KR20040081203A - 인돌리논 유도체의 제조방법 - Google Patents

인돌리논 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20040081203A
KR20040081203A KR10-2004-7012598A KR20047012598A KR20040081203A KR 20040081203 A KR20040081203 A KR 20040081203A KR 20047012598 A KR20047012598 A KR 20047012598A KR 20040081203 A KR20040081203 A KR 20040081203A
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Abstract

본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 인돌리논 유도체의 제조방법 및 상기 방법의 중간물에 관한 것이다.

Description

인돌리논 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING INDOLINONE DERIVATIVES}
다수의 인돌리논 유도체는 약학 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 단백질 키나아제 활성을 조절하는 능력으로 인해, 이들은 다수의 징후, 예컨대 다양한 유형의 암, 비만세포증, 알레르기 관련 급성 비염, 당뇨병, 자가면역 장애, 재발협착증, 섬유증, 건선, 본 히펠 린다우병(von Hippel Lindau disease), 골관절염, 류마티스 관절염, 혈관신생, 염증 장애, 면역 장애 및 심혈관 장애를 치료하는데 제안되어 왔다(WO 01/45689 호, WO 01/60814 호, WO 99/48868 호, US-A-6,316,429 호, US-A-6,316,635 호, 제 6,133,305 호 및 US-A-6,248,771 호)
인돌리논 유도체 중에서, 인돌리논과 축합된 헤테로사이클릭 고리 상에 아마이드 그룹을 갖는 것들이 관심을 끌어 왔다. 이들 화합물은 단백질 키나아제 활성을 조절하고, 따라서 비정상적인 단백질 키나아제 활성과 관련된 질병의 치료에 유용하다. 아마이드 유도체를 제조하는 방법은 WO 01/60814 호에 개시되어 있다. 적절한 피롤은 포르밀화된 후, 2-인돌리논과 축합되어 각각의 5-(2-옥소-1,2-다이하이드로인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤을 수득한다. 피롤의 아마이드 유도체가 요구되는 경우, 카복실산 그룹을 갖는 피롤이 선택된다. 카복실산 그룹은 다이메틸포름아마이드, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노-프로필)카보다이이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 요구되는 아민과 반응된다. 실시예 129에서, 스케일-업(scale-up) 절차는 아미드화를 다이메틸포름아마이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 트라이에틸아민의 존재하에 실시하는 것으로 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 인돌리논과 축합된 헤테로사이클릭 고리 상에 아마이드 그룹을 갖는 인돌리논 유도체의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은, (i) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 인돌리논의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시,-S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6은 -NR8(CH2)mR9및 -NR10R11로부터 선택되되, 단 선택적으로 CH2그룹 중 하나 내지 2개는 -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 C1-12알킬이고,
R9는 -NR10-R11, -OH, -C(O)R12, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹, -N+(O-)R10및 -NHC(O)R13이고,
R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R10및 R11은 결합하여 R10및 R11이 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있되, 단 R10및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 그룹은 R'로 선택적으로 치환될 수 있고,
R12는 수소, -OH, C1-12알콕시 및 C6-12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R13은 C1-12알킬, C1-12할로알킬 및 C6-12아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 그룹 -NR'R"에서, R' 및 R" 치환기는 결합하여 R' 및 R"가 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며,
여기서, "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 지칭하고,
J는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
K, L 및 M 중 하나는 C이며 그룹 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고, K, L 및 M 중 나머지는 독립적으로 CR5, CR5 2, N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 1, 2, 3 또는 4이고,
p는 0, 1 또는 2이다.
상기 식에서,
R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
Q는로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X2-R
상기 식에서,
(a) X1및 X2중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c) X1은 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐이고, X2는이고, R은이다.
상기 식에서, R*는 단계 (i)의 (a)의 경우 -O-R이고, 단계 (i)의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
HR6
상기 식에서, R6은 앞서 정의된 바와 같다.
헤테로사이클릭 고리 시스템에서의 대시(-) 선은 2개의 이중 결합이 존재하지만 그들의 위치는 지정되지 않음을 의미한다.
본 발명의 추가의 실시양태는,
(i) 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 III
상기 식에서, R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 II
X2-R
상기 식에서,
(a) X1및 X2중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c) X1은 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐이고, X2는이고, R은이다.
