные типы рака, мастоцитоз, хронический ринит, связанный с аллергией, диабет, аутоиммунные расстройства, рестеноз, фиброз, псориаз, болезнь фон Гиппель-Линдау, остеоартрит, ревматоидный артрит, ангиогенез, воспалительные расстройства, иммунологические расстройства и сердечно-сосудистые расстройства (WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6316429, US-A-6316635, 6133305 и US-A-6248771).
Среди производных индолинона интерес представляли те, которые имеют амидную группу в гетероциклическом кольце, конденсированном с индолиноном. Данные соединения модулируют активность протеинкиназы и, таким образом, их можно использовать при лечении заболеваний, связанных с аномальной активностью протеинкиназы. Способ получения амидных производных раскрыт в WO 01/60814. Соответствующий пиррол формилируют и в последующем конденсируют с 2-индолиноном для получения соответствующего 5-(2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-1Н-пиррола. Если желательно амидное производное пиррола, выбирают пиррол, имеющий группу карбоновой кислоты. Группа карбоновой кислоты вступает в реакцию с желательным амином в присутствии диметилформамида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола. В примере 129 раскрыта методика масштабного перехода, при которой амидирование проводят в присутствии диметилформамида, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР) и триэтиламина.
Целью настоящего изобретения является усовершенствованный способ получения производных индолинона, которые имеют амидную группу на гетероциклическом кольце, конденсированном с индолиноном.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способ получения индолинона общей формулы (VI)
где
R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12алкокси, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С6-12арилокси, С6-12алкарила, С6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' и -CONR'R";
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12алкокси, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С6-12арилокси, С6-12алкарила, С6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' и -CONR'R";
R6 выбран из -NR8(CH2)mR9 и -NR10R11, при условии, что необязательно от одной до двух групп СН2 могут быть замещены -ОН или галогеном;
R8 представляет собой водород или С1-12алкил;
R9 выбран из группы, состоящей из -NR10R11, -ОН, -C(O)R12, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, -N+(O-)R10 и -NHC(O)R13;
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12цианоалкила, С5-12циклоалкила, С6-12арила, и С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О; или R10 и R11 могут комбинироваться для образования пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, О или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R10 и R11, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R10 и R11, может необязательно быть замещена R';
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-12алкокси и С6-12арилокси;
R13 выбран из группы, состоящей из С1-12алкила, С1-12галогеналкила и С6-12аралкила;
R' и R" независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12цианоалкила, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, или в группе -NR'R" заместители R' и R" могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, O или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R' и R";
термин «галоген» относится к заместителям, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;
J выбран из группы, состоящей из O, S и NH;
один из K, L и M представляет собой С, и группа -C(O)R6 связана с ним, другие из группы K, L и M независимо выбраны из группы, состоящей из CR5, CR5 2, N, NR5, O и S;
n равно 0, 1 или 2;
m равно 1, 2, 3, или 4; и
p равно 0, 1 или 2;
включающий стадии
(i) реакции соединения общей формулы (I)
Формула I
где R5, J, K, L, M и p представляют собой, как определено выше,
Q выбран из группы, состоящей из
с соединением общей формулы (II)
где
(а) один из Х1 и Х2 представляет собой хлор или бром, а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -O-C1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -C(O)-C1-4алкила, -C(O)-О-(C1-4)алкила, -C(O)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, -С(О)-О-СН2-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, или
(b) X1 представляет собой хлор или бром, X2 представляет собой галоген и R выбран из группы, состоящей из
или
(с) X1 представляет собой гидрокси, -О-С1-4алкил и -О-фенил,
X2 представляет собой
и R представляет собой
с образованием соединения общей формулы (III)
где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (c) стадии (i);
(ii) реакцию соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и амином общей формулы (V)
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
Пунктирные линии в системе гетероциклического кольца означают, что присутствуют две двойные связи, но их положение особо не оговорено.
Дальнейший вариант реализации настоящего изобретения относится к способу получения соединения общей формулы (III)
где R5, J, K, L, M и p определены выше;
включающему стадии
(i) реакции соединения общей формулы (I)
где R5, J, K, L, M и p определены выше;
с соединением общей формулы (II)
(а) где один из X1 и X2 представляет собой хлор или бром; а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -О-С1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -С(О)-С1-4алкила, -С(О)-О-(С1-4)алкила, -С(О)-О-фенила, -С(О)-О-СН2-фенила, где фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена;
(b) где X1 представляет собой хлор или бром, X2 представляет собой водород и R выбран из группы, состоящей из
или
(с) где X1 представляет собой гидрокси, -О-С1-4алкил и -О-фенил, и X2 представляет собой
и R представляет собой
с образованием соединения общей формулы (III)
где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (с) стадии (i).
