PL211834B1 - Związki 2-indolinonowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki 2-indolinonowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL211834B1
PL211834B1 PL361209A PL36120901A PL211834B1 PL 211834 B1 PL211834 B1 PL 211834B1 PL 361209 A PL361209 A PL 361209A PL 36120901 A PL36120901 A PL 36120901A PL 211834 B1 PL211834 B1 PL 211834B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrrole
compound
carboxylic acid
amide
oxo
Prior art date
Application number
PL361209A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361209A1 (pl
Inventor
Peng Cho Tang
Todd Miller
Xiaoyuan Li
Li Sun
Chung Chen Wei
Shahrzad Shirazian
Congxin Liang
Tomas Vojkovsky
Asaad S. Nematalla
Original Assignee
Sugen
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27391578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL211834(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sugen, Upjohn Co filed Critical Sugen
Publication of PL361209A1 publication Critical patent/PL361209A1/pl
Publication of PL211834B1 publication Critical patent/PL211834B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są związki pochodne 2-indolinonów, a także kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie związków.
Kinazy białkowe są enzymami, które katalizują fosforylację grup hydroksylowych reszt tyrozyny, seryny i treoniny białek. Następstwa tej pozornie prostej aktywności są oszałamiające; wzrost, różnicowanie i proliferacja komórek, tj., właściwie wszystkie aspekty życia komórek zależą w taki czy inny sposób od aktywności kinaz białkowych.
Ponadto nieprawidłową aktywność kinaz białkowych powiązano z mnóstwem zaburzeń, sięgających od stosunkowo niegroźnych dla życia chorób, takich jak łuszczyca, do chorób niezmiernie zjadliwych, takich jak glejak (rak mózgu).
Kinazy białkowe można podzielić dogodnie na dwie klasy, tyrozynowe kinazy białkowe (PTK) i serynowe-treoninowe kinazy białkowe (STK).
Jednym z podstawowych przejawów aktywności PTK jest ich powiązanie z receptorami czynników wzrostowych. Receptory czynników wzrostowych są białkami powierzchniowymi komórek. Po związaniu z ligandem czynnika wzrostowego, receptory czynników wzrostowych ulegają przekształceniu do formy aktywnej, która oddziaływuje z białkami wewnętrznej powierzchni błony komórkowej. Prowadzi to do fosforylacji reszt tyrozyny receptora i innych białek oraz do tworzenia wewnątrz komórek kompleksów z różnorodnymi cytoplazmatycznymi cząsteczkami sygnałowymi, które z kolei wpływają na szereg odpowiedzi komórkowych, takich jak podział komórek (proliferacja), różnicowanie komórek, wzrost komórek, przekazywanie wpływów metabolicznych do otoczenia pozakomórkowego, itp. Szczegółowy opis i dyskusję opublikowano w pracy Schlessinger i Ullrich, Neuron, 9:303-391 (1992), którą włącza się jako odnośnik wraz z dowolnymi rysunkami tak, jakby umieszczono ją w tym dokumencie.
Receptory czynników wzrostowych o aktywności PTK znane są, jako receptorowe kinazy tyrozynowe („RTK”). Obejmują one dużą rodzinę receptorów przezbłonowych o różnorodnej aktywności biologicznej. Do chwili obecnej zidentyfikowano przynajmniej dziewiętnaście (19) różnych podrodzin RTK. Jednym z przykładów jest podrodzina oznaczona „HER” RTK, która obejmuje EGFR (receptor nabłonkowego czynnika wzrostowego), HER2, HER3 i HER4. Te RTK składają się z pozakomórkowej, glikozylowanej domeny wiążącej ligand, domeny przezbłonowej oraz wewnątrzkomórkowej, cytoplazmatycznej domeny katalitycznej, która może fosforylować reszty tyrozynowe białek.
Inna podrodzina RTK obejmuje receptor insuliny (IR), receptor insulino-podobnego czynnika wzrostowego 1 (IGF-IR) oraz receptor spokrewniony z receptorem insuliny (IRR). IR i IGF-IR oddziaływują z insuliną, IGF-I i IGF-II tworząc heterotetramer, składający się z dwóch całkowicie zewnątrzkomórkowych, glikozylowanych podjednostek oraz dwóch podjednostek p, które przechodzą przez błonę komórkową i zawierają domenę kinazy tyrozynowej.
Trzecią podrodzinę RTK określa się mianem grupy receptorów czynników wzrostowych pochodzących od płytek krwi („PDGFR”) i obejmuje ona PDGFRa, PDGFRp, CSFIR, c-kit oraz c-fms. Receptory te zbudowane są z zewnątrzkomórkowych, glikozylowanych domen, składających się z różnorodnej liczby pętli podobnych do immunoglobin oraz domeny wewnątrzkomórkowej, przy czym domena kinazy tyrozynowej przerwana jest niezwiązanymi sekwencjami aminokwasowymi.
Inną grupą, którą czasami zalicza się do podrodziny PDGFR ze względu na ich podobieństwo, jest podrodzina receptorowych kinaz wątroby płodowej („flk”). Uważa się, że grupa ta obejmuje receptor kinazy zawierającej wstawkę domeny kinazy 1 wątroby płodowej (kinase insert domain-receptor fetal liver kinase-1, KDR/FLK-1, VEGF-R2), flk-lR, flk-4 i podobną do fms kinazę tyrozynową 1 (flt-1).
Dalszym członkiem rodziny receptorów czynników wzrostowych o aktywności kinazy tyrozynowej jest podgrupa receptorów czynników wzrostowych fibroblastów („FGF”). Grupa ta obejmuje cztery receptory, FGFR1-4 i siedem ligandów, FGF1-7. Chociaż jeszcze nie zdefiniowano tego dokładnie, wydaje się, że receptory te zbudowane są z zewnątrzkomórkowych, glikozylowanych domen, składających się z różnorodnej liczby pętli podobnych do immunoglobin oraz domeny wewnątrzkomórkowej, przy czym sekwencja domeny kinazy tyrozynowej przerwana jest niezwiązanymi sekwencjami aminokwasowymi.
Jeszcze innym członkiem rodziny receptorów czynników wzrostowych o aktywności kinazy tyrozynowej jest podgrupa receptorów czynników wzrostowych śródbłonka naczyniowego („VEGF”). VEGF jest dimerycznym glikoproteidem podobnym do PDGF, ale o innych funkcjach biologicznych
PL 211 834 B1 i innej specyficzności dla komórek docelowych in vivo. Obecnie uważa się, że VEGF odgrywa zasadniczą rolę w powstawaniu i rozwoju naczyń.
Bardziej kompletne wyliczenie znanych podrodzin RTK znajduje się w publikacji Plowman i in., DN&P, 7(6):334-339 (1994), którą włącza się jako odnośnik wraz z dowolnymi rysunkami tak, jakby umieszczono ją w tym dokumencie.
Oprócz RTK istnieje również rodzina wyłącznie wewnątrzkomórkowych PTK, nazywanych „niereceptorowymi kinazami tyrozynowymi” lub „komórkowymi kinazami tyrozynowymi”. W niniejszym opisie stosuje się to drugie określenie i jego formę skrótową „CTK”. CTK nie zawierają domen zewnątrzkomórkowych i przezbłonowych. Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 24 CTK w 11 podrodzinach (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZapVO, Fes, Fps, Fak, Jak i Ack).
Podrodzina Src jest jak do tej pory największą grupą CTK i obejmuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hck, Fgr oraz Yrk. Bardziej szczegółowy opis CTK znajduje się w publikacji Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), którą włącza się jako odnośnik wraz z dowolnymi rysunkami tak, jakby umieszczono ją w tym dokumencie.
Kinazy serynowe/treoninowe, STK, podobnie jak CTK, są przeważające wewnątrzkomórkowe, chociaż istnieje kilka kinaz receptorowych typu STK. STK są najbardziej powszechnymi kinazami cytozolowymi; tj. kinazami, które spełniają swoje funkcje w tej części cytoplazmy, która nie należy do organelli cytoplazmatycznych i szkieletu komórkowego. Cytozol jest regionem komórek, w którym zachodzi większość procesów metabolizmu pośredniego i biosyntezy komórek; np. synteza białek w rybosomach zachodzi w cytozolu.
Na udział RTK, CTK i STK wskazywano w szeregu stanów chorobotwórczych, włączających, co istotne, raka. Inne stany chorobotwórcze, które wiązano z PTK, obejmują, bez ograniczania, łuszczycę, marskość wątroby, cukrzycę, rozwój naczyń, nawrót zwężenia naczyń, choroby oczu, reumatyczne zapalenie stawów i inne zaburzenia zapalne, zaburzenia immunologiczne, takie jak choroby autoagresyjne, choroby sercowo-naczyniowe, takie jak miażdżyca tętnic i różnorakie zaburzenia nerkowe.
W odniesieniu do raka, dwie z zasadniczych hipotez wysuwają wyjaśnienie, że nadmierna proliferacja komórkowa, która jest odpowiedzialna za rozwój guzów, związana jest z funkcjami, o których wiadomo, że podlegają regulacji przez PK. Sugerowano, że wzrost komórek złośliwych jest wynikiem załamania mechanizmu kontrolującego podział i/lub różnicowanie komórek. Wykazano, że produkty białkowe szeregu proto-onkogenów są zaangażowane w szlakach przetwarzania sygnałów, które regulują wzrost i różnicowanie komórek. Te produkty białkowe proto-onkogenów włączają opisane powyżej zewnątrzkomórkowe czynniki wzrostowe, przezbłonowe receptory czynników wzrostowych PTK (RTK), cytoplazmatyczne PTK (CTK) i cytozolowe STK.
W świetle oczywistego połączenia aktywności komórkowych, związanymi z PK, z szeregiem różnorodnych zaburzeń u człowieka nie jest zaskakujące, że dokłada się wszelkich starań w celu identyfikacji sposobów modulacji aktywności PK. Niektóre z badań włączają podejście biomimetyczne z zastosowaniem dużych cząsteczek, modelowanych na wzór cząsteczek zaangażowanych w rzeczywistych procesach komórkowych (np. mutanty ligandów (Zgłoszenie Patentowe USA Nr 4,966,849); rozpuszczalne receptory i przeciwciała (Zgłoszenie Patentowe Nr WG 94/10202, Kendall i Thomas, Proc. Natl Acad. Sci., 90:10705-09 (1994), Kim i in., Nature, 362:841-844 (1993)); ligandy RNA (Jelinek i in., Biochemistry, 33:10450-56); Takano i in., Mol. Bio. Cell 4:358A (1993); Kinsella i in., Exp. Cell Res. 199:56-62 (1992); Wright i in., J. Cellular Phys., 152:448-57) oraz inhibitory kinazy tyrozynowej (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; Zgłoszenie Patentowe USA Nr 5,330,992; Mariani i in., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35:2268 (1994)).
Ponadto podjęto próby identyfikacji małych cząsteczek, które działają jako inhibitory PK. Jako inhibitory kinazy tyrozynowej opisano na przykład arylowe związki bis-monocykliczne, bicykliczne i heterocykliczne (PCT WO 92/20642), pochodne azaindoli winylenowych (PCT WO 94/14808) i 1-cyklopropylo-4-pyridylochinolony (Zgłoszenie Patentowe USA Nr 5,330,992). Jako inhibitory PTK użyteczne w leczeniu raka opisano również związki styrylowe (Zgłoszenie Patentowe USA Nr 5,217,999), związki pirydylowe podstawione grupą styrylową (Zgłoszenie Patentowe USA Nr 5,302,606), pochodne chinazolinowe (EP Zgłoszenie Patentowe Nr O 566 266 A1), indole selenowe i selenki (PCT WO 94/03427), tricykliczne związki polihydroksylowe (PCT WO 92/21660) oraz związki kwasu benzylofosfoniowego (PCT WO 91/15495).
Celem wynalazku jest, zatem dostarczenie pewnych 3-pirolo podstawionych 2-indolinonowych związków, które wykazują zdolność do modulowania PK i są tym samym przydatne w leczeniu zaburzeń związanych z nienormalną aktywnością PK.
PL 211 834 B1
Istotą wynalazku jest związek o wzorze (I):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:
R1 jest wybrane z grupy obejmującej wodór, (C1-C4)alkil, i -C(O)NR8R9;
13 14
R2 jest wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec, fenyl, oraz -S(O)2NR13R14;
15
R3 jest wybrane z grupy obejmującej wodór, pirydynyl, -C(O)OR15 i fenyl, korzystnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec i (C1-C4)alkil;
R4 oznacza wodór, 5
R5 oznacza wodór lub (C1-C4)alkil;
R6 oznacza -C(O)R10;
R7oznacza (C1-C4) alkil lub fenyl;
R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej wodór i fenyl, korzystnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowce;
R10 oznacza -N(R11) (CH2)nR12, gdzie n oznacza 1, 2, lub 3,
12
R11 oznacza wodór, a R12 jest wybrane spośród grupy obejmującej hydroksyl, heteroaryl zawie15 rający w pierścieniu 5-6 atomów z czego jeden stanowi atom N, a pozostałe są atomami C, -C(O)R15, oraz -NR13R14;
14
R13 i R14 są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej wodór, (C1-C4)alkil, pirydynyl, i fenyl, korzystnie podstawiony przez fluorowiec; albo
14
R13 i R14 mogą być połączone tworząc grupę heterocykliczną zawierającą 5-7 atomów w pierścieniu, z czego jeden lub dwa atomy stanowią atomy N, a pozostałe są atomami C, korzystnie podstawioną przez grupę okso;
R15 oznacza wodór, hydroksyl, i (C1-C4)alkoksyl, gdzie alkoksyl oznacza O-alkil.
14
Dla związku według wynalazku korzystne jest, gdy R13 i R14 są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej wodór, (C1-C4)alkil, i pirydynyl, lub połączone -(CH2)4-, -( CH2)5-, i - (CH2)2N (CH3) 12 13 14 13 14 (CH2)2- oraz gdy n oznacza 2 lub 3; a R12 oznacza -NR13R14 „ którym R13 i R14 niezależnie oznaczają 12 13 14 13 14 (C1-C4) alkil, albo gdy n oznacza 2 lub 3; a R12 oznacza -NR13R14 w którym R13 i R14 są połączone 1 tworząc grupę wybraną spośród -(CH2)4-, -(CH2)5-, lub -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, oraz gdy R1 oznacza -C(O)NR8R9, gdzie R8 jest wodorem, a R9 jest fenylem, korzystnie podstawionym przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowce;.
Korzystnie jest, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a równie korzystnie, gdy jest nim związek o wzorze:
PL 211 834 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Celem wynalazku jest również dostarczenie odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako związek aktywny zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Najkorzystniej, gdy jako związek aktywny kompozycja zawiera związek o wzorze przedstawionym powyżej, to jest związek
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest również nowe zastosowanie związków.
Zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że związki określone tak jak w wynalazku albo związek o wzorze przedstawionym bezpośrednio powyżej, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są stosowane do wytwarzania leku do leczenia chorób raka wybranych z grupy obejmującej raka płaskokomórkowego, gwiaździaka, mięsaka Kaposiego, glejaka niedojrzałego, raka płuc, raka pęcherza, raka głowy i szyi, czerniaka, raka jajnika, raka prostaty, raka piersi, drobnokomórkowego raka płuc, glejaka, raka okrężnicy, raka narządów moczowo-płciowych i raka żołądkowo-jelitowego.
Inne zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że związki określone tak jak w wynalazku albo związek o wzorze przedstawionym bezpośrednio powyżej, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są stosowane do wytwarzania leku do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej takie zaburzenia jak cukrzyca, zaburzenia autoimmunologiczne, zaburzenia hiperproliferacyjne, restenoza, zwłóknienie, łuszczyca, choroba von Heppel-Lindau, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, rozwój naczyń, zaburzenia zapalne, zaburzenia immunologiczne i zaburzenia sercowo-naczyniowe.
Jeśli nie wskazano inaczej następujące terminy użyte w opisie i zastrzeżeniach patentowych mają znaczenia omówione poniżej:
„Alkil” odnosi się do nasyconego alifatycznego rodnika węglowodorowego obejmującego prostołańcuchowe i rozgałęzione grupy zawierające od 1 do 4 atomów węgla np. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, izo-butyl lub tert-butyl.
„Heteroaryl” odnosi się do monocyklicznego pierścienia grupy od 5 do 6 atomów w pierścieniu, zawierającym jeden, heteroatomy- N w pierścieniu, przy czym pozostałe atomy w pierścieniu stanowią C, a ponadto zawierającym całkowicie sprzężony system elektronów pi. Przykłady niepodstawionych grup heteroarylowych obejmują takie jak pirol, imidazol, pirazol, pirydyna, czy pirymidyna.
„Grupa heterocykliczna” oznacza nasycony cykliczny rodnik zawierający od 5 do 7 atomów w pierścieniu, z których jeden lub dwa atomy stanowią heteroatomy N, a pozostałe atomy stanowi węgiel, przy czym jeden lub dwa atomy węgla mogą ewentualnie być zastąpione grupą karbonylową.
„Hydroksyl” odnosi się do grupy -OH.
„Alkoksyl” odnosi się do -O-(niepodstawionego alkilu), i obejmuje metoksyl, etoksyl, propoksyl, czy butoksyl.
„Fluorowco” odnosi się do fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie fluoru lub chloru.
Określenie „ewentualny” lub „ewentualnie” oznacza, że później opisane zdarzenie lub okoliczność może, ale nie musi występować, zaś opis obejmuje przypadki, kiedy zdarzenie lub okoliczność występuje i przypadki, w których nie występuje. Np. „grupa heterocykliczna ewentualnie podstawiona
PL 211 834 B1 przez grupę alkilową” oznacza, że alkil może, ale nie musi występować i opis obejmuje sytuacje, w których grupa heterocykliczna jest podstawiona przez grupę alkilową i sytuacje, w których grupa heterocykliczna nie jest podstawiona przez grupę alkilową.
Terminy „2-indolinon”, „indolin-2-on” i „2-oksindol” są stosowane tutaj zamiennie do cząsteczki o budowie:
Termin „pirol” odnosi się do cząsteczki o budowie:
Termin „2-indolinon podstawiony na pierścieniu pirogowym” i „3-pirolidenylo-2-indolinon” stosuje się tutaj zamiennie w stosunku do związku o strukturze wyrażonej Wzorem (I).
Związki o takim samym wzorze chemicznym, ale różniące się właściwościami lub kolejnością wiązania atomów lub usytuowaniem atomów w cząsteczce są tutaj nazywane „izomery”. Izomery różniące się przestrzennym usytuowaniem atomów to „stereoizomery”. Stereoizomery niebędące lustrzanym odbiciem innych cząsteczek to „diastereomery” i te które stanowią nienakładające się obrazy innych cząsteczek są nazywane „enancjomery”. Gdy związek posiada centrum asymetrii, np. jest związany z czterema różnymi grupami, możliwe jest występowanie pary enancjomerów. Enancjomer można charakteryzować bezwzględną konfiguracją jego centrum asymetrii i opisywać regułami sekwencjonowania R- i S- Cahna i Preloga lub w sposób zależny od tego, w którym kierunku cząsteczka skręca płaszczyznę spolaryzowanego światła tzn. jako prawoskrętną lub lewoskrętną (tj., jako izomery odpowiednio (+) lub (-)). Związek chiralny może występować albo, jako poszczególne enancjomery albo jako ich mieszanina. Mieszanina zawierająca w równych proporcjach enancjomery jest określana jako „mieszanina racemiczna”.
Związki według wynalazku mogą posiadać jedno lub więcej centrów asymetrii; takie związki mogą więc być wytwarzane jako poszczególne stereoizomery (R)- lub (S) lub jako ich mieszaniny. Np. jeśli podstawnik R6 w związku o wzorze (I) stanowi 2-hydroksyetyl, przy czym węgiel, do którego przyłączona jest grupa hydroksylowa stanowi centrum asymetrii, wtedy związek o wzorze (I) może występować jako stereoizomer (R)- lub (S)-. Sposoby badania stereochemii i rozdzielania stereoizomerów są dobrze znane w dziedzinie (patrz omówienie w Rozdziale 4 „Advanced Organic Chemistry”, wydanie 4, J, March, John Wiley i Sons, Nowy Jork, 1992).
Związki o wzorze (I) mogą podlegać zjawisku tautomerii i izomerii strukturalnej. Np. związki według wynalazku mogą znajdować się w konfiguracji E lub Z w okolicy wiązania podwójnego łączącego grupę 2-indolinonową z grupą pirolową lub mogą stanowić mieszaninę E i Z.
„Kompozycja farmaceutyczna” odnosi się do mieszaniny zawierającej związek według wynalazku lub jego fizjologicznie/farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z innymi chemicznymi składnikami, takimi jak fizjologicznie/farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i rozczynniki. Zadaniem kompozycji farmaceutycznej jest ułatwienie podawania związku do organizmu.
Związek o wzorze (I) może także być podawany w postaci proleku. Określenie „prolek” odnosi się do środka, który przekształca się w macierzysty lek in vivo. Proleki są często przydatne, ponieważ w pewnych sytuacjach są łatwiejsze do stosowania niż macierzyste leki. Mogą one, na przykład, być biodostępne przy podawaniu doustnym, podczas gdy lek macierzysty nie ma tej właściwości. Prolek może także mieć lepszą rozpuszczalność w kompozycjach farmaceutycznych niż macierzysty lek.
PL 211 834 B1
Przykładem proleku byłby związek według niniejszego wynalazku, który podaje się jako ester („prolek”), aby ułatwić transport w poprzek błony komórkowej w przypadku, gdy rozpuszczalność w wodzie jest szkodliwa dla mobilności, który następnie jest metabolicznie hydrolizowany do kwasu karboksylowego, jednostki aktywnej, kiedy wewnątrz komórki rozpuszczalność w wodzie jest korzystna.
Kolejnym przykładem proleku może być krótki polipeptyd, np., bez ograniczenia, zawierający 2-10 aminokwasów polipeptyd, związany poprzez końcową grupę aminową z grupą karboksylową związku według wynalazku, w którym polipeptyd hydrolizuje się lub metabolizuje in vivo w celu uwalniania aktywnej cząsteczki.
Ponadto, uważa się, że związek o wzorze (I) mógłby być metabolizowany przez enzymy w organizmie takim jak ludzki w celu wytworzenia metabolitu, który może modulować aktywność kinaz białkowych.
