TWI289560B - Process for preparing indolinone derivatives - Google Patents

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TWI289560B
TWI289560B TW092125614A TW92125614A TWI289560B TW I289560 B TWI289560 B TW I289560B TW 092125614 A TW092125614 A TW 092125614A TW 92125614 A TW92125614 A TW 92125614A TW I289560 B TWI289560 B TW I289560B
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Paul D May
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Upjohn Co
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Description

1289560 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備吲哚酮衍生物之方法及其 間產物。 【先前技術】 頃已發現-些吲哚酮衍生物表現出醫藥活性。由於1調 節蛋白激酶的活性’因此被建議治療一些疾病如不同形式 的癌症、肥大細胞增生病（mastocyt〇sis)、過敏性慢性鼻炎 、糖尿病、自體免疫性疾病、動脈再狹窄(resten〇sis)、纖 維變性、牛皮癬、視網膜小腦及脊髓血管瘤症出沖义 Lindau disease)、骨關節炎、類風濕、關節炎、血管增生 (angiogensis)、炎性疾症、免疫功能疾患及心血管疾症（世 界專利 WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、美國 專利 US-A-6,316,429、US-A-6,3 16,635、6，133,3G5 及 US-A- 6,248,771) ° 吲哚調衍生物中，那些具有醯胺基團於雜環上與吲哚酮 縮合者已為人們所注意。這些化合物調控蛋白質激酶的活 性，因此在治療與蛋白質激酶的活性不正常之疾病時甚為 有用。醯胺衍生物的製備方法揭示於世界專利w〇〇1/6〇814 中。將適合的吡咯環甲醯化，並繼續與2 —吲哚酮縮合，分 別獲得5-(2-氧代_1，2-二氫亞吲哚基曱基）_1H_吡咯。若吡 咯之醯胺衍生物為所欲，則選擇具羧酸基之吡咯。於二甲 基甲醯胺、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基）二亞胺及丨·羥基苯 并三唑存在下，羧酸基與所欲之醯胺反應。實例丨29中揭示 88017 1289560 為放大之程序，其中於二甲基甲醯胺、丨_苯并三唑氧基三 (二甲基氨基）鱗六氟磷酸鹽（BOP)及乙胺存在下，進行醢胺 化反應。 本發明之目標在於提供一製備吲哚酮衍生物（具有醯胺 基團於雜環上與吲哚酮縮合）之改良方法。 【發明内容】 發明簡述 本發明提供一製備式（VI)吲哚酮之方法
其中 R、R2、R3、R4為各自獨立選自由氫、Ci•丨2烷基、q…烷 氧基、0：5_12環烷基、c6-12芳香基、含丨至3選自N、8或〇原 子之C：5」2雜ί哀基所組成之群組中，而雜環基可為部份未飽 和，但非芳香族、c^2芳氧基、（^12烷芳基、C6 i2烷芳氧 基、鹵素、三鹵甲基、羥基、_S(〇)R,、s〇2NR，Rn、_s〇3R, ' -SR’、-NO】·、-NR’R”、-OH、-CN、、-0C(0)R， ' -NHC(0)R’、-(CH2)nC02R’、及 _c〇NR，R"; 每一 R5為各自獨立選自氫、Ci」2烷基、Cii2烷氧基、C5_12 環烷基、C^2芳香基、含1至3選自N、s或o原子之^心雜 來基所組成之群組中，而雜環基可為部份未飽和，但非芳 88017 1289560 香知、〇6_丨2方氧基、C；6-12烧芳基、C6-12烧芳氧基、鹵素、 三鹵甲基、羥基、_S(0)R，、-S02NR，R”、-S03R，、-SR，、-N〇2 