(ii) реакции соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и амином общей формулы (V)
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
Настоящее изобретение также относится к способу получения индолинона общей формулы (VI)
где
R1, R2, R3, R4, R5, R6, J, K, L, M и p определены выше;
включающий стадии
реакции соединения общей формулы (III)
где R5, J, K, L, M и p определены выше;
где R* выбран из группы, состоящей из -О-С(О)-С1-4алкила, -О-С(О)-О-(С1-4)алкила, -О-С(О)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, -О-С(О)-О-СН2-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена,
с соединением общей формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 определены выше;
и амином общей формулы (V)
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
В еще одном варианте реализации раскрыты соединения общей формулы (III):
где R5, J, K, L, M и p определены выше, а R* выбран из группы, состоящей из -О-С(О)-С1-4алкила, -О-С(О)-О-(С1-4)алкила, -О-С(О)-О-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, -О-С(О)-О-СН2-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена,
Предпочтительно R* представляет собой
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способ получения производных индолинона общей формулы (VI). Данные соединения могут модулировать активность протеинкиназ, и сами соединения, их фармацевтически приемлемые соли и производные полезны для многочисленных медицинских применений. Предпочтительные соединения, имеющие формулу (VI), фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и медицинская применимость указанных соединений были описаны, например, в WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6316429, US-A-6316635, 6133305 и US-A-6248771, которые все полностью включены сюда в качестве ссылки. Особенно предпочтительные соединения описаны в WO 01/45689 (например, соединения 15 и 16) и в WO 01/60814 (например, в примерах и в таблице 1).
Соединения индолинона имеют общую формулу (VI)
где R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12алкокси, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С6-12арилокси, С6-12алкарила, С6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' и -CONR'R". Предпочтительно, R1 представляет собой водород или С1-4алкил; предпочтительнее, R1 представляет собой водород. В предпочтительном варианте реализации R2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, С1-4алкила, -ОС1-4алкила, фенила, -СООН, -CN, -C(O)CH3, -SO2NH2 и -SO2N(CH3)2; предпочтительнее, R2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -CN, -SO2NH2 и -SO2N(CH3)2; а даже предпочтительнее, R2 представляет собой водород, фтор, хлор и С1-4алкил. Наиболее предпочтительно, R2 представляет собой фтор.
В предпочтительном варианте реализации R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, фенила, С1-4алкокси и -СООН; предпочтительнее, R3 представляет собой водород или С1-4алкил, наиболее предпочтительно, R3 представляет собой водород.
Предпочтительно, чтобы R4 представлял собой водород.
Каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12алкокси, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, С6-12арилокси, С6-12алкарила, С6-12алкарилокси, галогена, тригалогенметила, гидрокси, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' и -CONR'R". Предпочтительно, R5 представляет собой водород или С1-4алкил.
R6 выбран из -NR8(CH2)mR9 и -NR10R11, при условии, что необязательно от одной до двух групп СН2 могут быть замещены -ОН или галогеном. Предпочтительно, R6 представляет собой -NR8(CH2)mR9. В предпочтительном варианте реализации группы СН2 являются незамещенными или одна из групп СН2 замещена -ОН.
R8 представляет собой водород или С1-12алкил. Предпочтительно, R8 представляет собой водород или С1-4алкил, а предпочтительнее, R8 представляет собой водород.
R9 выбран из группы, состоящей из -NR10R11, -ОН, -C(O)R12, С6-12арила, С5-12 гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, -N+(O-)R10, и -NHC(O)R13. В одном варианте реализации R9 представляет собой предпочтительно -NR10R11. Во втором варианте реализации R9 представляет собой предпочтительно С5-12гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О. Предпочтительно, гетероциклическая группа представляет собой пяти-семичленную гетероциклическую группу, связанную с группой (CH2)m через атом азота, и, необязательно, содержащую еще один гетероатом, выбранный из N, O и S. Примерами гетероциклической группы являются, но не ограничиваются ими
Предпочтительно, гетероциклическая группа представляет собой
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12цианоалкила, С5-12циклоалкила, С6-12арила, и С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О; или R10 и R11 могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, О или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R10 и R11, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R10 и R11, может необязательно быть замещена R'. Предпочтительно, R10 и R11 представляют собой водород или С1-12алкил. Предпочтительнее, R10 и R11 представляют собой водород.