Stosowany tu termin „fizjologicznie/farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” odnosi się do grupy nośników lub rozcieńczalników, które nie powodują znaczącego podrażnienia organizmu i nie wpływają negatywnie na biologiczną aktywność i właściwości podawanego związku.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik” odnosi się do obojętnej substancji dodanej do kompozycji farmaceutycznej w celu ułatwienia podawania związku. Przykłady rozczynników obejmują węglan wapnia, fosforan wapnia, różne cukry i typy skrobi, pochodne celulozy, żelatyna, oleje roślinne i glikole polietylenowe.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól” odnosi się do tych soli, który utrzymują biologiczną skuteczność i właściwości macierzystego związku. Takie sole są wybrane z grupy, w skład której wchodzą:
(i) sól addycyjna kwasu, którą otrzymuje się na drodze reakcji wolnej zasady macierzystego związku z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy i kwas nadchlorowy itp. lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas (D) lub (L) jabłkowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy lub kwas malonowy itp., korzystnie kwas chlorowodorowy lub kwas (L)-jabłkowy taki jak sól L-jabłczanowa (2-dietyloaminoetylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego; lub (2) sole utworzone w przypadku, gdy kwasowy proton występujący w macierzystym związku albo jest zastąpiony przez jon metalu, np. jon metalu alkalicznego, ziem alkalicznych lub jon glinu; lub jest skoordynowany z organiczną zasadą taką jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, trometamina, N-metyloglukozoamina, itp.
Określenie „PK” odnosi się do receptorowych kinaz białkowych tyrozynowych (RTKs), niereceptorowych lub „komórkowych” kinaz tyrozynowych (CTKs) i kinaz seryno-treoninowych (STKs).
Określenie „metoda” odnosi się do sposobów, środków, technik i procedur dochodzenia do jakiegokolwiek celu, obejmujących, lecz nieograniczających się do, tych sposobów, środków, technik i procedur, które są albo znane, albo mogą być łatwo wyprowadzone, ze znanych sposobów, środków, technik i procedur, przez praktyków w dziedzinie chemii, farmacji, biologii, biochemii i medycyny.
Terminy „modulacja” lub „modulowanie” odnoszą się do zmiany katalitycznej aktywności RTKs, CTKs i STKs. W szczególności, modulowanie odnosi się do aktywacji katalitycznej aktywności RTKs, CTKs i STKs, korzystnie aktywacji lub hamowania katalitycznej aktywności RTKs, CTKs i STKs, zależnie od stężenia związku lub soli, na którego działanie wystawione są RTK, CTK lub STK lub, korzystniej, hamowania katalitycznej aktywności RTKs, CTKs i STKs.
„Katalityczna aktywność” odnosi się do stopnia fosforylacji tyrozyny pod wpływem, bezpośrednim lub pośrednim, RTKs i/lub CTKs lub fosforylacji seryny i treoniny pod wpływem, bezpośrednim lub pośrednim, STKs.
„Kontaktowanie” odnosi się do stykania związku według wynalazku i docelowego PK w taki sposób, że związek może wpływać na katalityczną aktywność PK, albo bezpośrednio, tj., przez oddziaływanie z kinazą jako taką lub pośrednio, tj., przez oddziaływanie z inną cząsteczką, od której jest zależna katalityczna aktywność kinazy. Takie „kontaktowanie” można przeprowadzić „in vitro,” tj., w probówce, na szalce Petriego i tym podobnych. W probówce, kontaktowanie może dotyczyć tylko interesującego związku i PK lub może dotyczyć całej komórki. Komórki mogą być także utrzymywane lub hodowane w naczyniach do hodowli komórkowych i kontaktowane ze związkami w tym środowisku. W tym kontekście, zdolność poszczególnych związków wpływania na zaburzenia związane z PK, tj., IC50 związku, określone poniżej, można wyznaczyć przed użyciem związków in vivo w odniesieniu
PL 211 834 B1 do bardziej skomplikowanych żywych organizmów. Dla komórek na zewnątrz organizmu, istnieje wiele metod dobrze znanych fachowcom w dziedzinie, przeprowadzania kontaktu PKs ze związkami chemicznymi, obejmujących, lecz nieograniczających się do, bezpośredniej mikroiniekcji komórki i licznych technik wykorzystujących nośniki błonowe.
„In vitro” odnosi się do metod przeprowadzanych w sztucznym środowisku takich jak np. bez ograniczenia, w probówce lub pożywce hodowlanej.
„In vivo” odnosi się do metod przeprowadzanych wewnątrz żywych organizmów takich jak, bez ograniczenia, mysz, szczur lub królik.
Terminy „zaburzenia związane z PK”, „zaburzenia powodowane przez PK”, i „nienormalna aktywność PK” wszystkie odnoszą się do grupy stanów charakteryzujących się niewłaściwą, tj., zbyt małą lub, bardziej powszechnie, nadmierną, katalityczną aktywnością PK, przy czym poszczególne PK mogą stanowić RTK, CTK lub STK. Niewłaściwa katalityczna aktywność może pojawiać się, jako wynik: (1) ekspresji PK w komórce, która normalnie nie wytwarza PK, (2) zwiększonej ekspresji PK prowadzącej do niepożądanego namnażania, różnicowania i/lub wzrostu komórki, lub, (3) obniżonej ekspresji PK prowadzącej do niepożądanej redukcji namnażania, różnicowania i/lub wzrostu komórki. Nadmierna aktywność PK odnosi się do albo wzmocnienia genu kodującego poszczególną PK lub powstaniem poziomu aktywności PK, który koreluje z zaburzeniem proliferacji, różnicowania i/lub wzrostu komórki (tj., w momencie zwiększenia poziomu PK stan zaawansowania jednego lub więcej symptomów zaburzeń komórkowych zwiększa się). Zbyt mała aktywność jest, oczywiście, przeciwieństwem, w którym stan zaawansowania jednego lub więcej symptomów zaburzeń komórkowych zwiększa się kiedy poziom aktywności PK zmniejsza się.
Określenia „leczyć” i „leczenie” odnoszą się do metody łagodzenia lub usuwania zaburzeń komórkowych związanych z PK i/lub związanych z nimi symptomów. W odniesieniu do raka, te terminy znaczą po prostu, że przewidywana długość życia osoby dotkniętej tym schorzeniem zwiększy się i jeden lub więcej z symptomów choroby będzie zredukowanych.
Określenie organizm odnosi się do dowolnej żywej jednostki składającej się, z co najmniej jednej komórki. Organizm może być organizmem prostym jak np. pojedyncza komórka eukariotyczna lub skomplikowanym jak np. ssak, włączając istoty ludzkie.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” odnosi się do takiej ilości związku, która podczas podawania będzie łagodziła pewien zakres jednego lub więcej symptomów leczonego zaburzenia. W odniesieniu do leczenia raka, terapeutycznie skuteczną ilość stanowi tutaj ilość, która ma następujący wpływ:
1) zmniejsza wymiar guza;
2) hamuje (tj., spowalnia w pewnym stopniu, korzystnie zatrzymuje) przerzuty guza;
3) hamuje w pewnym zakresie (tj., spowalnia w pewnym stopniu, korzystnie zatrzymuje) wzrost guza, i/lub,
4) łagodzi w pewnym zakresie (lub, korzystnie, eliminuje) jeden lub więcej symptomów związanych z rakiem.
„Monitoring” oznacza obserwację lub wykrywanie wpływu kontaktowania związku z komórką eksprymującą poszczególne PK. Obserwowanym lub wykrywanym efektem może być zmiana fenotypu komórki, zmiana aktywności katalitycznej PK lub zmiana wzajemnego oddziaływania PK i naturalnym partnerem wiązania. Techniki obserwowania lub wykrywania takich efektów są dobrze znane w dziedzinie.
Wyżej wymieniony efekt jest wybrany spośród zmiany lub braku zmiany fenotypu komórki, zmiany lub braku zmiany katalitycznej aktywności wymienionej kinazy białkowej lub zmiany lub braku zmiany wzajemnego oddziaływania wymienionej kinazy białkowej i naturalnego partnera wiązania w końcowym aspekcie wynalazku.
Określenie „fenotyp komórki” odnosi się do zewnętrznego wyglądu komórki lub tkanki lub funkcji biologicznej komórki lub tkanki. Przykłady, bez ograniczenia, fenotypu komórki to wymiar komórki, wzrost komórki, proliferacja komórki, różnicowanie komórki, przeżycie komórki, apoptoza i pobieranie środków odżywczych i ich zastosowanie. Takie właściwości fenotypowe są mierzalne technikami dobrze znanymi w dziedzinie techniki.
Określenie „naturalny partner wiązania” odnosi się do grupy polipeptydów, które łączą się z poszczególnymi PK w komórce. Naturalni partnerzy wiązania mogą mieć znaczenie przy propagacji sygnału przy transdukcji sygnału za pośrednictwem PK. Zmiana we wzajemnym oddziaływaniu naturalnego partnera wiązania i PK może objawiać się jako zwiększone lub zmniejszone stężenie kompleksu
PL 211 834 B1
PK/naturalny partner wiązania i, w rezultacie, zauważalną zmianą zdolności PK do wpływania na sygnał transdukcyjny.
Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku pokazano w tablicy I poniżej.
Tablica 1
Przy kład Budowa Nazwa
37 Q 0 J! # W I yw lp-N~ (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 5-(5-bromc-2-okso-l,2- dihydroindol-3-ylidenometylo >- 2-i zoprapylo-4-fenylo-lH- piroio-3-karboksylowego
38 I O o \_/“N H YW 1 (3-pirolidyn-l-ylopropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l,2- dihydroindol-3-ylidenometylo)- 2-izopropylo-4-fenylo-lH- piroio-3-karboksylowego
39 Q Q Gr( o Ν» '« (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l,2-
Br., 1, Λ J N Yrw (dihydroindol-3-ylidenometylo)-
izopropylo-4-fenylo-lH-pirolo-
3-karboksylowego
40 0>,- y— [3-(4-metylopiperazyn-l-ylo)-
Gf^- Ul ii jf N iT YW 1 <-N H propylo)amid kwasu 5-(5-bromc- 2-okso-l,2-dihydroindol-3- ylidenometylo)-2-izopropylo-4- fenylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
PL 211 834 B1
41 ΘΊ 9 5-„ kwas 5-(5-bromo-2-okso-l, 2- dihydroindol-3-ylidenometylo)- 2- izopropylo-4-fenyl ΙΗ-pirolo- 3- karboksylowy
42 Ο ι (2-pirolidyn-l-ylo-etylo)amid
Ηζη kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l, 2-
Βγυ dihydroindol-3-ylidenennetylo)-
Αν Η 2-metylo-4-fenylo-łH-pirolo-3-
karboksylowego
44 Ο Q —Ν” (2-dimetyloaminoetylo)amid
~Κ« kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l,2-
τ γθ dihydroindol-3-ylidenomety_o)-
2-metylo-4-ferLylo-lH-pirolo-3-
karboksylowego
47 %rc (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-
βτ tp dihydroindol-3-ylidenometylo) -
Η 2-metylo-4-fenylo-lH-pirolo-3-
karboksylowego
48 0 w >Ζί. (2-dimetyloaminoetylc)amid
Βν Αρ ·' kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l, 2-
Η1 dihydroindol-3-ylidenometylo)-
2,4-dimetylo-lH-pirolo-3-
karboksylowego
PL 211 834 B1
49 (2-dimetyloaminoetylο)amid kwasu 2,4-dirneoylo-5-(2-okso-6- fenylo-1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo)-lH-pirolo-3- karboksylowego
50 (2-diir.etyloamir.oetylo) amid kwasu 5-{5-chloro-2-okso-1,2- dihydroindol-3-ylidenometylo)- 2, 4-dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
51 0 Η π, Λ λ (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5- ; 5-bromo-2-okso-l,2- dihydroindol-3-ylidenometylo)- 2,4-dimetylo-lH-piro o-3- karboksylowego
52 Ο Η W Η (2-pirolidyn-l-ylo-etylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l,2- dihydroindol-3-ylidenometylo)- 2,4-ćimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
53 (3-lmidazol-l-ylopropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l,2- dihydroindol-3-ylidcnometylo)- 2,4-dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
PL 211 834 B1
56 νΛη (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-{2-okso-5- fenylo-1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo)-lH-pirolo-3- karboksylowego
H JL Ά F A
57 ? 0 (2-pirolidyn-l-ylc-etylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-5- fenylo-1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo)-lH-pirolo-3- karbcksylowego
58 °O^ H Ac (3-imidazol-l-ylopropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-5- fenylo-1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo)-lH-pirolo-3- karboksylowego
59 σ°ί yj-n fa {2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6- fenylo-1,2-dihydroindol-3- ylidenemetylo)-lH-pirolo-3- karboksylowego
60 cr°i yJ-H -fC '—ł F 0 (2-pirolidyn-l-ylo-etylo) amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6- fenylo-1,2-dihydroir.dol-3- ylidenometylc)-lH-pirolo-3- karboksylowego
PL 211 834 B1
61 O H (3-imidazol-l-ylopropylo) air.id kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6- fenylo-1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo)-lH-pirclo-3- karbo ksylowego
62 0 „ < (2-dieryloaminoetylo)amid kwasu
ν C1 y$ >0 5-[6-(3,5-dichlorofeny1 o)-2- okso-1,2-dihydroindol-3- ylidenometylol-2,4-dimetylo-lH- pirolo-3-karboksylowego
63 f/ ,c (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6- pirydyn-3-ylo-l, 2-dihydroindol- 3-ylidenomerylo)-lH-pirolo-3- karboksylowego
64 o P (2-pirolidyn-l-ylo-etylo)amid
g- \An <v kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-
(/ Ά J1 pirydyn-3-ylo-l,2-dihydroindol- 3-ylidenometylo}-1H-pirolo-3- karboksylowego
65 _ X N H 0 \ Λν“ H cT X Z*N (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6- pirydyn-3-ylo-l,2-dihydroindol- 3-ylidenometylo)-lH-pirolo-3- karboksylowego
PL 211 834 B1
67 %iAc· κ (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-5- fenylo-1,2-óihydroindol-3- ylidenometylo)-lH-pirolo-3- karboksylowego
68 0 Η (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 2f4-dimetylo-5-(2-okso-6- fenylo-1,2-dihydroindol-3- ylidenomerylo)-lE-pirolo-3- karboksylowego
69 “Φ jTj2Y=O <- (3-chloro-4-metoksyfenylo)amid kwasu 3—[4—[3— dietyloaminopropylkarbamoilo)- 3, 5-dimetylo-lH-pirolo-2- y[metylen]-2-okso-2,3-dihydro- lH-indolo-4-karboksylowego
70 (3-dieLyloaminopropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l, 2- dihydroindol-3-yiidenometylo!- 2,4-dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
71 [2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l,2- dihydroindol-3-ylidenonetylo)- 2, 4-diizopropylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
72 u =< ffi i 3-dietyloa.minopropylo) amid kwasu 5-(5-bromc-2-okso-l·,2- dihydroindol-3-y1 i denonetylc)- 2,4-diizopropylo- lI-I-pirolo-3- karboksylowego
PL 211 834 B1
72 ΥΎ>·<^ ^- Η (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 5-(5-brcmo-2-okso-l,2- dihydroindol-3-ylidenometylo)- 2,4-diizopropylo-lH-pirolo-3- karboksy1owego
73 -Ch Η (3-pirolidyn-1-ylopropy'o)ani d kwasu 5-(5-brcmo-2-okso-l,2 - dihydroindol-3-ylidenometylo)- 2,4-diizopropylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
74 (pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-l,2- dihydroindol-3-ylidenometylo i - 2,4-dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
75 (2-pirolidyn-l-ylo-etylo)amid kwasu 5-[6-{4-butylofenylo)-2- okso-l,2-dlhydroindol-3- ylidenometylc]-2,4-dimetylo-1H- pirolo-3-karboksylowego
77 ο ο ___Ν-7 (2-pirolidyn-l-ylc-etylo)amid kwasu 5-[6-(4-Etylcfenylo}-2- okso-1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H- pirolo-3-karboksylowego
PL 211 834 B1
79 0 2^ (2-pirolidyn-l-ylo-etylo)amid kwasu 5-(6-(3- izopropylofenylo)-2-okso-l,2- dihydraindol-3-ylidenometylo]- 2,4-dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
80 o N—/ H (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2- dihydroindol-3-ylidenometylo)- 2,4-dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
81 0 N-7 OH H kwas 3-(4-(2- dietyloaminoetylokarbamoilo)- 3,5-dimetylo-lH-pirolo-2- ylometylen]2-okso-2,3-dihydro- 1H-indolo-6-karboksylowy
82 o o N~> ° l\xX-N ° (2-pirolidyn-l-ylo-etylo)amid kwasu 5-(5-dimetylosulfamoil-2- okso-1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo)-2, 4-dimetylo-lH- pirolo-3-karboksylowego
PL 211 834 B1
83 (2-pirolidyn-l-ylo-etylo)amid kwasu 5- [5-(3- chlorofenylosulfamoilo)-2-okso- 1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo]-2,4-dimetylo-lH- pirolo-3-karboksylowego
84 o o _N-7 V (2-pirolidyn-l-ylo-etylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-[2-okso-5- (pirydyn-3-sulfamoilo)-1,2- dihydroindol-3-ylidenometylo]- lH-pirolo-3-karboksylowego
87 o o rK- (2-dietyloaminoetylc)amid kwasu 5-(5-dimetylosulfamcil-2-okso- 1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo)-2,4-dimetylo-lH- pirolo-3-karboksylowego
88 % ° ,-G •·%Υ (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-[5-(3- chlorofenylosulfamoilo)-2-okso- 1,2-dihydroindol-3- ylidenometylo]-2,4-dimetylo-lH- pi roi o-3-karboksylowego
PL 211 834 B1
116 ο ο-/ Ο I η! ό ]ί TT >ο ester etylowy kwasu ([4-metylo- 5-(4-metylo-5-metylosulfamoil- 2-okso-l,2-dihydro-indol-3- ylidenometylo)-lH-pirolo-3- karbonylo]-amino}-octowego
117 Ο \ η «Ό>» \ ester etylowy kwasu { [4-metylo- 5-{5-metylosulfamoil-2-okso- 1,2-dihydro-indol-3- ylidenomeuylo)-lH-pirolc-3- karbonylo]-amino}-octowego
118 • ο >fv N Ś_X~xJ/N θ ό Ττ>ο kwas {[4-metylo-5-{5- metylosulfamoil-2-okso-l,2- dihydro-indol-3-ylidenometylo)- lH-piroio-3-karbonylo]-amino}- octowy
126 /—CH, 0, N n '—CH, Λ Fn^CH, ί I >0 H (2-dietyloaminoetylo)-amid kwasu 2,4-dimetylo-5-[2- okso-1,2-dihydro-indol- (3Z)-ylidenometylo]-1H- piroio-3-karboksylowego 381 [M+l]
127 rCH, N η>%_Λ-ν ’ CM> M-jj 0 (2-dietyloaminoetylo)-amid kwasu 5- (5-chloro-2-okso- 1,2-dihydro-indol-(3Z)- ylidenometylo)-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 415 [M+l]
PL 211 834 B1
128 ___νΟ* Ε c Η j Η (2-pirolidyn-l-yletylo)- amid kwasu 2,4-dimetylo-5- [2-okso-l,2-dihydro-indol- (3Z)-ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 379 [M+l]
129 CHj LA >° (2-pirolidyn-l-yletylo)- amid kwasu 5-[5-fluoro-2- okso-1,2-dihydro-indol- (3 Z)-ylidenometylo]-2,4- dlmetylo-1H-p:roi o-3- karboksylowego 397 [M+l]
130 wlp/) αγγΟΓ0' Η (2-pirolidyn-l-yletylo)- amid kwasu 5-[ 5-chloro-2- okso-1,2-dihydro-indol- (3Z)-ylidenometylo]-1H- piroio-3-karboksylowego 413 [M+l]
131 ?Η’ η c Q r__,n-CH, p/y*ch· LAw >0 (2-dimetyloamir.oetylo) - amid kwasu 2,4-dimetylo-5- [2-okso-l,2-dihydro-indol- (3 Z)-ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 353 [M+l]
PL 211 834 B1
136 ΗΑ Λ*— Ο Κ CH> Τ Τ >ο Η [3-(2-okso-tetrahydro- pirymidyn-l-ylo)-propylo]- amid kwasu 5-[5-bromo-2- okso-1,2-dihydro-indol- (3Z)-ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 500 [M+l] 502 [M+l]
137 k-Λκ ε'ν^τΛ tCCMj τ τ ν° Χ^-Ν Η [3-(2-okso-Letrahydro- pirymidyn-l-ylo)-propylo]- amid kwasu 5-[5-chloro-2- okso-1,2-dihydro-indol- (3Z)-ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 454 [M-l]
138 i ^°Ί μλΑν <> JY Η wH chI Τ >=ο Η [3-(2-okso-tetrahydro- pirymidyn-l-ylo)-propylo]- amid kwasu 5- [5-fluoro-2- okso-1,2-dihydro-indol- (3Z)-ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 438 [M-l]
PL 211 834 B1
139 ί/ΐ H Α ν0*· i JZ >0 AF-fj [3-(2-okso-tetrahydro- pirymidyn-l-ylo)-propylo]- amid kwasu 2,4-dimetylo-5- [2-okso-l,2-dihydro-indol- (3Z)-ylidenometylo]-1H- pirolo-3-karboksylowego 422 [M+l]
141 0 d 0 N.~z M.C 'i. 1 V Z N /i h V>° M F Trifluoro-octan-4-[2-({5- [5-bromo-2-okso-l,2- dihydro-indol-(3Z)- ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karbonylo}-amino)-etylo]- 2-okso-piperazyn-l-iowy; 486 [M+l] 488 [M+l]
143 Anh o Λ-Λη 0 [2-(2-okso-imidazolidyn-1- 470 [M-l
r'CK> 1 I ?=° ylo)-etylo]-amid kwasu 5- [5-bromo-2-okso-l, 2- dihydroindol-(3Z)- ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 472 [M-l
PL 211 834 B1
144 q ΗΥΛίί ° □yU! CH’ 11 B [2-(2-okso-imidazolidyn-l- ylo)-etylo]-amid kwasu 5- (5-chloro-2-okso-l,2- dihydro-indol-(3Z)- ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 428 [M+l]
145 Γ*~ NH o yJh 0 CH· ιχ^0 [2-(2-okso-imidazolidyn-l- ylo!-etylo]-amid kwasu 5- [5-fluoro-2-okso-l, 2- dihydro-indol-(3Z) - ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 412 [M+l]
146 <νη 0 N-Y HJ-p ° r^r-Λ H CHl fj>° [2-(2-okso-imidazolidyn-l- ylo)-etylo]-amid kwasu 2,4-dimetylo-5-[2-okso- 1,2-dihydro-indol-(3 Z)- ylidenometylo]-lH-pirol 3- karboksylowego 392 [M-l]
148 ΒΛ £ H *+\X ΤΧΧ .H ester etylowy kwasu {4-[2- ({5-[5-bromo-2-okso-i,2- dihydro-indol-(3Z)- ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karbonylo}amino)-etylo]- piperazyn-1-ylo}-octowego 558 [M+l] 560 [M+T
PL 211 834 B1
149 Λ Γ'' Ν'Ίτ-Ο HC <1 Γ η α ν CH, Ο> Η ester etylowy kwasu {4-12- (]5-[5-chloro-2-okso-l,2- dihydro-indol-<3Z)- ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- ka rbonylo}amino)-etylo]- piperazyn-l-ylo}-octowego 514 [M+l]
150 H,C KC 1 —'Ν·> ° ΑΛν Η H ester etylowy kwasu 4-[2- ({5-[ 5-f1uoro-2-okso-l,2- dihydro-indol-(3Z) - ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karbonylo]-amino)-etylol- piperazyn-l-ylo}-octowego 498 [M+l]
154 W CH’ I Γ >0 [3-(2-okso-azepan-l-ylo)- propylo]-amid kwasu 5-[5- bromo-2-okso-l,2-ćihydro- indol-(3 Z)-ylidenometylo]- 2,4-dimetylo-lH-pirclo-3- karboksylowego 511 [M-l] 513 [M-l]
155 D \V. (i X>0 [3-(2-okso-azepan-l-ylo)- propylo]-amid kwasu 5—[5— chloro-2-okso-l,2-dihydro- indol-(3Z)-ylidenometylo]- 2,4-dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 469 [M+l]
PL 211 834 B1
156 /X c lT N' CH, I r bo H [3-(2-okso-azepan-l-ylo)- propylo]-amid kwasu 5-[5- fluoro-2-okso-l,2-dihydro- indol- (3Z)-ylidenometylo]- 2,4-dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 453 [M+l]
157 [3-(2-okso-azepan-l-ylo)- propylo]-amid kwasu 2,4- dimetylo-5-[2-okso-l, 2- dihydro-indol-(3Z) - ylidenometylo]-lH-pirolo- 3-karboksylowego 435 LM+1J
160 0 Ć5 0 N^/ Η5-Λκ~ 0 w° Trifluoro-octan-4-[2-({5- [5-fluoro-2-okso-l,2- dihydro-indol-(3Z)- ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karbonylo}-amino)-etyle]- 2-okso-piperazyn-l-iowy; 426 [M+l]
161 0 d □ H'VXr 0 CX,fo >Λ” Trifluoro-octan-4-[2- ({2,4-dimetylo-5-[2-okso- 1,2-dihydro-indol-{3 Z) — ylidenometylo]-IH-pirolo- 3-karbonylo}-amino)- etyl.o] -2-okso-piperazyn-l- iowy; 408 [M+l]
PL 211 834 B1
13 4 CK, O ζ'-Ν-'γ0 // H iA^h^Ch, M (f Zl^“° (l-pirolidyn-l-ylo-2-on;- amid kwasu 5-[5-chloro-2- okso-1,2-dihydro-indol- (3Z)-ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego 480 [M+l]
185 o A H,= ,,.,-+- „ N Jj Λ H Trifluorooctan 4-[2-({5- 440 [M-l]
fi N C M. C < H XJ1/=o CF,CO;H ~ H [5-chlorc-2-okso-l,2- dihydro-indol- (3Z)- ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karbonylo}amino)-etylo]-2- okso-piperazyn-l-iowy
193 H (23=° H (2-etyloaminoetylo)-amid kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-l,2-dihydro- indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4- dimetylo-lH-pirolo-3- karboksylowego
195 H,C 0 FY^PoK CHl (2-dietylo-N-oksoaminoeLylo)- amid kwasu 5-[5-fluoro-2-okso- 1,2-dihydro-indol-(3Z)- ylidenometylo]-2,4-dimetylo- 2,4-dimetylo-lH-pirolo-3- karbc ksylowego
PL 211 834 B1
Numery związków odpowiadają numerom przykładów w części ich dotyczącej. Oznacza to, że np. synteza związku 37 w tablicy 1 jest opisana w przykładzie 37. Związki przedstawione w tablicy 1 są związkami przykładowymi.
