KR100657110B1 - 인돌리논 유도체의 제조방법 - Google Patents

인돌리논 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 VI(청구의 범위에서 정의된 바와 같다)의 인돌리논 유도체의 제조방법 및 이러한 방법에서의 중간물에 관한 것이다.

Description

인돌리논 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING INDOLINONE DERIVATIVES}
본 발명은 인돌리논 유도체의 제조방법 및 상기 방법의 중간물에 관한 것이다.
다수의 인돌리논 유도체는 약학 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 단백질 키나아제 활성을 조절하는 능력으로 인해, 이들은 다수의 징후, 예컨대 다양한 유형의 암, 비만세포증, 알레르기 관련 급성 비염, 당뇨병, 자가면역 장애, 재발협착증, 섬유증, 건선, 본 히펠 린다우병(von Hippel Lindau disease), 골관절염, 류마티스 관절염, 혈관신생, 염증 장애, 면역 장애 및 심혈관 장애를 치료하는데 제안되어 왔다(WO 01/45689 호, WO 01/60814 호, WO 99/48868 호, US-A-6,316,429 호, US-A-6,316,635 호, 제 6,133,305 호 및 US-A-6,248,771 호)
인돌리논 유도체 중에서, 인돌리논과 축합된 헤테로사이클릭 고리 상에 아마이드 기를 갖는 것들이 관심을 끌어 왔다. 이들 화합물은 단백질 키나아제 활성을 조절하고, 따라서 비정상적인 단백질 키나아제 활성과 관련된 질병의 치료에 유용하다. 아마이드 유도체를 제조하는 방법은 WO 01/60814 호에 개시되어 있다. 적절한 피롤은 포르밀화된 후, 2-인돌리논과 축합되어 각각의 5-(2-옥소-1,2-다이하이드로인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤을 수득한다. 피롤의 아마이드 유도체가 요구되는 경우, 카복실산 기를 갖는 피롤이 선택된다. 카복실산 기는 다이메틸포름아마이드, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노-프로필)카보다이이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 요구되는 아민과 반응된다. 실시예 129에서, 스케일-업(scale-up) 절차는 아미드화를 다이메틸포름아마이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 트라이에틸아민의 존재하에 실시하는 것으로 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 인돌리논과 축합된 헤테로사이클릭 고리 상에 아마이드 기를 갖는 인돌리논 유도체의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은, (i) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 인돌리논의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004036262928-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C5-12 사이클로알킬, C6-12 아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기(단, 헤테로사이클릭 기는 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12 아릴옥시, C6-12 알카릴, C6-12 알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C5-12 사이클로알킬, C6-12 아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기(단, 헤테로사이클릭 기는 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12 아릴옥시, C6-12 알카릴, C6-12 알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6은 -NR8(CH2)mR9 및 -NR10R11로부터 선택되되, 단 선택적으로 CH2 기 중 1 내지 2개는 -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 C1-12 알킬이고,
R9는 -NR10-R11, -OH, -C(O)R12, C6-12 아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기, -N+(O-)R10 및 -NHC(O)R13이고,
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 시아노알킬, C5-12 사이클로알킬, C6-12 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 결합하여 R10 및 R11이 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있되, 단 R10 및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 기는 R'로 선택적으로 치환될 수 있고,
R12는 수소, -OH, C1-12 알콕시 및 C6-12 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R13은 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬 및 C6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 시아노알킬, C5-12 사이클로알킬, C6-12 아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기(단, 헤테로사이클릭 기는 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 기 -NR'R"에서, R' 및 R" 치환기는 결합하여 R' 및 R"가 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기를 형성하며,
여기서, "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 지칭하고,
J는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
K, L 및 M 중 하나는 C이며 기 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고, K, L 및 M 중 나머지는 독립적으로 CR5, CR5 2, N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 1, 2, 3 또는 4이고,
p는 0, 1 또는 2이다.