화학식 III
상기 식에서, R*는 단계 (i)의 (a)의 경우 -O-R이고, 단계 (i)의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다.
화학식 IV
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 V
HR6
상기 식에서, R6은 앞서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 인돌리논의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 VI
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 III
상기 식에서,
R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
R*는 -O-C(O)-C1-4알킬, -O-C(O)-O-(C1-4)알킬, -O-C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -O-C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다),
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 V
HR6
상기 식에서, R6은 앞서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서는 하기 화학식 III의 화합물을 개시한다.
화학식 III
상기 식에서,
R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
R*는 -O-C(O)-C1-4알킬, -O-C(O)-O-(C1-4)알킬, -O-C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -O-C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다),로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R*는이다.
본 발명은 인돌리논 유도체의 제조방법 및 상기 방법의 중간물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 VI의 인돌리논 유도체의 제조방법을 제공한다. 상기 화합물은 단백질 키나아제의 활성을 조절할 수 있으며, 상기 화합물 자체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체는 광범위한 의학적인 용도에 유용하다. 화학식 VI의 바람직한 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이들 화합물의 의학적 용도는, 예컨대 WO 01/45689 호, WO 01/60814 호, WO 99/48868 호, US-A-6,316,429 호, US-A-6,316,635 호, 6,133,305 호 및 US-A-6,248,771 호에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 모두 본원에 전체가 참조로 인용된다. 특히 바람직한 화합물은 WO 01/45689 호(예컨대, 화합물 15 및 16) 및 WO 01/60814 호(예컨대 실시예 및표 1)에 기재되어 있다.
인돌리논 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다.
화학식 VI
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R1은 수소 또는 C1-4알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1은 수소이다. 바람직한 실시양태에서, R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 페닐, -COOH, -CN, -C(O)CH3, -SO2NH2및 -SO2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R2는 수소, 불소, 염소, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CN, -SO2NH2및 -SO2N(CH3)2이고, 더더욱 바람직하게는 R2는 수소, 불소, 염소 및 C1-4알킬이다. 가장 바람직하게는 R2는 불소이다.
바람직한 실시양태에서, R3은 수소, C1-4알킬, 페닐, C1-4알콕시 및 -COOH이고, 더욱 바람직하게는 R3은 수소 또는 C1-4알킬이고, 가장 바람직하게는 R3은 수소이다.
R4가 수소인 것이 바람직하다.
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R5는 수소 또는 C1-4알킬이다.
R6은 -NR8(CH2)mR9및 -NR10R11로부터 선택되되, 단 선택적으로 CH2그룹 중 하나 내지 2개는 -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R6은 -NR8(CH2)mR9이다. 바람직한 실시양태에서, CH2그룹은 치환되지 않거나 CH2그룹 중 하나가 -OH로 치환된다.
R8은 수소 또는 C1-12알킬이다. 바람직하게는 R8은 수소 또는 C1-4알킬이고, 더욱 바람직하게는 R8은 수소이다.
R9는 -NR10R11, -OH, -C(O)R12, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹, -N+(O-)R10및 -NHC(O)R13이다. 한 실시양태에서, R9는 바람직하게는 -NR10R11이다. 두 번째 실시양태에서, R9는 바람직하게는 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹이다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 질소원자를 통해 (CH2)m그룹에 결합되고 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이다. 헤테로사이클릭 그룹의 예로는가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 헤테로사이클릭 그룹은이다.
R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹이거나, 또는 R10및 R11은 결합하여 R10및 R11이 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하되, 단 R10및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 그룹은 R'로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는 R10및 R11은 수소 또는 C1-4알킬이다. 더욱 바람직하게는 R10및 R11은 H이다.
R12는 수소, -OH, C1-12알콕시 및 C6-12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R12는 C1-4알킬이다.
R13은 C1-12알킬, C1-12할로알킬 및 C6-12아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R13은 C1-4알킬이다.
R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 그룹 -NR'R"에서, R' 및 R" 치환기는 결합하여 R' 및 R"가 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있다. 바람직하게는 R' 및 R"는 독립적으로 C1-4알킬이다.
J는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 J는 NH이다.
K, L 및 M 중 하나는 C이며 그룹 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고, K, L 및 M 중 나머지는 독립적으로 CR5, CR5 2, N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로사이클릭 그룹는
이다. 헤테로사이클릭 그룹으로 특히 바람직한 것은이다.
n은 0, 1 또는 2이다.
m은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2 또는 3이다.
p는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화합물은 X가 할로겐인 하기 화합물들로 제시된다.
