AT215425B - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Azepinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Azepinderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Azepinderivaten der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin X die   Äthylen-oder Vinylengruppe,-CH -CH-bzw.-GH   = CH-, Y die direkte Bindung oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, beide Z Wasserstoff, dasselbe Halogenatom oder denselben niedermolekularen Alkylrest und   R einen N-Alkyl-pyrrolidyl-oder   N-Alkyl-piperidylrest bedeuten, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische und sedative Wirksamkeit besitzen ; quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica. 



   Aus der USA-Patentschrift Nr.   2, 554, 736   sind schon in den aromatischen Kernen unsubstituierte 5-Piperidinoalkyl- und 5-Pyrrolidinoalkyl-iminodibenzyle als Antiallergica bekanntgeworden, welche durch das Stickstoffatom des heterocyclischen Restes mit der Alkylenbrücke Y verbunden sind. In der österr. 



  Patentscbrift Nr. 190520 sind entsprechende Iminodibenzylderivate beschrieben, welche in den aromatischen Kernen durch Halogenatome oder Methylgruppen substituiert sind. 



     Iminodibenzyl-und Iminostilbenderivate   der allgemeinen Formel I, bei denen ein N-Alkyl-pyrrolidyloder   N-Alkyl-piperidylrest   mit dem in 5-Stellung stehenden Stickstoffatom direkt oder über eine Alkylenbrücke verbunden ist, sind jedoch bisher nicht bekanntgeworden. 



   Man stellt die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 worin   Y'und R'Reste   entsprechend den oben für Y und R angegebenen Definitionen bedeuten, wobei jedoch in mindestens einem der beiden Reste wenigstens eine an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe   durch-CO-ersetzt   ist, und X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, behandelt. 



   Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit im Y'befindlicher CO-Gruppe seien die in 5-Stellung durch die N-Methyl-pipecolinsäure,   N-Methyl-nipecotinsäure   oder N-Methyl-isonipecotinsäure acylierten Iminodibenzyle und Iminostilbene genannt, und als Ausgangsstoffe mit CO-Gruppen in Y'und R'die in 5-Stellung durch die N-Methyl-pyrrolidoncarbonsäure acylierten Iminodibenzyle und Iminostilbene. 



   Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die im Rest R befindliche tertiäre Aminogruppe reagiert. 



   Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind. 

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   Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel :
Zu einer siedenden Lösung von 14, 1 Teilen Nicotinylchlorid in 120 Teilen abs. Benzol werden rasch 19, 5 Teile Iminodibenzyl eingetragen. Nach weiteren 20 Stunden Rückflusskochen kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und nutscht den entstandenen Niederschlag ab. Dieser stellt fast reines 5-Nicotinoyliminodibenzylchlorhydrat dar und schmilzt, nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol, bei   201-202 .   



   Durch Freisetzen mit Pottasche und Ausschütteln mit Chloroform erhält man die freie Base, welche, nach Umkristallisieren aus Alkohol, bei   125-1270   schmilzt. 



   Eine Mischung von 30 Teilen 5-Nicotinoyliminodibenzyl und 14, 5 Teilen Methyljodid werden in 100 Vol.-Teilen abs. Benzol 4 Stunden bei   40-50'gehalten   und anschliessend 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die auf Raumtemperatur gekühlte Reaktionsmischung wird anschliessend mit 100 Teilen Wasser und 14, 7 Teilen Silberchlorid 14 Stunden bei Raumtemperatur gut durchgerührt. Das entstandene Silberjodid wird durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 100 Teilen abs. Äthanol gelöst und mit Pt-C als Katalysator bei 40-60 atm und   40-100 0 hydriert.   



  Nach Entfernen des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das bei   153-155    schmelzende Chlorhydrat des   5- (1'-Methy1-hexahydronicotinoy1) -iminodibenzy1s.   



   An Stelle des Methochlorids kann auch das Methojodid hydriert werden. 



   32 Teile   5- (1'-Methylhexahydronicotinoyl) -iminodibenzyl,   gelöst in 600 Teilen abs. Äther, werden in die siedende Lösung von 3, 8 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 1000 Teilen abs. Äther zugetropft. 



  Unter fortwährendem Einleiten von Stickstoff wird noch weitere 6 Stunden am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf   0'abgekühlt   und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält das 5- (1'-Methyl-   piperidyl- (3')-methyl)-iminodibenzyl   vom    Kp(o,il) 157-160  bzw. Kp (o, M) 141-143 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Azepinderivaten der allgemeinen Formel I: EMI2.1 worin X die Äthylen-oder Vinylengruppe,-CHz-CHg-bzw.-CH = CH-, Y die direkte Bindung oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, beide Z Wasserstoff, dasselbe Halogenatom oder denselben niedermolekularen Alkylrest und R einen N-Alkyl-pyrrolidyl-oder N-Alkyl-piperidylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :

   EMI2.2 worin Y'und R'Reste entsprechend den oben für Y und R angegebenen Definitionen bedeuten, wobei jedoch in mindestens einem der beiden Reste wenigstens eine an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch-CO-ersetzt ist, und X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, behandelt.