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Verfahren zur Herstellung neuer 4-Chinazolon-Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Chinazolon-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Rl Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl ; R2 Alkyl, Acylaminoalkyl, Alkoxy, Phenyl, nitro-, halogen- und/oder alkylsubstituiertesPhenyl, oder eine monocyclische, 5- oder 6 gliedrige stickstoffhaltige, gegebenenfalls alkyl- oder arylsubstituierte heterocyclische Gruppe ;
R3 Wasserstoff, Halogen, oder Nitro ;
R4 Wasserstoff, Halogen oder Nitro ;
X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die "Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit vor- teilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl usw.
Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf monocyclische Radikale, welche 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten. Diese monocyclischen heterocyclischen Radikale können 5 gliedrig oder 6 gliedrig sein. Geeignete heterocyclische Gruppen sind die folgenden Radikale :
Pyridyl, Piperidyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl usw. Diese Radikale könnengegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen. Geeignete Substituenten sind Alkylgruppen (z. B. Methyl oder Äthyl) oder Arylgruppen (z. B. Phenyl- oder substituiertes Phenyl).
Der Ausdruck"Halogenatom"umfasst die vier Halogenatome, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Geeignete Halogenatome sind jedoch die Chlor- und Bromatome.
Der Ausdruck "Alkoxy-Gruppe" betrifft geradkettige und verzweigte Alkoxy-Gruppen, die vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten (z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.).
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate :
3-Acetyl-7-nitro-4-chinazolon
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3-Acetyl-6-chlor-4-chinazolon 3-Acetyl-4-chinazolon
EMI2.1
3- (p- Nitro- benzoyl) -4-chinazolon3-Benzoyl-7-nitro-4-chinazolon
3- (p-Chlor-benzoyl)-7-nitro-4-chinazolon I 3- Acetoxy-4-chinazolon
3-Benzoxy-4-chinazolon
2-Methyl-3-acetoxy-4-chinazolon
2-Methyl-3-butyryloxy-4-chinazolon
EMI2.2
2-11ethyl-3- (N-carbobenzyloxy-glycyl-oxy) -4-chinazolon2-Methyl-3-benzoyloxy-4-chinazolon
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin R R, R R und X die obige Bedeutung haben), ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X einen Valenzstrich darstellt,
eine Ver- bindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin
Rl, R und R4 die obige Bedeutung haben und
X ein Valenzstrich ist, oder deren mit organischen oder anorganischen Basen gebildeten Salze, mit Säuren der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin
RZ die obige Bedeutung hat, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt ; oder
EMI2.5
deren mit organischen oder anorganischen Basen gebildeten Salze, mit Säuren der allgemeinen Formel ni, worin RZ die obige Bedeutung hat, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt ;
oder
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EMI3.1
und X ein Valenzstrich oder Sauerstoff ist, oder deren mit organischen oder anorganischen Ba- sen gebildeten Salze, mit einem reaktionsfähigen Kohlensäurederivat, vorteilhaft mit Phosgen umsetzt und das so erhaltene Produkt mit einer Säure der allgemeinen Formel m, worin R die obige Bedeutung hat, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt.
Die Chinazolon-Derivate der Formel II können auch in Form ihrer Alkalisalze, Erdalkalisalze oder mit organischen Basen gebildete Salze eingesetzt werden. DieNatrium-, Kalium-, Kalziumsalze
EMI3.2
lin, gebildeten Salze) haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Säuren der Formel m, können in Form der freien Säure oder eines reaktionsfähigen Säurederivate verwendet werden. Als reaktionsfähige Säurederivate können die Säurehalogenide, besonders Säurechloride und die Säureanhydride er- wähnt werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Anhydride der Säuren der Formel III mit den Verbindungen der Formel II oder deren Salzen umgesetzt, wobei die entstandene Säure aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls entfernt werden kann. Die Umsetzung wird vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt. Bei sehr reaktionsfähigen Derivaten kann es vorkommen, dass die hergestellte Verbindung der Formel I mit der, aus dem Säureanhydrid während der Reaktion entstandene Säure reagiert, wobei das Säureanhydrid und der Ausgangsstoff der Formel II gebildet werden. Das Gleichgewicht zwischen den Chinazolon-Derivaten der Formel II und den Säureanhydriden wird durch die folgende Reaktionsgleichung geschildert :
EMI3.3
Ein solches Gleichgewicht ist z.