Figure 112004036262928-pct00002
상기 식에서,
R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
Q는
Figure 112004036262928-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X2-R
상기 식에서,
(a) X1 및 X2 중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4 알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
Figure 112004036262928-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c) X1은 하이드록시, -O-C1-4 알킬 및 -O-페닐이고, X2는
Figure 112004036262928-pct00005
이고, R은
Figure 112004036262928-pct00006
이다.
Figure 112004036262928-pct00007
상기 식에서,
R*는 단계 (i)의 (a)의 경우 -O-R이고, 단계 (i)의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다.
Figure 112004036262928-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
HR6
상기 식에서,
R6은 앞서 정의된 바와 같다.
헤테로사이클릭 고리 시스템에서의 대시(-) 선은 2개의 이중 결합이 존재하지만 그들의 위치는 지정되지 않음을 의미한다.
본 발명의 추가의 실시양태는,
(i) 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112004036262928-pct00009
상기 식에서,
R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
Figure 112004036262928-pct00010
상기 식에서,
R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 II
X2-R
상기 식에서,
(a) X1 및 X2 중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4 알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
Figure 112004036262928-pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c) X1은 하이드록시, -O-C1-4 알킬 및 -O-페닐이고, X2는
Figure 112004036262928-pct00012
이고, R은
Figure 112004036262928-pct00013
이다.
화학식 III
Figure 112004036262928-pct00014
상기 식에서,
R*는 단계 (i)의 (a)의 경우 -O-R이고, 단계 (i)의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다.
화학식 IV
Figure 112004036262928-pct00015
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 V
HR6
상기 식에서,
R6은 앞서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 인돌리논의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 VI
Figure 112004036262928-pct00016
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 III
Figure 112004036262928-pct00017
상기 식에서,
R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
R*는 -O-C(O)-C1-4 알킬, -O-C(O)-O-(C1-4)알킬, -O-C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -O-C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다),
Figure 112004036262928-pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV
Figure 112004036262928-pct00019
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 V
HR6
상기 식에서,
R6은 앞서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서는 하기 화학식 III의 화합물을 개시한다.
화학식 III
Figure 112004036262928-pct00020
상기 식에서,
R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
R*는 -O-C(O)-C1-4 알킬, -O-C(O)-O-(C1-4)알킬, -O-C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3 개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -O-C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다),
Figure 112004036262928-pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R*는
Figure 112004036262928-pct00022
이다.
본 발명은 화학식 VI의 인돌리논 유도체의 제조방법을 제공한다. 상기 화합물은 단백질 키나아제의 활성을 조절할 수 있으며, 상기 화합물 자체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체는 광범위한 의학적인 용도에 유용하다. 화학식 VI의 바람직한 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이들 화합물의 의학적 용도는, 예컨대 WO 01/45689 호, WO 01/60814 호, WO 99/48868 호, US-A-6,316,429 호, US-A-6,316,635 호, 6,133,305 호 및 US-A-6,248,771 호에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 모두 본원에 전체가 참조로 인용된다. 특히 바람직한 화합물은 WO 01/45689 호(예컨대, 화합물 15 및 16) 및 WO 01/60814 호(예컨대 실시예 및 표 1)에 기재되어 있다.
인돌리논 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다.
화학식 VI
Figure 112006029067813-pct00023

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C5-12 사이클로알킬, C6-12 아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기(단, 헤테로사이클릭 기는 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12 아릴옥시, C6-12 알카릴, C6-12 알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1은 수소이다.
바람직한 실시양태에서, R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬, 페닐, -COOH, -CN, -C(O)CH3, -SO2NH2 및 -SO2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R2는 수소, 불소, 염소, C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬, -CN, -SO2NH2 및 -SO2N(CH3)2이고, 더더욱 바람직하게는 R2는 수소, 불소, 염소 및 C1-4 알킬이다. 가장 바람직하게는 R2는 불소이다.
바람직한 실시양태에서, R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐, C1-4 알콕시 및 -COOH이고, 더욱 바람직하게는 R3은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 가장 바람직하게는 R3 은 수소이다.
R4가 수소인 것이 바람직하다.