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-12алкокси и С6-12арилокси. Предпочтительно, R12 представляет собой С1-4алкил.
R13 выбран из группы, состоящей из С1-12алкила, С1-12галогеналкила, и С6-12аралкила. Предпочтительно, R13 представляет собой С1-4алкил.
R' и R" независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-12алкила, С1-12цианоалкила, С5-12циклоалкила, С6-12арила, С5-12гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, S или О, при условии, что гетероциклическая группа может быть частично ненасыщенной, но не ароматической, или в группе -NR'R" заместители R' и R" могут объединяться с образованием пяти- или шестичленной гетероциклической группы, необязательно содержащей от 1 до 3 атомов, выбранных из N, O или S, в дополнение к атому азота, с которым связаны R' и R". Предпочтительно, R' и R" независимо представляют собой С1-4алкил.
J выбран из группы, состоящей из O, S и NH, предпочтительно, J представляет собой NH;
один из K, L и M представляет собой С, и группа -C(O)R6 связана с ним, другие из группы K, L и M независимо выбраны из группы, состоящей из CR5, CR5 2, N, NR5, O и S. Предпочтительными гетероциклическими группами
являются
Особенно предпочтительной в качестве гетероциклической группы является
где
n равно 0, 1 или 2;
m равно 1, 2, 3 или 4; предпочтительно, m равно 2 или 3.
p равно 0, 1 или 2.
Показаны предпочтительные соединения, где Х представляет собой галоген
и
На первой стадии способа настоящего изобретения соединение общей формулы (I)
где R5, R6, J, K, L, M и p определены выше, вступает в реакцию с соединением общей формулы (II)
(а) где один из Х1 и Х2 представляет собой хлор или бром, а другой выбран из группы, состоящей из гидрокси, -O-C1-4алкила и -О-фенила; и R выбран из группы, состоящей из -C(O)-C1-4алкила, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -C(O)-O-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена, -С(О)-О-СН2-фенила, при условии, что фенил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена,
(b) где X1 представляет собой хлор или бром, X2 представляет собой водород, и R выбран из группы, состоящей из
или
(с) где X1 представляет собой гидрокси, -О-С1-4алкил и -О-фенил, а X2 представляет собой
и R представляет собой
с образованием соединения общей формулы (III)
где R* представляет собой -O-R- в случае (а) стадии (i) и -R в случаях (b) и (c) первой стадии. На первой стадии предпочтителен вариант (с).
Соединения общих формул (I) и (II) или имеются в продаже, или могут быть получены способами, хорошо известными в данной области. Например, гетероциклы, имеющие формильную группу, можно получить медленным добавлением POCl3 к диметилформамиду с последующим добавлением соответствующего гетероцикла, который также растворяют в диметилформамиде. Данная реакция подробнее описана и проиллюстрирована, например, в WO 01/60814, которая включена сюда в качестве ссылки.
Реакцию обычно проводят в полярном апротонном растворителе. Апротонный растворитель представляет собой любой растворитель, который в нормальных условиях реакции не отдает протон в растворенное вещество. Полярными растворителями являются те, которые имеют неравномерное распределение заряда. В целом, они включают от 1 до 3 атомов, выбранных из гетероатома, такого как N, S или О. Примеры полярных апротонных растворителей, которые можно использовать в изобретении, представляют собой простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метиловый трет-бутиловый эфир; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил; и амидные растворители, такие как диметилформамид. Предпочтительно, реакционным растворителем является простой эфир, предпочтительнее, растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Можно также использовать смеси растворителей. Апротонный, полярный растворитель предпочтительно имеет температуру кипения от 30°С до 130°С, предпочтительнее, от 50°С до 80°С. Оба компонента реакционной смеси вводят в реакционный сосуд вместе с растворителем. Реагенты можно добавлять в любом порядке, хотя предпочтительно добавлять соединение I к перемешиваемой суспензии соединения II в подходящем растворителе, при комнатной температуре (18-25°С). Предпочтительна концентрация реагента от 0,3 до 0,5 моль/л, хотя специалисту в данной области будет понятно, что реакцию можно проводить при различных концентрациях. Реакцию можно проводить при температуре от 0°С до температуры дефлегмации растворителя. Однако предпочтительно проводить реакцию при температуре от 25°С до 80°С при механическом перемешивании. Ход реакции можно контролировать подходящим аналитическим способом, таким как ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, и промежуточное соединение III кристаллизуется. Предпочтительно охлаждать реакционную смесь до температуры ниже комнатной температуры, и наиболее предпочтительна температура 0°С. Промежуточное соединение III можно выделить из реакционной смеси способами, известными специалистам в данной области, такими как центрифугирование и фильтрация. Промежуточное соединение III представляет собой кристаллическое твердое вещество, которое является не гигроскопичным и устойчиво на воздухе при комнатной температуре.
