DE2206365A1

DE2206365A1 - N,N-Disubstituierte Carbaminsäurehalogenide

Info

Publication number: DE2206365A1
Application number: DE19722206365
Authority: DE
Inventors: Tibor Dr. Birsfelden Somlo (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-02-16
Filing date: 1972-02-10
Publication date: 1972-08-31
Also published as: ES399787A1; BE779368A; DE2206365B2; CH547779A; GB1363569A; FR2125883A5; US3870707A; NL7201971A

Description

CIBA-GEIGYAG.CH-4002 Basel

• (Case 1-7373)

Deutsehland 3«

10. Feb. 1972

Ν,Ν-Disubstituierte Carbaminsäurehalogenide.

Die vorliegende Erfindung betrifft Ν,Ν-disubstituierte Carbaminsäurehalogenide der allgemeinen Formel

¹^N-CO-X (i), :

worin R-j und Rp je einen Alkylrest bedeutet, wobei R, und R

zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, wie

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70 rn 'ΛΑ

z.B. Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthält, und worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist. Die Alkylreste R, und FU können eine niedere oder eine höhere Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweisen, sie können geradkettig oder verzweigt sein. Sie könrs η ferner auch Arylreste enthalten, wie z.B. im Benzylrest. Von Interesse sind vor allem solche Verbindungen der Formel (l), in denen R₁ und Rp Alkylreste mit 1 bis l8 Kohlenstoffatomen sind. Sofern R- und R₂ mit dem Stickstoffatom des Carbaminrestes einen heterocyclischen Ring bilden, sind Verbindungen der Formel

(CH₀L N-CO-X

bevorzugt, worin η eine positive ganze Zahl von 2 bis 6 ist. Verbindungen der durch Formel (2) gekennzeichneten Art sind z.B. solche, in welchen ein Aziridin-, Pyrrolidin-, Piperi-

oder Hexamethyleniminrest/ '
din-/ an den Carbonsäurehalogenidrest gebunden ist. Wenn der von R,, Rp und dem Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring ausser dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält, kommen vorwiegend Verbindungen der Formel n^

N-OO-X O)

in Betracht, worin X, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR-Gruppe ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, ist, und η und m positive ganze Zahlen bedeuten, die vorzugsweise klein und gleich sind. Wichtige Verbindungen dieser Art sind solche

der Formel ORMWNAL INSPECTED

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N-CO-Cl (4)

worin X, die bei der Erläuterung der Formel (3) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiel für eine Verbindung der Formel (h) sei die betreffende Morpholinverbindung genannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen N,N-disubstituierten Carbaminsäurehalogenide.

Die NjN-disubstituierten Carbaminsäurehalogenide können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden.

Die allgemein verwendete Methode ist die Umsetzung von sekundären Aminen mit Phosgen nach der Gleichung

© θ

2 (R'R")NH-t-C0Cl_o ? (R¹R")NHpCl

+ (R¹R")NCOCl .

Dabei wird neben dem gewünschten Carbaminsäurechlorid 1 Mol des Aminhydrochlorids gebildet. Die Reaktion wird in apolaren Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, bei tiefen Temperaturen (unter 10 C) durchgeführt. Anschliessend wird das Aminhydrochlorid unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit filtriert und das Carbaminsäurechlorid durch fraktionierte Destillation vom Lösungsmittel getrennt. Die Nachteile dieser Methode sind, dass für ein Mol Carbaminsäurechlorid zwei Mol Amin benötigt werden, dass die starke Wärmetönung der Reaktion technisch schwer zu beherrschen is-t, dass wegen der entstehenden voluminösen Salzkristallmasse in grosser Verdünnung.gearbeitet werden muss und dass schliesslich die Aufarbeitung des Reaktionsgutes umständlich ist.

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Weitere bekannte Methoden haben ähnliche Nachteile. So ist z.B. die Durchführung der oben beschriebenen Reaktion mit 1 Mol Amin und 1 Mol Pyridin statt 2 Mol Amin teuer und umständlich, und die bekannte Umsetzung von Triethylamin mit

Dimethyl/

Phosgen, die zu dem entsprechenden/carbaminsäurechlorid und Methylchlorid führt, ist zu speziell, ausserdem sind ihrer Anwendbarkeit preisliche Grenzen gesetzt, da andere Trialkylamine, wie z.B. das Triäthylamin, zu teuer sind.

Da die Herstellung der N,N-disubstituierten Carbaminsäurechloride nach den bekannten Methoden aufwendig oder ihre Durchführung umständlich oder mit technischen Schwierigkeiten verbunden ist, bestand somit das Bedürfnis, eine Herstellungsmethode zu finden, welche die Nachteile der bekannten Methoden nicht aufweist.

