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Verfahren zur Herstellung oc-halogenierter Amine
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oderhydrierten, heterocyclischen Ringsystems bedeuten, X für Wasserstoff, einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht und Hal ein Halogenatom darstellt, vorgeschlagen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri und R2 sowie X die obigen Bedeutungen haben und Y die Gruppierungen
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worin R3 und R die für Ri und R2 angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 für einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht, in Gegenwart von Lösungsmittel und unter Ausschluss von Feuchtigkeit mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
R-CO-Hal behandelt, worin R einen aliphatischen oder aromatischen,
gegebenenfalls über ein Heteroatom an die Carbonylgruppe gebundenen Rest bedeutet.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäss Patent Nr. 211291 wurde nun gefunden, dass man oc-halogenierte Amine der allgemeinen Formel
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tischen Kohlenwasserstoffrest steht und Hal ein Halogenatom darstellt, auch dadurch herstellen kann, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri und R2 sowie X die obigen Bedeutungen haben und Y die Gruppierungen
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oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht, in Gegenwart von Lösungsmittel und unter Ausschluss von Feuchtigkeit mit anorganischen Säurehalogeniden behandelt.
Als anorganische Säurehalogenide können beispielsweise herangezogen werden :
Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid, Phosphor (III)-chlorid und Phosphor (III)-bromid.
Als Nebenprodukte entstehen bei dem Verfahren gemäss der Erfindung je nachdem ob auf Grund des angewandten molaren Verhältnisses der Reaktionspartner ein oder mehrere Halogenatome des anorganischen Säurehalogenids an der Umsetzung beteiligt werden, verschiedene Amide bzw. Ester der den
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Trennung ohne Schwierigkeiten möglich ist.
Thionylchlorid reagiert beispielsweise unter Bildung von oe-halogeniertem Amin und Chlorsulfin- säure-amid bzw. -ester (Ausführungsbeispiele 1 und 2 a), Verbindungen, die in zweiter Reaktionsstufe eine zweite Molekel Aminal oder oc-Aminoäther zu spalten vermögen, wenn diese im Überschuss vorliegen (vgl. Ausführungsbeispiel 2 b).
Sulfurylchlorid entspricht in seinem Verhalten dem Thionylchlorid und liefert neben oc-halogeniertem Amin Chlorsulfonsäure-Derivate (vgl. Ausführungsbeispiel 3), die eine weitere Molekel Aminoverbindung zu spalten vermögen.
Nitrosylhalogenide liefern neben x-halogeniertem Amin Nitrosamine (vgl. Ausführungsbeispiele 4 und 5).
Phosphor (III)-halogenide liefern bei der Umsetzung mit äquimolaren Mengen Aminal oder oc-Amino- äther neben oc-halogeniertem Amin Phosphorigsäure-dihalogenid-amide bzw. -ester (Ausführungsbeispiele 6 und 7 a). Bei Verwendung von überschüssiger Aminoverbindung wird ein weiteres Halogenatom zur Umsetzung herangezogen (Ausführungsbeispiel 7b).
Das Verfahren gemäss der Erfindung zeichnet sich durch seine überraschend einfache Durchführbarkeit aus, da durch einfaches Zusammengeben von Lösungen der Reaktionsteilnehmer sofort die gewünschten Verfahrenserzeugnisse kristallin ausfallen. Sie können in meist ausgezeichneten Ausbeuten aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration abgetrennt werden und sind meist so rein, dass sich eine weitere Reinigung, z. B. durch Umkristallisieren erübrigt. Die Umsetzung wird normalerweise bei Zimmertemperatur vorgenommen, sie lässt sich gegebenenfalls auch unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur durchführen.
Als Ausgangsstoffe, welche die mit Y bezeichnete Gruppierung enthalten, kommen beispielweise in Betracht : N, N, N', N'-Tetraäthyl-methylen-diamin, N, N, N', N'-Tetra-n-propyl-methylen-diamin, N, N, N', N'-Tetra-isopropyl-methylen-diamin und N, N, N', N'-Tetra-n-butyl-methylen-diamin, 1, 1-Bis-(dimethylamino)-äthan, 1, 1-Bis-(methyl-isopropylamino)-propan und l, l-Bis- (diäthylamino)- propan, 1, 1-Bis-(diäthylamino)-n-butan und 1, 1-Bis-(dimethylamino)-benzyliden.
Weiterhin kommen z. B. in Frage :
Dimethylaminomethyl-äthyl-äther, Diäthylaminomethyl-methyl-äther, Di-n-butylaminomethyl-n-bu- tyl-äther und Morpholino-l-isobutyliden-l-n-butyl-äther.