、-NR’R"、-〇H、-CN、-C(0)Rf、_0C(0)Rf、_NHC(0)Rf、 -(CH2)nC02R，、及-CONR’R” ； R6 為選自-NR8(CH2)mR9 及 -NRWr11，而一至二CH2S團可為-OH或鹵素所取代；R8為 氫或 Cm2烷基；R9 為選自由 _NRi〇Rii、_0H、- c(0)R12、C6.12 芳香基、含1至3選自N、S或〇原子之（：5.12雜環基、·Ν+(0·)Ι110 及-NHC(0)R13所組成之群組中； R10及R11為各自獨力選自由氫、Cl_12烷基、Cm2氰基烷基、 Cs.u環烷基、C6.12芳香基、含丨至3選自n、S或Ο原子之C5-12 雜環基所組成之群組中；或Rio及Rii可結合形成隨意除R10 及Rl1所鍵結之氮原子外含1至3個選自N、S或Ο原子之5-或 6-員雜環基團，此外氮原子鍵結至Rio及Rii，而Rio及Rii形 成之雜環基團可隨意地為R，所取代 1 2 R選自由氫、-OH、（:“^烷氧基及c6_12芳氧基所組成之群 組中； R13選自由cui2烷基、（^·12_烷基及c6.12芳烷基所組成之群 組中； R及R’1為各自獨立選自由氫、C112烷基、Cii2氰基烷基、 〇5-12壤烧基、C6-12芳香基、含1至3選自N、S或Ο原子之c5·丨2 雜％基所組成之群組中，而雜環基可為部份未飽和，但非 芳香族’或於-NR’R’’中，r，&r，，取代基可結合形成隨意 至3個選自N、〇或S原子之5-或心員雜環基團，除此氮原子 鍵結至R，及R”上； 88017 Ϊ289560 鹵素及鹵基表選自由F、C卜Br及I所組成群組中的取代基 J為選自Ο、S及NH所組成群組中； K、L及Μ之一為C及連結於其上之-C(0)R6之基團，K、L及 Μ之其他基團為各自獨立選自由cr5、CR52、N、NR5、0及 S所組成之群組中； η為0、1或2 ; m為1、2、3或4;及 Ρ為0、1或2 ; 包括步驟： (i)將式（I)與式（II)化合物反應
其中R5、K、L、Μ及ρ如上所定義， Q為選自由下者所組成之群組中： 其中
(II) (a) X1及X2之一為氣 院基及-0-笨基所組 久入之一為亂，或漠；其令 _〇-笨基所組成之群組中； 其他為選自由羥基、-0-Ci-4 中；而R是選自由-C(0)-Ci.4 88017 -9- 1289560 烷基、-CCCO-CKCw)烷基、-c(o)-〇-苯基所組成之群組中 ，而苯基可隨意地為1至3鹵素原子、-C(0)-0-CH2-苯基（而 苯基可隨意地為1至3 i原子所取代）所取代，或 (b) X1為氣或溴，X2為氫及r為選自下者所組成之：
或 (c) X1為羥基、-〇_Cl-4烷基及-〇-苯基，
LJ 及R為
而形成式（III)之化合物
其中於步驟⑴之（a)例中R*為-0-R及於步驟⑴之（b)例和（C) 例中R*為; 88017 -10 - 1289560 (ii)將式（III)化合物與式（IV)化合物及式（V)胺反應
其中R1、R2、R3及R4如上所定義， HR6 (V) R6如上所定義，而形成式（VI)吲哚酮。 雜壤糸統中之虛線意指二雙鍵的存在但其位置並未指定。 本發明另一實施例係關於製備式III化合物
其中 R5、J、K、L、Μ及p如上所定義； 包括步驟： (i)將式（I)與式（Π)化合物反應
其中R5、J、K、L、Μ及p如上所定義， (II)
X"—R 88017 -11 - 1289560 (a) X及X2之一為氣，或溴；其他為選自由羥基、_〇_c μ 烷基及苯基所組成之群組中；尺為選自由烷基 、-¢:(0)-0-((^.4)烷基、-C(〇)_〇 苯基、苯基 (其中苯基可隨意地為丨至3鹵原子所取代）所組成之群組中； (b) X1為氣或溴，X2為氫及R為選自丁者所組成之：
或 (C)X為·基、-〇-CN4烧基及-〇-苯基，χ2為 0 \=/ 及R為 而形成式（III)之化合物 88017 -12-
V 1289560
m 其中於步驟（i)之（a)例中R*為-O-R及於步驟⑴之（b)例和（c) 例中R*為-R。 (ii)將式（III)化合物與式（IV)化合物及式（V)胺反應 R1
(IV) R4 其中R1、R2、R3及R4如上所定義， HR6 (V) R6如上所定義，而形成式（νΐ)σ5| σ朵酮。 本發明亦關於製備式（VI)吲哚酮