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C5-12 사이클로알킬, C6-12 아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기(단, 헤테로사이클릭 기는 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12 아릴옥시, C6-12 알카릴, C6-12 알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R5는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
R6은 -NR8(CH2)mR9 및 -NR10R11로부터 선택되되, 단 선택적으로 CH2 기 중 1 내지 2개는 -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R6은 -NR8(CH2)mR9이다. 바람직한 실시양태에서, CH2 기는 치환되지 않거나 CH2 기 중 하나가 -OH로 치환된다.
R8은 수소 또는 C1-12 알킬이다. 바람직하게는 R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 R8은 수소이다.
R9는 -NR10R11, -OH, -C(O)R12, C6-12 아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기, -N+(O-)R10 및 -NHC(O)R13이다. 한 실시양태에서, R9는 바람직하게는 -NR10R11이다. 두 번째 실시양태에서, R9는 바람직하게는 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기이다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릭 기는 질소원자를 통해 (CH2)m 기에 결합되고 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 기이다. 헤테로사이클릭 기의 예로는
Figure 112006029067813-pct00024
가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 헤테로사이클릭 기는
Figure 112006029067813-pct00025
이다.
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 시아노알킬, C5-12 사이클로알킬, C6-12 아릴 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기이거나, 또는 R10 및 R11은 결합하여 R10 및 R11이 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기를 형성하되, 단 R10 및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 기는 R'로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는 R10 및 R11은 수소 또는 C1-4 알킬이다. 더욱 바람직하게는 R10 및 R11은 H이다.
R12는 수소, -OH, C1-12 알콕시 및 C6-12 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R12는 C1-4 알킬이다.
R13은 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬 및 C6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R13은 C1-4 알킬이다.
R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 시아노알킬, C5-12 사이클로알킬, C6-12 아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12 헤테로사이클릭 기(단, 헤테로사이클릭 기는 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 기 -NR'R"에서, R' 및 R" 치환기는 결합하여 R' 및 R"가 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있다. 바람직하게는 R' 및 R"는 독립적으로 C1-4 알킬이다.
J는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 J는 NH이다.
K, L 및 M 중 하나는 C이며 기 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고, K, L 및 M 중 나머지는 독립적으로 CR5, CR5 2, N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로사이클릭 기
Figure 112006029067813-pct00026
는
Figure 112006029067813-pct00027
이다. 헤테로사이클릭 기로 특히 바람직한 것은
Figure 112006029067813-pct00028
이다.
n은 0, 1 또는 2이다.
m은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2 또는 3이다.
p는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화합물은 X가 할로겐인 하기 화합물들로 제시된다.
Figure 112004036262928-pct00029
Figure 112004036262928-pct00030
본 발명의 방법의 제 1 단계에서, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 II의 화합물과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성한다.
화학식 Ia
Figure 112004036262928-pct00031
상기 식에서,
R5, R6, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 II
X2-R
상기 식에서,
(a) X1 및 X2 중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4 알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
Figure 112004036262928-pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c) X1은 하이드록시, -O-C1-4 알킬 및 -O-페닐이고, X2는
Figure 112004036262928-pct00033
이고, R은
Figure 112004036262928-pct00034
이다.
화학식 III
Figure 112004036262928-pct00035
상기 식에서,
R*는 단계 (1)의 (a)의 경우 -O-R이고, 제 1 단계의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다.
제 1 단계에서, (c) 항이 바람직하다.
화학식 I 및 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 포르밀 기를 갖는 헤테로사이클은 POCl3를 다이메틸포름아마이드에 서서히 첨가시킨 후, 다이메틸포름아마이드 중에 또한 용해되는 적절한 헤테로사이클을 첨가시킴으로써 수득될 수 있다. 이 반응은 예컨대 WO 01/60814 호에서 더욱 상세히 기재되어 예시되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 인용된다.