Najszersza definicja związków według wynalazku została podana w części opisu dotyczącej istoty wynalazku, zaś poniżej przedstawiono związki o wzorze (I) które są korzystne.
3 4
1. Korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R1, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
2 4
2. Inną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R1, R2 i R4 oznaczają atom wodoru.
2 3
3. Inną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru.
3 4
4. Inną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
5. Inną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
6. Jeszcze inną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R6 stanowi
-COR10, w którym R10 stanowi -NR11 (CH2)nR12 w którym:
R11 oznacza atom wodoru;
n jest korzystnie 2 lub 3; i
R12 stanowi -NR13R14, w którym R13 i R14 stanowią niezależnie (C1-C4) alkil, lub R13 i R14 łączą się tworząc grupę wybraną spośród takich jak -(CH2)4-, -(CH2)5-, lub -(CH2)2N (CH3) (CH2)2-, korzystnie 13 14
R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl lub łączą się z wytworzeniem pirolidyn-1-ylu, piperazyn-1-ylu lub 4-metylopiperazyn-1-ylu.
Korzystniej, R6 w p.6. powyżej stanowi N-(2-dimetyloaminoetylo-)aminokarbonyl, N-(2-etyloaminoetylo)-N-metyloaminokarbonyl, N-(3-dimetyloaminopropylo)-aminokarbonyl, N-(2-dietyloaminoetylo)aminokarbonyl, N-(3-etyloaminopropylo)aminokarbonyl, N-(3-dietyloaminopropylo)aminokarbonyl, 3-pirolidyn-1-ylo-propylo-aminokarbonyl, 2-pirolidyn-1-yletyloaminokarbonyl, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etyloaminokarbonyl, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloaminokarbonyl, 2-(3,5-dimetylopiperazyn-1-y)etyloaminokarbonyl lub 2-(3,5-dimetylopiperazyn-1-y)propyloaminokarbonyl, bardziej korzystnie N-(2-dietyloaminoetylo)aminokarbonyl lub N-(2-etyloaminoetylo)aminokarbonyl.
(7) Jeszcze inną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R6 stanowi
10 13 14 13 14
-COR10, w którym R10 stanowi -NR13R14, w którym R13 oznacza atom wodoru i R14 oznacza (C1-C4)alkil, korzystnie metyl, etyl, propyl lub butyl. Jeszcze korzystniej w obrębie tej grupy (7), R6 stanowi 2-etoksykarbonylometyloaminokarbonyl, karboksymetyloaminokarbonyl, 3-hydroksypropyloaminokarbonyl, 2-hydroksyetyloaminokarbonyl, 4-hydroksyfenyloetyloaminokarbonyl, 3-imidazol-1-ylopropyloaminokarbonyl, pirydyn-4-ylometyloaminokarbonyl, 2-pirydyn-2-yloetyloaminokarbonyl, lub 2-imidazol-1-yloetyloaminokarbonyl.
(8) Jeszcze inną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których R6 stanowi -COR10, w którym R10 stanowi -NR11 (CH2)nR12 w którym:
R11 oznacza atom wodoru;
n jest korzystnie 2 lub 3; i 12 13 14 13 14
R12 stanowi -NR13R14, w którym R13 i R14 razem łączą się z wytworzeniem heterocyklu, korzystnie 5, 6 lub 7 członowego heterocyklu zawierającego grupę karbonylową i 1 lub 2 atomy azotu.
Korzystnie, R6 stanowi 2-(3-etoksykarbonylometylopiperazyn-1-ylo)etyloaminokarbonyl, 2-(3-oksopiperazyn-1-ylo)etyloaminokarbonyl, 2-(imidazolidyn-1-ylo-2-on)etyloaminokarbonyl, 2-(tetrahydropirymidyn-1-ylo-2-on)etyloaminokarbonyl, 2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-etyloaminokarbonyl, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propyloaminokarbonyl, 3-(3-etoksykarbonylometylopiperazyn-1-ylo)-propyloaminokarbonyl, 3-(3-oksopiperazyn-1-ylo)propyloaminokarbonyl, 3-(imidazolidyn-1-ylo-2-on)propyloaminokarbonyl, 3-(tetrahydropirymidyn-1-ylo-2-on)-propyloaminokarbonyl, 3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propyloaminokarbonyl, 2-(2-oksohomopiperydyn-1-ylo)etyloaminokarbonyl lub 3-(2-oksohomopiperydyn-1-ylo) propyloaminokarbonyl.
(9) W powyższych korzystnych grupach (6)-(8), gdy R6 stanowi -C(O)R10, bardziej korzystną grupę związków stanowi grupa, w której:
5
R5 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i (C1-C4)alkil, korzystnie wodór, metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, izobutyl lub n-butyl, korzystniej wodór lub metyl; i
R7 jest wybrane z grupy obejmującej (C1-C4)alkil i fenyl, korzystnie metyl, etyl, izopropyl, n-, izo-, lub tert-butyl, oraz fenyl, bardziej korzystnie metyl i fenyl.
PL 211 834 B1 (10) W obrębie powyższych korzystnych i bardziej korzystnych grup (6)-(8), jeszcze bardziej korzystną grupę związków stanowi grupa, w której:
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, i -C(O)NR8R9, korzystnie wodór, 3,4-dimetoksyfenyloaminokarbonyl, 4-metoksy-3-chlorofenyloaminokarbonyl, bardziej korzystnie wodór lub metyl, najkorzystniej wodór;
13 14
R2 stanowi grupa obejmująca wodór, atom fluorowca, fenyl lub -S(O)2NR13R14, w którym R 14 2 oznacza atom wodoru i R14 oznacza atom wodoru, fenyl lub (C1-C4)alkil, korzystnie R2 oznacza atom wodoru, chloro, bromo, fluoro, fenyl, dimetyloaminosulfonyl, 3-chlorofenyloaminosulfonyl, aminosulfonyl, metyloaminosulfonyl, fenyloaminosulfonyl, pirydyn-3-ylo-aminosulfonyl, dimetyloaminosulfonyl, izopropyloaminosulfonyl, korzystniej wodór, fluoro, lub bromo;
15
R3 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, -C(O)R15, pirydynyl, fenyl, korzystnie fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej (C1-C4)alkil i atom fluorowca, korzystnie wodór, metoksyl, karboksyl, fenyl, pirydyn-3-yl, 3,4-dichlorofenyl, 2-metoksy-5-izopropylfenyl, 4-n-butylofenyl, 3-izopropylofenyl, najkorzystniej wodór lub fenyl; i
R4 oznacza atom wodoru.
(11) Inną bardziej korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowi grupa, w której:
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, lub -C(O)NR8R9, korzystnie wodór, 3,4-dimetoksyfenyloaminokarbonyl, 4-metoksy-3-chlorofenyloaminokarbonyl, bardziej korzystnie wodór lub metyl, najkorzystniej wodór;
13 14 13
R2 oznacza, wodór, atom fluorowca, fenyl lub -S(O)2NR13R14, w którym R13 oznacza atom wodo14 2 ru i R14 oznacza atom wodoru, fenyl lub (C1-C4)alkil, korzystnie R2 oznacza atom wodoru, chloro, bromo, fluoro, fenyl, dimetyloaminosulfonyl, 3-chlorofenyloaminosulfonyl, aminosulfonyl, metyloaminosulfonyl, fenyloaminosulfonyl, pirydyn-3-ylo-aminosulfonyl, dimetyloaminosulfonyl, izopropyloaminosulfonyl, korzystniej wodór, fluoro, lub bromo;
15
R3 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, -C(O)R15, i fenyl, korzystnie fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej (C1-C4)alkil i atom fluorowca, korzystniej wodór, fenyl, pirydyn-3-yl, 3,4-dichlorofenyl, 4-n-butylfenyl, 3-izopropylfenyl, najkorzystniej wodór i fenyl; i 14
R14 oznacza atom wodoru.
W obrębie powyższej korzystnej grupy (11) bardziej korzystną grupą związków jest grupa, w której:
R6 stanowi -C(O)R10, przy czym R10 ma znaczenie zdefiniowane w części dotyczącej istoty wyna11 12 13 14 lazku, korzystnie -NR11(CH2)nR12 lub -NR13R14 jak zdefiniowano w części dotyczącej istoty wynalazku.
5
R5 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i (C1-C4)alkil, korzystnie wodór, metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, izobutyl, lub n-butyl, korzystniej wodór lub metyl; i
R7 jest wybrane z grupy obejmującej alkil i fenyl, korzystniej metyl, etyl, izopropyl, n-, izo lub tert-butyl, fenyl, bardziej korzystnie metyl, lub fenyl.
(13) Podobnie, innym korzystnym przykładem wykonania wynalazku jest związek, w którym:
R1 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C4)alkil, i -C(O)NR8R9;
13 14
R2 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fenyl i -S(O)2NR13R14;
15
R3 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C4)alkil, fenyl, pirydynyl, i -C(O)R15;
R4 oznacza atom wodoru;
5
R5 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i (C1-C4)alkil;
R6 stanowi -C(O)R10;
R7 jest wybrane z grupy obejmującej (C1-C4)alkil i fenyl;
11 12 11
R stanowi -NR (CH2)nR , w którym n jest równe 1, 2 lub 3, R oznacza atom wodoru, 12 15 i R12 jest wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, -C(O)R15, heteroaryl zawierający w pierścieniu 5-6
14 atomów, w tym jeden atom N, a pozostałe są atomami C, i -NR13R14.
Innym kolejnym korzystnym przykładem wykonania wynalazku jest związek o budowie opisanej
14 w paragrafie bezpośrednio powyżej, w którym R13 i R14 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C4)alkil, pirydynyl, i połączone -(CH2)4-, -(CH2)5-, lub -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-.
Innym kolejnym korzystnym przykładem wykonania wynalazku jest związek, w którym:
ft Q ft Q
R1 stanowi -C(O)NR8R9, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluorowca;
13 14 R2 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fenyl i -S(O)2NR13R14;
15 R3 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, pirydynyl, i -C(O)R15;
PL 211 834 B1
R4 oznacza atom wodoru;
5
R5 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i (C1-C4)alkil;
R6 stanowi -C(O)R10;
R7 jest wybrane z grupy obejmującej (C1-C4)alkil i fenyl;
Innym kolejnym korzystnym przykładem wykonania wynalazku jest związek o budowie opisanej 13 14 w paragrafie bezpośrednio powyżej, w którym R13 i R14 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C4)alkil, i połączone, -(CH2)4-, -(CH2)5-, lub -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-.
Kinazy białkowe, których aktywność katalityczna podlega modulacji przez związki według wynalazku, obejmują białkowe kinazy tyrozynowe, wśród których wyróżnia się dwa typy: receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) i komórkowe kinazy tyrozynowe (CTK), oraz kinazy serynowe-treoninowe (STK). Inicjacja transdukcji sygnału, w którym pośredniczy RTK, zachodzi przez jej zewnątrzkomórkowe oddziaływanie ze specyficznym czynnikiem wzrostowym (ligand), po którym następuje dimeryzacja receptora, przejściowa stymulacja wewnętrznej aktywności białkowej kinazy tyrozynowej i fosforylacja. Dzięki temu powstają miejsca wiązania dla wewnątrzkomórkowych cząsteczek transdukcji sygnałów i dochodzi do tworzenia kompleksów z szeregiem cytoplazmatycznych cząsteczek sygnałowych, które ułatwiają właściwe odpowiedzi komórkowe (np. podział komórek, działania metaboliczne na zewnątrzkomórkowe otoczenie, itp.). Patrz Schlessinger i Ullrich, 1992, Neuron 9:303-391.
Wykazano, że miejsca fosforylacji tyrozyny na receptorach czynników wzrostowych działają, jako miejsca wiązania o wysokim powinowactwie dla domen SH2 (homologia src) cząsteczek sygnałowych. Fantl i in., 1992, Cell 69:413-423, Songyang i in., 1994, Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785, Songyang i in., 1993, Cell 72:767-778 oraz Koch i in., 1991, Science 252:668-678. Zidentyfikowano szereg wewnątrzkomórkowych substratów białkowych, które przyłączają się do RTKs. Można je podzielić na dwie zasadnicze grupy: (1) substraty posiadające domenę katalityczną i (2) substraty nieposiadające takiej domeny, ale które służą jako elementy pośredniczące i przyłączają się do cząsteczek aktywnych katalitycznie. Songyang i in., 1993, Celi 72:767-778. Specyficzność oddziaływań między receptorami a domenami SH2 ich substratów determinują reszty aminokwasowe, bezpośrednio otaczające ufosforylowane reszty tyrozynowe. Różnice w powinowactwie wiązania między domenami SH2 a resztami aminokwasowymi, otaczającymi reszty fosfotyrozynowe poszczególnych receptorów, są zgodne z oberwowanymi różnicami ich profilów fosforylacji substratu. Songyang i in., 1993, Celi 72:767-778. Obserwacje te sugerują, że działanie każdej RTK jest zdeterminowane nie tylko przez sposób ich ekspresji i dostępność ligandu, ale również przez układ schodzących szlaków transdukcji sygnałów, które ulegają aktywacji przez poszczególne receptory. Stąd też fosforylacja stanowi ważny etap regulacyjny, który determinuje selektywność szlaków sygnałowych, uruchamianych zarówno przez specyficzne receptory czynników wzrostowych, jak i przez receptory czynników różnicowania.
STK, będące zasadniczo białkami cytozolowymi, wpływają na wewnątrzkomórkowe procesy biochemiczne komórek, często w odpowiedzi na bodziec PTK. Wskazywano na udział STK w procesach sygnałowych, które zapoczątkowują syntezę DNA i następnie mitozę, prowadząc do proliferacji komórek.
Stąd też transdukcja sygnału PK daje w wyniku, pośród innych odpowiedzi, proliferację komórek, ich różnicowanie, wzrost i metabolizm. Nieprawidłowa proliferacja komórek może prowadzić do wielu zaburzeń i chorób, obejmujących rozwój nowotworów, takich jak rak, mięsak, glejak i naczyniak krwionośny, zaburzenia takie jak białaczka, łuszczyca, stwardnienie tętnic, zapalenie stawów i retynopatia cukrzycowa oraz inne zaburzenia, związane z niekontrolowanym rozwojem naczyń i/lub ich powstawaniem.
Dokładne zrozumienie mechanizmu hamowania PK przez związki według wynalazku nie jest wymagane do praktycznego wykorzystania niniejszego wynalazku. Nie wiążąc się z żadnym szczególnym mechanizmem czy teorią, uważa się, że związki oddziaływują z aminokwasami w katalitycznym regionie kinaz białkowych. PK posiadają zazwyczaj dwupłatową strukturę, w której ATP wydaje się wiązać w szczelinie między dwoma płatami w regionie, w którym sekwencja aminokwasów kinaz białkowych jest konserwatywna. Uważa się, że wiązanie inhibitorów PK zachodzi sposobem niekowalencyjnym, takim jak wiązanie wodorowe, siły van der Waalsa czy oddziaływania jonowe, i że wiążą się one w tym samym regionie ogólnym, w którym zachodzi wiązanie wyżej wymienionego ATP z PK. Dokładniej, uważa się, że składnik 2-indolinonowy związków według wynalazku wiąże się ogólnie z miejscem zajmowanym zazwyczaj przez pierścień adeninowy ATP. Specyficzność poszczególnych cząsteczek dla poszczególnych PK może wtedy być wynikiem dodatkowych oddziaływań między różnymi
PL 211 834 B1 podstawnikami rdzenia 2-indolinonowego a domenami aminokwasowymi, specyficznymi dla poszczególnych PK. Stąd też różne podstawniki indolinonu mogą przyczyniać się do preferencyjnego wiązania do poszczególnych PK. Możliwość wybrania związków aktywnych dla różnych miejsc wiązania ATP (lub innego nukleotydu) czyni związki według wynalazku użytecznymi dla celowego hamowania dowolnego białka, posiadającego takie miejsce wiązania. Ujawnione tutaj związki mają, więc zastosowanie zarówno w testach in vitro na takie białka, jak również w wykazywaniu działań leczniczych in vivo dzięki oddziaływaniu z takimi białkami.
Ponadto związki według niniejszego wynalazku umożliwiają podejście terapeutyczne do leczenia wielu rodzajów guzów litych, obejmujących, ale nieograniczonych do: raka, mięsaków, włączając mięsaka Kaposia, erytroblastomy, glejaka, oponiaka, gwiaździaka, czerniaka i mięśniaka zarodkowego. Rozważa się także leczenie lub zapobieganie rakowym guzom nie litym, takim jak białaczka, przy pomocy wynalazku. Wskazania mogą obejmować do: raka mózgu, raka pęcherza moczowego, raka jajników, raka żołądka, raka trzustki, raka okrężnicy, raka krwi, raka płuc i raka kości.
Dalszymi nieograniczającymi przykładami rodzajów zaburzeń, związanych z nieprawidłową aktywnością PK, w których zapobieganiu, leczeniu lub badaniu związki tutaj opisane mogą być użyteczne, są komórkowe zaburzenia proliferacyjne, zaburzenia zwłóknieniowe i zaburzenia metaboliczne.
Komórkowe zaburzenia proliferacyjne, którym można zapobiegać, je leczyć lub dalej badać dzięki niniejszemu wynalazkowi, włączają raka, zaburzenia proliferacyjne naczyń krwionośnych oraz zaburzenia proliferacyjne komórek mezangialnych.
Zaburzenia proliferacyjne naczyń krwionośnych dotyczą zaburzeń związanych z nieprawidłowym powstawaniem (tworzenie naczyń krwionośnych) i rozwojem naczyń (rozprzestrzenianie naczyń krwionośnych). O ile powstawanie i rozwój naczyń odgrywa ważną rolę w różnych normalnych procesach fizjologicznych, takich jak rozwój embrionalny, tworzenie ciałka żółtego, gojenie ran i regeneracja narządów, również w rozwoju raka ich rola jest zasadnicza, ponieważ dają one w wyniku tworzenie nowych kapilar niezbędnych do utrzymania guza przy życiu. Innymi przykładami proliferacyjnych zaburzeń naczyń krwionośnych są zapalenie stawów, w których nowe kapilarne naczynia krwionośne dokonują inwazji stawu i niszczą chrząstkę oraz choroby oczu, takie jak retynopatia cukrzycowa, w których nowe kapilary w siatkówce dokonują inwazji ciałka szklistego, krwawią i powodują ślepotę.
Zidentyfikowano dwie strukturalnie spokrewnione TRK, które wiążą VEGF z wysokim powinowactwem: podobny do fms receptor tyrozynowy 1 (fit-1) (Shibuya i in., 1990, Oncogene, 5:519-524; De Vries i in., 1992, Science, 255:989-991) oraz receptor KDR/FLK-1, znany również jako VEGF-R2. Doniesiono, że czynnik wzrostowy śródbłonka naczyniowego (Vascular endothelial growth factor, VEGF) jest specyficznym mitogenem komórek śródbłonkowych, który wykazuje aktywność pobudzania wzrostu komórek śródbłonka in vitro. Ferrara & Henzel, 1989, Biochem. Biophys. Res. Comm., 161:851-858; Vaisman i in., 1990, J. Biol. Chem., 2 65:194 61-19566. Informacje w Zgłoszeniach Patentowych USA o numerach seryjnych 08/193,829, 08/038,596 i 07/975,750, silnie sugerują, że VEGF jest odpowiedzialny nie tylko za proliferację komórek śródbłonka, ale stanowi również zasadniczy regulator normalnego i patologicznego rozwoju naczyń. Patrz ogólnie: Klagsburn & Soker, 1993, Current Biology, 3(10)699-702; Houck i in., 1992, J. Biol. Chem., 267:26031-26037.