其中 88017 -13 - 1289560 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、J、κ、L、“及 口如上所定 義； 包括步驟： 將式（ΠΙ)化合物與式GV)化合物及式（V)胺反應
⑽ R5、J、K、L、Μ及p如上所定義； 其中 R* 為選自由-0-0(0)-(^.4烷基、-0-C(0)-0-(Ci.4)烷基 、-0-C(0)-0-苯基（而苯基可隨意地為1至3鹵原子所取代） 、-0-C(0)-0-CH2-苯基（而苯基可隨意地為1至3齒原子所取 代）所組成之群組中。
其中R、R2、R3及r4如上所定義； 88017 -14- 1289560 HR6 (V) R6如上所定義，而形成式（VI)%|哚酮。 其他實施例中，揭示式（III)化合物：
其中R5、J、K、L、Μ及p如上所定義及R*為選自由 烷基、-〇_c(0)-0-(Ci_4)烷基、-0_C(0)-0•苯基 (而苯基可隨意地為1至3 _原子所取代）、-〇-c(o)-o-CH2-笨基（而苯基可隨意地為1至3鹵原子所取代）所組成之群組 中。
較佳的R*為
發明之詳細描述 本發明提供製備式（VI)吲哚酮衍生物的方法。化合物可 88017 -15 - 1289560 調節蛋白質激酶，而這些化合物本身、其醫藥上可接受的 鹽類及衍生物可廣泛應用於醫療用途上。式（VI)之較佳化 合物，含此化合物之醫藥組合物及這些化合物之醫藥用途 已為揭示，例如於世界專利WO 01/45689、WO 〇1/6〇814、 WO 99/48868、美國專利 US-A-6,3 16,429、 、6，133,305及118-八-6,248,771，這些所有皆以參考文獻併 入於全文中。特佳的化合物揭示於世界專利w〇〇ι/45689 (例如化合物15及16)及WO 01/608 14(例如於實例及！中者）。 式（VI)之吲哚酮化合物
R1、R2、R3、R4為各自獨立選自由氫、Ci.i2烷基、Ci•丨2烷 氧基 〔5-丨2環炫基、C(5.i2芳香基、含1至3選自n、S或0原 子之Cm雜環基所組成之群組中，而雜環基可為部份未飽 和，但非芳香族、 C6-!2芳氧基、（：6-丨2烷芳基、C6-12烷芳氧 基、鹵素、二鹵曱基、經基、_S(〇)r，、_s〇2nw、_s〇3r.
_C(〇)R， 、 -〇C(〇)R 、-NHC(0)R’、_(CH2)nC02R，及 _CONR，R"。較佳的 Ri為氫或 Ci·4烷基；更佳的Rl為氫。於較佳實施例中，R2為選自由氫 、氟、氣、溴、Cw烷基、-〇-Ci.4烷基、苯基、-CO〇H、-CN 、-c(o)ch3、_so2nh2&-so2n(ch3)2所組成的群組中；更 88017 -16- 1289560 佳的R2選自由氫、氟、氣、Ci-4燒基、-O-Cw烧基、_CN、 -S〇2NH2及-S〇2N(CH3)2X甚佳的R2是氫、氟、氣及Ci4烧基 。所組成的群組中最佳的R2為氟。 於較佳實施例中，R3為選自由氫、CN4烷基、苯基、cN4 燒氧基及-COOH所組成的群組中；更佳的R3為氫或Ci 4燒基 ;最佳的R3為氫。 較佳的R4為氫。 每一 R5為各自獨立選自由氫、CK12烷基、cN12烷氧基、 匸5.12環烧基、C6-12芳香基、含1至3選自N、S或〇原子之c5.12 雜環基所組成之群組中，而雜環基可為部份未飽和，但非 芳香族、C^2芳氧基、C^2烷芳基、（：6.12烷芳氧基、鹵素 、二鹵甲基、經基、_S(0)R’、-S02NR，R"、-S03R，、-SR， 、-N〇2〜NR’R”、-〇H、-CN、-C(0)R’、-〇c(〇)R’、-NHC(0)Rf 、-(CH2)nC02R，及-C0NR，R，，。較佳的 R5為氫或 Ci 4烷基。 R6為選自-NR8(CH2)mR9及-NR10RU，而丨至2個CH2基團可 隨意地為-oh或i素所取代。較佳的“為NR8(CH2)mR9。較 佳的貫施例中’ CH2基團被取代或CH2基團之一被·〇Η所取 8 R為氫或cN12烷基。較佳的R8為氫或cN4烷基，而更佳的 R8為氫。 R9為選自由-NR10Rii、-oh、-C(0)Ri2、C6 12芳香基、含 i 至3選自N、s或〇原子之c5_12雜環基…N+(Gr)Rio及
