WO2022018057A1 - Verfahren zur herstellung von aminofuranen - Google Patents
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Classifications
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- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Definitions
- the present invention relates to a new process for preparing 4-aminofurans of the general formula (I) and their salts.
- 4-aminofurans of the general formula (I) are important precursors of agrochemical active ingredients (cf. WO2018/228985) and pharmaceutical active ingredients (e.g. DNA binding agents: Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Fetters, 12(18), 2647-2650; 2002).
- 4-aminofurans of the general formula (I) are used as starting material for the production of tetrahydro- and dihydrofuran carboxylic acids - and esters.
- these compounds of formula (I) have been synthesized via multistep processes including bromination, dehalogenation, coupling reaction and deprotection. (see F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012).
- the object of the present invention is to find a process for preparing the compounds mentioned which is inexpensive and can be used on an industrial scale. It is also desirable to obtain these compounds with a high yield and in high purity, so that they do not have to be subjected to any further complex purification.
- R 1 is CF 3 , CF 2 H, C 2 F 5 , CF 2 C1, CC1 3 , COO(Ci-C 4 )alkyl, COOH
- R 2 is H, CH 3 CO, CCI 3 CO, CF 3 CO , Phenyl-CO, CH 3 OCO, (CH 3 ) COCO, phenyl, phenyl-CH 2 , (diphenyl)CH is characterized in that in a first step compounds of the general formula (II) won
- R 3 and R 4 independently represent H and Ci-G t -alkyl and R 1 has the meanings given above, using an amine of the general formula R 5 -NH2 (V) in compounds of the general formula (III) won
- R 5 is H, phenyl, phenyl-CH2 , (diphenyl)CH, and these are then converted in a second reaction step in the presence of a dehydrating reagent to give compounds of the general formula (I).
- R 1 is CF 3 , CF 2 H, CF 2 Cl, C 2 F 5 , CC 1 3 , COOCH 3 , COOC 2 H 5
- R 2 is H, CF 3 CO, CH 3 CO, CCI 3 CO, phenyl , phenyl-QB, (diphenyl)CH CH 3 OCO, (CH 3 ) 3 COCO,
- R 3 and R 4 independently represent H or CH 3
- R5 represents H, phenyl, phenyl-G h , (diphenyl)CH.
- Particularly preferred radical definitions for the compounds of the general formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) are the following:
- R 1 represents CF 3 , CF 2 H, CC1 3 , COOCH 3 , COOC 2 H 5 ,
- R 2 represents H, COCF 3 , COCH 3 , COCCl 3 , Ph-CH 2 , (diphenyl)CH CH 3 OCO, (CH 3 ) 3 COCO,
- R 3 and R 4 are independently H or CFF R 5 is H.
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- radical definitions for the compounds of the general formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) are the following:
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- radical definitions for the compounds of the general formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) are the following:
- R 1 represents COOCH 3
- R 2 is H
- R 3 and R 4 represent CH 3 R 5 represents H.
- the compounds of formula (II) react in the first reaction step with ammonia or amines (compounds of general formula (V)) to form the compounds of general formula (III), which are then converted in the second reaction step into compounds of general formula (I). .
- Some compounds of the general formulas (II) and (III) in which R 1 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above are known. These compounds can be prepared by the method known from WO 2011/073100, WO 2011/073101 and European Journal of Organic Chemistry (2016), 2018(27-28), 3853-3861.
- the following compounds of the formula (II) may be mentioned by way of example:
- the compounds of the formula (III) are caused to cyclize.
- the ring closure took place in the presence of a dehydrating reagent such as SOCh, POCl 3 , PCI 3 , phosgene, diphosgene, triphosgene, C1COCOC1, (CF 3 CO) 2 , P 4 O 10 , SO 2 F 2 , trimethyl and ethyl orthoformate and HCl.
- Preferred dehydrating reagents are SOCl 2 , POCl 3 , PCI 3 , phosgene, diphosgene, triphosgene and C1COCOC1.
- Very particularly preferred dehydrating reagents are SOCE, POCl 3 , C1COCOC1 and phosgene.
- the salt-free form can be obtained by treating the salt with a base, e.g. triethylamine (see Example 2).
- the molar ratio of the compound of formula (III) to the cyclizing reagents is in the range of about 1:0.1 to 1:5, preferably 1:0.5 to 1:3.
