Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
wonn R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl oder heterocyclische Gruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituier te Alkylgruppe, eine Alkoxy-, Aryl- oder heterocyclische
Gruppe; R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitro-,
Amino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl- oder Aryl gruppe; und R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro-, Ami no-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl- oder Aryl gruppe ist, und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin Y ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel
EMI1.3
ist, worin R ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeutet und R' ein organischer Rest ist, oder mit organischen oder anorganischen Basen gebildetes Salz der Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel III
EMI1.4
oder deren funktionellen Derivaten umsetzt
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen Mitteln Verwendung finden. Einige der Verbindungen besitzen ausserdem pestizide Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pestiziden Mitteln.
Die in den Verbindungen der Formel I aufscheinenden Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein und bevorzugte Alkylgruppen weisen 1 bis 6 Kohlenstoffato- me auf. Beispiele für derartige Gruppen sind der Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isobutyl-Rest und ähnliche Kohlenwasserstoffreste.
In den Verbindungen der Formel I kann der Rest R2 unter anderem eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, wie z. B. eine Acylaminoalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe sein. Wenn der Rest R2 und/oder der Rest Ri die Bedeutung einer Aralkylgruppe besitzt, dann weist diese Gruppe vorzugs weise höchstens 10 Kohlenstoffatome auf und speziell bevorzugte Beispiele für derartige Gruppen sind Benzyl- oder Phenyläthylreste, die gegebenenfalls im Benzolkern noch ein oder mehrere Substituenten tragen. Als Beispiele für geeignete Substituenten seien Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom, Alkylgruppen, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy oder Äthoxygruppen, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppen genannt.
Die in den Verbindungen der Formel I aufscheinenden Arylgruppen sind vorzugsweise solche, die 1 oder 2 Phenylreste oder einen Naphthylrest aufweisen. Diese aromatischen Gruppen können gegebenenfalls Substituenten tragen, wie z. B.
Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom, Alkylgruppen, insbesondere Methyl- oder Athylreste, Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy- oder Äthoxygruppen sowie Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppen.
Wenn die Reste Rt und/oder R2 der Verbindungen der Formel I heterocyclische Gruppen sind, dann sind bevorzugte derartige Gruppen solche, die 1 oder 2 Heteroatome, insbesondere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Die heterocyclischen Gruppen weisen im allgemeinen 1 oder 2 Ringe auf und die monocyclischen heterocyclischen Reste sind vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig. Als Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen seien die folgenden Reste genannt:
Thiazolyl, Furyl, Pyridyl, Piperidyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl usw. Diese Reste können gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten tragen, wie z. B.
Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom, Alkylgruppen, insbesondere Mle- thyl- oder Äthylreste, Alkoxygruppen, insbesondere Methoxyoder Äthoxygruppen, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Amino-, substituierte Amino- oder Arylgruppen, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste.
Die in den Verbindungen der Formel I aufscheinenden Halogenatome können Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome sein, wobei Chloratome und Bromatome bevorzugt sind.
Die in den Verbindungen der Formel I aufscheinenden Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein und sie besitzen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für derartige Reste sind der Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxyrest und ähnliche Reste.
Wenn die Verbindungen der Formel I Aryloxyreste aufweisen, dann sind die Arylgruppen dieser Reste vorzugsweise monocyclisch oder bicyclisch und insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Naphthoxyreste. Die bevorzugten Substituenten des Arylteiles sind dabei die gleichen, wie sie bereits oben für die Arylreste bzw. Aralkylreste angeführt wurden.
Wie bereits erwähnt wurde, kann bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens die Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze umgesetzt werden. Besonders be vorzugte Salze sind die Alkalisalze, Erdalkalisalze oder mit organischen Basen, insbesondere tertiären Aminen oder hetero cyclischen Aminen gebildeten Salze. Als Beispiele für derartige Salze seien genannt: Natrium-, Kalium-, Calciumsalze sowie die Salze mit Triäthylamin, Pyridin und Chinolin.
