AT252258B

AT252258B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryl-alkyl-1-piperazine

Info

Publication number: AT252258B
Application number: AT491564A
Authority: AT
Original assignee: Degussa
Priority date: 1962-08-09
Filing date: 1963-07-10
Publication date: 1967-02-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   2-Aryl-alkyl-l-piperazine   Durch die   USA -Patentschrift Nr. 2, 858,   312 sind Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 bekanntgeworden. In dieser Formel bedeuten Rl und   R     Alkoxy- oder Hydroxylreste ; R3   ist ein niederer Alkylrest. R4 bedeutet einen niederen Alkylrest oder einen Furfuryl- oder Cyclohexylrest. Diese Verbindungen sollen als Mittel zur Senkung des Blutdruckes verwendet werden. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   2-Aryl-alkyl-1-piperazine   der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 oder ihrer Salze. In dieser Formel sind R1 und R gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen.   R   ist ein niederer Alkylrest. Z bedeutet einen Methylenrest, Äthylenrest, Äthylidenrest oder Carbonylrest.   R   ist Wasserstoff oder ein Aryl-, Alkaryl-, Alkoxyaryl-, Halogenaryl-, Dialkylaminoaryl-, Carbäthoxyaryl-, Acyl-, Carbamido-, Acylcarbamido-, Arylcarbamido-, Carbureido-,   Arylcarbureido-oder   Acylcarbureido-Rest. 



   Die neuen Verbindungen können als therapeutische Mittel zur Beeinflussung des Zentralnervensystems,   z. B.   als Sedativa oder Hypnotika, verwendet werden. 



   Erfindungsgemäss können diese Verbindungen so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 angegebene Bedeutung hat und T entweder ein Halogenatom oder die Gruppe - N =C = 0 oder die    Gruppe-NH-NO   darstellt, umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung nochmals mit einem Benzoylchlorid acyliert. 



   Die nach diesem Verfahren hergestellten Basen kann man gewünschtenfalls in ihre Salze überführen. 



   Es wurde ferner gefunden, dass man die erhaltenen Razemate mit einer optisch aktiven Säure umsetzen und aus den so erhaltenen Salzen durch fraktioniertes Ausfällen oder durch fraktioniertes Kristallisieren die optisch aktiven Isomere gewinnen kann. Zur Herstellung der optisch aktiven Isomere kann man aber auch so vorgehen, dass man schon optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet. 



    Beispiel l : l- [l-Phenylpropyl- (2)]-piperazincarbonsäure- (4)-ureid.    
 EMI2.3 
 Zu einer 500 C warmen Lösung von 29 g (0,14 Mol) N-[1-Phenylpropyl-(2)]-piperazin in 100 ml 50%   Methanol/Wassergemisch   werden 22 g (0,16 Mol)   (u-Nitrobiuret   in Portionen gegeben. Die anfangs klare Lösung, aus der sich lebhaft N20 entwickelt, wird allmählich auf 800 C erwärmt. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung lässt man abkühlen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. 



   Fp.   138 - 1420   C. 



   Ausbeute : 20 g. 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 eis pie I 2 : 1- [l-p-Methoxyphenylpropyl- (2) ] -piperazincarbonsäure- (4) -ureid.Wassergemisch wird, wie in Beispiel 1 angegeben, mit 9,5 g (0,064 Mol) w-Nitrobiuret umgesetzt und aufgearbeitet. 



   Fp.   173 - 1750   C. 



   Ausbeute : 11 g. 



   Beispiel3 :1-[1-Phenylpropyl-(2)]-piperazincarbonsäure-(4)-amid. 
 EMI2.7 
 



  Eine Lösung von 102 g (0,5 Mol) N-[1-Phenylpropyl-(2)]-piperazin und 61 g (0,75 Mol) Kaliumeyanat in 300 ml Wasser wird mit 45 ml Eisessig versetzt und langsam auf 600 C erwärmt. Nach 8 h lässt man abkühlen und saugt die abgeschiedenen Kristalle des Carbamids ab. Sie werden aus Aceton umkristallisiert. 



   Fp.   117-120    C. Ausbeute : 103 g. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   Beispiel 4 : 1- [1-Phenylpropyl- (2)]-piperazincarbonsäure- (4)- (3,   4,   5 - trimethoxy - benzamid).   
 EMI3.1 
 



  19 g (0, 075 Mol) des   1-[1-Phenylpropyl- (2) J-piperazincarbonsäure- (4) - amids werden   in   100ml   Toluol suspendiert, eine Lösung von 18 g (0, 078 Mol) 3, 4,   5-Trimethoxybenzoylchlorid   in 50 ml Toluol zugetropft und 2 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt, das Hydrochlorid des   l- [l-Phenyl-   
 EMI3.2 
 Methanol umkristallisiert. 



   Fp. des Hydrochlorids   225 - 2370   C. 



   Ausbeute : 15 g. 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
    s p i el 5 : 1- [l-Phenylpropyl- (2) ] - piperazincarbonsäure- (4) -anilid.15g (0,   075 Mol) N-   1-Phenylpropyl- (2) 1-piperazin   in 60 ml absolutem Ätherwerden langsam mit einer   Lösung von 8, 9g (0, 075   Mol) Phenylisocyanat in 30 ml absolutem Äther versetzt und nach dem Abklingen der Reaktion noch 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. 



   Fp.   140 - 1420   C. 



   Ausbeute : 17 g. 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 lichem Umrühren 4 h auf dem Wasserbad erhitzt. Die Reaktion geht unter lebhafter Gasentwicklung vor sich. Das zunächst abgeschiedene Öl kristallisiert in der Kälte. Die Substanz wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. 