B. bei der Umsetzung eines 4-Chinazolons oder 6, 8-Dichlor-4- chinazolons mit Acetanhydrid vorhanden. Das Gleichgewicht kann in Richtung des obigen Pfeiles, d. h. zugunsten der Bildung des N-Acetyl-4-chinazolons der Formel I dadurch verschoben werden, dass die entstandene Essigsäure aus dem System mit Xylol abdestilliert wird.
Nach einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Alkalisalze, Erdalkalisalze, oder mit tertiären Aminen, oder heterocyclischen Basen gebildete Salze der Verbindungen der Formel n mit Säurehalogeniden der Säuren der Formel III umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck kann irgendein inertes Lösungmittel eingesetzt werden, z. B. Benzol, Toluoi, Xyloi, Benzin, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther oder chlorierte Lösungsmittel, wie Chloroform. Die Umsetzung kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen-20 und +100 C vollzogen werden.
Die Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart eines Säurebindemittels (z. B. organische tertiäre Basen) durchgeführt werden. In diesem Falle kann die organische tertiäre Base auch als Lösungsmittel dienen, die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines andern Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Es ist vorteilhaft 1 Mol Säurehalogenid auf 2 Mol der Verbindung der Formel II zu verwenden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die ChinazolonDerivate der Formel II mit der freien Säure der Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt. Als Dehydratisierungsmittel können vorteilhaft, N, N'-Carbodiimide z. B. N, N'-Dicyclo- hexyl-carbodiimid eingesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck kann ein jedes entsprechendes Lösungsmittel angewendet werden, welches mit den Ausgangsstoffen und den entstandenen Produkten nicht reagiert. GeeigneteLö- sungsmittel sind die aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Benzol, usw. ), Dimethylformamid, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.
B.
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Chloroform, Trichloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff) usw. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen-20 und +100 C durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel II mit gemischten Anhydriden umgesetzt. Die gemischten Säureanhydride können durch Umsetzung der entsprechenden Säure und eines Chlorkohlensäureesters oder eines andern Säurederivate in Gegenwart eines Säurebindemittels (z. B. eines tertiären Amins) hergestellt werden. Das so erhaltene, das gemischte Anhydrid enthaltende Reaktionsgemisch wird dann mit dem 4-Chinazolonderivat der Formel II umgesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, es kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet werden.
Nach einer andern Ausführungsform des Verfahrens werden aus einer Verbindung der Formel II oder aus deren Alkalisalze oder Erdalkalisalzen mit einem reaktionsfähigen Kohlensäurederivat, vorteilhaft Phosgen in Gegenwart eines Säurebindemittels Derivate hergestellt, welche danach durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in Verbindungen der Formel I überführt werden.
Die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind in der organischen Chemie sehr vorteilhaft verwendbare Acylierungsmittel.
Einige Verbindungen der Formel I besitzen therapeutische, fungistatische oder pesticide Eigenschaften.
