JPH0253759A - 新規な４級アンモニウム化合物 - Google Patents

新規な４級アンモニウム化合物

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JPH0253759A
JPH0253759A JP63205465A JP20546588A JPH0253759A JP H0253759 A JPH0253759 A JP H0253759A JP 63205465 A JP63205465 A JP 63205465A JP 20546588 A JP20546588 A JP 20546588A JP H0253759 A JPH0253759 A JP H0253759A
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quaternary ammonium
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JP63205465A
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Naomichi Mitsumori
光盛　直道
Yasuhiro Nishimura
西邑　泰広
Keiko Yokota
横田　圭子
Shiro Okuno
奥野　史郎
Motoko Suzuki
鈴木　元子
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Hamari Chemicals Ltd
Original Assignee
Hamari Chemicals Ltd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な４級アンモニウム誘導体並びにその薬理
学的に許容される塩に関するものである。
本発明が対象とする化合物は強い胃酸分泌抑制作用を持
ち、医薬上背潰瘍、十二指腸潰瘍などに有効な物質であ
る。
〔従来の技術〕
本発明に示される化合物は全て従来に無い構造を有する
ものである。また本発明が示す抗潰瘍作用に関しては、
従来多種多様な化合物が合成されている。例えば、シメ
チジン、ゲルフッナート、オメプラゾール等があげられ
る。
〔発明が解決しようとする課題および解決するための手段〕
前記に掲げた化合物を含め、従来胃潰瘍や、十二指腸潰
瘍の治療に用いられてきた薬物にはその抗潰瘍作用や胃
酸分泌抑制作用等に改善すべき点を幾つか有している。
本発明者らは抗潰瘍作用や胃酸分泌抑制作用においてよ
り改善された物質を発見するために鋭意研究を重ねた結
果、本発明を確立するに至った。
本発明の化合物は次の式（Ｉ）で示される。
（式中、几１およびＲ２は同一でも相異なっていても良
く、それぞれに水素原子、炭素数１〜８の低級アルキル
基またはアルケニル基、炭素数３〜８）低級シクロアル
キル基またはシクロアルケニル基、アラアルキル基、ア
リール基を表わすか、あるいはＲ１とＲ２が合併してそ
れらの結合するＮおよび炭素原子またはさらに窒素、酸
素および硫黄原子の少くとも１個と共に３〜８員の複素
環基を表わし；　Ｒ１、Ｒ４およびＲｌｉは同一でも相
異なっていてもよく、それぞれに炭素数１〜８の低級ア
ルキル基またはアルケニル基、炭素数３〜８の低級シク
ロアルキル基またはシクロアルケニル基、アラアルキル
基、アリール基を表すか、あるいはＲ３゜Ｒ４，Ｒ６の
いずれか二つが合併してそれらの結合するＮおよび炭素
原子またはさらに窒素、酸素および硫黄原子の少くとも
１個と共に３〜８員の複素環基を表わし、残余は上記と
同意義であるか、あるいはＲ５，Ｒ４およびＲ５が合併
してそれらの結合するＮと共に含窒素ビシクロ環基また
は含窒素芳香環基を表わし：ｎは１ないし８の整数；Ｘ
−は４級アンモニウム基を形成する負イオンを表わす）
−形成（１）中、Ｒ１またはＲ２が表す炭素数１〜８の
低級アルキル基または低級アルケニル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチ
ル、アリル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる
。また炭素数３〜８の低級シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオ
クチル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロ
オクテニル等が挙げられる。またアラアルキル基として
は、例えばベンジル、２−メチルフェニルメチル、３−
メチルフェニルメチル％４−メチルフェニルメチル、４
−メトキシフェニルメチル、エトキシフェニルメチル等