   Fp. 122 - 123, 5 C. 



   Ausbeute : 10,5 g. 



   Beispiel7 :1-[1-Phenylpropyl-(2)]-3-ketopiperazincarbonsäure-(4)-anilid. 
 EMI3.8 
 



  9 g (0,041 Mol) 1-[1-Phenylpropyl-(2)]-3-ketopiperazin werden mit 5,9 g (0,041 Mol) Phenylisocyanat 3 h auf 1250 C erhitzt. Beim Abkühlen erstarrt die Schmelze. Das Produkt wird zerkleinert und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. 



   Fp.   85 - 870 C.   



   Ausbeute : 10 g. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Beispiel8 :1-[1-Phenylpropyl-(2)]-piperazincarbonsäure-(4)-(N-Ó-äthl-butyramid). 
 EMI4.1 
 



  Zu einer Lösung von 14 g (0, 1 Mol) Ó-Äthtylbuttersäureisocyanat (gewonnen durch Umsetzen des Säurechlorids mit Silbercyanat) in   50 ml   Äther tropft man unter   Kühlung eine Lösung von 20, 4 g (0, l Mol)   N-[1-Phenylpropyl-(2)]-piperazin in 50 ml Äther. Nach dem Abklingen der Reaktion erwärmt man noch 1 h am Ruckfluss. Der Äther wird abgedampft, der sirupöse Rückstand in etwas Isopropanol gelöst, mit isopropanolischer   HCl-Lösung   bis zur sauren Reaktion und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Das Hydrochlorid kristallisiert beim Reiben. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Fp. des Hydrochlorids   205 - 2080   C. 



   Ausbeute : 20 g. 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Fp. des Hydrochlorids   245 - 2490 c.   



   Ausbeute : 12 g. 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 siert das Reaktionsprodukt aus. Es wird in Isopropanol gelöst, dann setzt man eine isopropanolische   HCl-Lösung   zu, worauf das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes auskristallisiert. 



   Fp. des Hydrochlorids   260-264    C. 



   Ausbeute : 21 g. 



   Beispiel11 :1-[1-Phenylpropyl-(2)]-piperazincarbonsäure-(4)-m-trifluormethylanilid. 
 EMI4.8 
 



  10, 7 g (0,05 Mol) N-[1-Phenylpropyl-(2)]-piperazin und 9,3 g (0,05 Mol) m-Trifluormethylphenylisocyanat werden wie in Beispiel 10 miteinander umgesetzt. Aus der Reaktionslösung erhält man nach Zusatz einer isopropanolischen Lösung von HC1 und Äther direkt das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Es wird aus Methanol umkristallisiert. 



   Fp. des Hydrochlorids   260 - 2690   C. 



   Ausbeute : 10 g. 



    Beispiel 12 : 1-[ 1-p-Methoxyphenylpropyl- (2)]-piperazincarbonsäure- (4)-anilid.    
 EMI5.1 
   llg (0,   047 Mol) N-[1-p-Methoxyphenylpropyl-(2)piperazin und 6 g (0,05 Mol) Phenylisocyanat werden in Äther wie in Beispiel 8 miteinander umgesetzt. Der Äther wird vom Reaktionsgemisch abgedampft. 



  Der sirupöse Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die Lösung mit isopropanolischer   HCl-Lösung   versetzt. Das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes kristallisiert aus. Es wird zweimal aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. 



   Fp. des Hydrochlorids   240 - 2450   C. 



   Ausbeute : 7 g. 



   Beispiel13 :1-[1-Phenpropyl-(2)]-piperazincarbonsäure-(4)-N-äthylanilid. 
 EMI5.2 
 Zu einer Lösung von 20 g (0, 1 Mol)   N-[l-Phenylpropyl- (2) ]-piperazin in 75   ml Chloroform tropft man unter Rühren eine Lösung von 18,5 g (0, 1 Mol) N-Äthylanilin-N-carbonsäurechlorid. Nach dem Abklingen der Reaktion erwärmt man noch 1 h am   Rückfluss,   dann setzt man Äther bis zur Trübung zu. Beim Reiben kristallisiert das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes aus. Es wird aus Alkohol/Äther umkristallisiert. 



   Fp. des Hydrochlorids 220 - 2270 C. 



   Ausbeute : 25 g. 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 chlorid werden wie in Beispiel 13 miteinander umgesetzt. Das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes kristallisiert beim Zusatz von etwas Aceton und Äther. Es wird aus Aceton/Äther umkristallisiert. 



   Fp. des Hydrochlorids   242 - 2500 C.   



   Ausbeute : 20 g. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryl-alkyl-1-piperazine, gegebenenfalls in ihren optisch aktiven Formen, der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, R3 ein niederer Alkylrest ist, Z einen Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-oder Carbonylrest bedeutet und Reinen Aryl-.

Alkaryl-, Alkoxyaryl-, Halogenaryl-, Di- alkylaminoaryl-, Carbäthoxyaryl-, Acyl-, Carbamido-, Acylcarbamido-, Arylcarbamido-, Carbureido-, Arylcarbureido- oder Acylcarbureido-Rest bedeutet, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin Rl, R, R3 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ihr Salz mit Kaliumcyanat oder einer Verbindung der allgemeinen Formel R4 - T I worin die vorstehend angegebene Bedeutung hat und T entweder ein Halogenatom oder die Gruppe-N = C = 0 oder die Gruppe-NH-NO darstellt, umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung nochmals mit einem Benzoylchlorid acyliert, worauf man die erhaltene Base gegebenenfalls in ihr Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Razemate mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und aus den so erhaltenen Salzen durch fraktioniertes Ausfällen oder Kristallisieren die optisch aktiven Isomere gewinnt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.