Wenn die Säuren der Formel III bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als funktionelle Derivate eingesetzt werden, dann sind bevorzugte derartige Derivate die Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, und die Säureanhydride.
Besonders vorteilhafte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate: 3 -Aoetoxy-4-chinazolon 2Methyl-3-acetoxy-4-chinazolon 2¯Methyl-3-butyryloxy-4-chinazolon 2-Methyl-3-carbäthoxy-oxy-4-chinazolon 2-Methyl-3-(N-carbobenzyloxy¯glycyl-oxy)-4-chinazolon 2-Methyl-3 -benzoyloxy-4-chinazolon 2-Methyl-3-(p-chlor-benzoyl-oxy)-4-chinazolon 2-Methyl-3-(3 ,S-dlnitro-benzoyloxy)-4-chmazolon 2¯MIethyl-3 -(p-toluyloxy)-4-chinazolon 2 -Methyl-3-(p-nitro -benzoyloxy)X-chinazolo,n 2-Methyl-3-(3 -phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonyloxy)-
4-chinazolon 2-Phenyl¯3-acetoxy-4-chinazolon 2-Phenyl-3-benzoyloxy-4-chinazolon
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens
werden die Anhydride der Säure der Formel III mit den Verbindungen der Formel II, in denen Y ein Wasserstoffatom ist, oder deren Salzen umgesetzt, wobei die entstandene Säure aus dem Reaktionsgemisch gegebenen falls entfernt werden kann. Die Umsetzung wird vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt. Bei sehr reaktionsfähigen Derivaten kann es vorkommen, dass die hergestellte Verbindung der Formel I mit der, aus dem Säureanhydrid während der Reaktion entstandene Säure reagiert, wobei das Säureanhydrid und der Ausgangsstoff der Formel II gebildet werden.
Das Gleichgewicht zwischen den Chinazolon-Derivaten der Formel II und den Säureanhydriden wird durch die folgende Re aktionsgleichung geschildert:
EMI2.1
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Alkalisalze, Erdalkalisalze, oder mit tertiären Aminen, oder heterocyclischen Basen gebildete Salze der Verbindungen der Formel II, in denen Y ein Wasser- stoffatom ist, mit Säurehalogeniden der Säuren der Formel III umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck kann irgendein inertes Lösungsmittel eingesetzt werden, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Benzin, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther oder chlorierte Lösungsmittel, wie Chloroform.
Die Umsetzung kann vorteilhaft bei einer Tempe ratur zwischen - 200 C und + 1000 C vollzogen werden.
Die Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart eines Säu rebindemitteis (z. B. organische tertiäre Basen) durchgeführt werden. In diesem Falle kann die organische tertiäre Base auch als Lösungsmittel dienen, die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines anderen Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Es ist vorteilhaft, 1 Mol Säurehalogenid auf 2 Mole der Verbindung der Formel II zu verwenden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Chinazolon-Derivate der Formel II, in denen Y ein Wasserstoffatom ist, mit der freien Säure der Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt. Als Dehydratisierungsmittel können vorteilhaft, N,N'-Carbodiimide, z. B. N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid eingesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck kann ein jedes entsprechende Lösungsmittel angewendet werden, welches mit den Ausgangsstoffen und den entstandenen Produkten nicht reagiert. Geeignete Lösungsmittel sind die aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Benzin usw.), Dimethyl- formamid, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B.
Chloroform, Trichloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff) usw. Die Umsetzung kann bei einer Tem peratur zwischen - 200 C und + 1000 C durchgeführt wer- den.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungs- gemässen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel II, in denen Y ein Wasserstoffatom ist, mit gemischten Anhydriden umgesetzt. Die gemischten Säureanhydride können durch Umsetzung der entsprechenden Säure und eines Chlorkohlensäureesters oder eines anderen Säurederivates in Gegenwart eines Säurebindemittels (z. B. eines tertiären Amins) hergestellt werden. Das so erhaltene, das gemischte Anhydrid enthaltende Reaktionsgemisch wird dann mit dem 4-Chinazolonderivat der Formel II umgesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, es kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lö sungsmiftels gearbeitet werden.