の置換ベンジル基、フェニルエチル、４−メチルフェニ
ルエチル、４−メトキシフェニルエチル、４−エトキシ
フェニルエチル等の置換フェニルエチル基が挙げられる
。またアリール基としては、例えばフェニル、クロロフ
ェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メトキシ
フェニル、エトキシフェニル、メチルフェニル、エチル
フエニ、ル、プロピルフェニル、イソプロピルフェニル
、ブチルフェニル、イソブチルフェニル、トリフルオロ
メチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、４−メトキシ−３−ヒドロキシフェ
ニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、ナフチ
ル、メトキシナフチル、メチルナフチル、ブロモナフチ
ル、クロロナフチル、フルオロナフチル、ニトロナフチ
ル、アミノナフチル等が挙げられる。
またＲ１とＲ２が合併してそれらの結合するＮおよび炭
素原子またはさらに窒素、酸素および硫黄原子の少くと
も１個と、共に形成する３〜８員の複素環基としては、
例えばアジリジニル、ピローリル、３−ピロリニル、ピ
ロリジニル、ビラゾーリル、２−ピラゾリニル、イミダ
ゾーリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル等が挙げられる。また、Ｒ３，Ｒ４＋　Ｒ５が示す
炭素数１〜８の低級アルキル基または低級アルケニル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、オクチル、アリル、３−メチル−２−ブテニル
等が挙げられる。また炭素数３〜８の低級シクロアルキ
ル基またはシクロアルケニル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘ
キシル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロへ
キセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル等が挙
げられる。
またアラアルキル基としては、例えばベンジル、２−メ
チルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−
メチルフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、
エトキシフェニルメチル等の置換ベンジル基、フェニル
エチル、４−メチルフェニルエチル、４−メトキシフェ
ニルエチル、４−エトキシフェニルエチル等の置換フェ
ニルエチル基が、またアリール基としては、例えばフェ
ニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェ
ニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、メチルフ
ェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、イソプロ
ピルフェニル、ブチルフェニル、イソブチルフェニル、
トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、ナフチ
ル、メトキシナフチル、メチルナフチル、ブロモナフチ
ル、クロロナフチル、フルオロナフチル、ニトロナフチ
ル等が挙げられる。またＲ４＋Ｒ４，Ｒ５のいずれか二
つが合併してそれらの結合するＮおよび炭素原子または
さらに窒素、酸素および硫黄原子の少くとも１個と共に
形成する３〜８員の複素環基としては、前記のＲ１とＲ
２において形成される複素環基の場合と同様の例を挙げ
ることができる。Ｒ８，几４．几５の三つが炭素原子に
より結合して含窒素ビシクロ環を形成した基としては、
例えばキヌクリジニル、２−ヒドロキシキヌクリジニル
、キスクリジノン−１−イル等が、またＲ３．　Ｒ４，
ｎ、、の三つにより含窒素芳香環を形成した基としては
、例えばピリジン、ピコリン、クロロピリジン、クロロ
ピコリン、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシピコリン、
ヒドロキシカルボニルピリジン、カルバモイルピリジン
、ヒドロカルボニルピリジン等の残基が挙げられる。ま
たＸ−の負イオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イ
オン、フッ素イオン、硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホ
ン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、安
