AT222128B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-heterocyclischer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sowie ihrer Salze und ihrer quaternären Ammoniumverbindungen. 



   In 5-Stellung durch einen Hexamethyleniminoalkylrest substituierte Iminodibenzyle und Iminostilbene sind bisher nicht bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel 
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 worin X die   Äthylen- oder   Vinylengruppe   (-CH-CH-bzw.-CH=CH-), Yi   und   Y2   Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest und eines davon auch einen Alkoxyrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, und Am einen, gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierten, Hexamethyleniminorest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, antiemetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica,

   potenzieren. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Geisteskrankheiten. 



   Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica. 



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen setzt man Iminodibenzyle bzw. Iminostilbene der allgemeinen Formel 
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 worin X,   Y1   und   Y2   die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel 
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 worin Z und Am die oben angegebene Bedeutung haben, um. 



   Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchgeführt werden. 



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neben dem Iminodibenzyl und Iminostilben beispielsweise das 3-Chlor-iminodibenzyl,   3-Brom-iminodibenzyl,     3-Äthyl-iminodibenzyl,     3, 7-Dichlor-   iminodibenzyl,   3, 7-Dimethyl-iminobenzyl,   3-Chlor-iminostilben, 3-Brom-iminostilben,   3, 7-Dichlor-   iminostilben und   3, 7-Dimethyl-iminostilben.   

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Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt : Hexamethyleniminoäthylchlorid, Hexamethylen- 
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Hexamethylenimino-isopropylchlorid, y-Hexamethylenimino-propylchlorid,imino)-propylchlorid, sowie die entsprechenden Bromide und Jodide. 



   Weitere geeignete Ausgangsstoffe sind z. B. das ausgehend von 1, 3-Butylenglykol durch Umsetzung mit Acetylchlorid zum 3-Chlor-n-butyl-acetat, Umsetzung desselben mit Hexamethylenimin und Umwandlung des entstandenen   y-Hexamethylenimino-butanols   in das Chlorid erhältliche y-Hexamethylenimino-n-butylchlorid, und das durch Anlagerung von Bromwasserstoff an ss-Methallylchlorid und Umsetzung des entstandenen   y-Brom-ss-methyl-propylchlorids   mit Hexamethylenimin erhältliche   y-Hexa-     methylenimino-ss-methyl-propylchlorid.   



   Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten, aliphatischer oder araliphatischer   Alkohole, z.   B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert. 



   Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Äthandisulfonsäure,   Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen
Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l : 6, 22   Teile Iminostilben werden in 200   Vol. - Teilen   abs. Toluol gelöst und mit 6, 79 Teilen y-Hexamethylenimino-n-butylchlorid   (Kpi3 106-108  )   in 50 Vol.-Teilen abs. Toluol versetzt. 



   Unter starkem Rühren wird bei   600 eine   Suspension von 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Ganze anschliessend 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das   5- (y-Hexamethylenimino-n-butyl) -iminostilben   unter 0, 03 Torr bei 200 bis   2050 übergeht.    
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 iminodibenzyl das   5-(&gamma;-Hexamethylenimino-n-butyl)-3-methyl-iminodibenzyl bzw.   das 5- (y-Hexamethylenimino-n-butyl) -3-methoxy-iminodibenzyl. 



     Beispiel 2 : 8, 8   Teile Iminodibenzyl werden in 100 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst und mit 9, 5 Teilen   y-Hexamethylenimino-ss-methyl-propylchlorid     (Kpig, g 110-135 )   in 20   Vol.-Teilen   abs. Benzol versetzt. 



   Unter starkem Rühren wird bei   600 eine   Suspension von 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und die Mischung noch 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Während 14 Stunden wird das Ganze unter   Rückfluss   gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das   5- (y-Hexa-     methylenimino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl   unter 0, 05 Torr bei   220-2310 übergeht.   



   Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei   168-172    (aus Aceton). 
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7-Dimethyl-iminodibenzyl4, 83 Teilen y-Hexamethylenimino-propylchlorid   (Kpia 107-120 )   in 25   V 01. - Teilen   abs. Toluol versetzt. 



   Unter starkem Rühren wird bei   600 eine   Suspension von 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. 



  Anschliessend wird das Gemisch während 12 Stunden unter   Rückfluss   gekocht. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, trennt die Toluolschicht ab und entzieht ihr die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das   5- (y-Hexamethylenimino-propyl)-3-   chlor-iminodibenzyl unter 0, 05 Torr bei   230-2400 übergeht.   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung des   3, 7-Dichloriminodibenzyls   das 5- (y-Hexamethylenimino-propyl)-3, 7-dichloriminodibenzyl vom   Kpo, o5 230-2400,   Schmelzpunkt   57-58    (aus Aceton), sowie unter Verwendung von Iminodibenzyl und   y- (2'-Methyl-hexamethylenimino)-propyl-   chlorid das   5-[&gamma;-Methyl-hexamethylenimino)-propyl]-iminodibenzyl   und unter Verwendung von Iminodibenzyl und y-Hexamethylenimino-propylchlorid das 5- (y-Hexamethylenimino-propyl)-iminodibenzyl   Kp., ,05 149 ,   Hydrochlorid Smp.   184-187    (aus Äthanol abs.).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe C-CH2-CH2- bzw. -CH=CH-), Y1 und Y2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest und eines davon auch einen Alkoxyrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, und Am einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierten Hexamethyleniminorest bedeuten, sowie gewünschtenfalls von deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Iminodibenzyl oder Iminostilben der allgemeinen Formel EMI3.2 in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel EMI3.3 umsetzt und die so erhaltene tertiäre Base gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze, oder durch Anlagerung eines reaktionsfähigen Esters eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols in eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.