Normalne powstawanie i rozwój naczyń odgrywają ważną rolę w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak rozwój embrionalny, gojenie ran, regeneracja narządów oraz żeńskie procesy reprodukcyjne, takie jak rozwój pęcherzyka w ciałku żółtym podczas owulacji i wzrost łożyska po ciąży. Folkman & Shing, 1992, J. Biological Chem., 267 (16) :10931-34. Niekontrolowane powstawanie i/lub rozwój naczyń wiążą się z chorobami takimi jak cukrzyca, jak również złośliwymi guzami litymi, których wzrost uwarunkowany jest unaczynieniem. Klagsburn & Soker, 1993, Current Biology, 3(10):699-702; Folkham, 1991, J. Natl. Cancer Inst., 82:4-6; Weidner i in., 1991, New Engl. J. Med., 324:1-5.
Przypuszczalna rola VEGF w proliferacji i migracji komórek śródbłonka podczas rozwoju naczyń i ich powstawania wskazuje na istotną rolę receptora KDR/FLK-1 w tych procesach. Zarówno choroby takie jak cukrzyca (Folkman, 198, w XIth Congress of Thrombosis and Haemostasis (wydawcy Verstraeta i in.), str. 583-596, Leuven University Press, Leuven) i zapalenie stawów, jak również wzrost guzów złośliwych mogą być wynikiem niekontrolowanego rozwoju naczyń. Patrz np. Folkman, 1971, N. Engl. J. Med., 285:1182-1186. Receptory wiążące specyficznie VEGF są istotnym i potężnym celem leczniczym dla regulacji i modulacji powstawania i/lub rozwoju naczyń oraz różnorodnych ciężkich chorób, w których zaangażowany jest nieprawidłowy wzrost komórkowy spowodowany takimi procesami. Plowman i in., 1994, DN&P, 7(6):334-339. W szczególności wysoce specyficzna rola receptora
PL 211 834 B1
KDR/FLK-1 w nowounaczynieniu czyni go wybranym celem dla podejścia terapeutycznego w leczeniu raka i innych chorób, związanych z niekontrolowanym tworzeniem naczyń krwionośnych.
Tak więc niniejszy wynalazek dostarcza związki zdolne do regulowania i/lub modulowania transdukcji sygnałów kinazy tyrozynowej, włączając transdukcję sygnałów receptora KDR/FLK-1, w celu hamowania lub pobudzania rozwoju naczyń i/lub ich powstawania, to jest, związki, które hamują, zapobiegają lub przeszkadzają w transdukcji sygnału przez KDR/FLK-1 po jego aktywacji przez ligandy takie jak VEGF. Chociaż uważa się, że związki według niniejszego wynalazku działają na receptor lub inny składnik szlaku transdukcji sygnału kinazy tyrozynowej, mogą one także działać bezpośrednio na komórki guza, który powstał dzięki niekontrolowanemu rozwojowi naczyń.
Mimo że nazewnictwo rodzajowego receptora „flk-1” człowieka i myszy różnią się, są one pod wieloma względami wymienne. Receptor mysi, Flk-1 i jego ludzki odpowiednik.
KDR, wykazują homologię sekwencji domeny wewnątrzkomórkowej w 93,4%. Podobnie, FLK-1 myszy wiąże VEGF człowieka z tym samym powinowactwem, jakie wykazuje VEGF myszy i zgodnie z tym ulega aktywacji przez ligandy pochodzące z innych gatunków. Millauer i in., 1993, Cell, 72:835-846; Quinn i in., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7533-7537. Po ekspresji FLK-1 w komórkach 293 (fibroblasty embrionalnej nerki człowieka), łączy się ona również z substratami RTK człowieka i fosforyluje tyrozynę (np., PLC-y lub p85).
Dlatego też modele opierające się na receptorze FLK-1 można bezpośrednio odnosić do zrozumienia receptora KDR. Na przykład wyniki zastosowania receptora FLK-1 myszy do identyfikacji związków regulujących szlak transdukcji sygnału u myszy można bezpośrednio odnosić do identyfikacji związków, które można zastosować do regulacji szlaku transdukcji sygnału u człowieka, czyli związków, które regulują aktywność związaną z receptorem KDR. Stąd też związki chemiczne, zidentyfikowane, jako inhibitory KDR/FLK-1 in vitro, można potwierdzać w odpowiednich modelach in vivo. Wykazano, że zarówno myszy jak i szczury stanowią modele zwierzęce in vivo o wyśmienitej wartości dla badania potencjału klinicznego środków działających na szlak transdukcji sygnałów indukowanych przez KDR/FLK-1.
Tak więc niniejszy wynalazek dostarcza związki które regulują, modulują i/lub hamują powstawanie i/lub rozwój naczyń przez wpływ na aktywność enzymatyczną receptora KDR/FLK-1 i przez przeszkadzanie w transdukcji sygnałów za pośrednictwem KDR/FLK-1. Stąd też niniejszy wynalazek dostarcza podejście terapeutyczne w leczeniu wielu rodzajów guzów litych, obejmujących, ale nieograniczonych do guzów takich jak: glejak, czerniak i mięsak Kaposia oraz rak jajników, płuc, sutka, prostaty, trzustki, okrężnicy i naskórka. Ponadto dane sugerują, że podawanie związków hamujących szlak transdukcji sygnału za pośrednictwem KDR/Flk-1 można również stosować do leczenia naczyniaka krwionośnego, nawrotu zwężenia i retynopatii cukrzycowej.
Ponadto wynalazek związany jest z hamowaniem powstawania i rozwoju naczyń w innych szlakach, w których pośredniczą receptory, włączając szlak obejmujący receptor flt-1.
Transdukcja sygnału za pośrednictwem receptorowej kinazy tyrozynowej zapoczątkowane jest przez zewnątrzkomórkowe oddziaływanie ze specyficznym czynnikiem wzrostowym (ligand), po którym następuje dimeryzacja receptora, przejściowa stymulacja aktywności wewnętrznej białkowej kinazy tyrozynowej i autofosforylacja. Przy tym powstają miejsca wiązania dla wewnątrzkomórkowych cząsteczek transdukcji sygnału, co prowadzi do tworzenia kompleksów z szeregiem cytoplazmatycznych cząsteczek sygnałowych i ułatwia właściwą odpowiedź komórkową, np. podział komórek i działania metaboliczne na zewnątrzkomórkowe otoczenie. Patrz Schlessinger i Ullrich, 1992, Neuron, 9:1-20.
Ścisła homologia wewnątrzkomórkowych regionów KDR/FLK-1 i receptora PDGF-β (50,3% homologii) i/lub spokrewnionego receptora flt-1 wskazuje na indukcję nakładających się szlaków transdukcji sygnału. Wykazano na przykład dla receptora PDGF-β, że do regionów związanych z różnymi miejscami autofosforylacji wiążą się: członkowie rodziny src (Twamley i in., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7696-7700), kinaza fosfatydyloinozytolu-3' (Hu i in., 1992, Mol. Cell. Biol., 12:981-990), fosfolipaza cy (Kashishian & Cooper, 1993 Mol. Cell. Biol., 4:49-51), białko aktywujące GTPazę ras, (Kashishian i in., 1992, EMBO J., 11:1373-1382), PTP-ID/syp (Kazlauskas i in., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10 90:6939-6943), Grb2 (Arvidsson i in., 1994, Mol. Cell. Biol., 14:6715-6726) oraz cząsteczki pośredniczące She i Nek (Nishimura i in., 1993, Mol. Cell. Biol., 13:6889-6896). Patrz Claesson-Welsh, 1994 Prog. Growth Factor Res., 5:37-54. Dlatego też wydaje się prawdopodobne, że aktywowane przez
KDR/FLK-1 szlaki transdukcji sygnałów obejmują szlak ras (Rozakis i in., 1992, Nature, 360:689-692), kinazę PI-3' oraz szlaki, w których pośredniczą src i plcy. Każdy z tych szlaków może odgrywać krytyczną rolę w działaniu KDR/FLK-1 w komórkach śródbłonka, które prowadzi do powstawania i/lub
PL 211 834 B1 rozwoju naczyń. W konsekwencji, jeszcze inny aspekt wynalazku związany jest z zastosowaniem opisanych tutaj związków organicznych do modulacji rozwoju naczyń i ich powstawania, jako że takie procesy podlegają kontroli tych szlaków.
Wskazuje się również, że zaburzenia związane z kurczeniem się, zwężaniem lub zamykaniem naczyń krwionośnych, takie jak nawrót zwężenia, mogą być leczone lub można im zapobiegać sposobami według wynalazku.
Zaburzenia zwłóknieniowe odnoszą się do nieprawidłowego tworzenia substancji międzykomórkowej. Przykładami zaburzeń zwłóknieniowych są marskość wątroby i zaburzenia proliferacyjne komórek mezangialnych. Marskość wątroby charakteryzuje się wzrostem składników substancji międzykomórkowej, co powoduje tworzenie blizny wątrobowej. Powodem wzrostu składników substancji międzykomórkowej, prowadzącego do tworzenia blizny wątrobowej, mogą być także infekcje wirusowe, takie jak zapalenie wątroby. Wydaje się, że główną rolę w marskości wątroby odgrywają lipocyty. Inne wskazane zaburzenia zwłóknieniowe obejmują miażdżycę tętnic.
Zaburzenia proliferacyjne komórek mezangialnych dotyczą zaburzeń spowodowanych przez nieprawidłową proliferację komórek mezangialnych. Mezangialne zaburzenia proliferacyjne obejmują różne choroby nerek człowieka, zarówno takie jak zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatię cukrzycową i złośliwą marskość nerki, jak i zaburzenia takie jak zespół zakrzepowej choroby włośniczek, odrzucenie przeszczepu i stany patologiczne kłębuszków nerkowych. Wskazano na udział RTK PDGFR w utrzymaniu proliferacji komórek mezangialnych. Floege i in., 1993, Kidney International 43:473-543.
Wiele rodzajów raka to zaburzenia proliferacyjne komórek i jak wspomniano wcześniej, kinazy białkowe kojarzy się z zaburzeniami proliferacyjnymi komórek. Stąd też nie jest to niespodzianką, że kinazy białkowe, takie jak na przykład członkowie rodziny RTK, wiąże się z rozwojem raka. Niektóre z tych receptorów, jak EGFR (Tuzi i in., 1991, Br. J. Cancer 63:227-233, Torp i in., 1992, APMIS 100:713-719), HER2/neu (Slamon i in., 1989, Science 244:707-712) i PDGF-R (Kumabe i in., 1992, Oncogene, 7:627-633) ulegają nadmiernej ekspresji w wielu guzach i/lub podlegają trwałej aktywacji przez pętle autowydzielnicze. Istotnie, dla najpowszechniejszych i poważnych raków wykazano nadmierną ekspresję receptorów (Akbasak i Suner-Akbasak i in., 1992, J. Neurol. Sci., 111:119-133, Dickson i in., 1992, Cancer Treatment Res. 61:249-273, Korc i in., 1992, J. Clin. Invest. 90:1352-1360) i pętle autowydzielnicze (Lee i Donoghue, 1992, J. Cell. Biol., 118:1057-1070, Korc i in., supra, Akbasak i Suner-Akbasak i in., supra). EGFR kojarzono na przykład z rakiem płaskokomórkowym, gwiaździakiem, glejakiem, rakiem głowy i szyi, rakiem płuc i pęcherza moczowego. HER2 powiązano z rakiem sutka, jajników, żołądka, płuc, trzustki i pęcherza moczowego. PDGFR powiązano z glejakiem i czerniakiem, jak również z rakiem płuc, jajników i prostaty. Również RTK c-met powiązano z tworzeniem guzów złośliwych. Na przykład c-met powiązano między innymi z rakiem jelita grubego, tarczycy, trzustki, żołądka oraz rakiem wątrobokomórkowym i chłoniakami. Ponadto c-met powiązano z białaczką. Nadmierną ekspresję genu c-met wykryto również u pacjentów cierpiących na chorobę Hodgkina i chorobę Burkitta.
IGF-IR, poza implikacją we wsparciu żywieniowym i w cukrzycy typu II, powiązano także z szeregiem rodzajów raka. Wskazano na przykład, że IGF-I jest czynnikiem autowydzielniczym, stymulującym wzrost dla szeregu rodzajów guzów, np. raka komórek sutka człowieka (Arteaga i in., 1989, J. Clin. Invest. 84:1418-1423) i komórek guza płuc (Macauley i in., 1990, Cancer Res., 50:2511-2517). Ponadto IGF-I, który jest nierozdzielnie związany z normalnym wzrostem i różnicowaniem układu nerwowego, wydaje się również być autowydzielniczym stymulatorem glejaków u człowieka. SandbergNordqvist i in., 1993, Cancer Res. 53:2475-2478. Znaczenie IGF-IR i jego ligandów w proliferacji komórek potwierdza ponadto fakt, że IGF-I stymuluje wzrost wielu rodzajów komórek w hodowlach (fibroblasty, komórki nabłonkowe, komórki mięśni gładkich, limfocyty T, komórki podobne do szpikowych, chondrocyty i osteoblasty (komórki macierzyste szpiku kości)). Goldring i Goldring, 1991, Eukaryotic Gene Expression, 1:301-326. Baserga i Coppola sugerują, że IGF-IR odgrywa centralną rolę w mechanizmie transformacji i jako taki mógłby być preferowanym celem dla interwencji terapeutycznych w szeregu złośliwych schorzeń człowieka. Baserga, 1995, Cancer Res., 55:249-252, Baserga, 1994, Cell 79:927-930, Coppola i in., 1994, Mol. Cell. Biol., 14:4588-4595.
Na udział STK wskazywano w wielu rodzajach raka, włączając raka sutka (Cance, i in., Int. J. Cancer, 54:571-77 (1993)).
Powiązanie nieprawidłowej aktywności PK z chorobą nie ogranicza się do raka. RTK wiąże się na przykład z chorobami takimi jak: łuszczyca, cukrzyca, endometrioza, rozwój naczyń, rozwój płytki miażdżycowej, choroba Alzheimera, nawrót zwężenia, choroba von Hippel-Lindau, nadmierny rozrost
PL 211 834 B1 naskórka, choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego, starcze zwyrodnienie plamki żółtej i naczyniak krwionośny. Wskazywano na przykład na udział EGFR w gojeniu ran rogówkowych i skórnych. Wskazywano na defekty receptora insuliny i IGF-IR przy cukrzycy typu II. Pełniejszą korelację specyficznych RTK z wskazaniami terapeutycznymi znajduje się w Plowman i in., 1994, DN&P 7:334-339.
Jak wspomniano uprzednio, nie tylko RTK są związane ze szlakiem transdukcji sygnałów proliferacyjnych i metabolicznych, ale również CTK obejmujące, ale nie ograniczone się do: src, abl, fps, yes, fyn, lyn, Ick, blk, hck, fgr i yrk (praca przeglądowa Bolen i in., 1992, FASEB J., 6:3403-3409). Stąd też można oczekiwać i już wykazano, że są one związane z licznymi zaburzeniami, w których pośredniczą PTK i do których odnosi się wynalazek. Wykazano na przykład, że zmutowany src (v-src) jest białkiem nowotworowym (pp60v-src) u kurczaka. Co więcej, jego homolog komórkowy, protoonkogen pp60v-src przekazuje sygnały onkogenne wielu receptorów. Nadmierna ekspresja EGFR lub HER2/neu w guzach prowadzi do konstytucyjnej aktywacji pp60v-src który jest charakterystyczny dla komórek złośliwych, ale nie występuje w komórkach normalnych. Z drugiej strony, myszy z niewystarczającą ekspresją c-src wykazują fenotyp marmurowatości kości, co wskazuje na kluczowy udział c-src w działaniu osteoklastów i możliwe powiązania z pokrewnymi zaburzeniami.
Podobnie wskazano, że Zap70 bierze udział w sygnalizacji komórek T, co może wiązać się z zaburzeniami autoagresyjnymi.
STK powiązano z zapaleniem, chorobami autoagresyjnymi, odpowiedziami immunologicznymi i zaburzeniami hiperproliferacyjnymi, takimi jak nawrót zwężenia, zwłóknienie, łuszczyca, zapalenie kości i stawów oraz reumatyczne zapalenie kości i stawów.
Wskazywano też na udział PK w zagnieżdżeniu embrionu. Stąd też związki według wynalazku mogą dostarczyć skuteczny sposób zapobiegania takiemu zagnieżdżeniu embrionu i dzięki temu mogą być użyteczne, jako środki zapobiegające ciąży. Dodatkowymi zaburzeniami, które można leczyć lub którym można zapobiegać stosując związki według wynalazku są: zaburzenia immunologiczne, takie jak choroby autoagresyjne, AIDS i zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak miażdżyca tętnic.
Wreszcie podejrzewa się, że zarówno RTK jak i CTK są związane z zaburzeniami nadczynności układu odpornościowego.
Przykłady działania kilku przykładowych związków według wynalazku na szereg PTK przedstawiono poniżej w Tablicy 2. Przedstawionych związków i danych nie należy interpretować jako ograniczające zakres wynalazku w jakikolwiek sposób.
Sposób podawania i kompozycje farmaceutyczne
Związek według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można podawać pacjentowi ludzkiemu w postaci czystej lub w postaci kompozycji farmaceutycznych, w których powyższe substancje zmieszane są z odpowiednimi nośnikami lub zarobkami. Sposoby przygotowania i podawania leków można znaleźć w ostatnim wydaniu „Remington's Pharmacological Science”, Mack Publishing Co., Easton, PA.
Stosowane tutaj określenie „podawać” lub „podawanie” oznacza dostarczenie organizmowi związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo kompozycji farmaceutycznej, zawierającej związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól według wynalazku w celu zapobiegania zaburzeniom związanym z PK lub w celu leczenia zaburzeń związanym z PK.
Odpowiednie drogi podawania mogą obejmować, bez ograniczania, podawanie doustne, doodbytnicze, przezśluzówkowe lub dojelitowe, albo iniekcje domięśniowe, podskórne, dordzeniowe, dooponowe, bezpośrednio dokomorowe, dożylne, do ciałka szklistego, dootrzewnowe, donosowe lub śródoczne. Korzystnymi drogami podawania są drogi doustna i pozajelitowa.
Ewentualnie związek można podawać w sposób raczej lokalny niż ogólnoustrojowy, na przykład przez iniekcję związku bezpośrednio w guz lity, często w formie użytkowej depotowej lub o opóźnionym uwalnianiu.
Ponadto lek można podawać w postaci docelowego układu dostarczania leku, na przykład w liposomach, zawierających specyficzne przeciwciała przeciwko guzowi. Celem liposomów jest guz i ulegają one selektywnemu wchłanianiu przez guz.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami dobrze znanymi w dziedzinie, np. przez tradycyjne mieszanie, rozpuszczanie, granulowanie, drażetkowanie, mielenie mokre i frakcjonowanie sedymentacyjne, emulgowanie, obudowanie, uwięzienie lub liofilizowanie.
Kompozycje farmaceutyczne do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem można przygotować w tradycyjny sposób, stosując jeden lub więcej fizjologicznie dopuszczalnych nośników, zawierających
PL 211 834 B1 zaróbki i środki pomocnicze, które ułatwiają przetwarzanie związków aktywnych w formy użytkowe i które można stosować farmaceutycznie. Właściwe przygotowanie zależy od wybranej drogi podawania.
Związki według wynalazku można przygotować do iniekcji w postaci roztworów wodnych, korzystnie w buforach kompatybilnych fizjologicznie, takich jak roztwór Hanksa, roztwór Ringera lub izotoniczny roztwór soli. W formach użytkowych do podawania na drodze przezśluzówkowej stosuje się środki przenikające, odpowiednie dla bariery, którą muszą one przekroczyć. Takie środki przenikające są ogólnie znane w dziedzinie.
Do podawania doustnego związki można przygotować przez łączenie związków aktywnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, dobrze znanymi w dziedzinie. Takie nośniki umożliwiają przygotowanie związków według wynalazku w postaci tabletek, pigułek, pastylek, drażetek, kapsułek, płynów, żeli, syropów, rzadkich zawiesin, zawiesin itp. do przyjmowania doustnego przez pacjenta. Farmaceutyczne formy użytkowe do podawania doustnego można wytworzyć z zastosowaniem zaróbki litej, ewentualnie mieląc otrzymaną mieszaninę i przetwarzając mieszaninę granulek po dodaniu innych, odpowiednich środków pomocniczych, o ile to pożądane, do otrzymania tabletek lub rdzeni drażetek. Użytecznymi zarobkami są w szczególności wypełniacze, takie jak cukry, obejmujące laktozę, sacharozę, mannitol lub sorbitol, preparaty celulozy, takie jak na przykład skrobia kukurydziana, skrobia pszenna, skrobia ryżowa i skrobia ziemniaczana oraz inne materiały, takie jak żelatyna, guma tragakantowa, metyloceluloza, metyloceluloza hydroksypropylowa, karboksymetyloceluloza sodowa i/lub pirolidon poliwinylowy (PVP). O ile pożądane, można dodać czynniki spulchniające, takie jak usieciowany pirolidon poliwinylowy, agar lub kwas algininowy. Można również zastosować sól, taką jak alginian sodu.
Rdzenie drażetek powleka się odpowiednimi powleczeniami. Do tego celu można użyć stężonych roztworów cukru, które mogą ewentualnie zawierać gumę arabską, talk, pirolidon poliwinylowy, żel karbopolowy, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakieru i odpowiednie rozpuszczalniki organiczne lub mieszaniny rozpuszczalników. Do powleczeń tabletek i drażetek można dodać barwniki lub pigmenty, co pozwala na identyfikację lub charakteryzuje różne połączenia dawek związku aktywnego.
Kompozycje farmaceutyczne do użytku doustnego obejmują zarówno pasowane przylgowo kapsułki żelatynowe, jak i miękkie kapsułki, wytworzone z żelatyny i zmiękczacza, takiego jak glicerol lub sorbitol. Pasowane przylgowo kapsułki mogą zawierać składniki aktywne zmieszane z wypełniaczem, takim jak laktoza, spoiwem, takim jak skrobia i/lub środkiem poślizgowym, takim jak talk lub stearynian magnezu oraz ewentualnie środkami stabilizującymi. W kapsułkach miękkich związki aktywne mogą być rozpuszczone lub zawieszone w odpowiednich płynach, takich jak oleje, ciekła parafina lub ciekłe glikole polietylenowe. Do tych form użytkowych można również dodać środki stabilizujące.