Die Chinazolon-Derivate der Formel I weisen gegenüber den konventionellen Acylierungsmittel (Säurechloride oder Säureanhydride) den wesentlichen Vorteil auf, dass bei der Acylierungsreaktion keine Produkte sauren Charakters freigesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I sind einfacher herstellbar als die zur Acylierung ebenfalls angewendeten Säureazide. Der Vorteil der Chinazolon-Derivate der Formel I gegenüber den, in der Peptid-Chemie angewendeten p-Nitro-Phenyl-ester (Acta
EMI4.1
Die neuen Chinazolon-Derivate der Formel I weisen als Acylierungsmittel verschiedene Aktivität auf und können deshalb in viel breiterem Kreise angewendet werden, als die bekannten Acylierungmittel. Verbindungen der Formel I worin X einen Valenzstrich bedeutet, sind sehr aktiv und sind zur Acylierung von Verbindungen mit geringer nukleophiler Aktivität (z.
B. sekundäre und tertiäre Alkohole) oder zur Herstellung von Säureanhydriden geeignet. Dagegen besitzen die Verbindungen der Formel I worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, eine kleinere Reaktionsfähigkeit und acylieren selektiverweise die Verbindungen von grösserer nukleophiler Aktivität (z. B. eine Aminogruppe enthaltende Verbindungen).
Die Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. aus Anthranilsäure (j. praet. Chem. (2) 51 E 18951, S. 564) oder aus 3, 1, 4-Benzoxazon-Derivaten (Chem. Ber. 35 [1902], S. 3481) hergestellt werden. Die Acylierungsmittel von verschiedener Reaktionsfähigkeit können im wesentlichen aus denselben, einfach zugänglichen Ausgangsstoffen erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können in der Pharmazie in Form von Präparaten verwendet werden, welche den Wirkstoff und inerte, organische oder anorganische Träger enthalten. Als Träger kann z. B. Wasser, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykol, Magnesiumcarbonat usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien) oder flüssiger Form vorliegen (z. B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder injizierbare Präparate). Die Präparate sind zur oralen, parenteralen, oder rectalen Verabreichung geeignet, Die Präpa- rate können weitere Wirkstoffe (z. B. Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Füllstoffe, Puffer) und gegebenenfalls andere therapeutisch-wertvolle Stoffe enthalten.
Die Präparate können durch an sich bekannte Methoden, der pharmazeutischen Industrie durch Vermischen des Wirkstoffes mit den Trägern erhalten werden.
Einige Verbindungen der Formel I üben eine pesticide, fungicide, insekticide, bactericide oder herbicide Wirkung aus und können in Form von pesticiden, fungiciden, insekticiden, bactericiden oder herbiciden Präparaten in der Tiermedizin oder in der Landwirtschaft verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.
Beispiel 1 : a) 5 g 4-Chinazolon und 50 ml Acetanhydrid werden 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. DasReaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Benzol ver-
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mischt. Die im Benzol unlösbare Substanz wird filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 4-Chinazolon schmilzt bei 208 bis 21l0C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Acetyl-4-chinazolon schmilzt bei 86 bis 88 C.
EMI5.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C10H8N2O
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> G% <SEP> 63, <SEP> 8 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 14, <SEP> 9 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 63,75; <SEP> H% <SEP> 4,4; <SEP> N% <SEP> 15,07
<tb>
b) 20 g 4-Chinazolon werden mit 200ml Acetanhydrid 2h lang unter Rückfluss erhitzt, worauf das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck so destilliert wird, dass das Volumen des Gemisches durch nacheinander folgende Zugabe von 50 ml wasserfreiem Xylol, 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Xylol auf konstantem Wert gehalten wird. Die Destillation dauert 4h lang. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und der im siedenden Benzol völlig lösbare Rückstand aus Benzol umkristallisiert.
Die erhal- tenen Kristalle schmelzen bei 86 bis 88 C. Auf Grund des Mischschmelzpunktes ist das erhaltene Pro- dukt mit dem nach Beispiel 1 a hergestellten 3-Acetyl-4-chinazolon identisch.