息香酸イオン、酒石酸イオン、しゅう酸イオン、マレイ
ン酸イオン、フマル酸イオン等が挙げられる。
本発明の化合物は次のような方法で製造することができ
る。
第一の方法においては、式（ｎ） （式中、几１と几２は前記と同意義） で示される２−置換アミノアニリンに式（至）Ｙ　（Ｃ
Ｈｚ）ｎＯＯＯＨ１ｌ） （式中、Ｙはハロゲン、アルキルもしくはアリールスル
ホニル基を表わす） で示されるカルボン酸のカルボキシル基における反応性
誘導体を作用させることにより、弐潤（式中、Ｒ，、Ｒ
２，Ｙおよびｎは前記と同意義）で示されるＮ−（２−
置換アミノフェニル）カルボン酸アミドを生成させ、次
いでこのアミドに式（式中、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前
記と同意義）で示される３級アミンを作用させることに
より化合物（１）が製造される。
式ＧＩＤのカルボン酸のカルボキシル基における反応性
誘導体としては、例えば塩化クロロアセチル、臭化ブロ
モアセチル、塩化ブロモプロピオニル、臭化ブロモプロ
ピオニル等が挙げられる。
式（Ｉｔ）の化合物と式■の化合物の反応性誘導体との
反応は、前者に対して１当量から１０当量、好ましくは
１当量から２当量の後者を用いて、不活性な溶媒（例え
ばクロロホルム、塩化メチレン、エチレンジクロリド、
トリクレン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、メ
チルエチルケトン、アセトン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリノン、ヘキ
サホスホリックアミド等）中で、−２０”Ｃから溶媒の
沸点、好ましくは１０℃から３０℃、の温度で行われる
。反応は脱酸剤１当量から１０当量、好ましくは１当量
から２当量の存在下に有利に進行する。脱酸剤としては
、有機又は無機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
無水炭酸水素ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水炭
酸水素カリウム、無水炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等が挙げられる。
かくして化合物（ｎ）と（至）の反応によりカルボン酸
アミド（ト）が生成する。
カルボン酸アミド■と３級アミン（Ｖ）との反応は、前
者に対して１当量から１０当量、好ましくは１当量から
５当量の後者を用いて、溶媒を用いることなく、または
、不活性溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン、エ
チレンジクロリド、トリクレン、阻塩化炭素、ベンゼン
、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、
酢酸ｎ−ブチル、メチルエチルケトン、アセトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイ
ミダゾリノン、ヘキサホスホリックアミド等）中で、−
２０°Ｃから２００″Ｃ１好ましくは室温から１２０“
Ｃの温度で行われる。必要に応じて封管のような耐圧容
器がこの反応に用いられる。
第２の方法においては、式（９） ％式％（ （式中、Ｒ６は水素原子、炭素数１〜８の低級アルキル
基を、Ｙ、ｎは前記と同意義を表す）で示される、カル
ボン酸またはそのエステルに、式（Ｖ） （式中、Ｒ３＋Ｒ４およびＲ５は前記と同意義を表す）
で示される３級アミンを作用させて式（■）（式中、Ｒ
４＋　Ｒ４＊　Ｒ５＋　Ｒ８およびＸ−は前記と同意義
を表す） で示されるカルボン酸誘導体に変換し、次いで、この誘
導体の０ＯＯＲ６基を、必要に応じてカルボキシル基の
反応活性基に導いたのち、式 （式中、Ｒ，、Ｒ２は前記と同意義を表す）で示される
、２−置換アミノアニリンと作用させることにより化合
物（Ｉ）を製造する。
式（ロ）で示されるハロゲノカルボン酸またはそのエス
テルの例としては、例えば、２−クロロ酢酸、３−クロ
ロプロピオン酸、４−クロロらく酸及びそれらのメチル
エステルやエチルエステル等が挙げられる。
化合物■と３級アミンα）との反応は、不活性な溶媒（
例えばクロロホルム、塩化メチレン、エチレンジクロリ
ド、トリクレン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル
、メチルエチルケトン、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリノン、
ヘキサホスホリックアミド等）中で、−２０℃から２０