본 발명의 방법의 제 1 단계에서, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 II의 화합물과 반응하여 화학식 III의 화합물을 형성한다.
화학식 Ia
상기 식에서, R5, R6, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 II
X2-R
상기 식에서,
(a) X1및 X2중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c) X1은 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐이고, X2는이고, R은이다.
화학식 III
상기 식에서, R*는 단계 (1)의 (a)의 경우 -O-R이고, 제 1 단계의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다. 제 1 단계에서, (c) 항이 바람직하다.
화학식 I 및 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 포르밀 그룹을 갖는 헤테로사이클은POCl3를 다이메틸포름아마이드에 서서히 첨가시킨 후, 다이메틸포름아마이드 중에 또한 용해되는 적절한 헤테로사이클을 첨가시킴으로써 수득될 수 있다. 이 반응은 예컨대 WO 01/60814 호에서 더욱 상세히 기재되어 예시되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 인용된다.
반응은 일반적으로 극성 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 비양성자성 용매는 보통의 반응 조건하에서 양성자를 용질에 공여하지 않는 모든 용매이다. 극성 용매는 비-균질한 전하 분포를 갖는 것들이다. 일반적으로, 이들은 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 극성 비양성자성 용매의 예는 에테르, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 메틸 t-부틸 에테르; 니트릴 용매, 예컨대 아세토니트릴; 및 아마이드 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드가 있다. 바람직하게는, 반응 용매는 에테르이고, 더욱 바람직하게는 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 비양성자성 극성 용매는 바람직하게는 30 내지 130℃의 비점, 더욱 바람직하게는 50 내지 80℃의 비점을 가진다. 반응 성분들 둘다를 용매와 함께 반응 용기에 도입한다. 반응물은 임의의 순서로 첨가될 수 있지만, 실온(18 내지 25℃)에서 적합한 용매 중에 화합물(I)을 화합물(II)의 교반된 현탁액에 첨가하는 것이 바람직하다. 0.3 내지 0.5몰/ℓ의 반응물 농도가 바람직하지만, 당해 분야의 숙련자는 반응이 상이한 농도에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있다. 그러나, 기계적 교반하에25 내지 80℃에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 진행은 HPLC와 같은 적합한 분석 방법에 의해 모니터링할 수 있다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 냉각시키고, 중간 화합물(III)을 결정화시킨다. 반응 혼합물을 실온 이하의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하며, 0℃가 가장 바람직하다. 중간 화합물(III)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 원심분리 및 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 중간물(III)은, 내습성이고 실온에서 공기중에 안정한 결정성 고체이다.
화학식 III의 화합물은 이후 제 2 단계에서 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응하여 화학식 VI의 인돌리논을 형성한다.
화학식 IV
상기 식에서, R1, R2, R3, R4는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 V
HR6
상기 식에서, R6은 앞서 정의된 바와 같다.
반응은 제 1 반응 단계에 사용된 동일한 용매를 사용하여 용액 중에서 수행될 수 있다. 반응은 화합물(III)을 화합물(IV) 또는 화합물(V)과 반응시킨 후, 다른 화합물을 첨가시킴으로써 연속적으로 수행될 수 있다. 반면, 화합물(II, IV 및 V)은 용매와 함께 반응 용기에 도입되는 것이 바람직하다. 반응물은 임의의 순서로 첨가될 수 있지만, 화합물(III)은 실온(18 내지 25℃)에서 적합한 용매 중에 화합물(IV)과 아민(V)의 교반된 현탁액에 첨가하는 것이 바람직하다. 0.3 내지 0.5몰/ℓ의 반응물 농도가 바람직하지만, 당해 분야의 숙련자들은 상이한 농도로 반응이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 반응은 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있다. 그러나, 기계적 교반하에 50 내지 80℃에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응의 진행은 HPLC와 같은 적합한 분석 방법에 의해 모니터링할 수 있다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 냉각시키고, 중간 화합물(VI)을 결정화시킨다. 반응 혼합물을 실온 아래의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하며, 0℃가 가장 바람직하다. 화합물(VI)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 원심분리 및 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 상기 방법으로부터 수득된 화합물(VI)은 대개 의학적 용도를 위한 충분한 순도를 갖고 있지만, 요구에 따라 화합물(VI)은 재결정화 같이 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다.