Es wurde nun gefunden, dass man N,N-disubstituierte Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel (l) unter Vermeidung der Nachteile, die den bekannten Methoden anhaften, ohne weitere Hilfsmittel mit sehr guter Ausbeute .(90-100$ der Theorie) und in guter Reinheit (über 95$) herstellen kann, wenn man ein sekundäres Amin der Formel

-H (5)

oder dessen Hydrochlorid/

/mit Phosgen in hochsiedenden Lösungsmitteln oder vorzugsweise in dem herzustellenden Carbaminsäurechlorid selbst als Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen (etwa bei 6O-I6O C), vorzugsweise bei 80-95 C umsetzt. Das Amin und das Phosgen werden

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vorteilhaft gleichzeitig und kontinuierlich zusammengegeben, wobei das Phosgen in einem durch technisch-apparative Faktoren bedingten Ueberschuss von 5 bis 10$ vorhanden sein soll.

Die Reaktion verläuft nach der Bruttogleichung (R₁R₂)NH+COC1₂ -S (R₁R₂)NCOCIh-HCI oder

(R₁R₂)NH₂CH-COCl₂ KR₁R₂)NCOCl+ 2 HCl

sodass statt eines Alky.lchlorids wie in der oben erwähnten

Reaktion, Chlorwasserstoff entsteht und pro Mol Amin 1 Mol des gewünschten Endproduktes erhalten wird. Das Verfahren kann in einzelnen Ansätzen oder vorzugsweise kontinuierlich durchgeführt werden. Bei kontinuierlicher Reaktionsführung wird in einem Reaktionsgefäss mit Rührer, in welchem sich ein Lösungsmittel oder vorzugsweise das gewünschte Carbaminsäurechlorid ~von einem 'früheren Ansatz als Lösungsmittel befindet, gearbeitet. Bei gleichzeitigem Zulauf des Amins und Einleiten von Phosgen läuft die Reaktion bei entsprechender Temperatur selbstständig ab. Das gebildete Carbaminsäurechlorid kann von Zeit zu Zeit in einzelnen Portionen oder kontinuierlich in ein zweites Gefäss abgelassen werden. Aus diesem wird durch Einleiten trockener Luft der gebildete Chlorwasserstoff und überschüssiges Phosgen entfernt.

Das erhaltene Rohprodukt ist genügend rein, so dass es für die meisten Zwecke ohne weitere Aufarbeitung verwendet werden kann.

Als Ausgangsstoffe kann man technisches Phosgen und ein sekundäres Amin, ebenfalls von technischem Reinheitsgrad, verwenden. Als Amine, die hier in Betracht kommen, seien genannt:

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Dimethylamine Diäthylamin, Dibutylamln, Diisobutylamin, Methyl-äthylamin, Diisoamylamin, Diisoheptylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Dibenzylamin, Methyl-cyclohexylamin , Hexamethylenimin, N-Methylpiperazin u.a.

Statt des Phosgens können entsprechend andere Carbonylhalogenide verwendet werden.

N,N-Disubstituierte Carbaminsäurechloride sind technische wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener Produkte. So können aus ihnen z.B. durch Umsetzung mit Alkoholen, sekundären Aminen oder aromatischen Verbindungen (nach der Friedel-Crafts'sehen Reaktion) Carbamate, substituierte Harnstoffe bzw. Ary!carbonsäureamide erhalten werden. Der verbesserten Methode zur Herstellung von N,N-disubstituierten Carbaminsäurechloriden gemäss der vorliegenden Erfindung kommt daher eine erhebliche technische Bedeutung zu.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten die Teile, sofern nichts anderes angegeben ist, Gewichtsteile, die Prozente Gewichtsprozente, und die Temperaturen sind· in' Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Dimethylcarbaminsaurechlorid

^H3^G\ H

N-C-Gl
H C^/

In einem 1 1/2 L Kolben, der an eine Chlorwasserstoff-Absorptionsanlage angeschlossen ist, werden 400 Teile Dimethylcarbaminsaurechlorid aus einer vorhergehenden Fabrikation vorgelegt und hierauf unter Rühren bei 6Ο-65 30 Teile Phosgen unter Niveau eingeleitet. Dann werden gleichzeitig und regelmässig 45 Teile Dimethylamin-Gas und IIO-II9 T Phosgen pro Stunde unter Niveau eingeleitet. Die Temperatur wird während der ersten halben Stunde der Dimethylamin- und Phosgen-Zufuhr durch schwache Heizung auf 85° erhöht und dann durch leichte Kühlung bei 85-90 gehalten. Das gebildete Dimethylcarbaminsaurechlorid kann kontinuierlich abgelassen werden, oder es wird nach Einleitung von 45O T Dimethylamin und 1100 Teilen Phosgen ansatzweise aufgearbeitet. Die Aufarbeitung erfolgt durch Ausblasen des Chlorwasserstoffgases und Phosgenüberschusses mit getrockneter Druckluft bei 6Ο-65 · Bei der kontinuierlichen Variante wird das Ausblasen in einer mit Füllkörpern gefüllten Kolonne im Gegenstomprinzip durchgeführt.