０°Ｃ１好ましくは室温から１２０°Ｃの温度で行われ
る。
かくして、４級アンモニウムカルボン酸誘導体（■）が
得られる。この化合物（■）をカルボキシル基における
反応性誘導体（例えば、酸クロライド、酸無水物、混合
酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステ
ル等）に導くか、または導くことなくそのまま２−置換
アミノアニリン（■）と反応させる。この反応は不活性
溶媒中または無溶媒で冷却ないし加熱温度下に行われる
。たとえば化合物（■）が酸クロライド、活性エステル
、酸無水物のような反応性誘導体である場合は一２０゛
Ｃから室温で、また化合物（■）をそのまま用いる場合
は１００℃から２００℃で反応させるのがよい。
第３の方法においては、式（ＩＸ） Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２（■） （式中、Ｙ、ｎは前記と同意義を表す）で示されるカル
ボン酸アミド化合物に式（Ｖ）（式中、Ｒ３，Ｒ，およ
びＲ５は前記と同意義を表す）で示される３級アミンを
作用させて式（１）（式中、Ｒ５，Ｒ４，几５．　Ｘ、
　ｎは前記と同意義を表す） で示される、カルボン酸アミド誘導体に変換した後、式
（ＸＩ） （式中、Ｒ１と几２は前記と同意義を、Ｑはハロゲン原
子を表す） で示される、２−ハロゲノ−Ｎ−置換アニリンと作用さ
せることにより化合物（１）を製造する。
式（■）のカルボン酸アミド化合物としては、例えば２
−クロロアセトアミド、３−ブロモプロピオンアミドな
どが挙げられる。
化合物（壇と５級アミンｆｆ）との反応は不活性なＨ媒
（例えばクロロホルム、塩化メチレン、エチレンジクロ
リド、トリクレン、四塩化炭素、ヘンゼン、トルエン、
キシレン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチ
ル、メチルエチルケトン、アセトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリノン
、ヘキサホスホリックアミド等夕中で、−２０−ｃから
２００″ｃ１好ましくは室温から１２０°Ｃまでの温度
で行われる。かくしてカルボン酸アミド誘導体（１）が
生成する。
次いで化合物α）を２−ハロゲノ−Ｎ−置換アニリン（
ＸＩ）と反応させる。反応は不活性な溶媒（例エバベン
ゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、酢酸ｎ−ブチル、メチルエチルケトン、アセトン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルイミダゾリノン、ヘキサホスホリックアミド等）中で
、５０″Ｃから３００”Ｃ１好ましくは５０″Ｃから２
００″Ｃの温度で行われ、塩基（例えば無水炭酸カリウ
ム、無水炭酸水素カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水
炭酸水素ナトリウム等）および触媒（例えば銅粉、炭酸
銅、第一よう化銅、第−塩化銅等）の存在下またはそれ
らの不存在下に進行させることができる。かくして化合
物（１）が得られる。
式（１）で示される本発明の化合物としては、例えば、
１−（２−（２−（４−メチルフェニル）アミノフェニ
ルコアミノ−２−オキソエチル）ピリジニウム　クロラ
イド、 １−（２−（２−（フェニルアミノ）フェニルコアミノ
−２−オキソエチル）−４−アセチルアミノピリジニウ
ム　クロライド、 １−（２−（２−（フェニルアミノ）フェニルコアミノ
−２−オキソエチル）−３−カルバモイルピリジニウム
　クロライド、 ？”−［（２−（２−フェニルメチルアミノフェニル）
アミノクー２−オキソエチル）ピリジニウム　クロライ
ド、 １−（（２−（２−フェニルメチルアミノフェニル）ア
ミノコ−２−オキソエチル）ピリジニウム　ブロマイド
、 １−Ｃ２−Ｃ２−フェニルアミノフェニル）アミノ−２
−オキソエチル〕ピリジニウム　オキザレート、 １−（２−（２−フェニルアミノフェニル）アミノ−２
−オキソエチル〕−２−メチルピリジニウム　クロライ
ド、 ＋−（２−（２−フェニルアミノフェニル）アミノ−２
−オキソエチルクー４−メチルピリジニウム　クロライ
ド、 １−（２−（２−フェニルアミノフェニル）アミノ−２
−オキソエチルクー４−クロロピリジニウム　クロライ
ド、 １−（２−（２−フェニルアミノフェニル）アミノ−２
−オキソエチルクー４−クロロピリジニウム　クロライ
ド、 ？−（２−（２−（４−メチルフェニル）アミノフェニ
ル）アミノ−２−オキソエチルクー４−クロロ−２−メ
チルピリジニウム　クロライド、１−１（２−（２−シ
クロプロピルアミノフユニル）アミノコ−２−オキソエ