반응은 일반적으로 극성 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 비양성자성 용매는 보통의 반응 조건하에서 양성자를 용질에 공여하지 않는 모든 용매이다. 극성 용매는 비-균질한 전하 분포를 갖는 것들이다. 일반적으로, 이들은 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 극성 비양성자성 용매의 예는 에테르, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 메틸 t-부틸 에테르; 니트릴 용매, 예컨대 아세토니트릴; 및 아마이드 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드가 있다. 바람직하게는, 반응 용매는 에테르이고, 더욱 바람직하게는 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 비양성자성 극성 용매는 바람직하게는 30 내지 130℃의 비점, 더욱 바람직하게는 50 내지 80℃의 비점을 가진다. 반응 성분들 둘다를 용매와 함께 반응 용기에 도입한다. 반응물은 임의의 순서로 첨가될 수 있지만, 실온(18 내지 25℃)에서 적합한 용매 중에 화합물(I)을 화합물(II)의 교반된 현탁액에 첨가하는 것이 바람직하다. 0.3 내지 0.5몰/ℓ의 반응물 농도가 바람직하지만, 당해 분야의 숙련자는 반응이 상이한 농도에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있다. 그러나, 기계적 교반하에 25 내지 80℃에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 진행은 HPLC와 같은 적합한 분석 방법에 의해 모니터링할 수 있다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 냉각시키고, 중간 화합물(III)을 결정화시킨다. 반응 혼합물을 실온 이하의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하며, 0℃가 가장 바람직하다. 중간 화합물(III)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 원심분리 및 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 중간물(III)은, 내습성이고 실온에서 공기중에 안정한 결정성 고체이다.
화학식 III의 화합물은 이후 제 2 단계에서 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응하여 화학식 VI의 인돌리논을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112004036262928-pct00036
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 V
HR6
상기 식에서,
R6은 앞서 정의된 바와 같다.
반응은 제 1 반응 단계에 사용된 동일한 용매를 사용하여 용액 중에서 수행될 수 있다. 반응은 화합물(III)을 화합물(IV) 또는 화합물(V)과 반응시킨 후, 다른 화합물을 첨가시킴으로써 연속적으로 수행될 수 있다. 반면, 화합물(II, IV 및 V)은 용매와 함께 반응 용기에 도입되는 것이 바람직하다. 반응물은 임의의 순서로 첨가될 수 있지만, 화합물(III)은 실온(18 내지 25℃)에서 적합한 용매 중에 화합물(IV)과 아민(V)의 교반된 현탁액에 첨가하는 것이 바람직하다. 0.3 내지 0.5몰/ℓ의 반응물 농도가 바람직하지만, 당해 분야의 숙련자들은 상이한 농도로 반응이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 반응은 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있다. 그러나, 기계적 교반하에 50 내지 80℃에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 진행은 HPLC와 같은 적합한 분석 방법에 의해 모니터링할 수 있다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 냉각시키고, 중간 화합물(VI)을 결정화시킨다. 반응 혼합물을 실온 아래의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하며, 0℃가 가장 바람직하다. 화합물(VI)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 원심분리 및 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 상기 방법으로부터 수득된 화합물(VI)은 대개 의학적 용도를 위한 충분한 순도를 갖고 있지만, 요구에 따라 화합물(VI)은 재결정화 같이 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다.
요구에 따라, 화학식 VI의 인돌리논 화합물은 통상적인 방법에 따라 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체로 추가로 반응될 수 있다.
본 발명은 인돌리논 유도체의 제조방법을 제공하는 것으로, 이 제조방법은 종래 기술의 방법 보다 더욱 편리한 것이다. 일반적으로, 중간물을 취급하기가 더욱 용이하다. 또한, 생성물 단리가 용이해진다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시되며 본 발명을 한정하는 것으로 여겨져서는 안 된다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 %, 부 및 양은 중량을 기준으로 한다.
실시예 1
N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure 112004036262928-pct00037
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(14.0g) N,N-다이에틸에틸렌다이아민(15.0g), 5-플루오로옥신돌(9.86g), 트라이에틸아민(27㎖) 및 아세토니트릴(250㎖)을 혼합하고, 60℃로 가열하였다. 흑색 슬러리를 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 아세 토니트릴 100㎖로 희석하고, 여과하였다. 케이크를 아세토니트릴 3×100㎖로 세척하고, 하우스(house) 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(21.7g)를 85%의 수율로 수득하였다.