_NHC(〇)Rl3所組成之群組中。於實施例中，較佳的R9為 NR R 。於第二個實施例中，較佳的R9為1至3選自n、S 88017 -17- 1289560 或〇原子之c5-12雜掙f ..,, 〃 基。較佳的雜環基為經氮原子鍵結至 (CH2)m基團之 5 -至 7 1 μ i 貝雜^基’而隨意地含有另一選自N、 〇及S之雜原子。雜援| ”衣基的基團如下，但不限於此··
較佳的雜環基團為
R ARU為各自獨立選自氫、CW2烧基、Cl.12氰基院基、 匸5-丨2%烷基、（：6-丨2芳香基及含丨至3選自N、s或〇原子之〔5·丨2 雜％基所組成之群、组中；或尺1。及Rll可結合形成隨意地含除 R及R11所鍵結之氮原子外丨至3選自N、3或〇原子之5_或卜 員之雜％基，而R1G及Rii所形成的雜環基可隨意地為r，所取 代。較佳的R1G及R11為氫或CM烷基。更佳的RlG及Rll為氫。 R為氫、-OH、Cw2烷氧基及匕^芳氧基所組成之群組 中。較佳的1112為（：1.4烷基。 RU為Cm2烷基、c丨·烷基及匕口烷芳基所組成之群組 中。較佳的尺^為匚^烷基。 88017 -18- 1289560
Rm”為氫、cNU烷基、Ci i2氰基烷基、c^2環烷基、 C6·12烷芳基、含1至3選自N、S或0原子之C5」2雜環基所組 成之群組中，而雜環基可為部份未飽和，但非芳香族，或 於-NR’R”基團中，化及汉，，取代基可結合形成隨意地含1至3 選自N、〇或S原子之雜環基，此外氮原子連結至R，及汉”上 。較佳的R’及R”為各自獨立的Cl.4烷基。 J為選自由Ο、S及NH所組成的群組中，較佳的j為NH。 K、L及Μ之一為C及-C(0)R6基團連結至其上，k、L及Μ 之其他基團為各自獨立選自由CR5、CR52、N、NR5、Ο及S 所組成之群組中。較佳的雜環基
MrmL
特佳的雜環基為 88017 -19- 1289560
η為0、1或2。 m為1、2、3或4;較佳的m為2或3。 p為0、1或2。 較佳的化合物如下所示，其中X為鹵素
-20- 88017 1289560
本發明方法第一步驟中式（i)化合物
⑴ 其中R5、R6、J、K、L、Μ及p如上所定義，與式（II)化合物 反應 X2-R (II) (a)其中X1及X2之一為氣，或溴；其他為選自由羥基、 -〇-(：1.4烷基及-0-笨基所組成之群組_;而11為選自-0：(0)- 88017 -21 - 1289560
Ci-4烷基、-(:(0)-0-((^-4)烷基、-c(0)-〇-苯基，而苯基可隨 意地為1至3鹵原子所取代、-C(〇)-〇-CH2_苯基（而笨基可隨 意地為1至3 _原子所取代）所取代， (b)其中X1為氯或溴，X2為氫及R為選自下者所組成之： 〇 S S 0 ^111 I -N S --N S -N0 -N NH w w v_7 \_y
或 (c)其中X1為羥基、-Ο-Cw烷基及-0-苯基，及X2為
JL 及R為
N 而形成式（III)化合物
(ΙΠ) 其中於步驟⑴之（a)例中R*為·〇_R及於步驟⑴之（b)例和（c) 88017 -22- 1289560 例中R*為_R。於第一牛职士 ^步驟中’（C)選項為較佳。 式（I)及（III)化合物任一市而L 士 平面上有售或可以技藝已知的方 法製備之。舉例來說，將ρΩΓ 兄將POC13慢慢地添加至二甲基甲醯胺 ’之後添加適當的雜援，甘、+ ’衣（其可洛於二甲基甲醯胺中），可得 具甲醯基之雜m。例如於世界專利W0()1細14中，更為祥 細地描述此反應絲例之，此專料參考讀併人於此。 該反應通常於極性質子惰性溶劑中進行。質子惰性溶劑 可為任何㈣，其於一般反應條件下不提供質子予溶質。 極丨生4劑為非均勻帶電者。一般來說，它們包括i至3個選 自N、S或Ο之原子。可用於本發明之極性質子惰性溶劑實 例如為四氫呋喃、二乙醚、甲基三級丁基醚之醚類、如乙 腈之腈溶劑、如二甲基曱醯胺之醯胺溶劑。較佳的反應溶 劑為鱗，更佳的溶劑為四氫呋喃。亦可將這些溶劑混合使 用之。較佳之質子惰性、極性溶劑其沸點為3〇cC至丨3(rc， 更佳者為50°c至80°c。反應的二成分與溶劑一起引入反應 容器。可以任何的順序添加反應物，雖然於室溫（1 8-25t ) 下’將化合物I添加至攪拌過、於適當溶劑中的化合物π懸 浮液中為較佳。反應物的較佳濃度為〇.3至0.5莫耳/公升， 雖然熟悉該項技藝者將察知該反應可於不同濃度下進行。 該反應可於溶劑溫度〇°C至回流溫度下進行。但是於25°C至 8〇°C下加上機械攪拌為較佳。反應過程可以如HPLC之適當 分析方法監測之。當反應完成時，冷卻反應混合物，而中 間產物化合物III結晶出。將反應混合物冷卻至低於室溫為 較佳且0°C為最佳。可用熟悉該項技藝者所知的方法，如離 88017 -23- 1289560 心及過濾，將自反應混合物中分離中間產物化合物πι。中 間產物III為非吸濕的結晶固體且於室溫下安定。 然後於第二步驟中將式（111)化合物與式（IV)化合物及式 (V)胺反應