チル）ピリジニウム　クロライド、 １−（（２−（２−シクロプロペニルアミノフェニル）
アミノコ−２−オキソエチル）ピリジニウム　クロライ
ド、 １−１（２−（２−シクロへキシルアミノフェニル）ア
ミノコ−２−オキソエチル）ピリジニウム　クロライド
、 １−（（２−（２−シクロへキセニルアミノフェニル）
アミノコ−２−オキソエチル）ピリジニウム　クロライ
ド、 １−（（２−（２−エチルアミノフェニル）アミノコ−
２−オキソエチル）ピリジニウム　クロライド、 １−（（２−（２−エチルアミノフェニル）アミノコ−
２−オキソエチル）ピリジニウム　クロライド、 Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリエチル−２−（２−フェニルアミノフ
ェニルアミノ）−２−オキソエタナアミニウム　クロラ
イド、 １−（２，−（２−（（４−メチルフェニル）アミノ〕
フェニル〕アミノー２−オキソエチル）キヌクリジウム
　クロライド、 Ｎ−（２−（２−（フェニルアミノ）フェニルコアミノ
−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルモルホリニウム　ク
ロライド、 Ｎ−［（２−（２−フェニルアミノフェニル）アミノコ
−２−オキソエチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアミ
ニウム　クロライド、 Ｎ−（（２−（２−フェニルアミノフェニル）アミノコ
−２−オキソエチル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンゼンアミ
ニウム　クロライド、 Ｎ−（（２−（２−フェニルアミノフェニル）アミノコ
−２−オキソエチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−メチル
ベンゼンアミニウム　クロライド、Ｎ−（（２−（２−
フェニルアミノフェニル）アミノコ−２−オキソエチル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−メトキシベンゼンアミニウ
ム　クロライド、 Ｎ−（（２−（２−フェニルアミノフェニル）アミノコ
−２−オキソエチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタ
ナアミニウム　クロライド、Ｎ−（（２−（２−フェニ
ルアミノフェニル）アミノコ−２−オキソエチル）　−
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルベンゼンメタナアミニウム　ク
ロライド、Ｎ−（（２−（２−フェニルアミノフェニル
）アミノコ−２−オキソエチル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルベンゼンメタナアミニウム　クロライド、５−メチ
ル−１−（２−（２−（フェニルアミノ）フェニルコア
ミノ−２−オキソエチル）イミダゾリニウム　クロライ
ド、 ４−メチル−３−（２−（２−（フェニルアミノ）フェ
ニルコアミノ−２−オキソエチル）チアゾリニウム　ク
ロライド、 ４−メチル−５−ヒドロキシエチル−３−（２−（２−
（フェニルアミノフェニルアミノ−２−オキソエチル）
チアゾリニウム　クロライド、３−メチル−１−（２−
（２−（フェニルメチルアミノ）フェニルコアミノ−２
−オキソエチル）イミダゾリニウム　クロライド、 １−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニルコ
アミノ−２−オキソエチル）ピリジニウム　クロライド
等があげられる。
本発明の化合物は、経口的には錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤として、非経口的には注射剤、瘍剤として使
用される。また必要に応じて、上記製剤中に、助剤、安
定剤、ｍ濶剤、乳化剤、緩衝液等、通常用いられる添加
剤が含まれても良い。
本発明化合物の投与量は経口的には、通常１日１０■〜
１ｇの用量で用いられるが、治療内容に応じて、この範
囲に限定されるものではない。また疾病あるいは治療内
容に応じて、他剤併用も可能である。
〔実施例〕
以下に実施例を挙げ本発明を説明するが、発明を規定し
たものではない。
実施例　１ Ｎ、Ｎ、Ｎ−）ジエチル−２−（２−フェニルアミノフ
ェニルアミノ）−２−オキソエタナアミニウム　クロラ
イドの合成 ’ｌ　−ａ−ハロゲノ−Ｎ−（２−（フェニルアミノ）
フェニル〕アセトアミド　６．２１をトリエチルアミン
５０ｍ１中に溶解し、２時間還流する。反応の進行とと
もに結晶が析出する。反応が終了すれば反応液を冷却し