Wenn bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens der Formel II solche eingesetzt werden, in denen Y ein Rest der Formel
EMI2.2
ist, worin R ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest ist und R' einen organischen Rest bedeutet, dann können diese Ausgangsmaterialien leicht hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II oder deren Alkalisalze oder Erdalkalisalze mit Phosgen in Gegenwart von Ammoniak oder eines Amins der Formel HNR oder eines Alkohols der Formel R'OH umsetzt. Gegebenenfalls ist bei der Umsetzung noch ein Säurebindemittel anwesend.
Die so erhaltenen Aus gangsmaterialien der Formel II können dann nach einer speziellen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens durch Umsetzung mit Säuren der Formel III in die gewünschten Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können mit Vorteil als Acy liernngsmittel, insbesondere in der organischen Chemie, angewendet werden.
Einige der Verbindungen der Formel I besitzen ausserdem therapeutische, fungistatische oder pestizide Eigenschaften.
Die Chinazolon-Derivate der Formel I weisen gegenüber den konventionellen Acylierungsmitteln (Säurechloride oder Säureanhydride) den wesentlichen Vorteil auf, dass bei der Acylierungsreaktion keine Produkte sauren Charakters freigesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I sind einfacher herstellbar als die zur Acylierung ebenfalls angewendeten Säureazide. Der Vorteil der Chinazolon-Derivate der Formel I gegenüber den, in der Peptid-Chemie angewendeten p-Nitro-phenyl-ester [Acta Chem. Acad. Sci. Hung. 10, 335 (1957)] besteht in ihrer grösseren Reaktionsfähigkeit.
Infolge der geringen Lösbarkeit der Verbindungen der Formel II können die Ausgangsstoffe besser zurückgewonnen werden als im Falle der in neuerer Zeit üblichen l-Hydroxy-piperidin-ester und N,N-Dialkylhydroxylaminrester (J. Chem. Soc.
1965, 6814). Die Verbindungen der Formel I sind stabiler als die N-Hydroxyphthalamid-Derivate [Rel. des Travaux Chem.
d. Pays Bas 81, 683 (1962)1.
Die neuen Chinazolon-Derivate der Formel I weisen als Acylierungsmittel verschiedene Aktivität auf und können deshalb in viel breiterem Kreise angewendet werden, als die bekannten Acylierungsmittel. Verbindungen der Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, besitzen eine geringere Reaktionsfähigkeit und acylieren selektiverweise die Verbindungen von grösserer nukleophilen Aktivität (z. B. eine Aminogruppe enthaltende Verbindungen).
Die Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. aus Anthranylsäure [J. pract. Chem. (2) 51, 564 (1895)] oder aus 3,1,4-Benzoxazon-Derivaten [Oleem. Ber. 35, 3481 (1902)] hergestellt werden. Die Acylierungsnittel von verschiedener Reaktionsfähigkeit können im wesentlichen aus denselben, einfach zugänglichen Ausgangsstoffen erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel 1 können in der Pharmazie in Form von Präparaten verwendet werden, welche den Wirkstoff in inerte, organische oder anorganische Träger enthalten.
Als Träger kann z. B. Wasser, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykol, Magnesiumcarbonat usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (Tabletten, Dragee, Kapseln, Suppositorien) oder flüssiger Form vorliegen (z. B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder injizierbare Präparate). Die Präparate sind zur oralen, parenteralen oder rectalen Verabreichung geeignet. Die Präparate können weitere Wirkstoffe (z. B. Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Füllstoffe, Puffer) und gegebenenfalls andere tote.
rapeutisch-wertvolle Stoffe enthalten.
Die Präparate können durch an sich bekannte Methoden der pharmazeutischen Industrie durch Vermischen des Wirkstoffes mit den Trägern erhalten werden.
Einige Verbindungen der Formel I üben eine pesticide, fungicide, insekticide, bactericide oder herbicide Wirkung aus und können in Form von pesticiden, fungiciden, insekticiden, bactericiden oder herbiciden Präparaten in der Tierneedizin oder in der Landwirtschaft verwendet werden.