Beispiel 2 : 2 g 7-Nitro-4-chinazolon werden mit 20 ml Acetanhydrid auf die im Beispiel 1 a beschriebene Weise erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgeschiedenen Kri- stalle filtriert, mit Benzol gewaschen und aus wasserfreiem Toluol umkristallisiert. Der Schmelz- punkt des so erhaltenen 3-Acetyl-7-nitro-4-chinazolons beträgt 165 bis 1670C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> CloH7N3 <SEP> 04 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C' <SEP> 51, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 18, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Das 3-Acetyl-6-chlor-4-chinazolon wird nach der im Beispiel 1 a beschriebenen Methode hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 112 bis 113 C.
EMI5.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C10H7Cl <SEP> N2O
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 53, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 12, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> Cl% <SEP> 15, <SEP> 95 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 54,10; <SEP> H% <SEP> 3,28; <SEP> N% <SEP> 12,65; <SEP> Cl% <SEP> 16,2
<tb>
Beispiel 4 : Das 3-Acetyl-6, 8-dichlor-4-chinazolon wird nach der im Beispiel 1 b beschrie- benen eise hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 160 bis 1620C.
EMI5.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H6Cl2N <SEP> 0 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 46,7 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 2,37; <SEP> N% <SEP> 10,88; <SEP> Cl% <SEP> 27,5
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 46,51; <SEP> H% <SEP> 2,56; <SEP> N% <SEP> 10,9; <SEP> Cl% <SEP> 27,9
<tb>
Beispiel 5 :
EMI5.5
gBenzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3-Benzoyl-4-chinazolons beträgt 135 bis 1360C.
EMI5.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C15H10N2O
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72, <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 11, <SEP> 19 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> H'%) <SEP> 4, <SEP> 10 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 11, <SEP> 31 <SEP>
<tb>
b) 4, 6 g Natrium werden in 300 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf 29, 2 g 4-Chinazolon zugegeben werden und das Reaktionsgemisch 1/2 h lang zum Sieden erhitzt wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit wasserfreiem Benzol alkoholfrei gewaschen. Das so erhaltene Natrium-Derivat des 4-Chinazolons wird in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, worauf der Suspension 28, 1 g Benzoylchlorid tropfenweise zugegeben werden.
Das Reaktionsgemisch wird 4 h lang gerührt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit heissem wasserfreiem Xylol extrahiert. Die Xylol-Phase wird gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Benzol werden bei 135 bis 136 C schmelzende Kristalle des 3-Benzoyl-4-chinazolons erhalten. Auf Grund desMischschmelzpunk-
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tes ist das Produkt mit dem nach Beispiel 5 a hergestellten 3-Benzoyl-4-chinazolon identisch. c) Einem Gemisch von 2, 92 g 4-Chinazolon und 3,4 g Benzoylchlorid werden unter Kühlen 24 ml wasserfreies Pyridin zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang stehengelassen, dann filtriert, das
Filtrat mit wasserfreiem Benzin gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Extrakte werden gekühlt, die ausgeschiedenen Kri- stalle filtriert und das Filtrat wieder eingeengt. Aus dem Rückstand wird das bei 135 bis 1360C schmel- zende 3-Benzoyl-4-chinazolon erhalten. d) Einem Gemisch von 17, 6 g 4-Chinazolon und 14, 05 g Benzoylchlorid werden unter Umrühren
80 ml wasserfreies Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 h lang geschüttelt und dann bei 0 bis 50C 24 h lang stehengelassen. Das ausgeschiedene, feste Produkt wird filtriert, mit wasser- freiem Benzol gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt wird auf die im Beispiel 5 c beschrie- bene Weise aufgearbeitet.
Der Schmelzpunkt des erhaltenen 3-Benzoyl-4-chinazolons beträgt 135 bis 136 C. e) 2, 68 g Benzoesäure werden in einem Gemisch von 10 ml wasserfreiem Chloroform und 2, 22 g Triäthylamin gelöst, worauf 2, 38 g Chlorameisensäureäthylester unter Umrühren und Kühlen zuge- tröpfelt werden. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine
Suspension von 2, 92 g 4-Chinazolon und 50 ml Chloroform zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die bei 200 bis 2150C/6 mm Hg überlaufende Fraktion wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 135 bis 136 C.