- Reaction step 2 is usually carried out in a temperature range from 0° C. to 40° C. and, if appropriate, in the presence of a solvent or diluent.
- the reaction is preferably carried out at about room temperature (RT) in a solvent.
- the solvents are preferably methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, toluene, chlorobenzene.
- the products were characterized by means of 'H-NMR spectroscopy and/or LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry).
- the NMR spectra were determined with a Bruker Avance 400 equipped with a flow-through probe (60 ⁇ l volume). In individual cases, the NMR spectra were measured with a Bruker Avance II 600.
- Methyl 4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]furan-2-carboxylate 1.59 g (0.01 mol) of methyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxo-pent-3-enoate were dissolved in 50 ml of dichloromethane and the mixture was cooled to 0°C. 2 ml of (CFsCCfhO) were metered in at 0°C within 2 hours. The mixture was stirred at 10°C for 5 hours and 20 ml of water were added.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Aminofuranen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze.
Description
Verfahren zur Herstellung von Aminofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Aminofuranen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze.
4-Aminofurane der allgemeinen Formel (I) (vor allem R1=COOMe) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen Wirkstoffen (vgl. WO2018/228985) und pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. DNA Binding Agents: Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Fetters, 12(18), 2647-2650; 2002).
4-Aminofurane der allgemeinen Formel (I) dienen als Ausgangsstoff für die Herstellung von Tetrahydro- und Dihydrofürancarbonsäuren - und estem. Bisher wurden diese Verbindungen der Formel (I) über mehrstufige Synthese inklusive einer Bromierung, Dehalogenierung, Kupplungsreaktion und Entschützung. (siehe F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012) hergestellt.
Schema 1:
a) Br2, A1CF: b) Zn, NH4C1; c) Cul/ (CH3NHCH2)2, Boc-NH2, K2C03 d) Entfernung Boc- Schutzgruppe
Die oben genannte Synthese weist eine große Menge von Nachteilen auf, wie z.B. eine niedrige Atomökonomie (Bromierung und Dehalogenierung), Verwendung von Schwermetallen wie Zink und Verwendung von Schutzgruppen wie Boc-Amin. Darüber hinaus erfordert das in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012 beschriebene Verfahren die Verwendung von metall-haltigen (beispielsweise Kupfer(I)-iodid) Katalysatoren.
Diese Nachteile machen das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unwirtschaftlich und damit sehr teuer.
F.Wolter et al in (Organic Letters, 11(13), 2804-2807; 2009) beschreibt eine andere Methode für die Herstellung von Aminofüranen der allgemeinen Formel (I), und zwar über eine Curtius Umlagerung von Furan-2,4-dicarbonsäure-2-methylester unter Verwendung von (Ph03)2P(0)N3. Diese Methode ist wegen der hochexplosiven Eigenschaften der organischen Azide für großtechnische Anwendungen nicht geeignet.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z.B. mit R1= CF3 und R2 = NHAryl, wurden in European Journal of Organic Chemistry 2018, 3853-3861 beschrieben. Allerding wurde diese Verbindung im Gemisch von mehreren Komponenten nachgewiesen.
Im Lichte des zuvor beschriebenen Standes der Technik liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen zu finden, das kostengünstig ist und großtechnisch eingesetzt werden kann. Auch ist es erstrebenswert, diese Verbindungen mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit zu erhalten, so dass sie keiner weiteren komplexen Aufreinigung unterzogen werden müssen.
Die zuvor beschriebene Aufgabe - einfache, kostengünstige und großtechnische Herstellung - wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze
(I), worin
R1 für CF3, CF2H, C2F5, CF2C1, CC13, COO(Ci-C4)Alkyl, COOH steht, R2 für H, CH3CO, CCI3CO, CF3CO, Phenyl-CO, CH3OCO, (CH3) COCO, Phenyl, Phenyl-CH2 , (Diphenyl)CH steht dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
wonn
R3 und R4 unabhängig voneinander für H und Ci-Gt-Alkyl stehen und R1 die oben genannten Bedeutungen hat, mit Hilfe eines Amins der allgemeinen Formel R5-NH2 (V) in Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
wonn
R5 für H, Phenyl, Phenyl-CH2, (Diphenyl)CH steht, überführt werden und diese anschließend in einem zweiten Reaktionsschritt in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht für CF3, CF2H, CF2C1, C2F5, CC13, COOCH3, COOC2H5, R2 steht für H, CF3CO, CH3CO, CCI3CO, Phenyl, Phenyl-QB, (Diphenyl)CH CH3OCO, (CH3)3COCO,
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für H oder CH3,
R5 steht für H, Phenyl, Phenyl-G h, (Diphenyl)CH.
Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht für CF3, CF2H, CC13, COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, COCF3, COCH3, COCCl3, Ph-CH2, (Diphenyl)CH CH3OCO, (CH3)3COCO,
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für H oder CFF R5 steht für H.
Ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht für CF3, COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, COCF3, (CH3)3COCO,
R3 und R4 stehen für CH3
R5 steht für H.
Weiterhin ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht für COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H,
R3 und R4 stehen für CH3
R5 steht für H.
Weiterhin ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht für COOCH3,
R2 steht für H,
R3 und R4 stehen für CH3 R5 steht für H.
Die Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist im Schema 2 dargestellt.
Schema 2
Die Verbindungen der Formel (II) reagieren im ersten Reaktionsschritt mit Ammoniak oder Aminen (Verbindungen der allgemeinen Formel (V)) unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die dann im zweiten Reaktionsschritt in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III), in denen R1, R3, R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, sind bekannt. Die Herstellung dieser Verbindungen kann nach dem aus WO 2011/073100, WO 2011/073101 und European Journal of Organic Chemistry (2018), 2018(27-28), 3853-3861 bekannten Verfahren erfolgen. Beispielhaft seien folgende Verbindungen der Formel (II) genannt:
3 -(2,2-Dimethyl- 1 ,3 -dioxolan-4-ylidene)- 1,1,1 -trifluor-propan-2-one
3 -( 1 ,3 -Dioxolan-4-ylidene)- 1,1,1 -trifluor-propan-2-one Methyl-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylidene)-2-oxo-propanoate Ethyl-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylidene)-2-oxo-propanoate Beispielhaft seien folgende Verbindungen der Formel (III) genannt:
4-Amino- 1,1,1 -trifluoro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-one 4-Amino- 1 , 1 -difluoro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-one 4-Amino- 1,1,1 -trichloro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-one Methyl-4-amino-5 -hydroxy-2-oxo-pent-3 -enoate Ethyl-4-amino-5 -hydroxy-2-oxo-pent-3 -enoate Methyl-4-benzylamino-5 -hydroxy-2-oxo-pent-3 -enoate .
In zweiten Reaktionsschritt werden die Verbindungen der Formel (III) zum Zyklisieren gebracht. Der Ringschluss erfolgte in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes wie SOCh, POCI3, PCI3, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, C1COCOC1, (CF3CO)2, P4O10, SO2F2, Orthoameisensäuretrimethyl- und -ethylester und HCl. Bevorzugte wasserentziehenden Reagenzien sind SOCI2, POCI3, PCI3, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen und C1COCOC1. Ganz besonders bevorzugte wasserentziehenden Reagenzien sind SOCE, POCI3, C1COCOC1 und Phosgen.
Mit Reagenzien wie SOCE, POCI3, PCI3, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen und C1COCOC1, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit R2= H, CH3, Phenyl, Phenyl-CH2.(Diphenyl)CH. Sie entstehen in Form ihrer HCl-Salze.
Fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Salze an, z.B. als Hydrochlorid, kann die salzfreie Form gewonnen werden, indem das Salz mit einer Base, z.B. Triethylamin, behandelt wird (s. Beispiel 2).
Mit Reagenzien wie (CF3C0)20 erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit R2 = CF3CO.
Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zur den Zyklisierungsreagenzien liegt im Bereich von etwa 1:0,1 bis 1:5, bevorzugt 1:0,5 bis 1:3.
Die Reaktionsschritt 2 wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 40 °C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur (RT) in einem Lösemittel vorgenommen.
Bevorzugt sind die Lösemitteln Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Acetonitril, N,N- Dimethylacetamid, Toluol, Chlorbenzol.
Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Messverfahren
Die Produkte wurden mittels 'H-NMR Spektroskopie und/oder LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) charakterisiert.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 pl Volumen), bestimmt. In Einzelfällen wurden die NMR Spektren mit einem Bruker Avance II 600 gemessen.