其中R1、R2、R3及R4如上所定義， HR6 (V) R如上所疋義’而形成式（VI) σ引σ朵銅。可於溶劑中進行該 反應’使用第一步驟中所用之相同溶劑。之後將化合物III 與化合物IV或化合物V任一反應，然後添加其他的化合物 。但是將化合物II、IV及V—起引入反應容器中較佳。可以 任何的順序添加反應物，雖然於室溫下（18-25°c)將化合物 III添加至化合物IV與V胺（於適當的溶劑中）之攪拌過之懸 浮液中為較佳。〇·3至0.5莫耳/公升之反應物濃度為較佳， 雖然熟悉該項技藝者將察知該反應可於不同濃度下進行。 該反應可於溶劑溫度5 0 °C至回流溫度下進行。但是於5 0 °C 至80°C下加上機械攪拌為較佳。反應過程可以如hplC之適 當分析方法監測之。當反應完成時，冷卻反應混合物，而 化合物VI結晶出。將反應混合物冷卻至低於室溫為較佳且〇 C為最佳。可用熟悉該項技藝者所知的方法，如離心及過 88017 •24- 1289560 濾，將自反應混合物中分離化合物νι。雖然由以上方法所 得之化合物VI通常純度足夠作為醫藥用途，若有需要，化 合物VI可以熟悉該項技藝者所知之方法，如再結晶，作進 一步的純化。
若有需要，根據常見的方法將式（VI)吲哚酮化合物進一 步反應成其醫藥上可接受的鹽類或衍生物Q 本發明提供製備，哚酮衍生物的方法，其較先前技藝的 方法更為便利。一般來說，中間產物較容易處理。另外， 簡化產物的分離。 以下的實例作為說明本發明且不作為限制。除非明確說 明，否則所有的百分比、份數及數量皆以重量計。 【實施方式】 實例1 N-[2-(二乙基胺基）乙基]-5-[(ZH5-氟氧代·^2-二氫_3H_ 亞啕哚-3-基）曱基]-2,4-二甲基“η-吡咯-3-甲醯胺
將4-(1Η_咪唑-1-基羰基）_3,5-二甲基_；^_吡咯_2-曱醛 (14.0公克）、N，N-二乙基乙二胺（1 5 ·〇公克）、5 -氟經吲哚（9.86 公克）、二乙基胺（27¾升）及乙猜（250毫升）混合並加熱至60 。(：。黑色泥狀物於60°C下攪拌1 8小時（需機械攪拌器）。將 88017 -25· 1289560 所得黃色泥狀物冷卻至室溫，以100毫升乙腈稀釋，並過遽 之。以3 X 100毫升乙腈洗滌塊狀物並於室内吸塵、5(rc下 乾燥。得到N-[2-(二乙基胺基）乙基]氧代 -1，2-二氫-3H-亞吲哚-3-基）甲基]_2,4_二甲基-1比,比,各_3-甲 醯胺（21.7公克），產率85。/〇。 實例2 5-[(Z)_(5-漠-2_氧代-1，2-二氫-3H-亞Η丨嗓-3-基）甲基] -Ν-0(二乙基胺基）乙基]-2,4-二甲基-1Η-吡咯甲醯胺
ch3
Cr 女裝有溫度計、冷凝器、加熱套、氮氣注入器及電磁授 拌器之0 · 1公升的二角瓶’其中充裝有3 · 〇公克5 -漠經σ引α朵、 3·〇3公克4-(1Η-咪唑-1-基羰基>3,5_二甲基_1Η-吡咯·2-曱 酿、3.24公克Ν，Ν-二乙基乙二胺、4.23公克三乙基胺及3〇 毫升四氫呋喃。將混合物加熱至60-65 °C持續8小時，然後 冷卻至周圍溫度。添加1 〇毫升四氫呋喃助於攪拌，並過濾 反應混合物。乾燥而得3.7公克（57.7%)第一批的5-[(Z)-(5_ 溴-2-氧代-1，2-二氫-31^亞蚓嗓-3-基）曱基]-：^-[2-(二乙基 胺基）乙基]-2,4-一甲基-1H-外(；σ各-3-甲醯胺。冷卻母液至- ίο °C 6小時’得另外之 1 ·9公克（29.6%)。1H NMR (DMSO) : δ 8.08 (1Η, s) ； 7.75 (lHvs) ； 7.41 (1H, s) ； 7.24 (1H, d) ； 6.81 88017 -26- 1289560 (1H，d)，3·31 (4H，bs) ; 2.46 (14H，bm) ; 0·96 (6H，t)。 實例3 5-[(Z)-(5-氧-2-氧代二氫_3比亞4哚基）甲基] -N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉基丙基]_2,4•二甲基“吡咯 甲醯胺