Kompozycje farmaceutyczne, które także można zastosować, obejmują twarde kapsułki żelatynowe. Jako nieograniczający przykład można podać, że doustna forma użytkowa leku może zawierać związek aktywny w dawce wynoszącej 50 i 200 mg (odpowiednie kody form użytkowych J-011248-AA-00 i J-011248-AA-01). Te dwie dawki o różnej sile przygotowuje się z tych samych granulek przez napełnianie nimi twardych kapsułek żelatynowych o różnych rozmiarach, rozmiarze 3 dla kapsułek 50 mg i rozmiarze 0 dla kapsułek 200 mg. Kompozycja formy użytkowej może odpowiadać przykładowo kompozycji przedstawionej w tablicy 2.
T a b l i c a 2
Nazwa/klasa składnika Stężenie w granulacji (% wagowo) Ilość w 50 mg kapsułce (mg) Ilość w 200 mg kapsułce (mg)
Kod preparatu J-011248-AA J-011248-AA-00 J-011248-AA-01
Aktywny związek NF 65,0 50,0 200,0
Mannitol NF 23,5 18,1 72,4
Kroskarmeloza sodu NF 6,0 4,6 18,4
Povidon K 30 NF 5,0 3,8 15,2
Stearynian magnezu NF 0,5 0,38 1,52
Kapsułka, szwedzki żółty NF Wymiar 3 Wymiar 0
PL 211 834 B1
Kapsułki można zapakować w szklane lub plastikowe butelki o barwie brązowej dla ochrony związku aktywnego przed światłem. Pojemniki zawierające kapsułkową formę użytkową związku aktywnego należy przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej (15-30°C).
Związki do zastosowania według wynalazku do inhalacji podaje się dogodnie w postaci aerozolu, stosując opakowanie ciśnieniowe lub rozpylacz i odpowiedni propelent, np., bez ograniczania, dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetra-fluoroetan lub dwutlenek węgla. W przypadku aerozolu ciśnieniowego jednostkę dawkowania można kontrolować za pomocą zaworu, dostarczającego odmierzoną ilość. Kapsułki i naboje, na przykład z żelatyny, do użycia w inhalatorze lub insuflatorze można przygotować w postaci mieszaniny proszkowej związku z odpowiednim podłożem proszkowym, takim jak laktoza lub skrobia.
Związki można również przygotować do podawania pozajelitowego, np. jako pojedynczą iniekcję dużej dawki leku (bolus) lub ciągły wlew. Formy użytkowe do iniekcji można przedstawiać w formie jednostek dawkowania, np. w ampułkach, lub pojemnikach wielodawkowych z dodatkiem środka konserwującego. Kompozycje mogą przyjmować postać zawiesin, roztworów lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać materiały wchodzące w skład formy użytkowej, takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego obejmują roztwory wodne formy rozpuszczalnej w wodzie, takiej jak, bez ograniczania, soli związku aktywnego. Ponadto można przygotować zawiesiny związków aktywnych w nośniku lipofilowym. Odpowiednimi nośnikami lipofilowymi są oleje tłuszczowe, takie jak olej sezamowy, estry syntetycznych kwasów tłuszczowych, takich jak oleinian etylowy i triglicerydy, lub materiały takie jak liposomy. Wodne zawiesiny do iniekcji mogą zawierać substancje, które podnoszą lepkość zawiesiny, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, sorbitol lub dekstran. Ewentualnie zawiesina może również zawierać odpowiednie środki stabilizujące i/lub środki zwiększające rozpuszczalność związków w celu umożliwienia przygotowania roztworów o bardzo wysokich stężeniach.
Alternatywnie, składnik aktywny może być w postaci proszku do odtworzenia przed użyciem z odpowiednim nośnikiem, np. sterylną wodą wolną od pirogenów.
Związki można także przygotować w postaci kompozycji doodbytniczych, takich jak czopki lub enemy retencyjne, stosując np. tradycyjne podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Oprócz wyżej opisanych form użytkowych, związki można również przygotować, jako preparaty depotowe. Takie formy użytkowe o przedłużonym działaniu można podawać przez implantację (na przykład podskórnie lub domięśniowo) lub przez iniekcję domięśniową. Związek według wynalazku można przygotować dla tej drogi podawania z odpowiednimi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład emulsja z farmaceutycznie dopuszczalnym olejem), z żywicami jonowymiennymi lub w postaci słabo rozpuszczalnych pochodnych, takich jak, bez ograniczania, słabo rozpuszczalna sól.
Nieograniczającym przykładem nośnika farmaceutycznego dla hydrofobowych związków według wynalazku jest układ współrozpuszczalników, składający się z alkoholu benzylowego, niepolarnego środka powierzchniowo czynnego, mieszalnego z wodą polimeru organicznego i fazy wodnej, taki jak układ współrozpuszczalników VPD. VPD jest roztworem zawierającym: 3% w/v alkoholu benzylowego, 8% w/v niepolarnego środka powierzchniowo czynnego Polisorbat 80 oraz 65% w/v glikolu polietylenowego 300, dopełnione do objętości etanolem absolutnym. Układ współrozpuszczalników VPD (VPD:D5W) składa się z VPD rozcieńczonego 1:1 wodnym 5% roztworem dekstrozy. Taki układ współrozpuszczalników dobrze rozpuszcza związki hydrofobowe i wykazuje niską toksyczność przy podawaniu ogólnoustrojowym. Proporcje składników w takim układzie współrozpuszczalników można znacząco zmieniać bez niszczenia jego charakterystyki rozpuszczania i toksyczności. Ponadto można zmieniać tożsamość składników współrozpuszczalnika: na przykład zamiast Polisorbatu 80 można zastosować inne niepolarne środki powierzchniowo czynne o niskiej toksyczności, można zmienić rozmiar frakcji glikolu polietylenowego, można zastąpić glikol polietylenowy innymi polimerami kompatybilnymi biologicznie, np. pirolidonem poliwinylu oraz można zastąpić dekstrozę innymi cukrami lub polisacharydami.
Ewentualnie można zastosować inne układy dostarczania hydrofobowych związków farmaceutycznych. Liposomy i emulsje są dobrze znanymi przykładami cieczy nośnych lub nośników dla leków hydrofobowych. Ponadto można zastosować pewne rozpuszczalniki organiczne, takie jak sulfotlenek metylu, chociaż często kosztem zwiększonej toksyczności.
Dodatkowo, związki można dostarczać z zastosowaniem układu o przedłużonym uwalnianiu, takiego jak półprzepuszczalne matryce stałych polimerów hydrofobowych, zawierające środek leczniczy.
PL 211 834 B1
Różne materiały o przedłużonym uwalnianiu są uznane i dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu mogą w zależności od ich charakteru chemicznego uwalniać związki przez okresy czasu sięgające od kilku tygodni do ponad 100 dni. W zależności od charakteru chemicznego i stabilności biologicznej odczynnika leczniczego można stosować dodatkowe strategie dla stabilizacji białka.
Kompozycje farmaceutyczne mogą również obejmować odpowiednie nośniki lub zaróbki fazy stałej lub żelowej. Przykłady takich nośników lub zarobek włączają, ale nie ograniczają się do: węglanu wapnia, fosforanu wapnia, różnych cukrów, skrobi, pochodnych celulozy, żelatyny i polimerów, takich jak glikole polietylenowe.
Wiele związków według wynalazku modulujących PK można dostarczać, jako fizjologicznie dopuszczalne sole, w których zastrzeżony związek może tworzyć cząsteczki naładowane negatywnie lub pozytywnie. Przykłady soli, w których związek tworzy cząsteczki naładowane pozytywnie, włączają, bez ograniczania, aminy czwartorzędowe (zdefiniowane tutaj w innym miejscu), sole, takie jak chlorowodorek, siarczan, węglan, mleczan, winian, jabłczan, maleinian, bursztynian, w których atom azotu czwartorzędowej grupy aminowej jest azotem wybranego związku według wynalazku, który uległ reakcji z odpowiednim kwasem. Sole, w których związek według wynalazku tworzy cząsteczki naładowane negatywnie, włączają, bez ograniczania, sole sodu, potasu, wapnia i magnezu utworzone przez reakcję grupy karboksylowej związku z odpowiednią zasadą (np. wodorotlenek sodu (NaOH), wodorotlenek potasu (KOH), wodorotlenek wapnia (Ca(OH)2), itp.).
Kompozycje farmaceutyczne, odpowiednie do zastosowania w niniejszym wynalazku, obejmują kompozycje, które zawierają składniki aktywne w ilości wystarczającej do osiągnięcia zamierzonego celu, takiego jak np. modulacja aktywności PK lub leczenie albo zapobieganie zaburzeniu związanemu z PK.
Dokładniej, ilość skuteczna leczniczo oznacza ilość związku, która jest skuteczna w zapobieganiu, łagodzeniu lub poprawianiu objawów choroby lub przedłużaniu życie osobnika leczonego.
Oznaczenie ilości skutecznej leczniczo mieści się w zakresie umiejętności specjalistów w dziedzinie, szczególnie w świetle dostarczonego tutaj szczegółowego ujawnienia.
Skuteczną leczniczo ilość lub dawkę dla dowolnego związku użytego w sposobach według wynalazku można ustalić najpierw na podstawie testów w kulturach komórkowych. Następnie dawkowanie można przystosować do zastosowania w modelach zwierzęcych tak, aby osiągnąć zakres stężenia w krążeniu, który włącza wartość IC50 oznaczoną w hodowli komórkowej (tj. stężenie związku badanego, przy którym dochodzi do połowy najsilniejszego hamowania aktywności PK). Taką informację można następnie wykorzystać do dokładniejszego określenia użytecznych dawek dla człowieka.
Opisaną tutaj toksyczność i skuteczność leczniczą związków można ustalić z zastosowaniem standartowego postępowania farmaceutycznego w hodowlach komórkowych lub na zwierzętach doświadczalnych, np, określając wartości IC50 i LD50 (które opisano tutaj w innym miejscu) dla danego związku. Dane otrzymane z tych testów w hodowlach komórkowych i badaniach na zwierzętach można wykorzystać do metodycznego przygotowania zakresu dawkowania dla człowieka. Dawkowanie może ulegać zmianom w zależności od zastosowanej formy dawkowania i wykorzystanej drogi podawania. Dokładna forma użytkowa, droga podawania i dawkowanie mogą być wybrane przez lekarza w zależności od stanu pacjenta. (Patrz np. Fingl i in., 1975, w “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Rozdz. 1 str. 1).
Ilość dawkowania i przedział czasu można dostosować indywidualnie tak, że poziom substancji aktywnej w osoczu krwi jest wystarczający do utrzymania modulującego wpływu na kinazę. Taki poziom w osoczu krwi określa się mianem minimalnego stężenia skutecznego (MEC). Wartość MEC będzie ulegać zmianom dla każdego związku, ale może być ustalona na podstawie danych otrzymanych in vitro, np. stężenie niezbędne do osiągnięcia 50-90% inhibicji aktywności kinazy można ustalić z zastosowaniem opisanych tutaj testów.
Dawkowania niezbędne do uzyskania MEC będą zależały od indywidualnych charakterystyk i drogi podawania. W celu określenia poziomu w osoczu krwi można zastosować testy HPLC lub testy biologiczne.
Interwały dawkowania można także ustalić przy użyciu wartości MEC. Związki należy podawać stosując tryb postępowania, który utrzymuje poziom w osoczu powyżej wartości MEC przez 10-90% czasu, korzystnie przez 30-90% czasu, a najkorzystniej przez 50-90% czasu.
PL 211 834 B1
Skuteczne leczniczo ilości związków o wzorze (I) mogą mieścić się obecnie w zakresie od około 2 2 2 2 mg/m2 do 1500 mg/m2 dziennie; korzystnie około 3 mg/m2/dzień. Nawet korzystniej od 50mg/m2/dzień 2 do 400 mg/m2/dzień.
W przypadkach podawania miejscowego lub selektywnego pobierania, skuteczne stężenia lokalne leku mogą nie być związane ze stężeniem w osoczu i dla określenia prawidłowej ilości dawkowania i interwału można wykorzystać inne sposoby postępowania znane w dziedzinie.
Podawana ilość kompozycji będzie oczywiście zależeć od osobnika leczonego, ciężkości przypadku, sposobu podawania, oceny lekarza przepisującego lek, itp.
O ile pożądane, kompozycje można przedkładać w opakowaniu lub dozowniku, takim jak zestaw zaakceptowany przez FDA, który może zawierać jedną lub więcej form jednostki dawkowania, zawierających składnik aktywny. Opakowanie może składać się na przykład z folii metalowej lub plastykowej, takiej jak opakowanie listkowe. Do opakowania lub dozownika można dołączyć instrukcje podawania.
Do opakowania lub dozownika można także dołączyć wzmiankę połączoną z pojemnikiem w formie zaleconej przez przedstawicielstwo rządowe, regulujące wytwarzanie, zastosowanie lub sprzedaż środków farmaceutycznych, która to wzmianka odzwierciedla zatwierdzenie przez przedstawicielstwo formy kompozycji lub jej stosowanie w medycynie lub weterynarii. Taka wzmianka może na przykład mieć oznakowanie zatwierdzone przez amerykańskie Food and Drug Administration jako lek na receptę lub zatwierdzony wyrób. Kompozycje zawierające związek według wynalazku, przygotowane w kompatybilnym nośniku farmaceutycznym, można również wytworzyć, umieścić w odpowiednim pojemniku i oznakować, jako środek do leczenia wskazanego stanu. Odpowiednie stany wskazane na etykiecie mogą obejmować leczenie guza, hamowanie rozwoju naczyń, leczenie zwłóknienia, cukrzycy, itp.
Aspektem wynalazku jest również, że opisany tutaj związek, jego sól lub przedlek, można łączyć z innymi środkami chemoterapeutycznymi do leczenia opisanych powyżej chorób i zaburzeń. Związek, jego sól lub przedlek według wynalazku można na przykład połączyć ze środkami alkilującymi, takimi jak fluorouracyl (5-FU) sam lub w następnym połączeniu z leukoworyną; lub innymi środkami alkilującymi, takimi jak, bez ograniczania, inne analogi pirymidyny, takie jak UFT, kapecytabina, gemcytabina i cytarabina, sulfoniany alkilowe, np. busulfan (stosowany w leczeniu chronicznej białaczki granulocytowej), improsulfan i piposulfan; azyrydyny, np. benzodepa, karbokwon, meturedepa i uredepa; etylenoiminy i metylomelaminy, np. altretamina, trietylenomelamina, trietylenofosforamid, trietylenotiofosforamid i trimetylolomelamina; oraz musztardy azotowe, np. chlorambucyl (stosowany w leczeniu chronicznej białaczki limfocytowej, pierwotnej makroglobulinemii i chłoniaka nieziarniczego), cyklofosfamid (stosowany w leczeniu choroby Hodgkina, szpiczaka mnogiego, nerwiaka niedojrzałego, raka sutka, raka jajników, raka płuc, guza Wilma i mięśniakomięsaka prążkowanego), estramustyna, ifosfamid, nowembrychina, prednimustyna i musztarda uracylowa (stosowana w leczeniu trombocytozy pierwotnej, chłoniaka nieziarniczego, choroby Hodgkina i raka jajników); oraz triazyny, np. dakarbazyna (stosowana w leczeniu mięsaka tkanek miękkich).
Związek, sól lub przedlek według wynalazku można również stosować w połączeniu z innymi antymetabolicznymi środkami chemoterapeutycznymi, takimi jak, bez ograniczania, analogi kwasu foliowego, np. metotreksat (stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfocytowej, złośliwego nabłoniaka kosmówkowego, raka sutka wywołanego przez ziarniniaka grzybiastego, raka głowy i szyi oraz mięsaka kościotwórczego) i pteropteryna; oraz analogi puryn, takie jak merkaptopuryna i tioguanina, które znajdują zastosowanie w leczeniu ostrej białaczki granulocytowej, ostrej białaczki limfocytowej i chronicznej białaczki granulocytowej.
Rozważa się, że związek, sól lub przedlek według wynalazku można także stosować w połączeniu ze środkami chemoterapeutycznymi, opartymi na środkach naturalnych, takich jak, bez ograniczania, alkaloidy winka, np. winblastyna (stosowana w leczeniu raka sutka i jąder), winkrystyna i windezyna; epipodofilotoksyny, np. etopozyd i tenipozyd, które są użyteczne w leczeniu raka jąder i mięsaka Kaposia; antybiotyczne środki chemoterapeutyczne, np. daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, mitomycyna (stosowane w leczeniu raka żołądka, szyjki, okrężnicy, sutka, pęcherza moczowego i trzustki), daktynomycyna, temozolomid, plikamycyna, bleomycyna (stosowane w leczeniu raka skóry, przełyku i przewodu moczowo-płciowego); oraz enzymatyczne środki chemoterapeutyczne, takie jak L-asparaginaza.
Ponadto związek, sól lub przedlek według wynalazku można by było również użyć w połączeniu z: koordynacyjnymi kompleksami platyny (cisplatyna, itp.); podstawionymi mocznikami, takimi jak
PL 211 834 B1 hydroksymocznik; pochodnymi metylohydrazyny, np. prokarbazyną; korowonadnerczowymi środkami tłumiącymi (suppressant), np. mitotanem, aminoglutetimidem; oraz hormonami i antagonistami hormonów, takimi jak sterydy adrenokortykowe (np. prednison), progestyny (np. kapronian hydroksyprogesteronu); estrogeny (np. dietylostilbesterol); antyestrogeny, takie jak tamoksyfen; androgeny, np. propionian testosteronu; jak również inhibitorami aromatazy, takimi jak anastrozol.
W końcu rozważa się również, że połączenie związku według wynalazku powinno być skuteczne w zestawieniu z mitoksantronem lub paklitakselem w leczeniu guzów rakowych lub białaczek, takich jak, bez ograniczania, ostra białaczka szpikowa (nie-limfocytowa).
Ogólna procedura syntezy.
Następująca ogólna metodologia może być stosowana w celu przygotowywania związków według wynalazku:
Odpowiednio podstawiony 2-oksindol (1 równoważnik), odpowiednio podstawiony aldehyd (1,2 równoważnik) i zasadę (0,1 równoważnik) miesza się w rozpuszczalniku (1-2 ml/mmol 2-oksindol) i mieszaninę następnie ogrzewa się przez od około 2 do około 12 godzin. Po oziębieniu, utworzony osad przesącza się, przemywa zimnym etanolem lub eterem i osusza się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciała stałego. Jeśli nie utworzy się osad, mieszaninę reakcyjną zatęża się i resztę rozciera się mieszaniną dichlorometan/eter, uzyskane ciało stałe zbiera się przez filtrację i następnie osusza. Produkt można ewentualnie następnie oczyszczać metodą chromatografii.
Zasadą może być zasada organiczna lub nieorganiczna. W przypadku zastosowania zasady organicznej, korzystnie jest to zasada azotowa. Przykłady organicznych zasad azotowych obejmują między innymi takie jak diizopropyloamina, trimetyloamina, trietyloamina, anilina, pirydyna, 1,8-diazabicyklo[5,4,1]undek-7-en, pirolidyna i piperydyna.
Przykłady nieorganicznych zasad to, bez ograniczenia, amoniak, wodorotlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, fosforany, węglany, wodorowęglany, bisiarczany i amidy. Metale alkaliczne obejmują lit, sod i potas, natomiast metale ziem alkalicznych obejmują wapń, magnez i bar.
W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku, gdy stosuje się protonowy rozpuszczalnik, taki jak woda lub alkohol, zasadą jest nieorganiczna zasada metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, korzystnie, wodorotlenek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych.
Będzie jasne dla fachowców w dziedzinie, w oparciu zarówno o znane ogólne zasady syntezy organicznej, jak i ujawnienie niniejszego wynalazku, które zasady będą najbardziej odpowiednie dla każdej z reakcji.
Rozpuszczalnik, w którym prowadzi się reakcję może stanowić protonowy lub aprotonowy rozpuszczalnik, korzystnie protonowy rozpuszczalnik. Określenie „protonowy rozpuszczalnik” obejmuje rozpuszczalnik, który ma atom wodoru kowalencyjnie związany z tlenem lub azotem, co czyni atomy wodoru odpowiednio kwasowymi i tym samym zdolnymi do bycia „współdzielonymi” z solutem przez wiązania wodorowe. Przykłady protonowych rozpuszczalników obejmują, bez ograniczenia, wodę i alkohole.
„Aprotonowe rozpuszczalniki” mogą być polarne lub niepolarne, ale, w każdym przypadku, nie zawierają kwasowego atomu wodoru i nie są tym samym zdolne do tworzenia wiązań wodorowych z rozpuszczonymi substancjami. Przykłady, bez ograniczenia, niepolarnych aprotonowych rozpuszczalników, obejmują pentan, heksan, benzen, toluen, chlorek metylenu i tetrachlorek węgla. Przykłady polarnych aprotonowych rozpuszczalników obejmujące chloroform, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek i dimetyloformamid.
Korzystnie rozpuszczalnikiem jest protonowy rozpuszczalnik, korzystnie woda lub alkohol taki jak etanol.
Reakcję prowadzi się w temperaturach powyżej temperatury pokojowej. Temperaturę wynosi na ogół od około 30°C do około 150°C, korzystnie około 80°C do około 100°C, najbardziej korzystnie około 75°C do około 85°C, co stanowi w przybliżeniu temperaturę wrzenia etanolu. Przez określenie „około” rozumie się, że zakres temperatury obejmuje korzystnie 10 stopni Celsjusza wokół wskazanej temperatury, korzystniej 5 stopni Celsjusza i, najkorzystniej, 2 stopnie Celsjusza. Tak więc, np. przez „około 75°C” rozumie się 75°C ± 10°C, korzystnie 75°C ± 5°C i najkorzystniej, 75°C ± 2°C.
2-0xindole i aldehydy, można łatwo zsyntetyzować stosując techniki dobrze znany w dziedzinie chemii. Należy rozumieć, że związki według wynalazku mogą być wytworzone przez chemika również innymi technikami znanymi w dziedzinie, a poniższe przykłady nie ograniczają zakresu wynalazku.
PL 211 834 B1
P r z y k ł a d y
Następujący preparaty i przykłady podano, aby umożliwić specjalistom w dziedzinie lepsze zrozumienie i wykonywanie niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d y syntetyczne
Metoda A: Formylacja piroli
POCl3 (1,1 równoważnika) wkroplono do dimetyloformamidu (3 równoważnik) w -10°C, a następnie dodano odpowiedni pirol rozpuszczony w dimetyloformamidzie. Po wymieszaniu w ciągu dwóch godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O i zalkalizowano do pH 11 przy pomocy 10 N KOH. Wytworzony osad zebrano przez filtrację, przemyto H2O i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem pożądanego aldehydu.
Metoda B: Zmydlanie estrów kwasu pirolokarboksylowego Mieszaninę estru kwasu pirolokarboksylowego i KOH (2-4 równoważników) w EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną do momentu wskazania zakończenia reakcji metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 3 przy pomocy 1 N HCl. Wytworzony osad zebrano przez filtrację, przemyto H2O i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem pożądanego kwasu pirolokarboksylowego.