실시예 2
5-[(Z)-(5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸)-N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure 112004036262928-pct00038
온도계, 응축기, 가열 맨틀, 질소 주입구 및 자석 교반기가 장착된 0.1ℓ 들이 플라스크를 5-브로모옥신돌 3.0g, 4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드 3.03g, N,N-다이에틸에틸렌 다이아민 3.24g, 트라이에틸아민 4.23g 및 테트라하이드로퓨란 30㎖로 충전하였다. 혼합물은 8시간 동안 60 내지 65℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 10㎖를 첨가하여 교반을 돕고, 반응 혼합물을 여과하였다. 건조하여 첫 번째 수득물인 5-[(Z)-(5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[2-(다이에틸 아미노)에틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드 3.7g(57.7%)이 수득되었다. 모액을 6시간 동안 -10℃로 냉각시켜 추가의 1.9g(29.6%)을 수득한다.
Figure 112004036262928-pct00039
실시예 3
5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2R)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure 112004036262928-pct00040
온도계, 응축기, 자석 교반기 및 질소 주입구가 장착된 0.25ℓ 들이 플라스크를 5-플루오로옥신돌 4.92g, 4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드 7.0g, (R)-1-아미노-3-(4-모폴린일)-2-프로판올 15.5g, 트라이에틸아민 9.78g 및 테트라하이드로퓨란 88㎖로 충전시켰다. 혼합물을 16.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 수득된 고체를 11㎖/g으로 아세토니트릴 중에서 연속 3회 슬러리화하고, 진공에서 건조시켜 5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2R)-2-하 이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드 3.6g(25.25%)의 수득물이 생성되었다.
Figure 112004036262928-pct00041
실시예 4
5-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2S)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure 112004036262928-pct00042
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(6.8g, 31.3밀리몰), (2S)-1-아미노-3-모폴린-4-일프로판-2-올(10.0g, 62.5밀리몰), 5-클로로옥신돌(5.3g, 31.6밀리몰) 및 THF(100㎖)를 혼합하고 60℃로 가열하였다. 60℃에서 68시간 동안 교반한 후, 트라이에틸아민(14㎖)을 첨가하고, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. (2S)-1-아미노-3-모폴린-4-일프로판-2-올 4.6g을 첨가하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 THF 2×50㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰 다. 5-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2S)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(5.48g)을 38%의 수율로 수득하였다.
실시예 5
5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure 112004036262928-pct00043
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(4.1Kg), THF(70.g Kg) 및 물(4.7ℓ)의 혼합물을 고체가 용해될 때까지 40 내지 50℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 여과한 후, 40 내지 50℃로 증류시켰다. 이어서, 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시켰다. THF(2.1ℓ) 중의 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(2.8Kg)의 용액을 첨가하였다. THF(18.8Kg) 중의 5-플루오로옥신돌(2.9Kg)의 용액을 또한 첨가하였다. 이후, 혼합물을 17시간 동안 45 내지 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, THF(28Kg)으로 세척하고, 45 내지 50℃에서 건조시켜 5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다 이메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드 5.53Kg(73%)을 수득하였다.
Figure 112004036262928-pct00044
실시예 6
5-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2R)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure 112004036262928-pct00045
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(7.0g, 32.3밀리몰), (2R)-1-아미노-3-모폴린-4-일프로판-2-올(15.5g, 96.9밀리몰), 5-클로로옥신돌(5,48g, 32.6밀리몰), 트라이에틸아민(14㎖) 및 THF(88㎖)를 혼합하고, 60℃로 가열하였다. 적색 용액이 형성되었다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 THF 2×50㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 5-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2R)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]- 2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(4.36g)을 29%의 수율로 수득하였다.