Weitere Einzelneiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.
Beispiel 1
10 g 3-Hydroxy-chinazolon werden mit 50 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Acetoxy4- chinazolon schmilzt bei 112-1130 C.
Analyse: auf die Formel CloHsN2Os berechnet: C 58,8 µ/o; H 3,92 O/o; N 13,7 0/0 gefunden: 059,00/0; H 4,16 /o; N 13,86 /o.
Beispiel 2
1,61 g Natrium werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf der entstandenen Natriummethylatlösung 11,32 g 3-Hydroxy-4-chinazolon zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann eingeengt und mit Benzol alkoholfrei gewaschen. Das so erhaltene 3-Hydroxy-4-chinazolon-natrium-derivat wird in 150 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf der Suspension 9,85 g Benzoylchlorid unter Umrühren zugetröpfelt werden. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden lang gerührt, worauf die unlösbare Substanz durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3-Benzoyloxy-4-chinazolons beträgt 1560 C.
Analyse: auf die Formel ClsHloN2Os berechnet: C 67,8 /0; H 3,76 o/o; N 10,52 0/0 gefunden: C 67,8 /0; H 3,79 /0; N 10,79 /0.
Beispiel 3 a) Das 2-Methyl-3-acetoxy-4-chinazolon wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 118-1200 C.
Analyse: auf die Formel C11H10N2O3 berechnet: 0 60,5 0/0; H 4,58 0/o; N 12,85 0/0 gefunden: 0 60,32 0/o; H 4,80 0/0; N 12,7 0/o.
b) 7,05 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf der Lösung unter Umrühren 2,4 g Essigsäure und eine Lösung von 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang stehen gelassen, worauf der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-Methyl-3-acetoxy-4-chinazolons beträgt 118-1200C.
Auf Grund des Mischschmelzpunktes ist das Produkt mit der gemäss Beispiel 3/A hergestellten Substanz identisch.
Beispiel 4
8,8 g Buttersäure und 10,1 g wasserfreies Triäthylamin werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Der Lösung wird bei 100 C unter Umrühren ein Gemisch von 10,85 g Chlorameisensäureäthylester und 15 ml wasserfreiem Dioxan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt, worauf 17,6 g 2-Methyl-3-hydroxy-4chinazolon zugegeben werden. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf der unlösbare Anteil durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Methyl-3-bu- tyryloxy-4-chinazolon schmilzt bei 78-800 C.
Analyse: auf die Formel GsHz4N2Os berechnet: C 63,4 /0; H 5,68 o/o; N 11,37 /0 gefunden: C63,30/o; H 5,7 0/o; N 11,48 0/0.
Beispiel 5
7 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden gemäss der im Beispiel 2 beschriebenen Methode in das Natriumsalz überführt, welches mit 4,33 g Chlorameisensäureäthylester auf die im Beispiel 2 beschriebenen Weise in Dioxan umge- setzt wird. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach der im Beispiel 2 angegebenen Methode. Der Schmelz punkt des erhaltenen 2-Methyl-3-(carbäthoxy-oxy)-4-chinazoZ lons beträgt 84-860 C.
Analyse: auf die Formel Cl2Hl2N204 berechnet: C 58,2 0/o; H 4,83 0/o; N 11,3 0/0 gefunden: C 58,41 O/o; H 4,87 /0; N 11,27 0/o.
Beispiel 6
2,09 g Carbobenzyloxy-glycin und 2 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 25 ml wasserfreiem Dimethyl formamid suspendiert, worauf bei 50 C eine Lösung von 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid und 25 ml Äthylacetat zugegossen wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt und 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 0 C stehen gelassen. Der unlösbare Anteil wird durch Filtrieren entfernt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 120 ml Benzol vermischt und das erhaltene Gemisch dreimal mit je 40 ml einer 8prozentigen Natronlauge bei 0 C gewaschen. Die Benzolphase wird mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2¯Methyl-3-(N-carbobenzyloxy-glykol-oxy)-4-chinS zolons beträgt 128-1300 C.
