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Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Derivaten des 5, 6-Dihydro- dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxims und ihren Salzen
Zahlreiche Veröffentlichungen und Patentanmeldungen haben basisch substituierte Derivate des 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepins zum Gegenstand [siehe z. B. J. med. Chem. 8, 74 (1965), dort auch weitere Literaturangaben], die im Hinblick auf mögliche psychotrope Wirkung untersucht wurden.
Basisch substituierte Derivate des 5,6-Dihydro-dibenz[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxims sind dagegen bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass Derivate des 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxims der allgemeinen Formel I
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in der RI-Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder einen basisch substituierten Alkylrest -A1B1 bedeutet, in welchem A1 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1-6 C-Atomen und B für eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-arylamino-, Alkyl-aralkyl-amino-, eine Pyrrolidino-,
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(2-Hydroxy-alkyl)-piperazino-Gruppe steht, RI Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder einen basisch substituierten Alkylrest-AB darstellt, in welchem A2 und B2 die für A1 und B1 genannte Bedeutung haben, und R und R4 Wasserstoff, Halogen,
Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen bedeuten, wobei die Reste RI und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können und mindestens einer der Reste R1 und R2 ein basischer Alkylrest sein muss, bemerkenswerte pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man a) 5, 6-Dihydro-dibenz- [b, e]- azepin-6, 1l-dione der allgemeinen Formel II :
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worin R R und R4 obengenannte Bedeutung haben, mit Hydroxylaminen der allgemeinen Formel III :
H, N-O-R2, (III) in welcher R2 wie oben definiert ist, umsetzt, dass man, im Falle R Wasserstoff darstellt.
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b) die 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxime der allgemeinen Formel IV :
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in der R1, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung haben, erwünschtenfalls mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen bzw.
Hydroxyalkylaminen der allgemeinen Formel V :
X-R2', (V) in der X für den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefel- säure- oder Sulfonsäureesters, wie den Rest der p-Toluolsulfonsäure, steht, und Remit Ausnahme von Wasserstoff die obengenannte Bedeutung von R2 hat, umsetzt, dass im Falle RI Wasserstoff bedeutet, man c) die 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxime der allgemeinen Formel VI :
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in der Rj R3 und R4 die obengenannte Bedeutung haben, erwünschtenfalls mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen bzw.
Hydroxyalkylaminen der allgemeinen Formel VII :
X-R1' (VII) in der X die genannte Bedeutung hat und R'mit Ausnahme von Wasserstoff die obengenannte Bedeutung von R1 hat, umsetzt, dass man schliesslich, im Falle R1 und R2 Wasserstoff darstellen, d) die 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxime der allgemeinen Formel VIII :
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in der R"und R die obengenannte Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyalkylaminen der allgemeinen Formel IX : X-RI, . (IX)
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allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Die unter a) beschriebene Oximierung kann mit den freien Hydroxylaminen, aber auch mit den Salzen dieser Hydroxylamine, z. B. den Hydrochloriden, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel finden vorzugsweise Alkohole und/oder Pyridin Verwendung. Die unter b) beschriebene Alkylierung am Oximsauerstoff wird vorzugsweise in Alkoholen in Gegenwart eines Äquivalents Alkali-Alkoholat durchgeführt. Bei der unter c) beschriebenen Alkylierung am Amidstickstoff führt man vorteilhafterweise die Lactame durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie etwa mit Natriumamid oder Natriumhydrid, mit Natrium- oder Kaliumalkoholaten oder mit Kaliumcarbonat, in indifferenten Lösungsmitteln in ihre Alkalisalze über und setzt diese dann mit den reaktionsfähigen Estern der Alkanole bzw. Hydroxyalkylamine um.
Als indifferente Lösungsmittel benutzt man vorzugsweise aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe oder aliphatische, alicyclische und aliphatisch-aromatische Äther, wie etwa Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol. Die unter d) beschriebene gleichzeitige Alkylierung am Oximsauerstoff und am Amid- stickstoff wird auf prinzipiell gleiche Weise durchgeführt. Im allgemeinen werden die Umsetzungen durch mehrstündiges Erhitzen unter Rückfluss vorgenommen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung von pharmakologisch verträglichen Salzen der Dibenzazepindion-oxime der Formel I mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasser- stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure sowie mit organischen Säuren, z. B. Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen im Tierversuch starke antikataleptische, zentral und peripher anticholinerge Wirkung. Sie verstärken die Wirkung von Noradrenalin und Adrenalin und sind durch eine Reihe sonstiger zentraler Wirkungen als stark wirksame Antidepressiva gekennzeichnet.
Beispiel 1 : Man löst 1 g (0,0435 Grammatom) Natrium in 150 cm3 Äthanol, setzt 9, 9 g (0, 0415 Mol) 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxim zu, erhitzt zum Sieden und tropft unter Rühren 5, 9 g (0, 0435 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid zu. Man kocht den Ansatz über Nacht unter Rückfluss, destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab und verrührt den Rückstand mit Wasser und Äther. Die Ätherphase
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6-Dihydro-l l- (2-diäthylamino-äthoximino)-dibenz- [b, e]-azepin-Gefunden : C 70, 73% H 6, 92% N 12,24% Das Hydrochlorid kann in Aceton durch Zugabe ätherischer Salzsäure hergestellt werden, Schmp.