て、内温５度から１０度で３時間撹拌する。析出してい
る結晶を戸数する。少量のａ−ハロゲノホルムから再結
晶すると融点９８度〜１００度をしめす、Ｎ、Ｎ％Ｎ−
トリエチル−２−（２−フェニルアミノフェニルアミノ
）−２−オキソーエタナアミニウム　クロライド３．１
１が得られる。
ＩＲ（ＫＢｒ％（’ｆｆ　　）、３３９０．１６７５．
１６５０．１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　：　１．２６
　（ｔ、　９Ｈ）、３．４６　（ｑ、　８Ｈ）、４．３
７　（ｓ、　２Ｈ）、６．６０−７．３０　（ｍ、　７
Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｉｆ−Ｉ）、８．０２（Ｓ、ＩＨ
）、１０．６１（ｓ、ＩＨ）実施例　２ ｌ−（２−（２−（４−メチルフェニル）アミノフェニ
ルシアミノ−２−オキソエチル）キヌクリジウム　クロ
ライドの合成 ２−α−ハロゲノ−Ｎ−（２−（（４−メチルフェニル
ンアミノ〕フェニル）アセトアミド　６２ｙおよびキヌ
クリジン３．３ｇを２−ブタノン５０ｙｘｌに溶解した
後、２時間還流する。反応終了後、内温を５度から１０
度とする。５時間同温で放置後、析出した結晶を戸数す
る。得られた結晶をエタノールより、再結晶すると目的
の１−　（２−（２−（（４−メチルフェニル）アミノ
〕フェニル〕アミノー２−オキソエチル）キヌクリジウ
ム　クロライドが得られる。
融点２３６度〜２３８度 ＩＲ（ＫＢｒｌｆｆ　　）、３２４０．３１８０．３１
１０．３０７５．１６８０．１１３　＋　０゜１５９０
．１５８Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｅ　、ｐｐｍ　）　　：　１．８
５　（ｍ、　６Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．５６
−３．８０　（ｍ、　６ｌ−１）、４．２８（ｓ、２Ｈ
）、６．６０−７．５２　（ｍ、　８Ｈ）、７．８０（
ｓ、ＩＨ）、１０．６４（ｓ、ＩＨ）実施例　３ Ｎ−（２−（２−（フェニルアミノ）フェニルコアミノ
−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルモルホリニウム　ク
ロライドの合成 実施例１のトリエチルアミンの代りにＮ−メチルモルホ
リンを用いた以外は同様にしてＮ−〔２−（２−フェニ
ルアミノフェニル）アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−
メチルモルホリニウム　クロライドを得る。
融点　１７０度〜１７３度 ＩＲ（ＫＢｒ％ｚ　　）、３２ＥｉＯ１３２００，３１
２０，１６９５，１６２０，１５９０，１５５５，１５
２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ　）　：　　３．４０
　（ｓ、　３Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．９２（
ｍ、４Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、６．５５−乙３１
（ｍ、９Ｈ）、７．５２（ｄ、ＩＨ）、８，０４（ｓ、
ＩＨ）、１０．７７　（ｓ、　ＩＨ） 実施例　４ ｌ−（２−（２−（（４−メチルフェニル）アミノ〕フ
ェニル〕アミノー２−オキソエチル）ピリジニウム　ク
ロライドの合成 実施例１とトリエチルアミンの代りにピリジンを用いた
以外は実質的に同様にして、１−（２−（２−（４−メ
チルフェニル）アミノフェニルシアミノ−２−オキソエ
チル）ピリジニウム　クロライドを得る。メタノールよ
り再結晶を行うと融点２２１度から２３０度を示す。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃＩｎ　）、３２２５．１６８０．１６
４０．１６０５．１５４０．１５１５ＮＭ几（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、ｐｐｍ）　：　　２．２０　（ｓ、　３Ｈ）、
５．８　２　　（ｓ、　　　２Ｈ）　　、　　６．６　
０−７．　５　０　　（ｍ、　　　８　　丁■）、７、
９６−８．１６　（ｍ、　３Ｈ）、　８．４４−８．６
２（ｍ、ＩＨ）、９．０６　Ｃｔ、　　２Ｈ）、１０．
６４（ｓ、ＩＨ） 実施例　５ ｌ−（２−（２−（フェニルアミノ）フェニルコアミノ
−２−オキソエチル）−４−アセチルアミノピリジニウ
ム　クロライドの合成 ２−α−ハロゲノ−Ｎ−（２−（フェニルアミノ）フェ
ニル〕アセトアミド　６．２ｙおよび４−アセチルアミ
ノピリジン５０ｇをα−へロゲノホルム３０ｍ１に溶解