Ausbeute: 90-95$ der Theorie. Das erhaltene rohe Dimethylcarbaminsaurechlorid ist 98-99$ig und für die meisten Zwecke verwendbar, kann jedoch auch im Vakuum destilliert werden.

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59° Mlkroschmelzpunkt: -34° bis -35,4° n^°: 1,4535-1,4560

V/erden im Beispiel 1 die 45 Teile Dimethylamin durch

73 Teile Diethylamin,

129 Teile Dibutylamin,

129 Teile Diisobutylamin,

157 Teile Diisoamylamin,

213 Teile Diisoheptylamin,

71 Teile Pyrrolidin,

85 Teile Piperidin,

87 Teile Morpholin oder

197 Teile Dibenzylamln ersetzt, dann werden folgende Carbaminsäurechloride erhalten:

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Beispiel	2	Ausgangsamin	Carbaminsäurechlorid	N-C-Cl	Siedepunkt	60-62°
Beispiel	3		o CH₃CH_2n „ N-C-Cl nrr rtfT / orl„v/iip	(CH₃J₂CH-CH_2n J N-C-Cl (CH₃J₂CH-CH₂/	Kp₈:	100-101°
Beispiel	4		(0_πΗ_ΊΊJ ^N-CC-Cl 0 11 /^	EP₄:	: 115°
Beispiel	VJl	(CH₃J₂CH-CH_2n NH ^ nil ^ γ·ιτ πττ VUJtl„;₀0±i wJtl_o	(C₇H₁₅J₂N-CO-Cl		: 136-140°
Beispiel	6..	(Diisoamylamin)	( N-CO-Cl		140-142°
Beispiel	7	(DiisokeptylaminJ	<^ N-CO-Cl		:124-25°
Beispiel	8		0 N-CO-Cl		:il2°
Beispiel	9	<3^h	Ο" CH_2n N-CO-Cl Och/	^Kpi3	103°
Beispiel	10	0 NH	KP₈ =	Q 1*
Beispiel	<_>-ch_2n NH

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Beispiel 11.

Morpholinocarbaminsäurechlorid

0 /~r\ Il

0 " N-C-Cl

Im 1 1/2 L Kolben werden 400 Teile Morpholinocarbaminsäurechlorid vorgelegt, dazu bei -5 bis +5° 550 Teile Phosgen eingeleitet. Darauf werden bei 0 bis -5° (starke Kühlung) 87O Teile Morpholin zutropfen gelassen. Die Kristallsuspension wird anschliessend auf 90 erwärmt und bei 90-95 werden weitere 550 Teile Phosgen eingeleitet. Das ReaktionsgemJach wird anschliessend bei 6O-65 mit getrockneter Druckluft ausgeblasen, bis es praktisch phosgenfrei ist. Auf diese V/eise erhält man insgesamt I76O Teile rohes Morpholinocarbaminsäurechlorid, was nach Abzug der vorgelegten Menge einer Ausbeute von 91$ der Theorie entspricht. Als einzige Verunreinigung enthält das Produkt einige Prozente Dimorpholinocarbamidchlorid, was bei den meisten Verwendungen nicht stört. Das Rohprodukt kann in Hochvakuum destilliert werden. Kp_{n nt}r=50 , es werden ca. I5OO Teile

U, Up

reines Morpholincarbamidsäurechlorid destilliert erhalten. _n2° = 1,4981

ORJOiNAL. INSPECTED

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Beispiel 12.

Pyrrolidincarbaminsäurechlorid

0
"\ II

N-C-Gl

Im 1 1/2 L Kolben werden 800 Teile Chlorbenzol vorgelegt und darin werden 4^0 Teile Pyrrolidinhydrochlorid suspendiert. Die Kristallsuspension wird auf 90 erwärmt und bei 90-95 werden innerhalb von ca. 4 Stunden 480 Teile Phosgen eingeleitet. Gegen Ende der Phosgeneinleitung gehen die Pyrrolidinhydrochlorid-Kristalle in Lösung, wobei eine klare, hellgelbe Lösung entsteht. Nach beendeter Phosgeneinleitung wird noch eine halbe Stunde bei 90-95 gerührt und anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei 60-65 mit getrockneter Druckluft ausgeblasen, bis es praktisch phosgenfrei ist. Darauf wird das Chlorbenzol bei ca. 100 mm Hg Druck abdestilliert. Als Rückstand bleiben 500 g technisch reines Pyrrolidincarbaminsäurechlorid zurück, was einer Ausbeute von <)h% der Theorie entspricht. Das Produkt kann bei Kpn=93-95 in Vakuum destilliert werden.