Als Substituenten in der Aminogruppe kommen nicht nur niedrigmolekulare, sondern auch höhermolekulare Alkylreste in Betracht. Weiterhin können die Alkylreste auch durch Phenylgruppen substituiert sein und somit Phenylalkylreste darstellen, von denen insbesondere der Benzylrest zu erwähnen ist. Je zwei Alkylreste können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines hydrierten heterocyclischen Ringsystems bilden, z. B. einen Piperidin-, oe-Methyl-piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest ; beispielsweise seien genannt: 1, 1-Bispiperidino-äthan, 1, 1-Bispyrrolidino-n-propan und 1, 1-Bismorpholino-isobutan. Es ist nicht erforderlich, dass alle an die Stickstoffatome gebundenen Reste gleich sind, sondern sie können auch verschieden sein.
Als Beispiel für derartige Verbindungen sei Bis- (methyl-benzylamino)-methan oder der Methyl-benzyl-aminomethyl-äthyläther angeführt. Ferner
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kommen als solche Verbindungen, in denen ein Stickstoffatom durch andere Reste substituiert sein kann als das andere Stickstoffatom, beispielsweise in Betracht: 1-Dimethylamino-1-(di-isopropyl-amino)- äthan und l- (Methyl-isobutylamino)-l-piperidino-isobutan.
Der Substituent X kann ein beliebiger aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest sein, wobei die aliphatischen Reste sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können ; vorzugsweise werden jedoch niedrigmolekulare Alkylreste wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-und die verschiedenen isomeren Butylreste herangezogen. Als aromatischer Kohlenwasserstoffrest kommt vorzugsweise der Phenylrest in Betracht, der gegebenenfalls auch noch weitere Substituenten tragen kann. Die an den Sauerstoff gebundenen Reste Rg können aliphatischer oder aromatischer Natur sein ; vorzugsweise verwendet man niedrigmolekulare aliphatische Reste.
Als Lösungsmittel sind solche Verbindungen geeignet, die mit den Säurehalogeniden und x-halo-
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oben genannten Nebenprodukte hingegen leicht löslich sind. Vorzugsweise verwendet man alicyclische oder cyclische Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder andere inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Petroläther.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwischenprodukte u. a. für Arzneimittelsynthesen dar.
Beispielsweise lässt sich aus N-Chlormethyl--pyrrolidin und Tetracyclinbase Pyrrolidinomethyl-tetracyclin herstellen, das auf Grund seiner hervorragenden Eigenschaften, insbesondere seiner guten Wasserlöslichkeit, ein intravenös und intramuskulär applizierbares, wertvolles Antibiotikum der Tetracyclinreihe darstellt.
Beispiel 1 : N-Chlormethyl-pyrrolidin.
Zu 7, 7 g Bis-pyrrolidino-methan in 70 ml trockenem Benzol werden unter Rühren 6, 0 g Thionylchlorid in 30 ml Benzol getropft. Unter schwacher Erwärmung scheiden sich 5, 5 g (92% der Theorie) N-Chlormethyl-pyrrolidin als farblose, mikrokristalline Substanz ab, die mit Benzol sowie Äther gewaschen wird und an der Luft unter Formaldehydabgabe schnell hydrolysiert.
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Ber. <SEP> CH20 <SEP> 25,12%; <SEP> gef. <SEP> 24,9% <SEP> (Oximmethode)
<tb> Ber. <SEP> Cl <SEP> 29, <SEP> 65% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 29, <SEP> 5% <SEP> (Volhard)
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In der Mutterlauge lässt sich Tetramethylen-thionamidsäurechlorid, C4H8N-SO-Cl, nachweisen
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von 50 C destilliert.
Beispiel 2 : Chlormethyl-diäthylamid. a) Zu 11, 9 g Thionylchlorid in 100 ml absolutem Äther werden bei Zimmertemperatur 15, 9 g Di- äthylaminomethyl-n-butyl-äther in 50 ml absolutem Äther getropft. Das ausgefallene, farblose Chlor- methyl-diäthylamin wird mit Äther gewaschen, Ausbeute 11, 1 g (91% der Theorie).
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<tb>
Ber. <SEP> CH2O <SEP> 24,68%; <SEP> gef.24,2% <SEP> (Oximmethode)
<tb> Ber. <SEP> Cl <SEP> 29, <SEP> 16% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 28, <SEP> 9% <SEP> (Volhard)
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Aus der Mutterlauge ist n-Buty1-schwefligsäure-ch1orid, C4H, 0-SO-C1, Kp. 80 60-65 C, zu isolieren. b) Setzt man analog 2 Mole Aminoäther mit 1 Mol Thionylchlorid um, so erhält man ausgehend von
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Ber. <SEP> CHO <SEP> 24, <SEP> 68% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 24, <SEP> 2% <SEP> (Oximmethode) <SEP>
<tb> Ber. <SEP> Cl <SEP> 29, <SEP> 16% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 29, <SEP> 0% <SEP> (Volhard)
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Aus der Mutterlauge ist Schwefligsäure-di-n-butylester, (C4HOSO, Kp. 14 108 C zu isolieren.