Metoda C: Amidowanie
Do mieszanego roztworu kwasu pirolokarboksylowego rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (0,3M) dodano 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (1,2 równoważnika), 1-hydroksybenzotriazol (1,2 równoważnika) i trietyloaminę (2 równoważniki). Dodano odpowiednią aminę (1 równoważnik) i mieszaninę reakcyjną mieszano aż do wskazania zakończenia reakcji przez TLC. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej octan etylu i roztwór przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką (z nadmiarem soli), osuszono nad bezwodnym mgSO4 i zatężono uzyskując pożądany amid.
Metoda D: Kondensacja aldehydów i oksindoli zawierających podstawniki kwasu karboksylowego
Mieszaninę oksindolu (1 równoważnik), 1 równoważnika aldehydu i 1-3 równoważników piperydyny (lub pirolidyny) w etanolu (0,4 M) mieszano w 90-100°C do momentu wskazania zakończenia reakcji przez TLC. Mieszaninę następnie zatężono i resztę zakwaszono 2N HCl. Wytworzony osad przemyto H2O i EtOH i następnie osuszono w. piecu próżniowym z wytworzeniem produktu.
Metoda E: Kondensacja aldehydów i oksindoli nie zawierających podstawników kwasu karboksylowego
Mieszaninę oksindolu (1 równoważnik), 1 równoważnika aldehydu i 1-3 równoważników piperydyny (lub pirolidyny) w etanolu (0,4 M) mieszano w 90-100°C do momentu wskazania zakończenia reakcji przez TLC. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wytworzone ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową, przemyto etanolem i osuszono z wytworzeniem produktu. W przypadku braku osadu, po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej, mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej.
C. P r z y k ł a d y syntezy oksindolu
Następujące przykłady syntezy reprezentatywnych oksindoli nie ograniczają w żaden sposób wynalazku. Dla specjalisty w dziedzinie będą oczywiste alternatywne oksindole oraz metody otrzymywania oksindoli stosowanych do wytworzenia związków według wynalazku. Takie syntezy i oksindole wchodzą w zakres i myśl przewodnią wynalazku.
5-amino-2-oksindol
5-nitro-2-oksindol (6,3 g) uwodorniano w metanolu nad 10% palladem na węglu z wytworzeniem 3,0 g (60% wydajności) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
5-bromo-2-oksindol
2-Oksindol (1,3 g) w 20 ml acetonitryl ochłodzono do -10°C i powoli dodano 2,0 g N-bromosukcynoimidu z mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w -10°C i 2 godziny w 0°C. Osad zebrano, przemyto wodą i osuszono z wytworzeniem 1,9 g (90% wydajności) tytułowego związku
4-metylo-2-oksindol
Szczawian dietylu (30 ml) w 20 ml suchego eteru dodano mieszając do 19 g etanolanu potasu zawieszonego w 50 ml suchego eteru. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i powoli dodano 20 ml
3-nitro-o-ksylenu w 20 ml suchego eteru. Gęstą ciemnoczerwoną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia przez 0,5 godziny, zatężono do ciemnoczerwonego ciała stałego i potraktowano 10% wodorotlenkiem sodu do prawie całkowitego rozpuszczenia ciała stałego. Ciemnoczerwoną mieszaninę potraktowano 30% nadtlenkiem wodoru aż czerwono zabarwienie zmieniło się na żółte. Mieszaninę
PL 211 834 B1 potraktowano naprzemian 10% wodorotlenkiem sodu i 30% nadtlenkiem wodoru do zaniku ciemnoczerwonego zabarwienia. Ciało stałe odsączono i przesącz zakwaszono 6N kwasem chlorowodorowym. Uzyskany osad zebrano przez filtrację próżniową, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 9,8 g (45% wydajności) kwasu 2-metylo-6-nitrofenylooctowego w postaci białawego ciała stałego. Ciało stałe uwodorniano w metanolu nad 10% palladem na węglu z wytworzeniem 9,04 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
7-bromo-5-chloro-2-oksindol
5-chloro-2-oksindol (16,8 g) i 19,6 g N-bromosukcynoimidu zawieszono w 140 ml acetonitrylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Chromatografia cienkowarstwowa (krzemionka, octan etylu) przy 2 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia wykazała 5-chloro-2-oksindol lub N-bromosukcynoimid (Rf 0,8), produkt (Rf 0,85) i drugi produkt (Rf 0,9), których proporcje nie zmieniły się po kolejnej godzinie ogrzewania w temperaturze wrzenia. Mieszaninę ochłodzono do 10°C, osad zebrano przez filtrację próżniową, przemyto 25 ml etanolu i odsysano na sucho przez 20 minut w lejku z wytworzeniem 14,1 g wilgotnego produktu (56 % wydajności). Ciało stałe zawieszono w 200 ml technicznego etanolu i odmyto z zawiesiny mieszając i ogrzewając w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej do 10°C. Stały produkt zebrano przez filtrację próżniową, przemyto 25 ml etanolu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40 °C z wytworzeniem 12,7 g (51% wydajności) 7-bromo-5-chloro-2-oksindolu.
5-fluoro-2-oksindol
5-fluoroizatynę (8,2 g) rozpuszczono w 50 ml hydratu hydrazyny i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,0 godzinę. Mieszanie reakcyjną następnie wylano do lodowatej wody. Następnie przesączono osad, przemyto wodą i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem tytułowego związku
5-nitro-2-oksindol
2-oksindol (6,5 g) rozpuszczono w 25 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę utrzymywano w -10 do -15 °C podczas dodawania kroplami 2,1 ml dymiącego kwasu azotowego. Po dodaniu kwasu azotowego, mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 0,5 godziny i wylano na wodą z lodem. Osad zebrano przez filtrację, przemyto wodą i krystalizowano z 50% kwasu octowego. Krystaliczny produkt następnie przesączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 6,3 g (70%) 5-nitro-2-oksindolu.
5-aminosulfonylo-2-oksindol
Do 100 ml kolby napełnionej 27 ml kwasu chlorosulfonowego dodano powoli 13,3 g 2-oksindolu. Temperaturę reakcji utrzymywano poniżej 30°C podczas dodawania. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, ogrzewano do 68°C przez 1 godzinę, ochłodzono i wylano do wody. Osad przemyto wodą i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem 11,0 g 5chlorosulfonylo-2-oksindolu (50% wydajności), który użyto bez dalszego oczyszczania.
5-chlorosulfonylo-2-oksindol (2,1 g) dodano do 10 ml wodorotlenku amonu w 10 ml etanolu i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę zatężono i ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową z wytworzeniem 0,4 g (20% wydajności) tytułowego związku w postaci białawego ciała stałego.
5-izopropyloaminosulfonylo-2-oksindol
Do 100 ml kolby napełnionej 27 ml kwasu chlorosulfonowego powoli dodano 13,3 g 2-oksindolu. Temperaturę reakcji utrzymywano poniżej 30°C podczas dodawania. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, ogrzewano do 68°C przez 1 godzinę, ochłodzono i wylano do wody. Wytworzony osad przesączono, przemyto wodą i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem 11,0 g (50%) 5-chlorosulfonylo-2-oksindolu, który użyto bez dalszego oczyszczania.
Zawiesinę 3 g 5-chlorosulfonylo-2-oksindolu, 1,15 g izopropyloaminy i 1,2 ml pirydyny w 50 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, podczas którego to czasu powstało białe ciało stałe. Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową, przemyto z zawiesiny gorącym etanolem, ochłodzono, zebrano przez filtrację próżniową i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C przez noc z wytworzeniem 1,5 g (45%) 5-izopropyloaminosulfonylo-2-oksindolu.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, br, 1H, NH), 7,63 (dd, J=2 i 8 Hz, 1IH), 7,59 (d, J=2 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 1 Hz, 1H, NH-SO2-), 6,93 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H, CH-(CH3)2), 0,94 (d, J= 1 Hz, 6H, 2xCH3).
PL 211 834 B1
5-fenyloaminosulf onylo-2-ok;sindol
Zawiesinę 5-chlorosulf onylo-2-oksindolu (1,62 g, 7 mmol), aniliny (0, 782 ml, 8,4 mmol) i pirydyny (1 ml) w dichlorometanie (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym (16 ml). Warstwę organiczną przemyto wodorowęglanem sodu i solanką, osuszono i zatężono. Resztę przemyto etanolem (3 ml) i następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną metanol/dichlorometan 1:9 z wytworzeniem 5-fenyloaminosulfonylo-2-oksindolu.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, br, 1H, NH), 10,10 (s, br, 1H, NH), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,97-7,0 (m, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H).
Pirydyn-3-ylamid kwasu 2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-5-sulfonowego
Roztwór 5-chlorosufonylo-2-oksindolu (3 g) i 3-aminopirydyny (1,46g) w pirydynie (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po którym to czasie pojawiło się brunatne ciało stałe. Ciało stałe przesączono, przemyto etanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 1,4 g (38%) pirydyn-3-ylamidu kwasu 2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-5-sulfonowego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H, NH), 10,39 (s, 1H, SO2NH), 8,27-8, 28 (d, 1H), 8,21-8,23 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 2H), 7,44-7,68 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 6,69-6,71 (d, 1H), 3,54 (s, 2H).
MS m/z (APCI+) 290,2.
5-fenylooksindol
5- bromo-2-oksindol (5 g, 23,5 mmol) rozpuszczono w 110 ml toluenu i 110 ml etanolu mieszając i delikatnie ogrzewając. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad(O) (1,9 g, 1,6 mmol), a następnie 40 ml (80 mmol) 2M wodnego roztworu węglanu sodu. Do tej mieszaniny dodano kwas benzenoboronowy (3,7 g, 30,6 mmol) i mieszaninę ogrzewano w 100°C w łaźni olejowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu (500 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml), wodą (200 ml), 1N HCl (200 ml) i solanką (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nadsiarczanem magnezu i zatężono uzyskując brunatne ciało stałe. Rozcieranie dichlorometanem dało 3,8 g (77%) 5-fenylo-2-oksindolu w postaci brązowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,4 (br s, 1H, NH), 7,57 (dd, J=1,8 i 7,2 Hz, 1H), 7,5 do 7,35 (m, 5H), 7,29 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H, CH2CO).
MS m/z 209 [M+].
W podobny sposób, można wytworzyć następujące oksindole:
6- (3,5-dichlorofenylo)-1,3-dihydroindol-2-on 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (br, 1H, NH), 7,64 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (d, J-1,1 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H).
MS-EI m/z 277/279 [M]+.
6-(4-butylfenylo)-1,3-dihydroindol-2-on 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (s, 1H, NH), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8 Hz, 3H), 7,17 (dd, J=1,5 i 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H, CH2CO), 2,60 (t, J=7,5 Hz, 2Hz, CH2CH3), 1,57 (m, 2H, CH2), 1,32 (m, 2H, CH2), 0,9 (t, J= 7,5 Hz, 3H, CH3).
6-(5-izopropylo-2-metoksyfenylo) -1,3-dihydroindol-2-on 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (br s, 1H, NH), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,08 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,97-7,01 (m, 2H), 6,89 (d, J=0,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,47 (s, 2H, CH2CO), 2,86 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,19-(d, J=6,8 Hz, 6H, CH(CH3)2).
MS-EI m/z 281 [M]+.
6-(4-Etylofenylo)-1,3-dihydroindol-2-on 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (br s, 1H, NH), 7,50 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 1,6 & 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H, CH2CO) , 2,63 (q, J=7,6 Hz, 2H, CH2CH3), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H, CH2CH3).
MS-EI m/z 237 [M]+.
6-(3-izopropylfenylo)-1,3-dihydroindol-2-on 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (br s, 1H, NH), 7,43 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 3H), 7,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H, CH2CO), 2,95 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H, CH(CH3)2).
MS-EI m/z 251 [M]+.
6-(2, 4-dimetok;syfenylo)-1,3-dihydroindol-2-on
PL 211 834 B1 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (br s, 1H, NH), 7,17 (m, 2H), 6,93 (dd, J=1,6 & 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=2,4 & 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,45 (s, 2H, CH2CO).
MS-EI m/z 269 [M]+.
6-pirydyn-3-ylo-1,3-dihydroindol-2-on 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H, NH), 8,81 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=1,8 i 5,7 Hz, 1H), 8 (m, 1H), 7,45 (dd, J=5,7 i 9,3 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 3,51 (s, 2H, CH2CO).
MS m/z 210 [M]+.
(3-chloro-4-etoksyfenylo)-amid kwasu 2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-4-karboksylowego
Do roztworu 4-karboksy-2-oksindolu (200 mg, 1,13 mmol) i 3-chloro-4-metoksyfenyloaminy (178 mg, 1,13 mmol) w dimetyloformamidzie (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano heksafluorofosforan benzotriazol-1-yloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy (reagent BOP, 997 mg, 2,26 mmol), a następnie
4-dimetyloaminopirydynę (206 mg, 1,69 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono octanem etylu (300 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), wodą, 2N kwasem chlorowodorowym (100 ml), wodą (3x200 ml) i solanką. Następnie osuszono ją nadsiarczanem magnezu i zatężono. Resztę roztarto octanem etylu z wytworzeniem (3-chloro-4-metoksyfenylo)-amidu kwasu 2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-4-karboksylowego w postaci różowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, br, 1H, NH), 10,12 (s, br, 1H NH), 7,9 (s/ J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=2,5 & 9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 2H, CH2).
MS-EI m/z 316 [M]+.
4-karboksy-2-oksindol
Roztwór trimetylosilildiazometanu w heksanie (2 M) dodano kroplami do roztworu 2,01 g 2-chloro-3-karboksynitrobenzenu w 20 ml metanolu w temperaturze pokojowej aż do ustąpienia wydzielania się gazu. Następnie dodano kwas octowy, aby stłumić nadmiar trimetylosilildiazometanu.
Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę osuszono w piecu przez noc. Otrzymany 2-chloro-3-metoksykarbonylonitrobenzen był wystarczająco czysty do dalszej obróbki.
Dodano malonian dimetylu (6,0 ml) do oziębionej lodem zawiesiny 2,1 g wodorku sodu w 15 ml DMSO. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 100°C przez 1 godzinę i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 2-chloro-3-metoksykarbonylonitrobenzen (2,15 g) w jednej porcji i mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem, zakwaszono do pH 5 i ekstrahowano octanem etylu.
Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono uzyskując 3,0 g 2-metoksykarbonylo-6-nitrofenylomalonianu dimetylu.
2-metoksykarbonylo-6-nitrofenylomalonian dimetylu (3,0 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 50 ml 6 N kwasu chlorowodorowego przez noc. Mieszaninę zatężono do suchej masy, dodano 20 ml etanolu i 1,1 g chlorku cyny(II) chlorek i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę octan etylu:heksan:kwas octowy jako eluent z wytworzeniem 0,65 g (37%) 4-karboksy-2-oksindolu w postaci białego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (s, br, 1H, COOH), 10,74 (s, br, 1H, NH), 7,53 (d, J=8Hz, 1H), 7,39 (t, J = BHz, 1H), 7,12 (d, J = BHz, 1H), 3,67 (s, 2H).
D. Synteza 2-indolinonów podstawionych na pierścieniu pirolowym.
P r z y k ł a d 37 (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
Mieszaninę chlorowodorku 2-aminoacetofenonu (1 równoważnik), izobutyryloctanu etylu (1,2 równoważnik) i octanu sodu (2,4 równoważnik) w H2O mieszano w 100°C przez 18 godzin i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Warstwę wodną zdekantowano i olej rozpuszczono w octanie etylu. Mieszaninę przemyto następnie wodą i solanką i następnie osuszono z wytworzeniem (93%) estru metylowego) kwasu 2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego w postaci czerwonobrunatnego oleju.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, br, 1H, NH), 7,14-7,27 (m, 5H), 6,70 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,02 (q, J=7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,65 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,22 (d, J=7,5 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1-04 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
PL 211 834 B1
MS-EI m/z 257 [M+].
Powyższy pirol formylowano stosując metodę A z wytworzeniem (41%) estru metylowego kwasu 5-formylo-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego w postaci czerwonawego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, br, 1H, NH), 9,14 (s, 1H, CHO), 7,36 (s, 5H), 3,96 (q, J=7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,74 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,29 (d, J=6,9 Hz, 6H, CH(CH3)2), 0,90 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
MS-EI m/z 285 [M+].
Ester kwasu pirolokarboksylowego zhydrolizowano stosując metodę B z wytworzeniem (57%) kwasu 5-formylo-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego w postaci beżowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, br, 1H, COOH), 12,02 (s, br, 1H, NH), 9,10 (s, 1H, CHO), 7,35 (s, 5H), 3,81 (m, 1H, CH(CH3)2), 1-28 (d, J=6,9 Hz, 6H, CH(CH3)2).
MS-EI m/z 257 [M+].
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (120 mg, 0,31 mmol) skondensowano z (3-dietyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (wytworzono metodą C) z wytworzeniem 120 mg (71%) tytułowego związku 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,23 (s, br, 1H, NH), 11,08 (s, br, 1H, NH), 7,38-7,55 (m, 7H, Ar-H & CONHCH2), 7,30 (s, 1H, H-winylo), 7,26 (dd, J=1,8 & 7,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,07 (m, 2H, CH2), 2,34 (q, J=7,1 Hz, 4H, N(CH2CH3)2), 2,22 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 1,40 (m, 2H, CH2), 1,31 (d, J= 6,9 Hz, 6H, CH(CH3)2), 0,86 (t, J=7,1 Hz, 6H, N(CH2CH3)2).
MS m/z 565,1 [M++1].
P r z y k ł a d 38 (3-pirolidyn-l-ylpropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
Kwas 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowy (127 mg, 0,28 mmol) skondensowano z 3-pirolidyn-1-ylo-propyloaminą (43 mg, 0, 336 mmol) z wytworzeniem 140 mg (66%) tytułowego związku 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,40 (s, br, 1H, NH), 7,38-7,47 (m, 7H), 7,23-7,27 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,08 (m, 2H, CH2), 2,30 (m, 4H, 2xCH2), 2,20 (t, J= 7,0 Hz, 2H, CH2), 1,62 (m, 4H, 2xCH2), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 1,31 (d, J= 7,2 Hz, 6H, CH(CH3)2).
MS-EI m/z 560 i 562 [M+ -1 i M++1].
P r z y k ł a d 39 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (57,g. 0,27 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (120 mg) z wytworzeniem mg (53%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,23 (s, br, 1H, NH), 11,09 (s, br, 1H, NH), 7,38-7,51 (m, 6H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, CONHCH2), 6,85 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,43 (m, H, CH(CH3)2), 3,11 (m, 2H, CH2), 2,28-2,39 (m, 6H, N(CH2CH3)2 & CH2, 1,31 (d, J=6,9 Hz, CH(CH3)2), 0,85 (t, J=7,0 Hz, 6H, N (CH2CH3)2.
MS-EI m/z 548 i 550 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 40
[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (53 mg, 0,25 mmol) skondensowano z [3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]amidem kwasu 5-formylo-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (300 mg) z wytworzeniem 65 mg tytułowego związku 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,22 (s, br, 1H, NH), 11,08 (s, br, 1H, NH), 7,23-7,50 (m, 9H), 6,85 (d, J= 8',1 Hz, 1H), 3,37 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,05 (m, 2H, CH2), 2,24 (m, 8H, 4xCH2), 2,11 (m, 5H, CH2 & CH3),1,42 (m, 2H, CH2), 1,31 (d, J=7,2 Hz, 6H, CH(CH3)2)
MS-EI m/z 589 i 591 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 41 kwas 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowy
PL 211 834 B1
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (170 mg, 0,8 mmol) skondensowano z kwasem 5-formylo-2-izopropylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowym (205 mg) stosując metodę D z wytworzeniem 210 mg (58%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,31 (s, br, 1H, NH), 11,16 (s, br, 1H, NH), 7, 26-7, 44 (m, 7H), 7,11 (s, 1H, H-winylo), 6,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,34 (d, J=6,9 Hz, 6H, CH(CH3)2)
MS-EI m/z 452 [M++1].
P r z y k ł a d 42 (2-pirolidyn-l-yletylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-metylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (44 mg, 0,21 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo)-amidem kwasu 5-formylo-2-metylo-4-fenylo-lH-pirolo-3-karboksylowego (70 mg, wytworzono w taki sam sposób jak izopropylowy analog powyżej) z wytworzeniem 0,03 g (27%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,87 (s, br, 1H, NH), 11,11 (s, br, 1H, NH), 7,36-7,51 (m, 6H), 7,26 (dd, J=1,8 & 8,1 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H, H-winylo), 7,09 (m, 1H, CONHCH2), 6,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,17 (m, 2H, NCH2), 2,48 (m, CH3), 2,29-2,35 (m, 6H, 3xNCH2), 1,59 (m, 4H, 2xCH2).
MS-EI m/z 518 i 520 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 44 (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-metylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (46 mg, 0,22 mmol) skondensowano z (2-dimetyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2-metylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (65 mg) z wytworzeniem 60 mg (55%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,86 (s, br, 1H, NH), 11,09 (s, br, 1H, NH), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 4H), 7,26 (dd, J= 2,2 & 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H, H-winylo), 7,04 (m, 1H, CONHCH2), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 3,15 (m, 2H, NCH2), 2,48 (m, CH3), 2,16 (t, J=6,8 Hz, 2H, 3xNCH2), 2,02 (s, 6H, 2xNCH3).
MS m/z 493 i 494,8 [M+ i M++2].
P r z y k ł a d 47 (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2-metylo4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (0,47 g, 2,2 mmol) skondensowano z (3-dietyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2-metylo-4-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,75 g) z wytworzeniem 0,11 g (42%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,86 (s, br, 1H, NH), 7,42-7,46 (m, 3H), 7,37-7,50 (m, 7H), 7,24-7,28 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,09 (m, 2H, NCH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,38 (q, J= 7,1 Hz, 4H, 2xNCH2CH3), 2,26 (t, J=6,9 Hz, 2H, NCH2), 1,42 (m, 2H, NCH2), 0,87 (t, J=7,1 Hz, 6H,
2xNCH2CH3).
MS-EI m/z 535,0 i 537 [M+ i M++2].
P r z y k ł a d 48 (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
Mieszaninę 3-oksomaślanu tert-butylu i azotynu sodu (1 równoważnik) w kwasie octowym mieszano w temperaturze pokojowej z wytworzeniem 2-hydroksimino-3-oksomaślanu tert-butylu.
3-Oksomaślan etylu (1 równoważnik), sproszkowany cynk (3,8 równoważnik) i surowy 2-hydroksimino-3-oksomaślan tert-butylu w kwasie octowym mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano na H2O i przesącz zebrano z wytworzeniem (65%) 2-tert-butyloksykarbonylo-3,5-dimetylo-4-etoksykarbonylopirolu.