Затем соединение общей формулы (III) вступает в реакцию на второй стадии с соединением общей формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и амином общей формулы (V)
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
Реакцию можно проводить в растворе с использованием тех же растворителей, которые использовались на первой стадии реакции. Реакцию можно проводить последовательно реакцией соединения III с соединением IV или с соединением V, а затем добавляя другое соединение. Однако предпочтительно, чтобы соединения II, IV и V вводились в реакционный сосуд вместе с растворителем. Реагенты можно добавлять в любом порядке, хотя предпочтительно добавлять соединение III к перемешиваемой суспензии соединения IV и амину V в подходящем растворителе, при комнатной температуре (18-25°С). Предпочтительна концентрация реагента от 0,3 до 0,5 моль/л, хотя специалисту в данной области будет понятно, что реакцию можно проводить при различных концентрациях. Реакцию можно проводить при температуре от 50°С до температуры дефлегмации растворителя. Однако предпочтительно проводить реакцию при температуре от 50°С до 80°С при механическом перемешивании. Ход реакции можно контролировать подходящим аналитическим способом, таким как ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, и соединение VI кристаллизуется. Предпочтительно охлаждать реакционную смесь до температуры ниже комнатной температуры, и наиболее предпочтительна температура 0°С. Соединение VI можно выделить из реакционной смеси способами, известными специалистам в данной области, такими как центрифугирование и фильтрация. Хотя соединение VI, полученное указанным выше способом, имеет достаточную чистоту для медицинского применения, при желании соединение VI можно дополнительно очистить способами, известными специалистам в данной области, такими как перекристаллизация.
При желании индолиноновые соединения общей формулы (VI) можно подвергнуть дальнейшей реакции для получения их фармацевтически приемлемых солей или производных, в соответствии с обычными способами.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения производных индолинона, который удобнее, чем способы предшествующего уровня техники. В целом, промежуточными соединениями легче манипулировать. Кроме того, облегчается выделение продукта.
Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие. При отсутствии других определений все процентные доли, части и количества являются массовыми.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
4-(1Н-имиидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (14,0 г), N,N-диэтилэтилендиамин (15,0 г), 5-фтороксиндол (9,86 г), триэтиламин (27 мл) и ацетонитрил (250 мл) смешивали и нагревали до 60°С. Черную суспензию перемешивали в течение 18 ч при 60°С (требуется механическая мешалка). Полученную желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл ацетонитрила и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 3 Ч 100 мл ацетонитрила и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (21,7 г) при выходе 85%.
Пример 2
5-[(Z)-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
В колбу емкостью 0,1 л, снабженную термометром, обратным холодильником, нагревательным кожухом, впускным отверстием для азота и магнитной мешалкой, загружали 3,0 г 5-бромоксиндола, 3,03 г 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида, 3,24 г N,N-диэтилэтилендиамина, 4,23 г триэтиламина и 30 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали до 60-65°С в течение 8 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. 10 мл тетрагидрофурана добавляли для облегчения перемешивания и реакционную смесь фильтровали. После сушки получали 3,7 г (57,7%) первой партии 5-[(Z)-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида. Маточные растворы охлаждали до -10°С в течение 6 ч для получения дополнительных 1,9 г (29,6%).
1Н ЯМР (ДМСО): δ 8,08 (1Н, с); 7,75 (1Н, с); 7,41 (1Н, с); 7,24 (1Н, д); 6,81 (1Н, д); 3,31 (4Н, ушир.с); 2,46 (14Н, ушир.с); 0,96 (6Н, т).