Auf Grund des Mischschmelzpunktes hat sich das erhaltene Produkt mit dem gemäss Beispiel 5 a erhaltenen 3-Benzoyl-4-chinazolon identisch erwiesen.
EMI6.1
2,22 g wasserfreies Triäthylamin zugefügt werden. Dem Gemisch wird unter Umrühren eine Lösung von 4, 1 g p- Nitro- benzoylchlorid und 30 ml wasserfreiem Chloroform zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 h lang stehengelassen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet.
Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 235 bis 2370C schmelzende Kristalle des 3-(p-Nitrobenzoyl)-4-chinazolons erhalten.
EMI6.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C15Hg <SEP> NS <SEP> 04 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 61, <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 14, <SEP> 25 <SEP>
<tb> gefunden-C% <SEP> 61, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> H'%) <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
EMI6.3
dem Gemisch 10, 1 g Triäthylamin und 17, 5 g p-Chlor-benzoylchlorid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, die unlösbare Substanz durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus wasserfreiem Benzol zweimal umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3- (p-Chlor-benzoyl) - -4-chinazolons beträgt 160 bis 162 C.
EMI6.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C <SEP> HHgN2C10 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 63, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 9, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> Cl% <SEP> 12, <SEP> 45 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> Cl% <SEP> 12, <SEP> 57 <SEP>
<tb>
EMI6.5
3, 82 g 7-Nitro-4-chinazolonserfreiem Xylol wird das bei 152 bis 1570C schmelzende 3-Carbäthoxy-7-nitro-4-chinazolon erhalten.
EMI6.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 50,2 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3,42; <SEP> N% <SEP> 16,0
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 50,27 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 16,22
<tb>
Beispiel 9 : a) Das 3-Benzoyl-7-nitro-4-chinazolon wird nach der im Beispiel 5 a beschriebenen Methode hergestellt. Schmelzpunkt : 217 bis 219 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C15HgNSO <SEP> 4 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 61,0 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3,05; <SEP> N% <SEP> 14,25
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 61,14; <SEP> H% <SEP> 3,08; <SEP> N% <SEP> 14,4
<tb>
b) 3, 82 g 7-Nitro-4-chinazolon und 3, 4 g Benzoylchlorid werden in 24 ml wasserfreiem Pyridin umgesetzt. Die Reaktionsverhältnisse sind mit den im Beispiel 5 c beschriebenen Angaben identisch.
Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Benzin gewaschen und getrocknet. Es wird mit heissem Benzol extrahiert. Dem Extrakt wird Benzin zugegeben, worauf die ausgeschiedenenKristaUe filtriert, mit einem Gemisch von Benzol und Benzin gewaschen und getrocknet werden. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Benzoyl-7-nitro-4-chinazolon schmilzt bei 217 bis 219lC. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des erhaltenen Produktes sind mit denen der nach Beispiel 9 a hergestellten Substanz identisch.
Beispiel 10 :
EMI7.2
g 7-Nitro-4-chinazolonPyridin auf die im Beispiel 5 c beschriebene Weise umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit heissem Xylol extrahiert. Die aus dem Xylol-Extrakt ausgeschiedene Substanz wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 3-(p-Chlor-benzoyl)-7-nitro-4-chinazolons beträgt 240 bis 242 C.
EMI7.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C10 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> ; <SEP> C% <SEP> 54,8; <SEP> H% <SEP> 2,42; <SEP> N% <SEP> 12,75
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 55,0; <SEP> H% <SEP> 2,57; <SEP> N% <SEP> 12,79
<tb>
b) 3, 9 g 7-Nitro-4-chinazolon werden mit 2, 6 g p-Chlor-benzoylchlorid auf die im Beispiel 5 d beschriebene Weise in 20 ml wasserfreiem Triäthylamin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 10 a gezeigt aufgearbeitet. Das erhaltene 3-(p-Chlor-benzoyl)-7-nitro-4-chinazolon schmilzt bei 238 C und zeigt mit dem nach Beispiel 10 a hergestelltenProduktkeineMischschmelzpunkt-Depression.