Mieszaninę 2-tert-butyloksykarbonylo-3,5-dimetylo-4-etoksykarbonylopirolu i ortomrówczanu trietylu (1,5 równoważnik) w kwasie trifluorooctowym mieszano w 15°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i resztę oczyszczono z wytworzeniem (64%) 2,4-dimetylo-3-etoksykarbonylo-5-formylpirolu w postaci żółtych igieł.
2,4-dimetylo-3-etoksykarbonylo-5-formylpirol poddano hydrolizie stosując metodę B z wytworzeniem (90%) kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego.
PL 211 834 B1 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12 (br s, 2H, NH i CO2H), 9,58 (s, 1H, CHO), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3).
MS m/z 267 [M+].
5- bromo-1,3-dihydroindol-2-on (0,17 g, 0,8 mmol) skondensowano z (2-dimetyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,2 g, wytworzono metodą C) stosując metodę B z wytworzeniem 0,3 g (83%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, br, 1H, NH), 10,94 (s, br, 1H, NH), 8,07 (d, J= 1,8 Hz, 1H, H-4), 7,75 (s, 1H, H-winylo), 7,44 (t, J=5,2 Hz, 1H, CONHCH2), 7,24 (dd, J= 1,8 & 8,4 Hz, 1H, H-6), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H, H-7), 3,26-3,33 (m, 2H, NCH2), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 2,38 t, J=6,7 Hz, 2H, NCH2), 2,18 (s, 6H, N(CH3)2).
MS-EI m/z 430 i 432 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 49 (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
6- fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (0,17 g, 0,8 mmol) skondensowano z (2-dimetyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,2 g) z wytworzeniem 0,13 g (36%) tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, br, 1H, NH), 10,93 (br, 1H, NH), 7,85 (d, J= 7,92 Hz, 1H, H-4), 7,63-7, 65 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 3H,), 7,32-7,36 (m, 1H, Ar-H), 7,30 (dd, J = 1,6 & 7,9 Hz, 1H, H-5), 7,11 (d, J= 1,6 Hz, 1H, H-7), 3,28-3,34 (m, 2H, NCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 2,38 (t, J= 6,8 Hz, 2H, NCH2), 2,18 (s, 6H, N(CH3)2).
MS-EI m/z 428 [M+].
P r z y k ł a d 50 (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-chloro-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-chloro-1,3-dihydroindol-2-on (0,1 g, 0,6 mmol) skondensowano z (2-dimetyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,15 g) z wytworzeniem 0,22 g (90%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, br, 1H, NH), 10,98 (br, 1H, NH), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H, H-4), 7,75 (s, 1H, H-winylo), 7,50 (t, J= 5,5 Hz, 1H, CONHCH2), 7,12 (dd, J= 2,0 & 8,3 Hz, 1H, H-6), 6,86 (d, J=8,3 Hz, 1H, H-7), 3,26-3,31 (m, 2H, NCH2), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,36 (t, J=6,6 Hz, 2H, NCH2), 2,17 (s, 6H, N(CH3)2).
MS-EI m/z 386 [M+].
P r z y k ł a d 51 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (0,17 g, 0,8 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,2 g) z wytworzeniem 0,09 g (26%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, br, 1H, NH), 10,98 (br, 1H, NH), 8,09 (d, J= 1,7 Hz, 1H, H-4), 7,76 (s, 1H, H-winylo), 7,42 (t, J= 5,5 Hz, 1H, CONHCH2), 7,24 (dd, J=1,7 & 8,0 Hz, 1H, H-6), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 1H, H-7), 3,23-3,32 (m, 2H, NCH2), 2,46-2,55 (m, 6H, 3xNCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 0,96 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2xNCH2CH3).
MS-EI m/z 458 i 460 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 52 (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (0,09 g, 0,4 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,1 g) z wytworzeniem 0,14 g (81%) tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, br, 1H, NH), 10,98 (br, 1H, NH), 8,09 (d, J=1,9 Hz, 1H, H-4), 7,76 (s, 1H, H-winylo), 7,53 (t, J= 5,5 Hz, 1H, CONHCH2), 7,24 (dd, J= 1,9 & 8,5 Hz, 1H, H-6),
6,81 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H-7), 3,29-3,35 (m, 2H, NCH2), 2,54 (t, J=6,9 Hz, 2H, NCH2), 2,47 (m, under DMSO), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 1, 66-1, 69 (m, 4H, 2xCH2).
MS-EI m/z 456 i 458 [M+-1 i M++1].
PL 211 834 B1
P r z y k ł a d 53 (3-imidazol-1-ylo-propylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (0,09 g, 0,4 mmol) skondensowano z (3-imidazol-1-ylpropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,1 g) z wytworzeniem 0,1 g (59%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s, br, 1H, NH), 10,99 (br, 1H, NH), 8,09 (d, J=2,2 Hz, 1H, H-4), 7,77 (s, 1H, H-winylo), 7,71 (t, J= 5,7 Hz, 1H, CONHCH2), 7,65 (s, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, J=2,2 & 8,4 Hz, 1H, H-6), 7,20 (s, 1H, Ar-H), 6,89 (s, 1H, Ar-H), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1H, H-7), 4,02 (t, J=6,7 Hz, 2H, NCH2), 3,18 (q, J=6,7 Hz, 2H, NCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 1,93 (m, 2H, CH2).
MS-EI m/z 467 i 469 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 56 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-5-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (80 mg, 0,4 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,1 g) stosując metodę B z wytworzeniem 7 9 mg (46%) tytułowego związku 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, br, 1H, NH), 10,95 (br, 1H, NH), 8,15 (d, J=1,2 Hz, 1H),
7,81 (s, 1H, H-winylo), 7,71 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,2-3,31 (m, 2H, NCH2), 2,46-2,55 (m, 6H, 3xNCH2), 2,44 (s, 6H, 2xCH3), 0,96 (t, J=7,4 Hz, 6H, 2xNCH2CH3).
MS-EI m/z 456 [M+].
P r z y k ł a d 57 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-5-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (0,04 g, 0,2 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,04 g) z wytworzeniem tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (s, br, 1H, NH), 10,96 (br, 1H, NH), 8,15 (d, J=1,0 Hz, 1H),
7.80 (s, 1H, H-winylo), 7,71 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,49 (t, J=6,3 Hz, 1H, CONHCH2), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H, 2x NCH2), 3,32 (m, 2H, NCH2), 2,55 (t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2), 2,47 (m, under DMSO), 2,43 (s, 6H, 2xCH3), 1,66 (m, 4H, 2xCH2).
MS-El m/z 454 [M+].
P r z y k ł a d 58 (3-imidazol-1-ylpropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-5-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
5- fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (8 mg, 0,04 mmol) skondensowano z (3-imidazol-1-ylpropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (10 mg) z wytworzeniem 10 mg (59%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,67 (s, br, 1H, NH), 10,96 (br, 1H, NH), 8,16 (d, J=1,2 Hz, 1H),
7.81 (s, 1H, H-winylo), 7,65-7,72 (m, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,31 (m, 1H, CONHCH2), 7,21 (s, 1H, Ar-H), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, NCH2), 3,19 (q, J= 6,5 Hz, 2H, CONHCH2), 2,44 (s, 6H, 2xCH3), 1,93 (m, 2H, CH2CH2CH2).
MS-EI m/z 465 [M+].
P r z y k ł a d 59 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
6- fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (0,08 g, 0,4 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,1 g) z wytworzeniem 65 mg (38%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, br, 1H, NH), 10,99 (br, 1H, NH), 7,86. (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,62-7,66 (m, 3H), 7,40-7, 47 (m, 3H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,10 (d, J=1,2 Hz,' 1H), 3,26 (m, 2H, NCH2), 2,46-2,55 (m, 6H, 3xNCH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 6H, 2xNCH2CH3).
MS-EI m/z 456 [M+].
PL 211 834 B1
P r z y k ł a d 60 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
6-fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (30 mg, 0,15 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (40 mg) z wytworzeniem 5,9 mg (8,5%) tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, br, 1H, NH), 10,99 (br, 1H, NH), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,63-7,66 (m, 3H), 7,51 (m, 1H, CONHCH2), 7,45 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,10 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,31 (m, 6H, 3xNCH2), 2,55 (t, J=6,6 Hz, 2H, NCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 4H,
2xCH2).
MS-EI m/z 454 [M+].
P r z y k ł a d 61 (3-imidazol-1-ylpropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
6-fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (8 mg, 0,04 mmol) skondensowano z (3-imidazol-1-ylpropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (10 mg) z wytworzeniem 7,3 mg (43%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (s, br, 1H, NH), 10,99 (br, 1H, NH), 7,86 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,62-7,70 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (dd, J=1,4 & 8,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J=1,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,02 (t, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 3,19 (m, 2H, NCH2 CH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 1,93 (t, J= 6,9 Hz, 2H, NCH2).
MS-EI m/z 465 [M+].
P r z y k ł a d 62 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-[6-(3,5-dichlorofenylo)-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego 6-(3,5-dichlorofenylo)-1,3-dihydroindol-2-on (64 mg, 0,23 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu
5- formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (60 mg) z wytworzeniem 53 mg (44%) tytułowego związku w postaci jasnobrunatnego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (s, br, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH), 7,89 (d, J=7,9 Hz, 1H, H-4), 7,69-7,71 (m, 3H), 7,55 (m, 1H, CONHCH2), 7,37 (m, 2H), 7,14 (d, J=1,4 Hz, 1H, H-7), 3,27 (m, 2H, NCH2), 2,48-2,58 (m, 6H, 3xNCH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 0/97 (t, J=6,8 Hz, 6H, 3xNCH2CH3).
MS m/z 526,9 [M++1].
P r z y k ł a d 63 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-pirydyn-3-ylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
6- pirydyn-3-ylo-1,3-dihydroindol-2-on (40 mg, 0,19 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (50 mg) uzyskując 29 mg (33%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (s, br, 1H, NH), 11,05 (s, br, 1H, NH), 8,86 (s, br, 1H),
8.53 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H, H-winylo), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,26 (m, 2H, NCH2), 2, 48-2, 55 (m, 3xNCH2), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,38 (s, 3H, CH3), 0,96 (t, J= 6,9 Hz, 6H, 2xNCH2CH3).
MS-EI m/z 457 [M+].
P r z y k ł a d 64 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-pirydyn-3-ylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
6-pirydyn-3-ylo-1,3-dihydroindol-2-on (60 mg, 0,28 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (75 mg) z wytworzeniem 90 mg (71%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, br, 1H, NH), 11,05 (s, br, 1H, NH), 8,86 (d, J=1,5 Hz, 1H),
8.54 (dd, J=1,5 & 4,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,91 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H, H-winylo), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,36 (dd, J=1,5 & 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J=1,2 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H, NCH2), 2,47-2,57 (m, 6H, 3xNCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 4H, 2xCH2).
MS-EI m/z 455 [M+].
PL 211 834 B1
P r z y k ł a d 65 (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-pirydyn-3-ylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
6-pirydyn-3-ylo-1,3-dihydroindol-2-on (42 mg, 0,2 mmol) skondensowano z (3-dimetyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (50 mg) z wytworzeniem mg (75%) tytułowego związku w postaci żółto-brunatnego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, br, 1H, NH), 11,00 (s, br, 1H, NH), 8,86 (s, br, 1H),
8,54 (s, br, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H, H-winylo), 7,63 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,35 (dd, J=1,7 & 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,21-3,27 (m, 2H, NCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 2,28 (m, 2H, NCH2), 2,14 (s, 6H, 2xNCH3), 1,64 (m, 2H, CH2).
MS-EI m/z 443 [M+].
P r z y k ł a d 66 (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-5-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (67 mg, 0,32 mmol) skondensowano z (3-dimetyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (81 mg) z wytworzeniem 40 mg (28%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, br, 1H, NH), 10,92 (s, br, 1H, NH), 8,14 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,33 (m, 2H, NCH2), 2,43 (s, 6H, 2xCH3), 2,27 (m, 2H, NCH2), 2,13 (s, 6H, 2xNCH3), 1,63 (m, 2H, CH2).
MS-EI m/z 442 [M+].
P r z y k ł a d 67 (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-5-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
5- fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (1,5 g, 7,16 mmol) skondensowano z (3-dietyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (2 g) z wytworzeniem 1,3 g (40%) tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H, NH), 10,91 (s, 1H, NH) , 8,14 (d, J=1,4 Hz, 1H, ArH), 7,8 (s, 1H, ArH), 7,7 (dd, J=1,2 i'8,5 Hz, 2H, ArH), 7,6 (t, J=5,3 Hz, 1H, CONHCH2), 7,4 (m, 3H, ArH), 7,3 (t, J=7,4 Hz, 1H, ArH), 6,9 (d, J=8,0 Hz, 1H, ArH), 3,2 (m, 2H, CONHCH2), 2,5 (m, 12H, 3xNCH2 i 2xCH3), 1,61 (m, 2H, CH2CH2CH2), 0,93 (t, J=6,7 Hz, 6H, NCH2CH3).
MS-EI m/z 470 [M+].
P r z y k ł a d 68 (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-6-fenylo-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
6- fenylo-1,3-dihydroindol-2-on (1,5 g, 7,16 mmol) skondensowano z (3-dietyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (2 g) z wytworzeniem 1,9 g (57%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,58 (s, 1H, NH), 10,94 (s, 1H, NH), 7,8 (d, J=7,9 Hz, 1H, ArH), 7,6 (m, 4H, ArH), 7,4 (t, J=7,5 Hz, 2H, ArH), 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, J=1,4 Hz, 1H, ArH), 3,2 (m, 2H, CONHCH2), 2,5 (m, 12H, 3xNCH2 i 2xCH3), 1,61 (m, 2H, CH2CH2CH2), 0,93 (t, J=6,7 Hz, 6H, NCH2CH3).
MS-EI m/z 470 [M+].
P r z y k ł a d 69 (3-chloro-4-metoksyfenylo)amid kwasu 3-[4-(3-dietyloaminopropylkarbamoilo)-3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-ylometylen]-2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-4-karboksylowego (3-chloro-4-methbxyfenylo)amid kwasu 2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-4-karboksylowego (1 g, 3,16 mmol) skondensowano z (3-dietyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (1 g, 3,58 mmol) z wytworzeniem 1,7 g (85%) tytułowego związku w postaci żółtopomarańczowego ciała stałego.
MS-EI m/z 578,2, [M+].
P r z y k ł a d 70 (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
PL 211 834 B1
5-bromo-1,3-ditiydroindol-2-on (0,5 g, 2,36 mmol) skondensowano z (3-dietyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (0,51 g) z wytworzeniem 0,84 g tytułowego związku w postaci czerwono-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH), 8,09 (d, J=1,8 Hz, 1H, ArH), 7,7 (m, 4H), 7,2 (dd, J=1,8 i 8,3 Hz, 2H, ArH), 6,8 (d, J=7,8 Hz, 1H, ArH), 3,3 (br s, 4H, 2xNCH2), 3,2 (m, 2H, CONHCH2), 2,6 (br s, 2H, NCH2 i 2xCH3), 2,4 (s, 6H, 2xCH3), 1,66 (m, 2H, CH2CH2CH2), 0,98 (t, J= 7,1 Hz, 6H, NCH2CH3).
MS-EI m/z 472 i 474 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 71 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-diizopropylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (100 mg, 0,47 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-diizopropylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (150 mg) z wytworzeniem 0,15 g (62%) tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,97 (s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH), 8,09 (d, J=1,3 Hz, 1H, ArH), 7,84 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,23 (dd, J=1,3 i 8,1 Hz, 1H, ArH), 6,8 (d, J=8,1 Hz, 1H, ArH) 3,5 (m, 1H, CH), 3,3 (m, 3H, CH i NHCH2), 2,5 (br m, 6H, 3xNCH2), 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6H, 2xCH3), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6H, 2xCH3), 0,96 (m, 6H, 2xCH2CH3).
MS-EI m/z 514 i 516 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 72 (3-dietyloaminopropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-diizopropylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (90 mg, 0,42 mmol) skondensowano z (3-dietyloaminopropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-diizopropylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (140 mg) z wytworzeniem 54 mg (25%) tytułowego związku w postaci czerwono-brunatnego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,98 (s, 1H, NH), 10,96 (s, 1H, NH), 8,09 (d, J=1,7 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H, H-winylo), 7,23 (dd, J=1,7 i 8,1 Hz, 1H, ArH), 6,82 (d, J=8,1 Hz, 1H, ArH), 3,5 (m, 1H, CH), 3,25 (m, 2H, NHCH2), 3,15 (m, 1H, CH), 2,7 (br s, 6H, 3xNCH2), 1,7 (brm, 2H, CH2CH2CH2), 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6H, 2xCH3), 1,24 (d, J=5,9 Hz, 6H, 2xCH3), 1,06 (m, 6H, 2xCH2CH3).
MS-EI m/z 528 i 530 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 73 (3-pirolidyn-1-ylpropylo)amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-diizopropylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (130 mg, 0,6 mmol) skondensowano z (3-pirolidyn-1-ylpropylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-diizopropylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (150 mg, 0,45 mmol) z wytworzeniem 36 mg (15%) tytułowego związku w postaci brązowo-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,98 (s, 1H, NH), 10,97 (s, 1H, NH), 8,10 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H, H-winylo), 7,23 (dd, J=1,6 i 1,6 Hz, 1H, ArH), 6,82 (d, J=7,6 Hz, 1H, ArH), 3,5 (m, 1H, CH), 3,25 (m, 2H, NHCH2), 3,15 (m, 1H, CH), 2,7 (br s, 6H, 3xNCH2), 1,7 (br m, 6H, 3xNCH2CH2), 1,28 (d, J = 5,6 Hz, 6H, 2xCH3), 1,24 (d, J=5,7 Hz, 6H, 2xCH3).
MS-EI m/z 526 i 528 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 74 (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 5-(5-bromo-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-bromo-1,3-dihydroindol-2-on (170 mg, 0,8 mmol) skondensowano z (pirydyn-4-ylometylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (200 mg) z wytworzeniem 14 mg (4%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,67 (s, 1H, NH), 11,01 (s, br, 1H, NH), 8,51 (dd, J=1,6 & 4,3 Hz, 2H), 8,23 (t, J=6,0 Hz, 1H, CONHCH2), 8,11 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H, H-winylo), 7,31 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=1,9 & 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 6,0 Hz, 2H, NCH2), 2,46 (s, 6H, 2xCH3).
MS-EI m/z 450 i 452 [M+-1 i M++1].
P r z y k ł a d 75 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 5-[6-(4-butylfenylo)-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
PL 211 834 B1
5- [6-(4-butylfenylo)]-1,3-dihydroindol-2-on (50 mg, 0,19 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (50 mg) z wytworzeniem 74 mg (76%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,58 (s, 1H, NH), 10,93 (s, br, 1H, NH), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H),
7.63 (s, 1H, H-winylo), 7,54 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H, CONH), 7,26 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 3,30 (m, 2H, CH2), 2, 52-2, 63 (m, 4H, 2xCH2), 2,49 (m, 4H, 2xCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 1,68 (m, 4H, 2xCH2), 1,58 (m, 2H, CH2) / 1-34 (m, 2H, CH2), 0,91 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CH2CH3).
MS-EI m/z 510 [M+].
P r z y k ł a d 77 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 5-[6-(4-Etylofenylo)-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
6- (4-Etylofenylo)-1,3-dihydroindol-2-on (45 mg, 0,19 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (50 mg) z wytworzeniem 60 mg (65%) tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H, NH), 10,96 (s, br, 1H, NH), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 1H),
7.64 (s, 1H, H-winylo), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,08 (d, J=1 Hz, 1H), 3,31 (m, 2H, CH2), 2,63 (m, 2H, CH2CH3), 2,55 (m, 2H, CH2), 2,49 (m, 4H, 2xCH2), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3),
1.67 (m, 4H, 2xCH2), 1,20 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH2CH3).
MS-EI m/z 482 [M+].
P r z y k ł a d 79 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 5-[6-(3-izopropylfenylo)-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
6-(3-izopropylfenylo)-1,3-dihydroindol-2-on (48 mg, 0,19 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (50 mg) z wytworzeniem 59 mg (63%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s, 1H, NH), 10,97 (s, br, 1H, NH), 7,87 (d, J=7,8 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H, H-winylo), 7,24-7,55 (m, 6H), 7,13 (s, 1H), 3,34 (m, 2H, CH2), 3,30 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,60 (m, 2H, CH2), 2,50 (m, 4H, 2xCH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,43 (s, 3H, CH3), 1,70 (m, 4H, 2xCH2), 1,27 (d, J=6.9 Hz, 6H, CH(CH3)2).
MS-EI m/z 496 [M+].
P r z y k ł a d 80 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-on (0,54 g, 3,8 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego z wytworzeniem 0,83 g (55%) tytułowego związku jako żółty zielony solid.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H, NH), 10,83 (s, br, 1H, NH), 7,73 (dd, J=2,5 & 9,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H, H-winylo), 7,37 (t, 1H, CONHCH2CH2), 6,91 (m, 1H), 6,81-6,85 (m, 1H), 3,27 (m, 2H, CH2), 2,51 (m, 6H, 3xCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 0,96 (t, J=6,9 Hz, 6H, N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 398 [M+].
P r z y k ł a d 80 (Alternatywna synteza) (2-dietyloaminoetylo)-amid kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-12-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
Hydrat hydrazyny (55 %, 3000 ml) i 5-fluoroizatynę (300 g) ogrzewano do temperatury 100°C. Dodano porcjami dodatkową porcję 5-fluoro-izatyny (500 g) (100 g) w ciągu 120 minut z mieszaniem. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 110°C i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową z wytworzeniem surowego hydrazydu kwasu (2-amino-5-fluorofenylo)-octowego (748 g). Hydrazyd zawieszono w wodzie (700 ml) i pH mieszaniny nastawiono na < pH 3 12 N kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową i przemyto dwukrotnie wodą. Produkt osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 5-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-onu (600 g, 73% wydajności) w postaci brunatnego proszku.
1H-NMR (dimetylosulfotlenek-d6) δ 3,46 (s, 2H, CH2), 6,75, 6,95, 7,05 (3 x m, 3H, aromatyczny), 10,35 (s, 1H, NH).
MS m/z 152 [M+1].
PL 211 834 B1
Ester 4-etylowy estru 2-tert-butylowego kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2,4-dikarboksylowego (2600 g) i etanol (7800 ml) mieszano energicznie równocześnie dodając powoli 10 N kwas chlorowodorowy (3650 ml). Temperaturę zwiększono z 25°C do 35°C i rozpoczęło się wydzielanie się gazu. Mieszaninę ogrzewano do 54°C i mieszano a następnie ogrzewano przez jedną godzinę, po którym to czasie temperatura wynosiła 67°C. Mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano powoli 32 l lodu i wody mieszając. Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową i przemyto trzy razy wodą. Ciało stałe osuszono powietrzem do stałej wagi z wytworzeniem estru metylowego kwasu 2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (1418 g, 87% wydajności) w postaci różowawego ciała stałego.