した後、−夜装置する。反応終了後、内温を５度から１
０度とする。５時間同温で放置後、析出した結晶を炉腹
する。得られた結晶をエタノールより、再結晶すると目
的の１−（２−（２−（フェニルアミノ）フェニルコア
ミノ−２−オキソエチル）−４−アセチルアミノピリジ
ニウム　クロライドが得られる。
融点　２３６度〜２３９度 ＩＲ（ＫＢｒ、Ｏｒ　　）、３３００．１１１５．１６
８０．１６４０．１５９Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、ｐＩ）ｍ　）　：　２．２
１　（ｓ、　Ｓｒ１）、５．４８　（ｓ、　２Ｈ）、６
．６０−７．２８　（ｍ、　　１０Ｈ）、７．４４（ｄ
、ＩＨ）、７．８８（ｓ、ＩＨ）、８．０６（ｄ、２Ｆ
Ｉ）、８．６４（ｄ、２Ｈ）、１０．３６（ｓ、ＩＨ） 実施例　６ ｌ−（２−（２−（フェニルアミノ）フェニルコアミノ
−２−オキソエチル）−３−カルバモイルピリジニウム
　クロライドの合成 実施例５と４−アセチルアミノピリジンの代りにニコチ
ン酸アミドを用いた以外は実質的に同様にして１−（２
−Ｃ２−（フェニルアミノ）フェニルコアミノ−２−オ
キソエチル）−３−カルバモイルピリジニウム　クロラ
イドが合成できる。
融点　２３３度〜２３６度 ＩＲ（ＫＢｒｌｆｆｉ　　）、３３５０．３２７５．１
６９０．１６７５．１６１５．１５９ＯＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ　、ｐｌ）ｍ　）　：　５．８８　（ｓ、　２
Ｈ）、６．６０−７．２８（ｍ、９Ｈ）、８．　ＯＯ−
９，２０（ｍ、　７Ｈ）、−９，ｓ　２　（ｍ、　ＩＨ
）、１０．５２（ｓ、ＩＨ） 実施例　７ ｌ−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニルコ
アミノ−２−オキソエチル）ピリジニウム　クロライド
の合成 実施例１と実質的に同様にして、ピリジンと２−α−ハ
ロゲノ−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル
〕アセトアミドから１−（２−（２−（ピペラジン−１
−イル）フェニルコアミノ−２−オキソエチル）ピリジ
ニウム　クロライドが合成できる。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｏ＋＋　　）、３１５０．１６８’０　
％１６３０、＋６００．１５１５．１５１５、５０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ　）　：　１．４４−
１．９２（ｍ、６Ｈ）、２．７８　（ｍ、　　４Ｈ）、
５．８９（ｓ。
２Ｈ）、６，８０−７．１２　（ｍ　、　　４１（）、
７７０（ｄ、ＩＨ）、８．１２　（ｔ、　　２Ｈ）、８
．５６（ｔ。
Ｉ　Ｈ）、９．１０（ｄ、２Ｈ）、９．５ｆｉ（ｓ、Ｉ
Ｈ）実施例　８ 以下の方法で、実施例４の化合物の抗潰瘍作用を測定し
た。
ラット水浸ストレス潰瘍法 Ｓ１ｃ：ＳＤ雄性ラット（生後７退会ニー群６〜８匹）
を２４時間絶食後、ラットをストレスケージに入れ、２
３度の水中に胸部まで浸した。ストレス負荷７時間後、
ラットを脱血致死させ、胃を摘出し、２％ホルマリンを
１０ｍ１以内に注入し、更に同液中に１０分間浸し、固
定した。胃は大溝に沿って切開した後、実体顕微鏡下（
１０倍）、潰瘍の長さを測定し、その総計を潰瘍係数（
Ｕ、Ｌ（Ｈ））とした。なお、検体は、４％アラビアゴ
ム懸濁液としてストレス負荷３０分前に経口投与した。
実験結果を表１に示す。
急性毒性 ｄｄＹ系雄性マウス（生後４週令）５匹を一群として試
験に供した。
実施例４の化合物を４％アラビアゴム溶液に懸濁して、
被験薬を調製し、各動物に１回経口投与した。
その後、７日間観察を行い、ＬＤ、Ｑ値を求めて、急性
毒性を求めた。
結果を表２に示す。
以下余白 表 検 体 投与量 Ｕ。
■。
抑制率 無処置 被検体 ３４±２．７１ ０．８＋３１５ ３．３±１．８２ １．３＋０８８ １９．０ ７５．１＊ ９００　” 表２ 以上の毒性から明らかなように、本発明化合物の急性毒
性値は極めて低く、医薬品としての利用に十分堪え得る
ものである。
〔発明の効果〕
本発明によれば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍に対し、医薬上
有効な治療手段を与えることのできる新規な４級アンモ
ニウム化合物が提供される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一でも相異なっていて
    も良く、それぞれに水素原子、炭素数１〜８の低級アル
    キル基またはアルケニル基、炭素数３〜８の低級シクロ