요구에 따라, 화학식 VI의 인돌리논 화합물은 통상적인 방법에 따라 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체로 추가로 반응될 수 있다.
본 발명은 인돌리논 유도체의 제조방법을 제공하는 것으로, 이 제조방법은종래 기술의 방법 보다 더욱 편리한 것이다. 일반적으로, 중간물을 취급하기가 더욱 용이하다. 또한, 생성물 단리가 용이해진다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시되며 본 발명을 한정하는 것으로 여겨져서는 안 된다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 %, 부 및 양은 중량을 기준으로 한다.
실시예 1
N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(14.0g) N,N-다이에틸에틸렌다이아민(15.0g), 5-플루오로옥신돌(9.86g), 트라이에틸아민(27㎖) 및 아세토니트릴(250㎖)을 혼합하고, 60℃로 가열하였다. 흑색 슬러리를 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴 100㎖로 희석하고, 여과하였다. 케이크를 아세토니트릴 3×100㎖로 세척하고, 하우스(house) 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(21.7g)를 85%의 수율로 수득하였다.
실시예 2
5-[(Z)-(5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸)-N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
온도계, 응축기, 가열 맨틀, 질소 주입구 및 자석 교반기가 장착된 0.1ℓ 들이 플라스크를 5-브로모옥신돌 3.0g, 4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드 3.03g, N,N-다이에틸에틸렌 다이아민 3.24g, 트라이에틸아민 4.23g 및 테트라하이드로퓨란 30㎖로 충전하였다. 혼합물은 8시간 동안 60 내지 65℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 10㎖를 첨가하여 교반을 돕고, 반응 혼합물을 여과하였다. 건조하여 첫 번째 수득물인 5-[(Z)-(5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드 3.7g(57.7%)이 수득되었다. 모액을 6시간 동안 -10℃로 냉각시켜 추가의 1.9g(29.6%)을 수득한다.
실시예 3
5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2R)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
온도계, 응축기, 자석 교반기 및 질소 주입구가 장착된 0.25ℓ 들이 플라스크를 5-플루오로옥신돌 4.92g, 4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드 7.0g, (R)-1-아미노-3-(4-모폴린일)-2-프로판올 15.5g, 트라이에틸아민 9.78g 및 테트라하이드로퓨란 88㎖로 충전시켰다. 혼합물을 16.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 수득된 고체를 11㎖/g으로 아세토니트릴 중에서 연속 3회 슬러리화하고, 진공에서 건조시켜 5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2R)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드 3.6g(25.25%)의 수득물이 생성되었다.
실시예 4
5-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2S)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(6.8g, 31.3밀리몰), (2S)-1-아미노-3-모폴린-4-일프로판-2-올(10.0g, 62.5밀리몰), 5-클로로옥신돌(5.3g, 31.6밀리몰) 및 THF(100㎖)를 혼합하고 60℃로 가열하였다. 60℃에서 68시간 동안 교반한 후, 트라이에틸아민(14㎖)을 첨가하고, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. (2S)-1-아미노-3-모폴린-4-일프로판-2-올 4.6g을 첨가하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 THF 2×50㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 5-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2S)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(5.48g)을 38%의 수율로 수득하였다.
실시예 5
5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(4.1Kg), THF(70.g Kg) 및 물(4.7ℓ)의 혼합물을 고체가 용해될 때까지 40 내지 50℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 여과한 후, 40 내지 50℃로 증류시켰다. 이어서, 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시켰다. THF(2.1ℓ) 중의 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(2.8Kg)의 용액을 첨가하였다. THF(18.8Kg) 중의 5-플루오로옥신돌(2.9Kg)의 용액을 또한 첨가하였다. 이후, 혼합물을 17시간 동안 45 내지 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, THF(28Kg)으로 세척하고, 45 내지 50℃에서 건조시켜 5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드 5.53Kg(73%)을 수득하였다.
실시예 6
5-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2R)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(7.0g, 32.3밀리몰), (2R)-1-아미노-3-모폴린-4-일프로판-2-올(15.5g, 96.9밀리몰), 5-클로로옥신돌(5,48g, 32.6밀리몰), 트라이에틸아민(14㎖) 및 THF(88㎖)를 혼합하고, 60℃로 가열하였다. 적색 용액이 형성되었다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 THF 2×50㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 5-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2R)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(4.36g)을 29%의 수율로 수득하였다.