安I有溫度計、冷凝器、電磁攪拌器及氮氣注入器之〇 25 公升的三角瓶，其中充裝有4.92公克5-氟羥吲哚、7.0公克
克（11)-1-胺基-3-(4-嗎啉基）-2_丙醇、978公克三乙基胺及88 毫升四氫呋喃。將混合物加熱至6〇t持續16_5小時。將反 應冷卻至周圍溫度並過渡。所得固體於乙腈中連續三次弄 成泥狀（11毫升/公克），真空乾燥產出3·6公克（25.25%) 5-[(Ζ)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3Η-亞4卜朵-3-基）曱基] -N-[(2R)-2-經基-3-嗎淋-4-基丙基]·2,4-二甲基比σ各- 3-甲醯胺。 1Η NMR (DMSO): δ 10·86 (1Η，bs); 7.75 (1Η，d); 7.70 (1Η， s) ； 7.50 (1 H, m) ； 6.8 8 (2H, m) ； 4.72 (1H, bs) ； 3.78 (1H, bs) ;3.56 (4H，m) ; 3·32 (6H，m) ; 3.15 (ih，m) ; 2·43 (8H，bm)。 88017 -27- 1289560 貫例4 5-[(Z)-(5_氣-2-氧代-i，2-二氫-3H-亞吲哚-3-基）甲基] -N-[(2S)-2-羥基嗎啉_4_基丙基]-2,4·二甲基-1H-吡咯-3- 甲醯胺
將4-(1Η-咪唑-基羰基）_3,5_二甲基_1]9[-吡咯曱醛 (6.8公克，31.3毫莫耳）、（2S)-1-胺基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇 (10·0公克，62.5毫莫耳）、5-氣羥吲哚（5.3公克，31.6毫莫 耳）及THF (100毫升）混合並加熱至60°C。於⑽它下攪拌68 小時之後，添加三乙胺（14毫升）並於60°C下攪拌5小時。將 4.6克（2S)-1-胺基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇加入，並於60°C下攪 拌20小時。將黃色泥狀物冷卻至室溫並過濾。以2 X 50毫升 THF洗滌塊狀物並於室内吸塵、50 °C下隔夜乾燥。得到 5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-亞吲哚-3-基）甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]_2,4·二甲基-1H-吡咯-3-甲 醯胺（5.48公克），38%產率。 實例5 5-[(ZH5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-亞吲哚-3-基）甲基]-2,4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基）_1H-吡咯-3-甲酿胺 88017 -28- 1289560
於40-50 C下加熱4-(lH-咪唑_1·基羰基l·3,5-二甲基_1Il· 吡咯-2-甲醯胺（4·l公斤）、THF(70·8公斤）及水（4·7公升）之 ，直至固體溶解。過濾所得之溶液，然後蒸餾至4〇巧〇。接 續將混合物冷卻至25-3 0°C。添加於THF (2.1公升）中之1-(2-胺基乙基）吡咯烷（2·8公斤）溶液。亦添加於THF (18·8公斤） 中之5-氟羥吲哚（2.9公斤)溶液。然後將混合物加熱至40-5〇 °C 17小時。冷卻混合物、過濾、以THF (28公斤）洗條，並 於45-50°C下乾燥而得5·53公斤（73%)5-[(Ζ)-(5-氟_2-氧代 -1，2-二氫-3Η-亞啕哚-3-基）曱基]-2,4-二甲基-Ν-(2-吡咯烷 -1-基乙基）-1Η-吡咯-3-甲醯胺。lHNMR(DMSO-d6)S2.48 (d，J=8 Hz，6H)，2.55 (m，7H)，2·62 (t，J = 8 Hz，1H)，3.37 (m， 6H)，6.90(m，1H)，7_00 (m，1H)，7.57 (t，J=4 Hz，1H)，7·80 (m，2H)。 實例6 5-[(Z)-(5-氣-2-氧代-1，2-二氫_3H_亞啕哚·3_基）甲基] -N-[(2R)-2-經基-3-嗎啉-4-基丙基]_2,4_二甲基吡咯-3-曱醯胺 88017 -29- 1289560