    アルキル基またはシクロアルケニル基、アラアルキル基
    、アリール基を表わすか、あるいはＲ＿１とＲ＿２が合
    併してそれらの結合するＮおよび炭素原子またはさらに
    窒素、酸素および硫黄原子の少くとも１個と共に３〜８
    員の複素環基を表わし；Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    同一でも相異なっていてもよく、それぞれに炭素数１〜
    ８の低級アルキル基またはアルケニル基、炭素数３〜８
    の低級シクロアルキル基またはシクロアルケニル基、ア
    ラアルキル基、アリール基を表すか、あるいはＲ＿３、
    Ｒ＿４、Ｒ＿５のいずれか二つが合併してそれらの結合
    するＮおよび炭素原子またはさらに窒素、酸素および硫
    黄原子の少くとも１個と共に３〜８員の複素環基を表わ
    し、残余は上記と同意義であるか、あるいはＲ＿３、Ｒ
    ＿４およびＲ＿５が合併してそれらの結合するＮと共に
    含窒素ビシクロ環基または含窒素芳香環基を表わし；ｎ
    は１ないし８の整数；Ｘ＾−は４級アンモニウム基を形
    成する負イオンを表わす） で示される新規な４級アンモニウム化合物。 ２　請求項１記載の４級アンモニウム化合物またはその
    薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる抗
    潰瘍剤。 ３　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同意義を表す）で示さ
    れる２−置換アミノアニリンに、式 Ｙ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ （式中、Ｙはハロゲン、またはアルキルもしくはアリル
    スルホニルオキシ基を表わす） で示されるカルボン酸のカルボキシル基における反応性
    誘導体を作用させることにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｙ、ｎは前記と同意義を表す
    ） で示されるＮ−（２−置換アミノフェニル）カルボン酸
    アミドを生成させ、次いでこのアミドに式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記と同意義を
    表わす） で示される３級アミンを作用させることを特徴とする請
    求項１記載の４級アンモニウム化合物の製造法。 ４　式 Ｙ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＿６ （式中、Ｒ＿６は水素原子、炭素数１〜８の低級アルキ
    ル基を、Ｙ、ｎは前記と同意義を表す）で示される、カ
    ルボン酸またはそのエステルに、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記と同意義を
    表わす） で示される３級アミンを作用させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＸ＾−
    は前記と同意義を表わす） で示されるカルボン酸誘導体に変換し、次いで、この誘
    導体のＣＯＯＲ＿６基を、必要に応じてカルボキシル基
    の反応活性基に導いたのち、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同意義を表す）で示さ
    れる、２−置換アミノアニリンと作用させることを特徴
    とする請求項１記載の４級アンモニウム化合物の製造法
    。 ５　式 Ｙ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮＨ＿２ （式中、Ｙ、ｎは前記と同意義を表す） で示されるカルボン酸アミド化合物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記と同意義を
    表す） で示される３級アミンを作用させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｘ、ｎは前記と同意
    義を表す） で示される、カルボン酸アミド誘導体に変換した後、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同意義を、Ｑはハロゲ
    ン原子を表す） で示される、２−ハロゲノ−Ｎ−置換アニリンと作用さ
    せることを特徴とする請求項１記載の４級アンモニウム
    化合物の製造法。
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