TW202219040A - 製備胺基呋喃之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於製備通式(I)之4-胺基呋喃及其鹽類的新穎方法。

Description

製備胺基呋喃之方法
本發明係關於製備通式(I)之4-胺基呋喃及其鹽類的新穎方法。
通式(I)之4-胺基呋喃(尤其R 1=COOMe)係農用化學品活性成分(參見 WO2018/228985)和藥物活性成分(例如DNA binding agents: Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(18), 2647-2650; 2002)之重要前驅物。
通式(I)之4-胺基呋喃係用作製備四氫-和二氫呋喃羧酸和酯之起始物。 迄今為止，此等式(I)化合物已藉由包括溴化、去鹵、偶合反應和去保護之多段式合成法所製得。(參見F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012)。
流程圖 1 ：
Figure 02_image003
a)    Br 2, AlCl 3; b) Zn, NH 4Cl; c) CuI/(CH 3NHCH 2) 2, Boc-NH 2, K 2CO 3d) Boc 保護基之移除。
上述合成法有許多缺點，諸如原子經濟度(溴化和去鹵)低、使用諸如鋅之重金屬以及使用諸如Boc-胺之保護基。此外，在Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012中所描述的方法需使用含金屬(例如碘化銅(I))之催化劑。
此等缺點致使製備通式(I)化合物之方法不經濟並因此非常昂貴。
F. Wolter 等人在(Organic Letters, 11(13), 2804-2807; 2009)中描述另一種製備通式(I)之胺基呋喃的方法，特別係經由使用(PhO 3) 2P(O)N 3進行呋喃-2,4-二羧酸二甲酯之Curtius重排的製備方法。由於有機疊氮化物之高爆炸性，使此方法不適合用於工業應用中。
在European Journal of Organic Chemistry 2018, 3853-3861中曾描述數種通式(I)化合物，例如其中R 1=CF 3和R 2=NH芳基者。然而，在數種成分之混合物中係檢測到此種化合物。
按照上述先前技術，本發明目的係找到製備所述化合物之方法，該方法具成本效益並可按工業規模使用之。亦希望以高產率和高純度獲得此等化合物，從而不必進行任何進一步複雜的純化。
上述簡單、具成本效益和大規模生產的目的係藉由製備通式(I)化合物及其鹽類之方法實現
Figure 02_image001
( I)， (其中 R 1為CF 3、CF 2H、C 2F 5、CF 2Cl、CCl 3、 COO(C 1-C 4)烷基、COOH， R 2為H、CH 3CO、CCl 3CO、CF 3CO、苯基-CO、CH 3OCO、(CH 3) 3COCO、 苯基、苯基-CH 2、 (二苯基)CH) ， 其特徵在於在第一步驟中通式(II)化合物
Figure 02_image005
(其中 R 3和R 4係各自獨立地為H和C 1-C 4-烷基 並且 R 1具有上述定義) 係借助於通式(V) R 5-NH 2之胺而轉化成通式(III)化合物，
Figure 02_image007
(其中 R 5為H、苯基、苯基-CH 2、(二苯基)CH)， 然後在第二反應步驟中，此等物在脫水試劑的存在下反應以獲得通式(I) 化合物。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物之基團的 較佳定義如下： R 1為CF 3、CF 2H、CF 2Cl、C 2F 5、CCl 3、COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、CF 3CO、CH 3CO、CCl 3CO、苯基、 苯基-CH 2、(二苯基)CH、 CH 3OCO、(CH 3) 3COCO， R 3和R 4係各自獨立地為H或CH 3， R 5為H、苯基、苯基-CH 2、(二苯基)CH。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物之基團的 特佳定義如下： R 1為CF 3、CF 2H、CCl 3、COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、COCF 3、COCH 3、COCCl 3、苯基-CH 2、(二苯基)CH、 CH 3OCO、(CH 3) 3COCO， R 3和R 4係各自獨立地為H或CH 3， R 5為H。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物之基團的特佳定義如下： R 1為CF 3、COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、COCF 3、(CH 3) 3COCO， R 3和R 4為CH 3， R 5為H。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物之基團的極特佳定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H， R 3和R 4為CH 3， R 5為H。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物之基團的極特佳定義如下： R 1為COOCH 3， R 2為H， R 3和R 4為CH 3， R 5為H。