실시예 7
5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2S)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure 112004036262928-pct00046
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(7.0g, 32.3밀리몰), (2S)-1-아미노-3-모폴린-4-일프로판-2-올(15.0g, 64.6밀리몰), 5-플루오로옥신돌(4.93g, 32.6밀리몰), 트라이에틸아민(9.79g, 96.9밀리몰) 및 THF(88㎖)를 혼합하고, 60℃로 가열하였다. 60℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 THF 80㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 갈색 고체(23.3g)가 수득되었다. 고체를 실온에서 5시간 동안 물 350㎖ 중에 슬러리화하고, 하우스 진공하에 밤새 50℃에서 건조시켰다. 5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2S)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(8.31g)를 56%의 수율로 수득하였다.
실시예 8
5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-N-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure 112004036262928-pct00047
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(5.0g, 23.0밀리몰), 4-(2-아미노에틸)모폴린(4.5g, 34.6밀리몰), 5-플루오로옥신돌(3.47g, 23.0밀리몰) 및 THF(80㎖)를 혼합하고, 65℃로 가열하였다. 65℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 THF 40㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 50℃에서 밤새 건조하였다. 5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-N-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드(8.28g)을 87%의 수율로 수득하였다.
실시예 9
(3Z)-3-({3,5-다이메틸-4-[(4-모폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-1H-피롤-2-일}메 틸렌)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온
Figure 112004036262928-pct00048
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(11.3g, 51.9밀리몰), 4-모폴리노피페리딘(15.0g, 88.2밀리몰), 5-플루오로옥신돌(7.84g, 51.9밀리몰) 및 THF(126㎖)를 혼합하고, 66℃로 가열하였다. 66℃에서 68시간 동안교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 THF 20㎖로 세척(4회)하고, 하우스 진공하에 70℃에서 밤새 건조시켰다. (3Z)-3-({3,5-다이메틸-4-[(4-모폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온 16.09g을 68%의 수율로 수득하였다.

Claims (48)

  1. (i) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (ii) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 VI의 인돌리논의 제조방법:
    화학식 VI
    Figure 112006029067813-pct00049
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R5는 독립적으로 C1-12 알킬이고,
    R6은 -NR8(CH2)mR9 및 -NR10R11로부터 선택되되, 단 선택적으로 CH2 기 중 1 또는 2개는 -OH로 치환될 수 있고,
    R8은 수소이고,
    R9는 -NR10R11이고,
    R10 및 R11은 C1-12 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들과 결합되어 있는 질소원자와 더불어 모폴린일, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있되, 단 R10 및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 기는 R'(이때 R'는 모폴린일이다)로 선택적으로 치환될 수 있고,
    J는 NH이고,
    L은 C이며 기 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고,
    K 및 M은 CR5이고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 2이다]
    화학식 I
    Figure 112006029067813-pct00050
    [상기 식에서,
    R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
    Q는
    Figure 112006029067813-pct00085
    로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    화학식 II
    X2-R
    [상기 식에서,
    (a) X1 및 X2 중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4 알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다) 및 -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
    Figure 112006029067813-pct00052
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (c) X1은 하이드록시, -O-C1-4 알킬 또는 -O-페닐이고, X2는
    Figure 112006029067813-pct00053
    이고, R은
    Figure 112006029067813-pct00054
    이다]
    화학식 III
    Figure 112006029067813-pct00055
    [상기 식에서,
    R*는 단계 (i)의 (a)의 경우 -O-R이고, 단계 (i)의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다]
    화학식 IV
    Figure 112006029067813-pct00056
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다]
    화학식 V
    HR6
    [상기 식에서,
    R6은 앞서 정의된 바와 같다].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-4 알킬인 인돌리논의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 인돌리논의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 불소인 인돌리논의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 인돌리논의 제조방법.
  13. R4가 수소인 인돌리논의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    R5가 C1-4 알킬인 인돌리논의 제조방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R6이 -NR8(CH2)mR9이되, 단 CH2 기 중 1 또는 2개가 -OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 인돌리논의 제조방법.
  17. 삭제
  18. 제 1 항에 있어서,
    m이 2 또는 3인 인돌리논의 제조방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R9가 -NR10R11인 인돌리논의 제조방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R10 및 R11이 C1-4 알킬인 인돌리논의 제조방법.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 16 항에 있어서,
    m이 2 또는 3인 인돌리논의 제조방법.