將4-(1Η-咪唑-1-基羰基）-3,5-二甲基-1H-吡咯-2 -甲醯胺 (7.0公克，32.3毫莫耳）、（2R)-i_胺基-3-嗎啉-4-基丙_2_醇 (15.5公克，96.9毫莫耳）、5-氣羥吲哚（5.48公克，32.6毫莫 耳）、三乙胺（14毫升）及THF (88亳升）混合並加熱至60°C。 形成紅色之溶液。60°C下攪拌1 6小時之後，將黃色泥狀物 冷卻至室溫並過濾。以2 X 50毫升之THF洗滌塊狀物並於室 内吸塵、50°C下隔夜乾燥。得到5-[(Ζ)-(5-氣-2-氧代·1，2-二氫_3Η-亞吲哚-3-基）甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基 丙基]-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-甲醯胺（4.36公克），產率29%。 實例7 5-[(Z)_(5-氟-2-氧代-1，2-二氫_3H_亞⑷嗓-3·基）甲基] -N-[(2S)-2-羥基-3-嗎淋-4-基丙基卜2,4-二甲基]H-吡咯 甲醯胺
將4-UH-咪唑-1-基羰基）-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺 88017 -30 - 1289560 (7·0公克，32.3毫莫耳）、（2S)-1-胺基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇 (15.0公克，64·6毫莫耳）、5-氟羥吲哚（4.93公克，32.6毫莫 耳）、三乙胺（9.79公克，96.9毫莫耳）及THF (88毫升）混合並 加熱至60°C。60°C下攪拌24小時後，將混合物冷卻至室溫 並過濾。以8 0毫升THF洗滌塊狀物並於室内吸塵、5 0 °C下 隔夜乾燥。得到褐色固體（23.2公克）。室溫下，於350毫升 水中將固體泥化’歷時5小時並過渡之。以1 〇 〇毫升水洗條 塊狀物並於室内吸塵、50°C下隔夜乾燥。得到5-[(Z)-(5-氟 -2-氧代-1，2-二氩-3H_亞峋哚-3-基）甲基]-N-[(2S)-2-羥基 -3-嗎琳-4-基丙基]-2,4-二曱基- lH-p比σ各-3-甲酿胺（8.31公 克），產率56%。 實例8 5-[(Ζ)_(5 -氣-2 -氧代·1，2_ 二氫-3Η-亞 4丨嗓-3-基）甲基]-2,4-二甲基-Ν-(2-嗎琳-4-基乙基）-1Η-吡洛_3_甲醯胺
將4-(1Η-咪唑_1_基羰基）-3,5-二甲基-1Η-吡咯-2-甲醯胺 (5.0公克，23.0毫莫耳）、心（2-胺基乙基）嗎啉（4.5公克，34·6 毫莫耳）、5-氟羥吲哚（3 47公克，23.0毫莫耳）及THF (80毫 升）混合並加熱至65°c。65°C下攪拌24小時後，將混合物冷 卻至室溫並過濾。以4〇毫升THF洗滌塊狀物並於室内吸塵 88017 -31 - 1289560 、50°C下隔夜乾燥。得到5-[(Z)-(5·氟氧代_丨，2·二氫_3H-亞钊哚-3-基）甲基]_2,4-二甲基-1^-(2-嗎琳-4_基乙基）-11^ 吡咯-3-甲醯胺（8.28公克），產率87°/〇。 實例9 (3Z)-3_({3,5_二甲基-4-[(4-嗎啉-4-基哌啶小基）羰基]_1H_ 外匕0各-2-基}亞甲基）-5-氟-1，3-二氫-211-吲哚-2-酮
4-(1Η-咪唑-i_基羰基）-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 (11.3公克，51.9毫莫耳）、4-嗎啉哌啶（15.0公克，88.2毫莫 弄）、5-氟羥吲哚（7 84公克，51.9毫莫耳）及THF (126毫升） 混合並加熱至66°C。66°C下攪拌68小時後，將混合物冷卻 至室溫並過濾。以4 X 20毫升THF洗滌塊狀物並於室内吸塵 、70°C下隔夜乾燥。得到ι6·〇9公克的（3z)-3-({3,5-二甲基 -4-[(4-嗎啉-4-基哌啶-^基）羰基]-1H-吡咯-2_基}亞f基） -5-氟-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，產率68%。 88017 -32-