製備式(I)化合物之反應順序係顯示於流程圖 2中：
流程圖 2
Figure 02_image009
式(II)化合物係在第一反應步驟中與氨或胺(通式(V)化合物)反應以形成通式(III)化合物，其然後在第二步反應中轉化成通式(I)化合物。已知數種通式(II)和(III)化合物，其中R 1、R 3、R 4和R 5具有上述定義。此等化合物可藉由WO 2011/073100、WO 2011/073101和European Journal of Organic Chemistry(2018), 2018(27-28), 3853-3861已知之方法製得。
舉例而言，可提及下列式(II)化合物：
Figure 02_image010
( II) 3-(2,2-二甲基-1,3-二㗁𠷬-4-亞基)-1,1,1-三氟丙-2-酮、 3-(1,3-二㗁𠷬-4-亞基)-1,1,1-三氟丙-2-酮、 3-(2,2-二甲基-1,3-二㗁𠷬-4-亞基)-2-側氧丙酸甲酯、 3-(2,2-二甲基-1,3-二㗁𠷬-4-亞基)-2-側氧丙酸乙酯。
舉例而言，可提及下列式(III)化合物：
Figure 02_image012
( III) 4-胺基-1,1,1-三氟-5-羥基戊-3-烯-2-酮、 4-胺基-1,1-二氟-5-羥基戊-3-烯-2-酮、 4-胺基-1,1,1-三氯-5-羥基戊-3-烯-2-酮、 4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸甲酯、 4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸乙酯、 4-苄胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸甲酯。
在第二反應步驟中，使式(III)化合物環化。閉環係在脫水試劑，諸如SOCl 2、POCl 3、PCl 3、光氣、雙光氣、三光氣、ClCOCOCl、(CF 3CO) 2、P 4O 10、SO 2F 2、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯以及HCl的存在下發生。較佳脫水試劑為SOCl 2、POCl 3、PCl 3、光氣、雙光氣、三光氣和ClCOCOCl。特佳脫水試劑為SOCl 2、POCl 3、ClCOCOCl和光氣。
使用諸如SOCl 2、POCl 3、PCl 3、光氣、雙光氣、三光氣和ClCOCOCl之試劑，獲得R 2= H、CH 3、苯基、苯基-CH 2和(二苯基)CH之式(I)化合物。該等化合物係以其HCl鹽類形式所形成。
若通式(I)化合物係以其鹽類形式，例如以鹽酸鹽形式獲得，則可藉由鹼，例如三乙胺處理該鹽而獲得無鹽形式(參見實施例 2)。
使用諸如(CF 3CO) 2O之試劑，獲得R 2= CF 3CO之式(I)化合物。
式(III)化合物相對於環化試劑之莫耳比係在約1:0.1至1:5之範圍內，較佳係從1:0.5至1:3。
反應步驟 2通常係在0°C至40°C之溫度範圍內並視情況在溶劑或稀釋劑的存在下進行。該反應較佳係在溶劑中近室溫(RT)下進行。
較佳溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯、氯苯。 方法和中間物之描述
實施例
藉由下列實施例更詳細地闡明本發明，但本發明不限於此等實施例。
測量方法
產物係藉由 1H NMR光譜法和/或LC-MS(液相層析質譜法)表徵。
NMR光譜係使用裝配有流量探頭(體積 60 µl)之Bruker Avance 400測得。在個別情況下，NMR光譜係以Bruker Avance II 600測得。
實施例 14-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(式(I)之鹽) 使15.9 g (0.1 mol) 4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸甲酯懸浮於50 ml甲醇中，並將混合物冷卻至0℃。在0℃下將17.7 g (0.15 mol) SOCl 2加入其中，經過2小時。使混合物在10℃下另外攪拌5小時，濾出沉澱物，以5 ml甲醇洗滌之並乾燥之。由此獲得16.8 g，95%淺米色晶體。 1H-NMR (400MHz, CDCl 3): δ 10.07(3H, s, br.); 8.10(1H, d); 7.32(1H, d); 3.83(3H, s) ppm。 13C-NMR: 158.0(s); 143.6(s); 140.2(d); 121.8(s); 114.5(d); 52.3(q) ppm。
實施例 24-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(式(I)之鹽)轉化成4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯(式(I)之無鹽產物) 使9.2 g 4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽懸浮於50 ml乙酸乙酯中並加入15.7 g Et 3N。使混合物在室溫(RT)下攪拌3小時，濾出沉澱物並使乙酸乙酯在真空下完全濃縮。由此獲得6.96 g，m.p. 79-81°C 之95%米色晶體。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ: 7.24(1H, d); 6.8(1H, d); 4.3(2H, s) 3.75(3H, s) ppm。