Пример 3
5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
В колбу емкостью 0,25 л, снабженную термометром, обратным холодильником, магнитной мешалкой и впускным отверстием для азота, загружали 4,92 г 5-фтороксиндола, 7,0 г 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида, 15,5 г (R)-1-амино-3-(4-морфолинил)-2-пропанола, 9,78 г триэтиламина и 88 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревали до 60°С в течение 16,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Полученные твердые вещества три раза последовательно суспендировали (3) в ацетонитриле в объеме 11 мл/г, сушили в вакууме для получения выхода 3,6 г (25,25%) 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 10,86 (1Н, ушир.с); 7,75 (1Н, д); 7,70 (1Н, с); 7,50 (1Н, м); 6,88 (2Н, м); 4,72 (1Н, ушир.с); 3,78 (1Н, ушир.с); 3,56 (4Н, м); 3,32 (6Н, м); 3,15 (1Н, м); 2,43 (8Н, ушир.м).
Пример 4
5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (6,8 г, 31,3 ммоль), (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (10,0 г, 62,5 ммоль), 5-хлороксиндол (5,3 г, 31,6 ммоль) и ТГФ (100 мл) смешивали и нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 68 ч при 60°С добавляли триэтиламин (14 мл) и перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Добавляли 4,6 г (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ола и перемешивали в течение 20 ч при 60°С. Желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2×50 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (5,48 г) при выходе 38%.
Пример 5
5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Смесь 4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегида (4,1 кг), ТГФ (70,8 кг) и воды (4,7 л) нагревали при 40-50°С до растворения твердых веществ. Полученный раствор фильтровали и затем дистиллировали до 40-50 л. Смесь в последующем охлаждали до 25-30°С. Добавляли раствор 1-(2-аминоэтил)пирролидина (2,8 кг) в ТГФ (2,1 л). Также добавляли раствор 5-фтороксиндола (2,9 кг) в ТГФ (18,8 кг). Затем смесь нагревали при 45-50°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, промывали ТГФ (28 кг) и сушили при 45-50°С для получения 5,53 кг (73%) 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,48 (д, J=8 Гц, 6Н); 2,55 (м, 7Н); 2,62 (т, J=8 Гц, 1Н); 3,37 (м, 6Н); 6,90 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 7,57 (т, J=4 Гц, 1Н); 7,80 (м, 2Н).
Пример 6
5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (7,0 г, 32,3 ммоль), (2R)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (15,5 г, 96,9 ммоль), 5-хлороксиндол (5,48 г, 32,6 ммоль), триэтиламин (14 мл) и ТГФ (88 мл) смешивали и нагревали до 60°С. Образовывался красный раствор. После перемешивания в течение 16 ч при 60°С желтую суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2×50 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2R)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (4,36 г) при выходе 29%.
Пример 7
5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (7,0 г, 32,3 ммоль), (2S)-1-амино-3-морфолин-4-илпропан-2-ол (15,0 г, 64,6 ммоль), 5-фтороксиндол (4,93 г, 32,6 ммоль), триэтиламин (9,79 г, 96,9 ммоль) и ТГФ (88 мл) смешивали и нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 24 ч при 60°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 80 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали коричневое твердое вещество (23,2 г). Твердое вещество суспендировали в 350 мл воды в течение 5 ч при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 100 мл воды и сушили при 50°С в низком вакууме в течение ночи. Получали 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (8,31 г) при выходе 56%.
Пример 8
5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (5,0 г, 23,0 ммоль), 4-(2-аминоэтил)морфолин (4,5 г, 34,6 ммоль), 5-фтороксиндол (3,47 г, 23,0 ммоль), и ТГФ (80 мл) смешивали и нагревали до 65°С. После перемешивания в течение 24 ч при 65°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 40 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 50°С в низком вакууме. Получали 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-N-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (8,28 г) при выходе 87%.
Пример 9
(3Z)-3-({3,5-диметил-4-[(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-пиррол-2-ил}метилен)-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
4-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)-3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбальдегид (11,3 г, 51,9 ммоль), 4-морфолинпиперидин (15,0 г, 88,2 ммоль), 5-фтороксиндол (7,84 г, 51,9 ммоль) и ТГФ (126 мл) смешивали и нагревали до 66°С. После перемешивания в течение 68 ч при 66°С смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 4×20 мл ТГФ и сушили в течение ночи при 70°С в низком вакууме. Получали 16,09 г (3Z)-3-({3,5-диметил-4-[(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-пиррол-2-ил}метилен)-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она при выходе 68%.