실시예 7
5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2S)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(7.0g, 32.3밀리몰), (2S)-1-아미노-3-모폴린-4-일프로판-2-올(15.0g, 64.6밀리몰), 5-플루오로옥신돌(4.93g, 32.6밀리몰), 트라이에틸아민(9.79g, 96.9밀리몰) 및 THF(88㎖)를 혼합하고, 60℃로 가열하였다. 60℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 THF 80㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 갈색 고체(23.3g)가 수득되었다. 고체를 실온에서 5시간 동안 물 350㎖ 중에 슬러리화하고, 하우스 진공하에 밤새 50℃에서 건조시켰다. 5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-N-[(2S)-2-하이드록시-3-모폴린-4-일프로필]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(8.31g)를 56%의 수율로 수득하였다.
실시예 8
5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-N-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(5.0g, 23.0밀리몰), 4-(2-아미노에틸)모폴린(4.5g, 34.6밀리몰), 5-플루오로옥신돌(3.47g, 23.0밀리몰) 및 THF(80㎖)를 혼합하고, 65℃로 가열하였다. 65℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 THF 40㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 50℃에서 밤새 건조하였다. 5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-N-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-피롤-3-카복스아마이드(8.28g)을 87%의 수율로 수득하였다.
실시예 9
(3Z)-3-({3,5-다이메틸-4-[(4-모폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온
4-(1H-이미다졸-1-일카보닐)-3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드(11.3g, 51.9밀리몰), 4-모폴리노피페리딘(15.0g, 88.2밀리몰), 5-플루오로옥신돌(7.84g, 51.9밀리몰) 및 THF(126㎖)를 혼합하고, 66℃로 가열하였다. 66℃에서 68시간 동안교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 THF 4×20㎖로 세척하고, 하우스 진공하에 70℃에서 밤새 건조시켰다. (3Z)-3-({3,5-다이메틸-4-[(4-모폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온 16.09g을 68%의 수율로 수득하였다.

Claims (48)

  1. (i) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 인돌리논의 제조방법.
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R',-OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R6은 -NR8(CH2)mR9및 -NR10R11로부터 선택되되, 단 선택적으로 CH2그룹 중 하나 내지 2개는 -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
    R8은 수소 또는 C1-12알킬이고,
    R9는 -NR10-R11, -OH, -C(O)R12, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹, -N+(O-)R10및 -NHC(O)R13이고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R10및 R11은 결합하여 R10내지 R11이 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있되, 단 R10및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 그룹은 선택적으로 R'로 치환될 수 있고,
    R12는 수소, -OH, C1-12알콕시 및 C6-12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R13은 C1-12알킬, C1-12할로알킬 및 C6-12아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 그룹 -NR'R"에서, R' 및 R"는 결합하여 R' 및 R"가 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
    "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
    J는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    K, L 및 M 중 하나는 C이며 그룹 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고, K, L 및 M 중 나머지는 독립적으로 CR5, CR5 2, N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 0, 1 또는 2이다.
    화학식 I
    상기 식에서, R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
    Q는로 이루어진 군으로부터 선택된다.
    화학식 II
    X2-R
    상기 식에서,
    (a) X1및 X2중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (c) X1은 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐이고, X2는이고, R은이다
    화학식 III
    상기 식에서, R*는 단계 (i)의 (a)의 경우 -O-R이고, 단계 (i)의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다.
    화학식 IV
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
    화학식 V
    HR6
    상기 식에서, R6은 앞서 정의된 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    가
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    가인 인돌리논의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-4알킬인 인돌리논의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 인돌리논의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 페닐, -COOH, -CN, -C(O)CH3, -SO2NH2및 -SO2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, 불소, 염소, 브롬, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CN, -SO2NH2및 -SO2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 불소인 인돌리논의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, C1-4알킬, 페닐, -O-C1-4알킬 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 C1-4알킬인 인돌리논의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 인돌리논의 제조방법.