Analyse: auf die Formel CloHl7NsO5 berechnet: C 62,0 0/o; H 4,63 0/o; N 11,45 /o gefunden: C 62,38 /o; H 4,49 /0; N 11,69 /o.
Beispiel 7 a) Das 2-Methyl-3-benzoyloxy-4-chinazolon wird durch Umsetzung von 7 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon und 5,62 g Benzoylchlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 156-1580 C.
Analyse: auf die Formel ClsH22N203 berechnet: C 68,5 /o; H 4,28 /0; N 10,0 /o gefunden: C 68,42 0/o; H 4,1 0/o; N 10,9 0/o.
b) Das 2-Methyl-3-benzoyloxy-4-chinazolon kann auch in Analogie zu dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 156-158 C und zeigt mit der gemäss Beispiel 7a hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 8 a) Das 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyloxy)-4-chinazolon wird in Analogie zu der im Beispiel 2 angegebenen Methode hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Pro dukt bei 180-1820 C.
Analyse: auf die Formel C16H11ClN2O8 berechnet: C 61,2 /o; H 3,5 /o; N 11,35 /o gefunden: C 61,25 /0; H 3,61 /0; N 11,15 /o.
b) 17,6 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 150 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf 10,1 g Tri äthylamin zugegeben werden. Dem Gemisch werden unter Umrühren und Kühlen 17,5 g p-Chlor-benzoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird bei 0 C mit einer 80/oigen Natronlauge vermischt, filtriert, mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-Methyl-3-(p-chlor-benzoyloxy)-4- chinazolons beträgt 1801820 C. Das Produkt hat sich auf Grund des Mischschmelzpunktes mit der nach Beispiel 8a hergestellten Verbindung identisch erwiesen.
c) 3,5 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 40 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf eine Lösung von
1,75 g p-Chlorbenzoylchlorid und 10 ml wasserfreiem Dioxan zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird bei 0 C mit einer 80/eigen Natronlauge vermischt, filtriert, auf dem Filter mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das bei 180 bis 1820 C schmelzende 2-Methyl-3-(p-chlor-benzoyloxy)-4-chi- nazolon zeigt mit der nach Beispiel 8a hergestellten Verbindung keine Mischschmelzpunkt-Depression. Die Ausbeute ist beinahe theoretisch.
Beispiel 9 a) 7 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden auf die in Beispiel 2 angegebene Weise in das Natriumsalz überführt und mit 10,5 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid in Analogie zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird gemäss Beispiel 2 durchgeführt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Methyl-3 (3,5-dinitro-benzoyloxy)-4-chinazolons beträgt 192-1940 C.
Analyse: auf die Formel CisHtoN407 berechnet: C 52,0 H2,70/o; H 2,7 /0; N 15,1 /0 gefunden: C 51,9 /o; H 3,02 /0, N 14,95 /0.
b) 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon wird in 70 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf bei 300 C eine Lösung von 14,6 g 3,5-Dinitro-benzoylchlorid und 35 ml Benzol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang gerührt und 16 Stunden lang stehen gelassen. Nach Zugabe von 200 ml Benzol wird das Gemisch erst mit Wasser und dann zur Entfernung des Pyridins mit 100/oiger Salzsäure ausgeschüttelt. Der Niederschlag wird filtriert, nacheinander mit Benzol und einer auf 0 C gekühlten 80/oigen Natronlauge und schliesslich mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-Methyl-3-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-4-chinazo- lons beträgt 190-1920 C.
Das erhaltene Produkt zeigt mit der gemäss Beispiel 9a hergestellten Verbindung keine Mischschmelzpunkt-Depression.
Beispiel 10
Das 2-Methyl-3-(p-toluyloxy)-4-chinazolon wird in Analogie zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 1720 C.
Analyse: auf die Formel Ct7Hs4N20s berechnet: C 69,4 /0; H 4,75 /0; N 9,53 0/0 gefunden: C 69,4 /0; H 4,95 /o; N 9,70 0/o.