Beispiel 11 : 10 g 3-Hydroxy-4-chinazolon werden mit 50 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Acetoxy-4-chinazolon schmilzt bei 112 bis 113 C.
EMI7.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> loszs
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 58,8; <SEP> H% <SEP> 3,92; <SEP> N% <SEP> 13,7
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 59,0; <SEP> H% <SEP> 4,16; <SEP> N% <SEP> 13,86
<tb>
Beispiel 12 : 1. 61 g Natrium werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf der entstandenen Natriummethylat-Lösung 11, 32g 3-Hydroxy-4-chinazolon zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang zum Sieden erhitzt, dann eingeengt und mit Benzol alkoholfrei gewaschen. Das so erhaltene 3-Hydroxy-4-chinazolon-natrium-derivat wird in 150 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf der Suspension 9, 85 g Benzoylchlorid unter Umrühren zugetröpfelt werden.
Das Reaktionsgemisch wird 7 h lang gerührt, worauf die unlösbare Substanz durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3-Benzoxy-4-chinazolons beträgt 156 C.
EMI7.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> c <SEP> 15H10 <SEP> N203 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> ; <SEP> C% <SEP> 67,8; <SEP> H% <SEP> 3,76; <SEP> N% <SEP> 10,52
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 67, <SEP> 8; <SEP> H% <SEP> 3,79; <SEP> N% <SEP> 10,79
<tb>
Beispiel 13 : a) Das 2-methyl-3-acetoxy-4-chinazolon wird nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 118 bis 1200C.
EMI7.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> uio'a
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 60, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 4,58; <SEP> N% <SEP> 12,85
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 60,32; <SEP> H% <SEP> 4,80; <SEP> N% <SEP> 12,7
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
b) 7, 05 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf der Lösung unter Umrühren 2,4 g Essigsäure und eine Lösung von 8, 24 g Dicyclohexyl- carbodiimid in wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 16 h lang stehengelassen, worauf der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert wird.
Das Filtrat wird i unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-Methyl-3-acetoxy-4-chinazolons beträgt 118 bis 120 C.
Auf Grund des Mischschmelzpunktes ist das Produkt mit der gemäss Beispiel 13 a hergestellten Sub- stanz identisch.
EMI8.1
14 : 8, 8 g Buttersäure und 10, 1 g wasserfreies Triäthylamin werden in 100 ml wasser-wird 15 min lang gerührt, worauf 17, 6 g 2-Methyl-3 -hydroxy-4-chinazolon zugegeben werden. Das Gemisch wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf der unlösbare Anteil durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene 2- Methyl-3-butyroyloxy-4-chinazolon schmilzt bei 78 bis 80 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> CMM
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 63,4; <SEP> H% <SEP> 5,68; <SEP> N% <SEP> 11,37
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 63,3; <SEP> H% <SEP> 5,7; <SEP> N% <SEP> 11,48
<tb>
Beispiel 15 : 7g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden gemäss der im Beispiel 12 beschriebenen Methode in das Natriumsalz überführt, welches mit 4, 33 g Chlorameisensäureäthylester auf die im Beispiel 12 beschriebenen Weise in Dioxan umgesetzt wird. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach der im Beispiel 12 angegebenen Methode. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Methyl-3-(carbäthoxy-oxy)-4-chinazolons beträgt 84 bis 86 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> izM
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 58,2; <SEP> H% <SEP> 4,83; <SEP> N% <SEP> 11,3
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C'% <SEP> 58, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> H' <SEP> 4, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 11, <SEP> 27 <SEP>
<tb>
EMI8.4
den in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, worauf bei 50C eine Lösung von 2, 06 g Dicyclohexylcarbodiimid und 25 ml Äthylacetat zugegossen wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei dieser Temperatur gerührt und 16 h lang bei einer Temperatur von etwa 0 C stehengelassen. Der unlösbare Anteil wird durch Filtrieren entfernt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 120 ml Benzol vermischt und das erhaltene Gemisch dreimal mit je 40 ml einer Sigen Natronlauge bei OOC gewaschen.