Beispiel 3 : N-Chlormethyl-piperidin.
Zu 18, 2 g Bis-piperidino-methan in 150 ml trockenem Benzol werden unter Rühren und Eiskühlung 13, 5 g Sulfurylchlorid in 75 ml Benzol getropft. Anschliessend wird die Kühlung entfernt und weiter verrührt, wobei Erwärmung des Reaktionsgemisches und Entwicklung von Schwefeldioxyd eintritt. Nach dreistündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die ausgeschiedene, gelbliche Substanz abgesaugt und mit Benzol sowie Äther gewaschen. Ausbeute 13, 3 g (99% der Theorie) eines noch verunreinigten, nach Schwefeldioxyd riechenden N- (Chlormethyl)-piperidins. Zur Reinigung wird aus Acetonitril umkristallisiert.
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<tb>
Ber. <SEP> CRzO <SEP> 22, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 22, <SEP> 4% <SEP> (Oximmethode)
<tb> Ber. <SEP> Cl <SEP> 26, <SEP> 54%, <SEP> gef. <SEP> 26, <SEP> 2% <SEP> (Volhard)
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Aus der Benzollösung ist Pentamethylensulfanüdsäurechlorid CsHloN-SO2-C1, Kp. 10 120 C, zu isolieren.
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4 : N-Chlormethyl-morpholin.Tauchfritte von der 4-Nitrosomorpholin enthaltenden Mutterlauge abgetrennt und mit Äther gewaschen werden.
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Ber. <SEP> CH2O <SEP> 22, <SEP> 15%; <SEP> gef. <SEP> 22, <SEP> 0% <SEP> (Oximmethode) <SEP>
<tb> Ber. <SEP> Cl <SEP> 26, <SEP> 15%, <SEP> gef. <SEP> 25, <SEP> 9% <SEP> (Volhard)
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Zur Reinigung wird gegebenenfalls aus Acetonitril umkristallisiert.
Beispiel 5 : Brommethyl-dimethylamin.
In die ätherische Lösung von 3, 0 g Tetramethyl-diaminomethan wird unter Rühren und Kühlen
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Die ausgeschiedenen 2, 8 g (69% der Theorie) gelblichen Brommethyl-dimethylamins werden mittels einer Tauchfritte von der Dimethylnitrosamin enthaltenden Mutterlauge getrennt und mit Äther gewaschen.
Zur Reinigung wird aus Acetonitril umkristallisiert.
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Ber. <SEP> CH20 <SEP> 21, <SEP> 75% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 21, <SEP> 5% <SEP> (Oximmethode) <SEP>
<tb> Ber. <SEP> Br <SEP> 57, <SEP> 90% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 57, <SEP> 4% <SEP> (Volhard)
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Zimmertemperatur in der beschriebenen Weise 8, 0 g (90% der Theorie) N-Brommethyl-piperidin erhalten. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril farblose Kristalle, die an der Luft schnell unter Abgabe von Formaldehyd zerfliessen.
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<tb>
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Ber. <SEP> CH2O <SEP> 16,86%; <SEP> gef. <SEP> 16,5% <SEP> (Oximmethode)
<tb> Ber. <SEP> Br <SEP> 44, <SEP> 88% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 44, <SEP> 6% <SEP> (Volhard) <SEP>
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isolieren.
Beispiel 7 : N-Chlormethyl-piperidin. a) 6, 9 g Phosphor (III)-chlorid in 100 ml trockenem Petroläther werden tropfenweise mit 8, 6 g Piperi- dinomethyl-n-butyläther in 50 ml Petroläther versetzt. Nach vollendeter Zugabe rührt man noch 10 Minuten bei Zimmertemperatur weiter, saugt die ausgeschiedene Substanz ab und wäscht mit Äther. Man erhält eine Ausbeute von 6, 2 g (93% der Theorie) an N-Chlormethyl-piperidin, das durch Umkristallisieren aus Acetonitril in reinem Zustand gewonnen wird.
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Ber. <SEP> CH20 <SEP> 22, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 22,2% <SEP> (Oximmethode)
<tb> Ber. <SEP> Cl <SEP> 26, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 26, <SEP> 3% <SEP> (Volhard)
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Ber. <SEP> CH2O <SEP> 22,46%; <SEP> gef. <SEP> 22, <SEP> 2% <SEP> (Oximmethode) <SEP>
<tb> Ber. <SEP> Cl <SEP> 26, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 26, <SEP> 6% <SEP> (Volhard)
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Aus der Mutterlauge ist n-Butylchlorid, Kp. 78 C, und Piperidinomethyl-phosphonsäure-di-n- butylester, C5H10N-CH2-P(OC4H9)2, Kp. 0,2 137 C, zu isolieren.