Beispiel 1
Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid (Salz der Formel (I)
15,9 g (0.1 mol) Methyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxo-pent-3-enoat wurden in 50 ml Methanol suspendiert und das Gemisch auf 0°C gekühlt. 17,7 g (0,15 mol) von SOCE wurden bei 0°C binnen 2 Stunden (Std.) dazu dosiert. Das Gemisch wurde 5 Std. bei 10°C nachgerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 16,8 g, 95 % von hell beigen Kristallen.
^-NMR (400MHz, CDCI3): d 10.07 (3H, s, br.); 8.10 (1H, d); 7.32 (1H, d); 3,83 (3H, s) ppm.
13C-NMR 158,0 (s); 143,6 (s); 140,2 (d); 121,8 (s); 114,5 (d); 52,3 (q) ppm.
Beispiel 2
Überführung von Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid (Salz der Formel (I)) in Methyl 4- aminofüran-2-carboxylat (salzfreies Produkt der Formel (I))
9,2 g von Methyl 4-aminofüran-2-carboxylathydrochlorid wurden in 50 ml Ethylacetate suspendiert und 15,7 g von Et3N wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std bei RT gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert und Ethylacetat komplett im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,96 g, 95 % von beigen Kristallen, mit Schmp.79-81°C.
^-NMR (400MHz, CDC13): d: 7,24 (1H, d); 6,8 (1H, d) ; 4,3 (2H,s ) 3,75 (3H, s) ppm.
Beispiel 3
Methyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]furan-2-carboxylat 1,59 g (0.01 mol) Methyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxo-pent-3-enoat wurden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und das Gemisch auf 0°C gekühlt. 2 ml von (CFsCCfhO wurde bei 0°C binnen 2 Std. dazu dosiert. Das Gemisch wurde 5 Std. bei 10°C nachgerührt und mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 5 Std bei Raumtemperatur (RT) verrührt und die Phasen anschließend getrennt. Die organische Phase wurde eingeengt. Der Niederschlag wurde mit 5 ml Diisopropylether verrührt und abfiltriert. Man erhielt 1 g des Produktes als beige Feststoff.
^-NMR (400MHz, CDC13): d 11.76 (1H, s, br.); 8.26 (1H, d); 7.24 (1H, d); 3,76 (3H, s) ppm.
13C-NMR 158,2 (s); 154,1 (s, q); 142,5 (s); 137,4 (d); 124,7 (s); 115,8 (s); 112,1 (d); 52,3 (q) ppm.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze
worin
R1 für CF3, CF2H, C2F5, CF2CI, CC13, COO(Ci-C4)Alkyl, COOH steht,
R2 für H, CH3CO, CCI3CO, CF3CO, Phenyl-CO, CH3OCO, (CH3) COCO, Phenyl, Phenyl-CH2 , (Diphenyl)CH steht, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R3 und R4 unabhängig voneinander für H und Ci-Ci-Alkyl stehen und R1 die oben genannten Bedeutungen hat, mit Hilfe eines Amins der allgemeinen Formel R5-NH2 (V) in Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
R5 für H, Phenyl, Phenyl-CPh, (Diphenyl)CH steht, überführt werden und diese anschließend in einem zweiten Reaktionsschritt in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht für CF3, CF2H, CF2C1, C2F5, CC13, COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, CF3CO, CH3CO, CCl3CO, Phenyl, Phenyl-CH2, (Diphenyl)CH CH3OCO, (CH3)3COCO,
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für H oder CFF R5 steht für H, Phenyl, Phenyl-CH2 (Diphenyl)CH.
3. Verfahren nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht für CF3, CF2H, CC13, COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, COCF3, COCH3, COCCl3, Phenyl-CH2, (Diphenyl)CH CH3OCO, (CH3)3COCO,
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für H oder CFF R5 steht für H.
4. Verfahren nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht für CF3, COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, COCF3, (CH3)3COCO,
R3 und R4 stehen für CH3
R5 steht für H.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die
Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht für COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H,
R3 und R4 stehen für CH3 R5 steht für H.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die
Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht für COOCH3,
R2 steht für H,
R3 und R4 stehen für CH3 R5 steht für H.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid, Toluol oder Chlorbenzol ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserentziehende Reagenz SOCL, POCI3, PCL, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, C1COCOC1, (CF3CO)2, P4O10, SO2F2, Orthoameisensäuretrimethyl- und -ethylester oder HCl ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserentziehende Reagenz SOCL, POCI3, PCL, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen oder C1COCOC1 ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserentziehende Reagenz SOCk, POCI3, C1C0C0C1 oder Phosgen ist.
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