Beispiel 11
14,6 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in 80 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf unter Umrühren ein Gemisch von 9,26 g p-Nitro-benzoylchlorid und 40 ml wasserfreiem Dioxan zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gerührt und 12 Stunden lang stehen gelassen. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf die im Beispiel 8b be schriebene Weise aufgearbeitet. Das bei 218-220 C schmelzende 2-Methyl-3-(p-Nitro-benzoyloxy)-4-chinazolon wird mit beinahe theoretischen Ausbeuten erhalten.
Analyse: auf die Formel ClsHllNsOs berechnet: C59,0o/o; H 3,39 0/o; N 12,93 0/o gefunden: C 59,08 /0; H 3,52 /o; N 12,88 /0.
Beispiel 12
20,5 g 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbonsäure werden mit 15 ml Thionylchlorid 30 Minuten lang bei 700 C erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgezogen und die Spuren des Thionylchiorids werden durch zweimalige Destillation mit je 20 ml Benzol ent fernt. Das erhaltene kristalline 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol- 4-carbonsäurechlorid wird in 120 ml Dioxan gelöst und mit dem Natriumderivat von 17,6 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon umgesetzt. Das Natriumsalz wird in Analogie zu der im Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt, das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 gezeigte Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird in Benzol gelöst, bei 0 C mit einer 8%/igen Natronlauge ausgeschüttelt und mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulphat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Benzol zweimal umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Methyl-3-(3-phenyl-5-methyl-4-isoxa- zolyl-carbonyloxy)-4-chinazolons beträgt 140-142 C.
Analyse: auf die Formel CloHllNsOs berechnet: 066,5 C66,50/o; H 4,15 0/o; N 11,62 0/o gefunden: C 66,61 /O; H 4,0 /o; N 11,74 /o.
Beispiel 13
Das 2-Phenyl-3-acetoxy-4-chinazolon wird in Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 5 g 2-Phenyl-3-hydroxy-4-chinazolon und 50 ml Acetanhydrid hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 114-1160 C.
Analyse: auf die Formel Cl6Hl2N203 berechnet: 068,5 0/o; H 4,28 0/o; N 10,0 /o gefunden: C 68,45 /0; H 4,24 /o; N 10,2 µ/o.
Beispiel 14
9,52 g 2-Phenyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden mit 5,62 g Benzoylchlorid auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Phenyl-3- benzoyloxy-4-chinazolons beträgt 152-154 C.
Analyse: auf die Formel C2lHl4N2Os berechnet: C73,70/o; H 4,1 O/; N 8,19 0/o gefunden: C 73,98 /o; H 4,22 /0; N 8,11 /o.
Beispiel 15
3,57 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chinazolon werden in Gegenwart von 2,88 ml wasserfreiem Triäthylamin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dem Reaktionsgemisch wird bei-50 C ein 20-30 % Phosgen enthaltendes Phosgen-Tetrahydrofuran-Gemisch tropfenweise zugegeben, bis das Gemisch einen alkalischen pH-Wert aufweist. Nach einem 45minütigen Umrühren werden 1,22 g Benzoesäure zuge ben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit einer auf 0 C gekühlten 80/oigen Natriumhydroxyd-Lösung auf das Filter gebracht und mit Natronlauge und Wasser gewaschen. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Methyl-3benzoyloxy-4-chinazolons beträgt 1560 C.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI5.1
worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl oder heterocyclische Gruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substi tuierte Alkylgruppe, eine Alkoxy-, Aryl- oder hetero cyclische Gruppe; Rs ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitro-,
Amino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl- oder Aryl gruppe;
und R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro-, Ami no- Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl- oder Arylgruppe ist, und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI5.2
worin Y ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel
EMI5.3
ist, worin R ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeutet und R' ein organischer Rest ist, oder mit organischen oder anorganischen Basen gebildetes Salz der Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel III
EMI5.4
oder deren funktionellen Derivaten umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel III ver wendet, worin R2 eine Acylaminoalkylgruppe ist.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.