Claims (22)
1. Способ получения индолинона общей формулы (VI)
где R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена,
каждый R5 независимо представляет С1-12алкил;
R6 выбран из -NR8(CH2)mR9 и -NR10R11, при условии, что от одной до двух групп СН2 могут быть необязательно замещены -ОН;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой -NR10R11;
R10 и R11 представляют собой С1-12алкил; или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут объединяться с образованием гетероциклической группы, выбранной из морфолинила, пирролидинила и пиперидинила, при условии, что гетероциклическая группа, образованная R10 и R11, может необязательно быть замещена R', где R' представляет собой морфолино;
J представляет собой NH;
L представляет собой С, и группа -C(O)R6 связана с L;
К и М представляют собой CR5;
m равно 1, 2, 3, или 4; и
р равно 2,
включающий реакцию соединения общей формулы (III)
где R* представляет собой R,
с соединением общей формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и амином общей формулы (V)
где R6 определен выше, с образованием индолинона общей формулы (VI).
2. Способ по п.1, где R1 представляет собой водород.
3. Способ по п.1, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома.
4. Способ по п.1, где R2 представляет собой фтор.
5. Способ по п.1, где R3 представляет собой водород.
6. Способ по п.1, где R4 представляет собой водород.
7. Способ по п.1, где R5 представляет собой С1-4алкил.
8. Способ по п.1, где R6 представляет собой -NR8(CH2)mR9 при условии, что от одной до двух групп СН2 могут быть необязательно замещены -ОН.
9. Способ по п.1, где m равно 2 или 3.
10. Способ по п.1, где R10 и R11 представляют собой С1-4 алкил.
11. Способ по п.8, где m равно 2 или 3.
12. Способ по п.8, где R10 и R11 представляют собой C1-4 алкил.
13. Способ по п.1, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию в полярном, апротонном растворителе.
14. Способ по п.13, где полярный, апротонный растворитель представляет собой простой эфир.
15. Способ по п.13, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию при температуре в диапазоне от +50°С до температуры, при которой происходит дефлегмация реакционной смеси.
16. Способ по п.1, где соединения общей формулы (III), общей формулы (IV) и общей формулы (V) вступают в реакцию, происходящую в одном реакторе.
17. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из
где X выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома.
18. Способ по п.17, где Х представляет собой фтор.
19. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) далее превращается в фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ по п.1, где соединение общей формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из
Приоритет по пунктам и признакам:
15.02.2002 по пп.1-16, 19 и 20 в части соединений
п.17, кроме Х означает F;
18.09.2002 по п.17, где Х означает F, пп.18 и 20 в части соединений
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2002/004407 WO2002066463A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-02-15 | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
| USPCT/US02/04407 | 2002-02-15 | ||
| US41173202P | 2002-09-18 | 2002-09-18 | |
| US60/411,732 | 2002-09-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004124711A RU2004124711A (ru) | 2006-01-20 |
| RU2299209C2 true RU2299209C2 (ru) | 2007-05-20 |
Family
ID=33029733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004124711/04A RU2299209C2 (ru) | 2002-02-15 | 2003-02-14 | Способ получения производных индолинона |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119209B2 (ru) |
| EP (1) | EP1476443A2 (ru) |
| JP (1) | JP2005528344A (ru) |
| KR (1) | KR100657110B1 (ru) |
| CN (1) | CN1308326C (ru) |
| AR (1) | AR041247A1 (ru) |
| AU (1) | AU2003216282A1 (ru) |
| BR (1) | BR0307721A (ru) |
| CA (1) | CA2475455A1 (ru) |
| HK (1) | HK1078075A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04006992A (ru) |
| PL (1) | PL372302A1 (ru) |
| RS (1) | RS70904A (ru) |
| RU (1) | RU2299209C2 (ru) |
| TW (1) | TWI289560B (ru) |
| WO (1) | WO2003070725A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2835077C1 (ru) * | 2024-05-24 | 2025-02-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Получение водорастворимого соединения дигидрохлорида 6-бром-1-метил-5-метокси-2-(1-пиперидинометил)-3-(2-диэтиламиноэтокси) карбонилиндола |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| US7119209B2 (en) * | 2002-02-15 | 2006-10-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Process for preparing indolinone derivatives |