Claims (1)

  1. 曰修(£)正/ 圍利申請案 二文申:，替換本本(96年7月) 種製備式(VI)吲哚酮的方法，
    才口、申请專利範圍： 1 一仏心 其中 R 尺、R為各自獨立選自由氫及鹵素所組成之群 組； 每一 R5各自獨立為Cl_12烷基； R6為-NH(CH2)mR9或-NR1。!^1 ; R9為-NR10RU ; Rl0及烷基；或R1G及R11可與其所鍵結之氮原子 一起形成雜環基團，該雜環基團係選自由嗎啉基、吨哈 烷基及哌啶基所組成之群組，而r1g及R11形成之雜環義 團可隨意地為R’所取代； J 為 NH ; L為C且其上連結有-C(0)R6之基團； K及Μ為CR5 ; m為1或2 ;及 p為2， 包括步驟： (i)將式（I)化合物 88017 1289560 Q
    式I 其中R5、J、K、L、M及p如上所定義， Q為 hL a 與式（II)化合物反應 X2—R (II) 其中： X1為羥基、-O-Cm烷基或苯基， X2為
    及R為
    而形成式（ΠΙ)之化合物 -2- 88017 1289560
    m 其中r*為-R ; (ii)將式（III)化合物與式（IV)化合物 2. 3. 4. 5. 6 ·
    88017 R1
    其中R1、R2、R3及R4如上所定義’ 及式（V)之胺反應 HR6 (V) 其中R6如上所定義，而形成式（VI)之吲哚_。 根據申請專利範圍第1項的方法，其中r1為氣 基0 根據申請專利範圍第1項的方法，其中Rl為氣 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R2為選 氟、氯及溴組成之群組。 根據申清專利範圍第1項的方法，其中R2為氣 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R3為氣 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R4 & 由氫、 鲁 或Ch烷
    1289560 8·根據申請專利範圍第旧的方法，其中R、Ci 4烧基。 9·根據申請專利範圍第1項的方法，其中R6為 _NR8(CH2)mR9。 ’ 1〇.根據申請專利範圍第1項的方法，其中《1為2。 U.根據申請專利範圍第丨項的方法，其中r1q及Rll為ci4 烷基。 12·根據申請專利範圍第9項的方法，其中瓜為2。 13·根據申請專利範圍第9項的方法，其中Rl〇及尺"為^_4 烷基。 14·根據申請專利範圍第1項的方法，其中式（I)及式（π)的化 合物係於極性、質子惰性溶劑中反應。 15. 根據申請專利範圍第14項的方法，其中極性、質子惰性 溶劑為醚。 16. 根據申請專利範圍第14項的方法，其中式⑴及式的 化合物係於約〇°C至大約為反應混合物回流溫度之間反 應。 根據申請專利範圍第1項的方法，其中（ΠΙ)、式（IV)及 式（V)的化合物係於極性、質子惰性溶劑中反應。 1 8·根據申請專利範圍第17項的方法，其中極性、質子惰性 溶劑為醚。 根據申請專利範圍第17項的方法，其中（πΙ)、式（IV)及 式（V)的化合物係於約+5〇至大約為反應混合物回流 溫度之間反應。 2〇·根據申請專利範圍第j項的方法，其中式（ΙΠ)、式（IV) 88017 1289560 及式（v)的化合物係於一鍋化反應中反應。 21·根據申請專利範圍第1項的方法，其中式（VI)化合物選 自由下列所組成之群組：
    其中X選自由氫、氟、氯及溴所組成之群組。 22·根據申凊專利範圍第2 1項的方法，其中X為氟。 23. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中式（VI)化合物進 一步轉變成醫藥上可接受之鹽或衍生物。 24. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中式（VI)化合物為 選自下列所組成之群組： 88017 1289560
    88017 -6- 1289560
    k 88017
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