  13. R4가 수소인 인돌리논의 제조방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소, C1-4알킬, -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-페닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 C1-4알킬인 인돌리논의 제조방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R6이 -NR8(CH2)mR9이되, 단 CH2그룹 중 하나 또는 2개가 -OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 인돌리논의 제조방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R8이 수소 또는 C1-4알킬인 인돌리논의 제조방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    m이 2 또는 3인 인돌리논의 제조방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R9가 -NR10R11인 인돌리논의 제조방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R10및 R11이 수소 또는 C1-4알킬인 인돌리논의 제조방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R9가 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹인 인돌리논의 제조방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자를 통해 (CH2)m그룹과 결합되고 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹인 인돌리논의 제조방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 그룹이
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 그룹이로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  25. 제 16 항에 있어서,
    R8이 수소 또는 C1-4알킬인 인돌리논의 제조방법.
  26. 제 16 항에 있어서,
    m이 2 또는 3인 인돌리논의 제조방법.
  27. 제 16 항에 있어서,
    R9가 -NR10R11인 인돌리논의 제조방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R10및 R11이 수소 또는 C1-4알킬인 인돌리논의 제조방법.
  29. 제 16 항에 있어서,
    R9가 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹인 인돌리논의 제조방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자를 통해 (CH2)m그룹과 결합되고 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹인 인돌리논의 제조방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 그룹이
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭 그룹이로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  33. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 극성 비양성자성 용매가 에테르인 인돌리논의 제조방법.
  35. 제 33 항에 있어서,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 반응 혼합물이 환류하는 온도 범위에서 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  36. 제 1 항에 있어서,
    화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 극성 비양성자성 용매가 에테르인 인돌리논의 제조방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물을 약 +50℃ 내지 대략 반응 혼합물이 환류하는 온도 범위에서 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  39. 제 1 항에 있어서,
    화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물을 1-포트 반응(one-pot reaction)으로 반응시키는 인돌리논의 제조방법.
  40. 제 1 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물이
    (상기 식들에서, X는 수소, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    X가 불소인 인돌리논의 제조방법.
  42. 제 1 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물이 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체로 추가로 전환되는 인돌리논의 제조방법.
  43. (i) 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    상기 식에서,
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R6은 -NR8(CH2)mR9또는 -NR10R11이고,
    R8은 수소 또는 C1-12알킬이고,
    R9는 -NR10-R11, -OH, -C(O)R12, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹, -N+(O-)R10및 -NHC(O)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R10및 R11은 결합하여 R10내지 R11이 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있되, 단 R10및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 그룹은 선택적으로 R'로 치환될 수 있고,
    R12는 수소, -OH, C1-12알콕시 및 C6-12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R13은 C1-12알킬, C1-12할로알킬 및 C6-12아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 그룹 -NR'R"에서, R' 및 R"는 결합하여 R' 및 R"가 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
    J는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    K, L 및 M 중 하나는 C이며 그룹 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고, K, L 및 M 중 나머지는 독립적으로 CR5, CR5 2, N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 0, 1 또는 2이다.
    화학식 Ia
    상기 식에서, R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같다.
    화학식 II
    X2-R
    상기 식에서,
    (a) X1및 X2중 하나는 염소 또는 브롬이고, 다른 하나는 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) X1은 염소 또는 브롬이고, X2는 수소이고, R은
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (c) X1은 하이드록시, -O-C1-4알킬 및 -O-페닐이고, X2는이고, R은이다
    화학식 III
    상기 식에서, R*는 단계 (i)의 (a)의 경우 -O-R이고, 단계 (i)의 (b) 및 (c)의 경우 -R이다.
  44. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 VI의 인돌리논을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 인돌리논의 제조방법.
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R6은 -NR8(CH2)mR9또는 -NR10R11이고,
    R8은 수소 또는 C1-12알킬이고,
    R9는 -NR10-R11, -OH, -C(O)R12, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹, -N+(O-)R10및 -NHC(O)R13이고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R10및 R11은 결합하여 R10내지 R11이 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있되, 단 R10및 R11에 의해 형성된 헤테로사이클릭 그룹은 선택적으로 R'로 치환될 수 있고,
    R12는 수소, -OH, C1-12알콕시 및 C6-12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R13은 C1-12알킬, C1-12할로알킬 및 C6-12아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12시아노알킬, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 그룹 -NR'R"에서, R' 및 R" 치환기는 결합하여 R' 및 R"가 결합되어 있는 질소원자와 더불어 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 선택적으로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    J는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    K, L 및 M 중 하나는 C이며 그룹 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고, K, L 및 M 중 나머지는 독립적으로 CR5, CR5 2, N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 0, 1 또는 2이다.