| US7452913B2 (en) * | 2003-02-24 | 2008-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| WO2005023765A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2 |
| KR20060058728A (ko) * | 2003-10-02 | 2006-05-30 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 피롤-치환된 인돌리논 화합물의 염 및 다형체 |
| US20060009510A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of synthesizing indolinone compounds |
| AU2006249790A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | The Scripps Research Institute | Enhanced indolinone based protein kinase inhibitors |
| ES2328407T3 (es) | 2005-09-19 | 2009-11-12 | Pfizer Products Incorporated | Formas salinas solidas de una 2-indolinona sustituida con pirrol. |
| US20090004213A1 (en) * | 2007-03-26 | 2009-01-01 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Combination therapy using active immunotherapy |
| US20100256392A1 (en) * | 2007-11-21 | 2010-10-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof |
| EP2220071A2 (en) | 2007-11-21 | 2010-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof |
| EP2098521A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-09 | Ratiopharm GmbH | Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation |
| ES2391501T3 (es) * | 2008-03-31 | 2012-11-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimientos para preparar sunitinib y sales del mismo |
| EP2280960A1 (en) | 2008-04-16 | 2011-02-09 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic forms of sunitinib base |
| KR20110036055A (ko) | 2008-06-23 | 2011-04-06 | 낫코 파마 리미티드 | 고순도의 수니티닙 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법 |
| WO2009156837A2 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Medichem, S.A. | Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| KR20110036588A (ko) | 2008-07-24 | 2011-04-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법 |
| CN102197035A (zh) * | 2008-08-25 | 2011-09-21 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 舒尼替尼的结晶形式及其制备方法 |
| CN102197034A (zh) * | 2008-08-25 | 2011-09-21 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 舒尼替尼的新型多晶型物及其制备方法 |
| WO2011004200A1 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Generics [Uk] Limited | Novel pyrrole derivatives |
| WO2011104555A2 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| WO2011110199A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Synthon B.V. | A process for amidation of pyrrole carboxylate compounds |
| WO2011128699A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
| KR101696016B1 (ko) | 2010-11-01 | 2017-01-13 | 시노팜 (쿤샨) 바이오케미컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 | 2-실릴옥시-피롤을 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조 방법 |
| WO2012139019A2 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Beta Pharma, Inc. | New indolinone protein kinase inhibitors |
| HUE044612T2 (hu) | 2012-05-04 | 2019-11-28 | Pfizer | Prosztata-asszociált antigének és vakcina-alapú immunterápiás rendek |
| TR201903074T4 (tr) | 2013-11-01 | 2019-03-21 | Pfizer | Prostat ile bağlantılı antijenlerin ekspresyonuna yönelik vektörler. |
| CN104744442B (zh) * | 2013-12-25 | 2019-05-28 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 苹果酸舒尼替尼的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1575936A3 (ru) * | 1986-04-10 | 1990-06-30 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Ко.(Фирма) | Способ получени 3,3-дизамещенных индолин-2-ионов или их солей |
| WO2002006646A1 (fr) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Moteur a combustion interne comportant un rechauffeur de combustible |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6316635B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| EP1014953B1 (en) | 1997-03-05 | 2012-04-25 | Sugen, Inc. | Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents |
| US6316429B1 (en) | 1997-05-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Bicyclic protein kinase inhibitors |
| US6133305A (en) | 1997-09-26 | 2000-10-17 | Sugen, Inc. | 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity |
| AU3363599A (en) | 1998-03-26 | 1999-10-18 | Max-Planck Institut Fur Biochemie | Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase |
| ATE331514T1 (de) | 1999-12-22 | 2006-07-15 | Sugen Inc | Indolinonderivate zur abänderung der c-kit tyrosinproteinkinase |
| PL211834B1 (pl) * | 2000-02-15 | 2012-06-29 | Sugen | Związki 2-indolinonowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| TWI259081B (en) | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
| US7119209B2 (en) * | 2002-02-15 | 2006-10-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Process for preparing indolinone derivatives |