Die Benzolphase wird mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-Methyl-3-(N-carbobenzyloxy-glycyl-oxy)-4-chinazolons beträgt 128 bis 130 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C19H17N3O
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 62, <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 11, <SEP> 45 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 62,38; <SEP> H% <SEP> 4,49; <SEP> N% <SEP> 11,69
<tb>
Beispiel 17 : a) Das 2-Methyl-3-benzoyloxy-4-chinazolon wird durch Umsetzung von 7 g 2-Methyl-3-hydroxy- -4-chinazolon und 5, 62 g Benzoylchlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 12 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 156 bis 158 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C16H22N2O
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 68, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 28; <SEP> N% <SEP> 10,0
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 68,42; <SEP> H% <SEP> 4,1; <SEP> N% <SEP> 10,9
<tb>
b) Das 2-Methyl-3-benzoyloxy-4-chinazolon kann auch in Analogie zu dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 156 bis 158 C und zeigt mit der gemäss Beispiel 17 a hergestellten Verbindung keineSchmelzpunkt-De- pression.
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Beispiel 18 : a) Das 2-Methyl-3- (p-chlorbenzoyloxy)-4-chinazolon wird in Analogie zu der im Beispiel 12 angegebenen Methode hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 180 bis 182 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> CHCINO
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 61, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 11, <SEP> 35
<tb> gefunden: <SEP> C% <SEP> 61,25; <SEP> H% <SEP> 3,61; <SEP> N% <SEP> 11, <SEP> 15
<tb>
b) 17, 6g-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 150 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf 10, 1 g Triäthylamin zugegeben werden. Dem Gemisch werden unter Umrühren und Kühlen I 17, 5 g p-Chlor-benzoyIchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 h lang gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird bei OOC mit einer 81eigen Na- tronlauge vermischt, filtriert, mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-Methyl-3-(p-chlor-benzoyloxy)-4-chinazolons be- trägt 180 bis 182 C. Das Produkt hat sich auf Grund desMischschmelzpunktes mit der nach Beispiel 18 a hergestellten Verbindung identisch erwiesen. c) 3, 5 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 40 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf eine Lösung von 1,75 g p-Chlorbenzoylchlorid und 10 ml wasserfreiem Dioxan zugegeben wird.
Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird bei 0 C mit einer gen Natronlauge vermischt, filtriert, auf dem Filter mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck ge- trocknet.
Das bei 180 bis 1820C schmelzende 2-Methyl-3-(p-chlor-benzoyloxy)-4-chinazolon zeigt mit der nach Beispiel 18 a hergestellten Verbindung keine Mischschmelzpunkt-Depression. Die Aus- beute ist beinahe theoretisch.
Beispiel 19 : a) 7 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden auf die in Beispiel 12 angegebene Weise in das
Natriumsalz überführt und mit 10,5 g 3, 5-Dinitro-benzoylchlorid in Analogie zu dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird gemäss Beispiel 12 durchgeführt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Methyl-3-(3,5-dinitro-benzoyloxy)-4-chinazolons beträgt 192 bis 1940C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> CI6H <SEP> 10 <SEP> N407 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 52,0; <SEP> H% <SEP> 2,7 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 15,1
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 51, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> N% <SEP> 14, <SEP> 95 <SEP>
<tb>
b) 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon wird in 70 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf bei 300C eine Lösung von 14, 6 g 3, 5-Dinitro-benzoylchlorid und 35 ml Benzol zugegeben wird. Das Reaktionsgemischwird1hlanggerührtund16hlangstehengelassen. NachZugabevon200mlBenzolwirddasGemisch erst mit Wasser und dann zur Entfernung des Pyridins mit 10o/aiger Salzsäure ausgeschüttelt.