實施例 34-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]呋喃-2-羧酸甲酯 使1.59 g (0.01 mol) 4-胺基-5-羥基-2-側氧戊-3-烯酸甲酯懸浮於50 ml 二氯甲烷中，並將混合物冷卻至 0℃。在 0℃下將2 ml (CF 3CO) 2O加入其中，經過2小時。使混合物在10℃下另外攪拌5小時並加入20 ml水。使混合物在室溫(RT)下攪拌5小時，然後分離各相。濃縮有機相。使沉澱物與5 ml 二異丙醚一起攪拌並過濾之。由此獲得1 mg之米色固體產物。 1H-NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 11.76(1H, s, br.); 8.26(1H, d); 7.24(1H, d); 3.76(3H, s) ppm。 13C-NMR: 158.2(s); 154.1(s, q); 142.5(s); 137.4(d); 124.7(s); 115.8(s); 112.1(d); 52.3(q) ppm。
無
無
無
Figure 110126753-A0101-11-0002-1

Claims (11)

  1. 一種製備通式( I)化合物及其鹽類之方法，
    Figure 03_image001
    ， ( I) 其中 R 1為CF 3、CF 2H、C 2F 5、CF 2Cl、CCl 3、 COO(C 1-C 4)烷基、COOH， R 2為H、CH 3CO、CCl 3CO、CF 3CO、苯基-CO、CH 3OCO、(CH 3) 3COCO、 苯基、苯基-CH 2、(二苯基)CH)， 其特徵在於在第一步驟中通式(II)化合物係借助於通式( V) R 5-NH 2之胺而轉化成通式( III)化合物，
    Figure 03_image005
    ， 其中 R 3和R 4係各自獨立地為H和C 1-C 4-烷基， 並且 R 1具有上述定義，
    Figure 03_image007
    ， 其中 R 5為H、苯基、苯基-CH 2、(二苯基)CH， 並且此等物係隨後於第二反應步驟中在脫水試劑的存在下反應以獲得該通式( I)化合物。
  2. 根據請求項1之方法，其特徵在於通式( I)、( II)、( III)、( IV)和( V)化合物之基團的定義如下： R 1為CF 3、CF 2H、CF 2Cl、C 2F 5、CCl 3、COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、CF 3CO、CH 3CO、CCl 3CO、苯基、苯基-CH 2、(二苯基)CH、 CH 3OCO、(CH 3) 3COCO， R 3和R 4係各自獨立地為H或CH 3， R 5為H、苯基、苯基-CH 2、(二苯基)CH。
  3. 根據請求項1之方法，其特徵在於通式( I)、( II)、( III)、( IV)和( V)化合物之基團的定義如下： R 1為CF 3、CF 2H、CCl 3、COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、COCF 3、COCH 3、COCCl 3、苯基-CH 2、(二苯基)CH、 CH 3OCO、(CH 3) 3COCO， R 3和R 4係各自獨立地為H或CH 3， R 5為H。
  4. 根據請求項1之方法，其特徵在於通式( I)、( II)、( III)、( IV)和( V)化合物之基團的定義如下： R 1為CF 3、COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H、COCF 3、(CH 3) 3COCO， R 3和R 4為CH 3， R 5為H。
  5. 根據請求項1之方法，其特徵在於通式( I)、( II)、( III)、( IV)和( V)化合物之基團的定義如下： R 1為COOCH 3、COOC 2H 5， R 2為H， R 3和R 4為CH 3， R 5為H。
  6. 根據請求項1之方法，其特徵在於通式( I)、( II)、( III)、( IV)和( V)化合物之基團的定義如下： R 1為COOCH 3， R 2為H， R 3和R 4為CH 3， R 5為H。
  7. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於該反應係在室溫下進行。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其特徵在於該溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯或氯苯。
  9. 根據請求項1至8中任一項之方法，其特徵在於該脫水試劑為SOCl 2、POCl 3、PCl 3、光氣、雙光氣、三光氣、ClCOCOCl、(CF 3CO) 2、P 4O 10、SO 2F 2、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯或HCl。
  10. 根據請求項1至8中任一項之方法，其特徵在於該脫水試劑為SOCl 2、POCl 3、PCl 3、光氣、雙光氣、三光氣或ClCOCOCl。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法，其特徵在於該脫水試劑為SOCl 2、POCl 3、ClCOCOCl或光氣。
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