-
2003
- 2003-02-14 US US10/367,008 patent/US7119209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-14 JP JP2003569632A patent/JP2005528344A/ja active Pending
- 2003-02-14 MX MXPA04006992A patent/MXPA04006992A/es active IP Right Grant
- 2003-02-14 WO PCT/US2003/004520 patent/WO2003070725A2/en active Application Filing
- 2003-02-14 AU AU2003216282A patent/AU2003216282A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-14 KR KR1020047012598A patent/KR100657110B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-14 CA CA002475455A patent/CA2475455A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-14 PL PL03372302A patent/PL372302A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-14 CN CNB038039885A patent/CN1308326C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-14 RS YU70904A patent/RS70904A/sr unknown
- 2003-02-14 BR BR0307721-7A patent/BR0307721A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 RU RU2004124711/04A patent/RU2299209C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 EP EP03742760A patent/EP1476443A2/en not_active Withdrawn
- 2003-09-12 AR ARP030103313A patent/AR041247A1/es unknown
- 2003-09-17 TW TW092125614A patent/TWI289560B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-30 US US11/095,433 patent/US20050171357A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-09 HK HK05109991A patent/HK1078075A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1575936A3 (ru) * | 1986-04-10 | 1990-06-30 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Ко.(Фирма) | Способ получени 3,3-дизамещенных индолин-2-ионов или их солей |
| WO2002006646A1 (fr) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Moteur a combustion interne comportant un rechauffeur de combustible |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1992, v.73, p.41-47. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2835077C1 (ru) * | 2024-05-24 | 2025-02-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Получение водорастворимого соединения дигидрохлорида 6-бром-1-метил-5-метокси-2-(1-пиперидинометил)-3-(2-диэтиламиноэтокси) карбонилиндола |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005528344A (ja) | 2005-09-22 |
| CN1308326C (zh) | 2007-04-04 |
| HK1078075A1 (en) | 2006-03-03 |
| US20030229229A1 (en) | 2003-12-11 |
| US20050171357A1 (en) | 2005-08-04 |
| US7119209B2 (en) | 2006-10-10 |
| TWI289560B (en) | 2007-11-11 |
| WO2003070725A3 (en) | 2004-01-15 |
| KR20040081203A (ko) | 2004-09-20 |
| AR041247A1 (es) | 2005-05-11 |
| CA2475455A1 (en) | 2003-08-28 |
| MXPA04006992A (es) | 2004-11-10 |
| KR100657110B1 (ko) | 2006-12-12 |
| TW200410958A (en) | 2004-07-01 |
| PL372302A1 (en) | 2005-07-11 |
| WO2003070725A2 (en) | 2003-08-28 |
| RU2004124711A (ru) | 2006-01-20 |
| AU2003216282A1 (en) | 2003-09-09 |
| EP1476443A2 (en) | 2004-11-17 |
| BR0307721A (pt) | 2005-01-25 |
| CN1671693A (zh) | 2005-09-21 |
| RS70904A (en) | 2006-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2299209C2 (ru) | Способ получения производных индолинона | |
| KR101000733B1 (ko) | 피페라진 유도체의 메실레이트 | |
| JP3140747B2 (ja) | 新規ｉｌ−１阻害剤の合成に有用なフランスルホンアミド化合物の能率的な製造方法 | |
| TW202219040A (zh) | 製備胺基呋喃之方法 | |
| JP4549531B2 (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| JP4514950B2 (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| JPS587620B2 (ja) | モノマレインイミドルイ マタハ ポリマレインイミドルイノ セイゾウホウホウ | |
| Çapana et al. | Synthesis of novel C-2 substituted imidazoline derivatives having the norbornene/dibenzobarrelene skeletons | |
| JPH0144708B2 (ru) | ||
| Petrov et al. | Synthesis of 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinedione and 3-substituted 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinediones | |
| CN110172062B (zh) | 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体 | |
| JPS6399063A (ja) | ４−アミノ−１，２，４−トリアゾリン−５−チオン系化合物の製造方法 | |
| TW202400166A (zh) | 製備用於cftr活化劑之化合物的方法及其中所使用的中間體 | |
| JPH0576471B2 (ru) | ||
| JP2563231B2 (ja) | １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］−１，２，４−トリアゾール誘導体の合成方法 | |
| US5414082A (en) | Method for producing 1-unsubstituted 3-aminopyrroles | |
| CA2058641A1 (en) | Dihydropyridine amides, processes for their preparation, and their use in medicaments | |
| JP2002030071A (ja) | ３，５−ピラゾリジンジオン化合物の製造方法 | |
| JPS61267588A (ja) | チアゾロ〔４，５−ｆ〕キノリン誘導体、その製法およびそれからなる強心剤 | |
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JPH0331712B2 (ru) | ||
| JPH09241246A (ja) | ジシアノピラジン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0552824B2 (ru) | ||
| JPS6344568A (ja) | 酪酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090215 |