Der Niederschlag wird filtriert, nacheinander mit Benzol und einer auf OOC gekühlten 8o/aigen Natronlauge und schliesslich mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-Methyl-3-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-4-chlinazolons beträgt 190 bis 192 C. Das erhaltene Produkt zeigt mit der gemäss Beispiel 19 a hergestellten Verbindung keine Mischschmelzpunkt-Depression.
Beispiel 20 : Das 2-Methyl-3-(p-toluyloxy)-4-chinazolon wird in Analogie zu dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 172 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C17H14N2O3
<tb> berechnet: <SEP> C% <SEP> 69,4; <SEP> H% <SEP> 4,75; <SEP> N% <SEP> 9,53
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 69,4; <SEP> H% <SEP> 4,95; <SEP> N% <SEP> 9,70
<tb>
Beispiel 21 : 14, 6 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 80 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf unter Umrühren ein Gemisch von 9, 26 g p-Nitro-benzoylchlorid und 40 ml wasserfreiem Dioxan zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang gerührt und 12 h langstehengelassen. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf die in Beispiel 18 b beschriebene Weise aufgearbeitet. Das bei 218 bis 2200C schmelzende 2-Methyl-3- (p-Nitro-benzoyl-
<Desc/Clms Page number 10>
oxy)-4-chinazolon wird mit beinahe theoretischen Ausbeuten erhalten.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C16Hu <SEP> NPs <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 59,0 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 3,39; <SEP> N% <SEP> 12,93
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 59,08; <SEP> H% <SEP> 3,52; <SEP> N% <SEP> 12,88
<tb>
Beispiel 22 : Das 2-Phenyl-3-acetoxy-4-chinazolon wird in Analogie zu dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 5 g 2-Phenyl-3-hydroxy-4-chinazolon und 50 ml Acetanhydrid hergestellt.
Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 114 bis 116 C
EMI10.2
<tb>
<tb> Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> isiz
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 68,5 <SEP> ; <SEP> H% <SEP> 4,28; <SEP> N% <SEP> 10,0
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 68,45; <SEP> H% <SEP> 4,24; <SEP> N% <SEP> 10,2
<tb>
Beispiel 23 : 9, 52 g 2-Phenyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden mit 5, 62 g Benzoylchlorid auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise umgesetzt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2- Phenyl-3-ben- zoyloxy-4-chinazolons beträgt 152 bis 154 C.
EMI10.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> auf <SEP> die <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N0 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 73, <SEP> 7 <SEP> ; <SEP> halo <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> : <SEP> N% <SEP> 8, <SEP> 19 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 73,98; <SEP> H% <SEP> 4,22; <SEP> N% <SEP> 8,11
<tb>
Beispiel 24 : 3,57 g 2-Methyl-3- hydroxy- 4- chinazolon werden in Gegenwart von 2, 88 ml wasserfreiem Triäthylamin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dem Reaktionsgemisch wird bei -5oC ein 20 bis 30% Phosgen enthaltendes Phosgen-Tetrahydrofuran-Gemisch tropfenweise zugegeben, bis das Gemisch einen alkalischen PH-Wert aufweist. Nach einem 45 minutigen Umrühren werden 1,22 g Benzoesäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h lang gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit einer auf 0 C gekühlten 8%igen Natriumhydroxydlösung auf das Filter gebracht und mit Natronlauge und Wasser gewaschen. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Methyl-3-benzoyloxy-4-chinazolons beträgt 156 C. Sollte man 4-Cliinazolon verwenden, entsteht das Harnstoff-Derivat als Zwischenprodukt.
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