Das Pyrrolidinhydrochlorid kann direkt im Ansatzkolben im vorgelegten Chlorbenzol aus Pyrrolidin und Chlorwasserstoffgas hergestellt werden. Wird statt Chlorbenzol Pyrrolidincarbaminsäurechlorid als Lösungsmittel vorgelegt, so entfällt die de-

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stillative Trennung des .Chlorbenzols am Ende der Reaktion. Reaktionsbedingungen und Ausbeute bleiben jedoch unverändert,

Beispiel 1J>.

Diisopropylcarbaminsäurechlorid

^;2°\ Il

N-C-Cl

In einem 1 1/2 L Kolben, der an eine Chlorwasserstoff-Absorptionsanlage angeschlossen ist, werden 400 Teile Chlorbenzol vorgelegt und hierauf werden unter Rühren bei 120 20 Teile Phosgen eingeleitet. Dann werden gleichzeitig und regelmässig 101 Teile Diisopropylamin und 55-60 Teile Phosgen pro Stunde eingeleitet. Die Temperatur wird während der ganzen Reaktion durch schwache Heizung bei 120-125 gehalten. Nach 4 Stunden, wenn insgesamt

Teile Diisopropylamin· und ca. 240 Teile Phosgen eingelaufen sind und eine dicke Kristallsuspension im Reaktionskolben entstanden ist, wird die Diisopropylaminzufuhr abgestellt und bei gleichbleibender Reaktionstemperatur innerhalb 20 Stunden werden weitere 240 Teile Phosgen eingeleitet. Die Phosgenzufuhr muss so geregelt werden, dass nur Chlorwasserstoffgas, jedoch kein Phosgen aus dem Reaktionskolben entweicht. Die Reaktion ist

2 0 9836/1246 ORfaNAL inspected * ·''

beendet wenn alle Kristalle in Lösung gegangen sind und eine klare hellgelbe Lösung entstanden ist. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf 65° gekühlt und bei 60-65° mit getrockneter Druckluft ausgeblasen, bis es phosgenfrei ist. Beim weiteren Abkühlen kristallisiert das Diisopropylcarbaminsäurechlorid aus dem Chlorbenzol in grossen Rhomben aus. Es kann abfiltriert und getrocknet · werden, wobei analytisch reines Diisopropylcarbaminsäurecftlorid mit einem Schmelzpunkt von 56 erhalten wird. Eine andere Aufarbeitungsmöglichkeit besteht darin, dass man das Chlorbenzol abdestilliert und darauf das Produkt im Vakuum (Kpo= 80 ) destilliert. Dabei werden 620 g analytisch reines Diisopropylcarbaminsäurechlorid mit einem Schmelzpunkt von 56 erhalten^ was einer Ausbeute von 95 der Theorie entspricht.

INSPECTED

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Claims

Patentansprüche.

Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten Carbaminsäurehalogeniden der allgemeinen Formel

N-CO-X - (1),

worin IL und R~ je einen Alkylrest bedeutet, wobei R-, und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält und worin X ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein sekundäres Amin der Formel

R/

N-H (5),

oder dessen Hydrochlorid/
/mit einem Carbonylhalogenid in einem hochsiedenden

Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen umsetzt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein sekundäres Amin der Formel (5)j worin

oder Aralkylreste/
R, und R₂ Alkyl-/ mit 1 bis Ib¹ Kohlenstoffatomen sind, oder

worin R₁ und R„ mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen

Vder/ ^d

5-, 6- /7-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten kann, und dass man als Carbonylhalogenid das Phosgen verwendet.
3. Verfahren gemäss Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das herzustellende Carbaminsäurehalogenid

209836/1246 original inspected

selbst als Lösungsmittel verwendet.
4. Verfahren gemäss Ansprüchen 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen von etwa 60-16O⁰Cj vorzugsweise 80-95°C durchführt.
5. Verfahren gemäss Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren kontinuierlich ausführt.
6. Die neuen Ν,Ν-disubstituierten Carbaminsaurehalogenide, insbesondere -chloride der allgemeinen Formel (l).

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