  27. 삭제
  28. 제 16 항에 있어서,
    R10 및 R11이 C1-4 알킬인 인돌리논의 제조방법.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    극성 비양성자성 용매가 에테르인 인돌리논의 제조방법.
  35. 제 33 항에 있어서,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 약 80℃에서 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  36. 제 1 항에 있어서,
    화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    극성 비양성자성 용매가 에테르인 인돌리논의 제조방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물을 약 80℃에서 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  39. 제 1 항에 있어서,
    화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물을 1-포트 반응(one-pot reaction)으로 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  40. 제 1 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법:
    Figure 112006029067813-pct00086
    상기 식들에서,
    X는 수소, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  41. 제 40 항에 있어서,
    X가 불소인 인돌리논의 제조방법.
  42. 제 1 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물이 약학적으로 허용가능한 염으로 추가로 전환되는 인돌리논의 제조방법.
  43. (i) 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112006029067813-pct00066
    [상기 식에서,
    각각의 R5는 독립적으로 C1-12 알킬이고,
    R6은 -NR8(CH2)mR9 또는 -NR10R11이고,
    R8은 수소이고,
    R9는 -NR10R11이고,
    R10 및 R11은 C1-12 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들과 결합되어 있는 질소원자와 더불어 모폴린일, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있되, 단 R10 및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 기는 선택적으로 R'(이때 R'은 모폴린일이다)로 치환될 수 있고,
    J는 NH이고,
    L은 C이며 기 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고,
    K 및 M은 CR5이고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 2이고,
    R*는 하기 화학식 II에서 (a)의 경우 -O-R이고, 하기 화학식 II에서 (b) 및 (c)의 경우 -R이다]
    화학식 Ia
    Figure 112006029067813-pct00067
    [상기 식에서,
    R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다]
    화학식 II
    X2-R
    [상기 식에서,
    (a) X1 및 X2 중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4 알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐 및 -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
    Figure 112006029067813-pct00068
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (c) X1은 하이드록시, -O-C1-4 알킬 또는 -O-페닐이고, X2는
    Figure 112006029067813-pct00069
    이고, R은
    Figure 112006029067813-pct00070
    이다].
  44. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 인돌리논의 제조방법:
    화학식 VI
    Figure 112006029067813-pct00072
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R5는 독립적으로 C1-12 알킬이고,
    R6은 -NR8(CH2)mR9 또는 -NR10R11이고,
    R8은 수소이고,
    R9는 -NR10-R11이고,
    R10 및 R11은 C1-12 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들과 결합되어 있는 질소원자와 더불어 모폴린일, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있되, 단 R10 및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 기는 선택적으로 R'(이때 R'은 모폴린일이다)로 치환될 수 있고,
    J는 NH이고,
    L은 C이며 기 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고,
    K 및 M은 CR5이고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 2이다]
    화학식 III
    Figure 112006029067813-pct00073
    [상기 식에서,
    R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
    R*는 -O-C(O)-C1-4 알킬, -O-C(O)-O-(C1-4)알킬, -O-C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -O-C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다),
    Figure 112006029067813-pct00074
    로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    화학식 IV
    Figure 112006029067813-pct00075
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다]
    화학식 V
    HR6
    [상기 식에서,
    R6은 앞서 정의된 바와 같다].
  45. 하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    Figure 112006029067813-pct00076
    상기 식에서,
    각각의 R5는 독립적으로 C1-12 알킬이고,
    J는 NH이고,
    L은 C이며 기 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고,
    K 및 M은 CR5이고,
    p는 2이고,
    R*는 -O-C(O)-C1-4 알킬, -O-C(O)-O-(C1-4)알킬, -O-C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -O-C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다),
    Figure 112006029067813-pct00077
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  46. 제 45 항에 있어서,
    R*가
    Figure 112004036262928-pct00078
    인 화학식 III의 화합물.
  47. 삭제
  48. 제 1 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법:
    Figure 112006029067813-pct00081
    Figure 112006029067813-pct00082
    Figure 112006029067813-pct00083
    Figure 112006029067813-pct00087
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