    화학식 III
    상기 식에서,
    R5, J, K, L, M 및 p는 앞서 정의된 바와 같고,
    R*는 -O-C(O)-C1-4알킬, -O-C(O)-O-(C1-4)알킬, -O-C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -O-C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다),
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
    화학식 IV
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
    화학식 V
    HR6
    상기 식에서, R6은 앞서 정의된 바와 같다.
  45. 하기 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    상기 식에서,
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-12알킬, C1-12알콕시, C5-12사이클로알킬, C6-12아릴, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 C5-12헤테로사이클릭 그룹(단, 헤테로사이클릭 그룹은 부분적 불포화일 수 있지만 방향족은 아니다), C6-12아릴옥시, C6-12알카릴, C6-12알카릴옥시, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록시, -S(O)R', -SO2NR'R", -SO3R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(O)R', -OC(O)R', -NHC(O)R', -(CH2)nCO2R' 및 -CONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    J는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    K, L 및 M 중 하나는 C이며 그룹 -C(O)R6이 그에 결합되어 있고, K, L 및 M 중 나머지는 독립적으로 CR5, CR5 2, N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    R*는 -O-C(O)-C1-4알킬, -O-C(O)-O-(C1-4)알킬, -O-C(O)-O-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -O-C(O)-O-CH2-페닐(단, 페닐은 1 내지 3개의 할로겐원자로 선택적으로 치환될 수 있다),
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  46. 제 45 항에 있어서,
    R*가인 화학식 III의 화합물.
  47. 제 45 항에 있어서,
    가인 화학식 III의 화합물.
  48. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 VI의 화합물이
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 인돌리논의 제조방법.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
PL372302A1 (en) * 2002-02-15 2005-07-11 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives
US7452913B2 (en) * 2003-02-24 2008-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2005023765A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2
MXPA06003661A (es) * 2003-10-02 2006-06-05 Pharmacia & Upjohn Co Llc Sales y polimorfos de un compuesto de indolinona sustituido con pirrol.
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
AU2006249790A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 The Scripps Research Institute Enhanced indolinone based protein kinase inhibitors
SI1928858T1 (sl) * 2005-09-19 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Trde solne oblike s pirolom substituiranega 2-indolinona
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
KR20100069705A (ko) 2007-11-21 2010-06-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수니티닙 헤미-ｌ-말레이트, 이의 다형 및 제조 방법, 라세미 수니티닙 말레이트의 다형, 수니티닙 염기 및 말산을 함유하는 조성물 및 이의 제조 방법
US20100256392A1 (en) * 2007-11-21 2010-10-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
EP2098521A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-09 Ratiopharm GmbH Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation
WO2009124037A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
US8466190B2 (en) 2008-04-16 2013-06-18 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of Sunitinib base
WO2009157011A1 (en) 2008-06-23 2009-12-30 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt
WO2009156837A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Medichem, S.A. Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
CA2731605A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sunitinib and salts thereof and their polymorphs
AU2009286521A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs of sunitinib and processes for their preparation
AU2009286520A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Crystalline form of sunitinib and processes for its preparation
WO2011004200A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Generics [Uk] Limited Novel pyrrole derivatives
WO2011104555A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2011110199A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthon B.V. A process for amidation of pyrrole carboxylate compounds
WO2011128699A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2012058780A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Scinopharm (Kunshan) Biochemical Technology Co., Ltd. Processes for the preparation of 3-(pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles
CA2831474A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Beta Pharma Inc. New indolinone protein kinase inhibitors
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
AU2014343321B2 (en) 2013-11-01 2020-02-06 Pfizer Inc. Vectors for expression of prostate-associated antigens
CN104744442B (zh) * 2013-12-25 2019-05-28 江苏豪森药业集团有限公司 苹果酸舒尼替尼的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
ATE554750T1 (de) 1997-03-05 2012-05-15 Sugen Inc Hydrophobe pharmazeutische wirkstoffe enthaltende zubereitungen
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
WO1999048868A2 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Sugen, Inc. Heterocyclic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
DK1255536T3 (da) 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
DE122008000002I1 (de) * 2000-02-15 2008-04-17 Sugen Inc Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
PL372302A1 (en) * 2002-02-15 2005-07-11 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives

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