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CC18H19N3O2 (345.8) Berechnet: C 69, 88% H 6, 19% N 13, 58%
Gefunden : C 70, 30% H 6, 18% N 13, 31%
Schmp. des Hydrochlorids (Methanol/Aceton) 186-189 C. b) 5,6-Dihydro-11-(2-piperidino-äthoximino)-dibenz-[b,e]-azepin-6-on vom Schmp. (Äther/Petrol- äther) 161-162 C.
CH2N302 (349. 4) Berechnet : C 72, 18% H 6, 63% N 12, 03%
Gefunden : C 72,21% H 6, 59% N 11, 66%
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CGefunden : N 12, 70% Nachtrag zum Beispiel 2 :
Nach Beispiel 2 wurden, unter Verwendung von 0, 2 Mol Pottasche und 0, 2 Mol Alkylierungsmittel pro 0, 05 Mol Oxim, noch folgende Verbindungen hergestellt : a) 5-(2-Dimethylamino-äthyl)-11-(2-dimethylamino-äthoximino)-5,6-dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6-on, Sdp. 0,25=222-226 C.
C22H23N4O2 (380. 5) Berechnet : C 69, 44% H 7, 42% N 14, 73%
Gefunden : C 69, 64% H 7, 39% N 14, 38% b) 5-(3-Dimethylamino-propyl)-11-(3-dimethylamino-propoximino)-5,6-dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-
6-on, Sdp. z = 232-236 C, identisch mit der nach Beispiel 1 i) hergestellten Verbindung
C24H32N402 (408. 6) Berechnet : C 70, 54% H 7, 90% N 13, 71%
Gefunden : C 70, 47% H 7, 49% N 13, 40%
Beispiel 3 :
Man löst 2, 3 g (0, 1 Grammatom) Natrium in 100 cm3 absolutem Äthanol, setzt 23, 8 g (0, 1 Mol) 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxim zu, erhitzt bis alles gelöst ist und zieht das Äthanol im Vakuum ab. Zum Rückstand werden 100 cm3 absol. Benzol zugesetzt und abdestilliert, der
Rückstand dann in 150 cm3 Dimethylformamid gelöst, die Lösung auf 10 C abgekühlt. Nun tropft man
14 g (0, 15 Mol) Methyl-(2-Chloräthyl)-amin, das man unter Eiskühlung aus dem Hydrochlorid mit Pott- asche freigesetzt und filtriert hat, zu, lässt das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur kom-
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6-on ausgefällt.
Das Hydrochlorid wird in Aceton mit ätherischer Salzsäure hergestellt, Schmelzpunkt 237-239 C (Zersetzung).
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HC1 (331. 8) Berechnet :3-4 zeigt. Dann wird über Nacht rückfliessend gekocht, nach dem Abkühlen abgesaugt (Niederschlag 0, 3 g Azepindion) und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, filtriert, das Filtrat mit Äther versetzt und unter Rühren mit Pottasche alkalisch gestellt. Die Ätherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben, abgesaugt und aus Äther umkristallisiert. Das 11-(2-Diäthylamino-äthoximino)-5,6-dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6-on schmilzt dann bei 151 C (Koflerbank). Die Substanz ist identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung (Misch-Schmelzpunkt, IR-Spektren). Das Hydrochlorid schmilzt bei 232-234 C Zersetzung.
Beispiel 4 a : 107 g (0, 48 Mol) 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion, 85 g (0, 48 Mol) (2-Dimethylamino-äthoxy)-amin-dihydrochlorid und 500 cm3 Äthanol erhitzt man unter Rühren über Nacht am Rückfluss zum Sieden. Der Ansatz wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, filtriert, im Filtrat das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 2 n Natronlauge als zähe Masse ausgefällt. Man giesst die wässerige Phase ab und schüttelt sie mit Äther aus. Mit der Ätherphase wird das Rohprodukt verrieben, welches dabei kristallisiert und nach Stehenlassen über Nacht abgesaugt wird. Im Filtrat trennt man die Ätherphase von geringen Mengen Wasser ab. Die Kristallfraktion wird aus Methanol oder Aceton umkristallisiert, Schmp. etwa 185 C (Koflerbank).
Der Eindampfrückstand der Ätherphase wird in wenig Äther gelöst, die Lösung gekühlt, angerieben und einige Zeit im Eisbad stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, ebenfalls bei etwa 1850 C (Koflerbank). Durch Vereinigen beider Kristallfraktionen, Lösen in Aceton und wenig Methanol und Zugabe ätherischer Salzsäure wird ein Hydrochlorid von Schmp. 197-200 C erhalten, das in seinem pharmakologischen Wirkungsbild mit dem im Beispiel 1 a erhaltenen 11-(2-Dimethylamino-äthoximino)-5,6-dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6-onhydrochlorid übereinstimmt. Die aus den Hydrochloriden mit Natriumbicarbonat freigesetzten Basen haben übereinstimmende IR-und NMR-Spektren.
Beidemhier beschriebenenAnsatz ist die Auf trennung des Reaktionsprodukte (in zwei Substanzen gelungen, bei denen es sich um die stereoisomeren Oxime handeln dürfte.
Man führt dazu die zuerst erhaltene, umkristallisierte Kristallfraktion in Aceton mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid über und kristallisiert aus Methanol/Aceton um, Schmp. 206-208 C. Nun löst
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