1H-NMR (dimetylosulfotlenek-d6) δ 2,10, 2,35 (2xs, 2x3H, 2xCH3), 4,13 (q, 2H, CH2), 6,37 (s, 1H, CH), 10,85. (s, 1H, NH).
MS m/z 167 [M+1].
Dimetyloformamid (322 g) i dichlorometan (3700 ml) ochłodzono w łaźni lodowej do 4°C i dodano mieszając tlenochlorek fosforu (684 g). Powoli dodano stały ester metylowy kwasu 2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (670 g) do próbki w ciągu 15 minut. Maksymalna temperatura osiągnęła 18°C. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia przez jedną godzinę, ochłodzono do 10°C w łaźni lodowej i szybko dodano 1,6 1 lodowatej wody intensywnie mieszając. Temperaturę zwiększono do 15°C. Dodano 10 N kwas chlorowodorowy (1,6 l) intensywnie mieszając. Temperaturę zwiększono do 22°C. Mieszaninę pozostawiono do odstania na 30 minut i pozwalając oddzielić się warstwom. Temperatura osiągnęła maksymalną wartość 40°C. pH warstwy wodnej nastawiono na 12-13 10 N wodorotlenkiem potasu (3,8 L) dodając go z taką prędkością aby osiągnąć i utrzymać temperaturę 55°C podczas dodawania. Po zakończeniu dodawania mieszanina ochłodzono do 10°C i mieszano przez 1 godzinę. Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową i przemyto cztery razy wodą z wytworzeniem estru metylowego kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (778 g, 100% wydajności) w postaci żółtego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (t, 3H, CH3), 2,44, 2,48 (2xs, 2x3H, 2xCH3), 4,16 (q, 2H, CH2), 9,59 (s, 1H, CHO), 12,15 (br s, 1H, NH).
MS m/z 195 [M+1].
Ester metylowy kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (806 g), wodorotlenek potasu (548 g), wodę (2400 ml) i metanol (300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dwóch godzin mieszając i następnie ochłodzono do 8°C. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. pH warstwy wodnej nastawiono na 4 1000 ml 10 N kwasem chlorowodorowym utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Dodano wody w celu ułatwienia mieszania. Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową, przemyto trzy razy wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C z wytworzeniem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (645 g, 93,5% wydajności) w postaci żółtego ciała stałego.
NMR (DMS0-d6) δ 2,40, 2,43 (2xs, 2x3H, 2xCH3), 9,57 (s, 1H, CHO), 12,07 (br s, 2H, NH+COOH).
MS m/z 168 [M+1].
Kwas formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowy (1204 g) i 6020 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej równocześnie dodając chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu (2071 g), hydroksybenzotriazol (1460 g), trietyloaminę (2016 ml) i dietyloetylenodiaminę (1215 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono 3000 ml wody, 2000 ml z solanki i 3000 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i pH nastawiono na powyżej 10 10 N wodorotlenkiem sodu. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie każdorazowo 5000 ml 10% metanolu w dichlorometanie i ekstrakty połączono, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano na wyparce obrotowej do suchej masy. Mieszaninę rozcieńczono 1950 ml toluenu i odparowano na wyparce obrotowej ponownie do suchej masy. Resztę roztarto z mieszaniną 3:1 heksan:eter dietylowy (4000 ml). Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową, przemyto dwukrotnie 400 ml octanu etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 34°C w ciągu 21 godzin z wytworzeniem (2-dietyloaminoetylo)-amidu kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (819 g, 43% wydajności) w postaci jasnobrunatnego ciała stałego.
1H-NMR (dimetylosulfotlenek-d6) δ 0,96 (t, 6H, 2xCH3), 2,31, 2,38 (2xs, 2 x CH3), 2,51 (m, 6H 3xCH2), 3,28 (m, 2H, CH2), 7,34 (m, 1H, amid NH), 9,56 (s, 1H, CHO), 11,86 (s, 1H, pirol NH).
MS m/z 266 [M+1].
(2-dietyloaminoetylo)-amid kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (809 g), 5-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-on (438 g), etanol (8000 ml) i pirolidynę (13 ml) ogrzewano w temperatuPL 211 834 B1 rze 78°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową i przemyto etanolem. Ciało stałe mieszano z etanolem (5900 ml) w 72°C przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową, przemyto etanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 54°C przez 130 godzin z wytworzeniem (2-dietyloaminoetylo)-amidu kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (1013 g, 88% wydajności) w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1H-NMR (dimetylosulfotlenek-d6) δ 0,98 (t, 6H, 2xCH3), 2,43, 2,44 (2xs, 6H, 2xCH3), 2,50 (m, 6H, 3xCH2), 3,28 (q, 2H, CH2), 6,84, 6,92, 7,42, 7,71, 7,50 (5xm, 5H, aromatyczn, winyl, CONH), 10,88 (s, 1H, CONH), 13,68 (s, 1H, pirol NH).
MS m/z 397 [M-1].
P r z y k ł a d 81 kwas 3-[4-(2-dietyloaminoetylokarbamoilo)-3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-ylometylen]-2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-6-karboksylowy
Kwas 2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-6-karboksylowy (80 mg, 0,45 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego z wytworzeniem 210 mg (92%) tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H, NH), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H, H-winylo), 7,57 (dd, J=1,5 & 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,42 (m, 2H), 3,28 (m, 2H, CH2), 2,88 (m, H-piperydyna), 2,54 (m, 6H, 3xCH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 1,56 (m, H-piperydyna), 0,97 (t, J=6,98 Hz, 6H, N(CH2CH3)2).
MS m/z 424 [M+].
P r z y k ł a d 82 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 5-(5-dimetylosulfamoil-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
Dimetyloamid kwasu 2-Okso-2,3-dihydro-1H-indolo-5-sulfonowego (90 mg, 0,38 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo) amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (100 mg) z wytworzeniem 100 mg (54%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (s, 1H, NH), 11,30 (s, br, 1H, NH), 8,25 (d, 1H), 7,92 (s, 1H, H-winylo), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,07 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H, CH2), 2,61 (s, 6H, N(CH3)2), 2,56 (t, 2H, CH2), 2,49 (m, 4H, 2xCH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,44 (s, 3H, CH3), 1,67 (m, 4H, 2xCH2).
MS-EI m/z 485 [M+].
P r z y k ł a d 83 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 5-[5-(3-chlorofenylosulfamoilo)-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (3-chlorofenylo)amid kwasu 2-okso-2,3-dihydro-1H-indolo-5-sulfonowy (120 mg, 0,38 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo) amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (100 mg) z wytworzeniem 150 mg (69%) tytułowego związku w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,55 (s, 1H, NH), 11,26 (br s, 1H, NH), 10,30 (br s, 1H, NH), 8,26 (d, 1H), 7,79 (s, 1H, H-winylo), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 3,44. (m, 2H, CH2), 2,57 (t, J=7,0 Hz, 2H, CH2), 2,49 (m, 4H, 2xCH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,43 (s, 3H, CH3), 1,68 (m, 4H, 2xCH2).
MS m/z 568 [M+].
P r z y k ł a d 84 (2-pirolidyn-1-yletylo)amid kwasu 2,4-dimetylo-5-[2-okso-5-(pirydyn-3-ylsulfamoilo)-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo]-1H-pirolo-3-karboksylowego
Pirydyn-3-ylamid kwasu 2-Okso-2,3-dihydro-1H-indolo-5-sulfonowy (110 mg, 0,38 mmol) skondensowano z (2-pirolidyn-1-yletylo) amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (100 mg) z wytworzeniem 150 mg (74%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,58 (s, 1H, NH), 8,21 (d, J=2,0 Hz, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,76 (s, 1H, H-winylo), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H, CH2) / 2,56 (t, J= 7,06 Hz, 2H, CH2), 2,49 (m, 4H, 2xCH2), 2,43 (s, 6H, 2xCH3), 1,68 (m, 4H, 2xCH2).
MS m/z 535 [M+].
P r z y k ł a d 87
PL 211 834 B1 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-dimetylosulfamoil-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
Dimetyloamid kwasu 2-Okso-2,3-dihydro-1H-indolo-5-sulfonowego (90 mg, 0,38 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (100 mg) z wytworzeniem 80 mg (43%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H, NH), 8,27 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H, H-winylo), 7,49 (dd, J=1,7 & 8,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H, CONHCH2CH2), 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,26 (m, 2H, CH2), 2,60 (s, 6H, N(CH3)2), 2,53 (m, 2H, CH2), 2,45-2,50 (m, 10H, 2xCH3 & N(CH2CH3)2, 0,96 (t, J=7,2 Hz, 6H, N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 487 [M+].
P r z y k ł a d 88 (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-[5-(3-chlorofenylosulfamoilo)-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (3-chlorofenylo)amid kwasu 2-Okso-2,3-dihydro-1H-indolo-5-sulfonowego (120 mg, 3,8 mmol) skondensowano z (2-dietyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (100 mg) z wytworzeniem 80 mg (37%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,55 (s, 1H, NH), 11,24 (s, 1H, NH), 10,29 (s, 1H, NH), 8,25 (d, J=1,87 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H, H-winylo), 7,52 (dd, J=1,87 & 8,3 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H, CONHCH2CH2), 7,22 (t, J=8,02 Hz, 1H), 7,15 (t, J=2 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 3,27 (m, 2H, CH2), 2,48-2,57 (m, 6H, 3xCH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,44 (s, 3H, CH3), 0,97 (t, J=7,0 Hz, 6H, N(CH2CH3)2).
MS m/z 570,1 [M+].
P r z y k ł a d 116 ester etylowy kwasu {[4-metylo-5-(4-metylo-5-metylosulfamoil-2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karbonylo]-amino}-octowego
Ester metylowy kwasu 4-metylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (lit. ref. D.O. Cheng, T. L. Bowman i E. LeGoff; J. Heterocyclic Chem.; 1976; 13; 1145-1147) formylowano stosując metodę A, zhydrolizowano stosując metodę B, a następnie amidowanie (metoda C) z wytworzeniem estru etylowego kwasu [(5-formylo-4-metylo-1H-pirolo-3-karbonylo)-amino]-octowego.
4-metylo-5-metyloaminosulfonylo-2-oksindol (50 mg, 0,21 mmol) skondensowano z estrem etylowym kwasu [(5-formylo-4-metylo-1H-pirolo-3-karbonylo)-amino]-octowego (100 mg, 0,42 mmol) i piperydyna (0,1 ml) w etanolu (2 ml) z wytworzeniem 50 mg (52%) tytułowego związku 1HNMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H, NH), 11,29 (v.br. s, 1H, NH-CO), 8,33 (t, J=5,8 Hz, 1H, CONHCH2), 7,83 (d, J = 3,11 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H, H-winylo), 7,71 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,34 (br m, 1H, NHCH3), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,92 (d, J=5,8 Hz, 2H, GlyCH2), 2,86 (s, 3H, CH3), 2,48 (s, 3H, CH3), 2,42 (d, J=4,71 Hz, 3H, HNCH3), 1,20 (t, J=7,1 Hz/3H, OCH2CH3).
MS-EI m/z 460 [M+].
P r z y k ł a d 117 ester etylowy kwasu {[4-metylo-5-(5-metylosulfamoil-2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karbonylo]-amino}-octowego
Mieszaninę 5-metyloaminosulfonylo-2-oksindolu (0,06 g, 0,22 mmol), estru etylowego kwasu [(5-formylo-4-metylo-1H-pirolo-3-karbonylo)-amino]-octowego (0,075 g, 0,27 mmol) i piperydyny (2 krople) w etanolu (5 ml) ogrzewano w uszczelnionej probówce w 90°C przez 12 godzin. Po oziębieniu, osad zebrano przez filtrację próżniową, przemyto etanolem, roztarto z mieszaniną dichlorometan/eter i osuszono z wytworzeniem 0,035 g (36%) tytułowego związku w postaci żółtawo-brunatnego ciała stałego.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H, NH), 11 (v.br. s, 1H, NH-CO), 8,30 (t, J=5,7 Hz, 1H, CON3CH2), 8,25 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H, H-winylo), 7,84 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1,9&8,5HZ, 1H), 7,14 (brm, 1H, NHCH3), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,11 (q, J=6,7 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,92 (d, J=5,7 Hz, 2H, GlyCH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 2,41 (m, 3H, NCH3), 1,20 (t, J=6,7 Hz, 3H, OCH2CH3).
MS m/z 446 [M+].
P r z y k ł a d 118 kwas ([4-metylo-5-(5-metylosulfamoil-2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karbonylo]-amino}-octowy
Mieszaninę estru etylowego kwasu [(5-formylo-4-metylo-1H-pirolo-3-karbonylo)-amino]-octowego (0,142 g, 0,59 mmol) i 1N NaOH (1,2 ml) w metanolu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1
PL 211 834 B1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i resztę skondensowano z 5-metyloaminosulfonylo-2-oksindolem (0,13 g, 0,48 mmol) i piperydyna (0,12 ml) w etanolu (12 ml) z wytworzeniem 0,11 g (52%) tytułowego związku.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,98 (br s, 1H, NH), 8,17 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=2 & 8,2 Hz, 1H), 7,21 (m on br.s, 2H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,41 (d, J=4,2 Hz, 2H, CH2NH), 2,54 (s, 3H, pirolo-CH3), 2,39 (s, 3H, ArCH3).
MS m/z 417 [M-1]+.
P r z y k ł a d 126 (2-dietyloaminoetylo)-amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-1Hpirolo-3-karboksylowego
Mieszaninę 1,3-dihydro-indol-2-onu (266 mg, 2 mmol), (2-dietyloaminoetylo)-amidu kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (530 mg, 2 mmol) i piperydyny (1 kropla) w etanolu ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, uzyskany osad zebrano przez filtrację próżniową, przemyto etanolem i osuszono z wytworzeniem 422 mg (55%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,7 (s, 1H, NR), 10,9 (s, 1H, NH), 7,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H, H-winylo), 7,41 (t, J=5,4 Hz, 1H, NH), 7,13 (dt, J=1,2 & 7,6 Hz, 1H), 6,99 (dt, J=1,2 & 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,48-2,55 (m, 6H), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 6H, N(CH2CH3)2).
MS + ve APCI 381 [M++1].
P r z y k ł a d 127 (2-dietyloaminoetylo)-amid kwasu 5-(5-chloro-2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
Mieszaninę 5-chloro-1,3-dihydro-indol-2-onu (335 mg, 2 mmol), (2-dietyloaminoetylo)-amidu kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (530 mg, 2 mmol) i piperydyny (1 kropla) w etanolu ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, uzyskany osad zebrano przez filtrację próżniową, przemyto etanolem i osuszono z wytworzeniem 565 mg (68%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (s, 1H, NH), 11,0 (s, 1H, NH), 7,98 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,77 (s, 1H H-winylo), 7,44 (t, NH), 7,13 (dd, J=2,1 & 8,4 Hz, 1H) 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,28 (g, 2H), 2,48-2,53 (m, 6H), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,43 (s, 3H, CH3), 0,97 (t, J=7,0 Hz, 6H, N(CH2CH3)2).
MS + ve APCI 415 [M++1].
P r z y k ł a d 128 (2-pirolidyn-1-etylo)-amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
1,3-dihydro-indol-2-on skondensowano z (2-pirolidyn-1-ylo-etylo) -amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego z wytworzeniem tytułowego związku
MS + ve APCI 379 [M++1].
P r z y k ł a d 129 (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-on skondensowano z (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego z wytworzeniem tytułowego związku
MS + ve APCI 397 [M++1].
Procedura powiększania skali:
Kwas 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowy (61 g), 5-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-on (79 g), etanol (300 ml) i pirolidynę (32 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Dodano do mieszanina kwas octowy (24 ml) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową i przemyto dwukrotnie etanolem. Ciało stałe mieszano przez 130 minut w 40% acetonie w wodzie (400 ml) zawierającym 12 N kwas chlorowodorowy (6,5 ml). Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową i przemyto dwukrotnie 40% acetonem w wodzie. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (86 g, 79% wydajności) w postaci pomarańczowego ciała stałego.
PL 211 834 B1 1H-NMR (dimetylosulfotlenek-d6) δ 2,48, 2,50 (2xs, 6H, 2xCH3), 6,80, 6,88, 7,68, 7,72 (4xm, 4H, aromatyczny i winylowy), 10,88 (s, 1H, CONR), 12,12 (s, 1H, COOR), 13,82 (s, 1H, pirol NH).
MS m/z 299 [M-1].
Kwas 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowy (100 g) i dimetyloformamid (500 ml) mieszano i dodano heksafluorofosforan benzotriazol-1-yloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy (221 g), 1-(2-aminoetylo)pirolidynę (45,6 g) i trietyloaminę (93 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Stały produkt zebrano przez filtrację próżniową i przemyto etanolem. Ciało stałe przemyto z zawiesiny przez mieszanie w etanolu (500 ml) przez jedną godzinę w 64 °C i ochłodzono do temperatury pokojowej. Ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową, przemyto etanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amidu kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-l,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1Hpirolo-3-karboksylowego (101,5 g, 77% wydajności).
1H-NMR (dimetylosulfotlenek-d6) δ 1,60 (m, 4H, 2xCH2), 2,40, 2,44 (2xs, 6H, 2xCH3), 2,50 (m, 4H, 2xCH2), 2,57, 3,35 (2xm, 4H, 2XCH2), 7,53, 7,70, 7,73, 7,76 (4xm, 4H, aromatyczny i winylowy), 10,88 (s, 1H, CONR), 13,67 (s, 1H, pirol NH).
MS m/z 396 [M+1].
P r z y k ł a d 130 (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amid kwasu 5-(5-chloro-2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
5-chloro-1,3-dihydro-indol-2-on skondensowano z (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego z wytworzeniem tytułowego związku
MS + ve APCI 413 [M++1].
P r z y k ł a d 131 (2-dimetyloaminoetylo)-amid kwasu 2,4-dimetylo-5-(2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenometylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego
1,3-dihydro-indol-2-on skondensowano z (2-dimetyloaminoetylo)amidem kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego z wytworzeniem tytułowego związku 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s, 1H, NR), 10,90 (s, 1H, NR), 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H R-winylo), 7,48 (t, 1H, NR), 7,13 (dt, 1H), 6,98 (dt, 1H), 6,88 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,31 (q, J=6,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,38 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H, N(CH2CH3)2).
MS + ve APCI 353 [M++1].
P r z y k ł a d 190
[2-(pirydyn-1-ylo)etylo]-amid kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego.
Kwas 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowy (120 mg, 0,4 mmol) wytrząsano z EDC, HCl (96 mg, 0,5 mmol), bezwodnym 1-hydroksybenztriazolem (68 mg, 0,5 mmol) i 2-(2-aminoetylopirydyną, zakupioną w firmie Aldrich, w bezwodnym DMF (3 ml) przez 2-3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1M NaHCO3 (1,5 ml), następnie 8 ml wody. Wytrącony surowy produkt zebrano przez filtrację, przemyto wodą, osuszono i oczyszczono przez krystalizację lub chromatografię z wytworzeniem [2-(pirydyn-1-ylo)-etylo]amidu kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego.
P r z y k ł a d 193 (2-etyloaminoetylo)-amid kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (2-etyloaminoetylo)-amid kwasu 5-Formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (99 g), etanol (400 ml), 5-fluoro-2-oksindol (32 g) i pirolidynę (1,5 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny mieszając. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ciało stałe zebrano przez filtrację próżniową. Ciało stałe mieszano w etanolu w 60°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i zebrano przez filtrację próżniową. Produkt osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (2-etyloaminoetylo)-amidu kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (75 g, 95% wydajności).
1H-NMR (dimetylosulfotlenek-d6) δ 1,03 (t, 3R, CH3), 2,42, 2,44 (2xs, 6H, 2xCH3), 2,56 (q, 2H, CH2), 2,70, 3,30 (2xt, 4H, 2xCH2), 6,85, 6,92, 7,58, 7,72, 7,76 (5xm, 5H, aromatyczny, winyl i CONH), 10,90 (br s, 1H, CONH), 13,65 (br s, 1H, pirol NH).
MS m/z 369 [M-1].
PL 211 834 B1
P r z y k ł a d 195 (2-dietylo-N-oksoaminoetylo)-amid kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
Metoda A:
(2-dietyloaminoetylo)-amid kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (598 mg) i dichlorometan (60 ml) w łaźni lodowej potraktowano kwasem 3-chloronadbenzoesowym (336 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano na wyparce obrotowej i resztę zawieszono w metanolu (20 ml). Dodano wodę (20 ml) zawierającą wodorotlenek sodu (240 mg) i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę. Osad zebrano przez filtrację próżniową, przemyto 5 ml wody i osuszono pod próżnią z wytworzeniem (2dietylo-N-oksoaminoetylo)-amidu kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (510 mg, 82 % wydajności) w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,72 (br s, 1H, NR), 11,02 (br s, 1H, CONH), 9,81 (br s, 1H, CONH), 7,75 (dd, 1H, aromatyczn), 7,70 (s, 1H, aromatyczn), 6,93 (td, 1H, aromatyczn), 6,84 (m, 1H, aromatyczn), 3,63 (m, 2R, CH2), 3,29 (m, 2R, CH2), 3,14 (m, 4R, 2xCH2), 2,47 (s, 1H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 1,64 (t, 6H, 2xCH3).
MS m/z 415 [M+1].
Metoda B:
(2-dietyloaminoetylo)-amid kwasu 5-Formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (10 g) zawieszono w dichlorometanie (100 ml) i ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano kwas 3-chloro-peroksybenzoesowy (13,1 g) mieszając i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez noc. Mieszaninę odparowano na wyparce obrotowej do suchej masy i poddano chromatografii na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym eluując mieszaniną 20% metanol w dichlorometanie. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano na wyparce obrotowej do suchej masy z wytworzeniem (2-dietylo-N-oksoaminoetylo)-amidu kwasu 5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (9 g, 83% wydajności).
(2-dietylo-N-oksoaminoetylo)-amid kwasu 5-Formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (9 g), 5-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-on ((9 g, 83% wydajności)) i pirolidynę ((9 g, 83% wydajności (0,1 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w etanolu (30 ml) przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i osad zebrano przez filtrację próżniową i przemyto etanolem. Ciało stałe mieszano w octanie etylu (30 ml), zebrano przez filtrację próżniową, przemyto octanem etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (2-dietylo-N-oksoaminoetylo)-amidu kwasu 5-[5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenometylo]-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (10.3 g 80% wydajności) w postaci pomarańczowego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,72 (br s, 1H, NH), 11,02 (br s, 1H, CONH), 9,81 (br s, 1H, CONH), 7,75 (dd, 1H, aromatyczn), 7,70 (s, 1H, aromatyczn), 6,93 (td, 1H, aromatyczn), 6,84 (m, 1H, aromatyczny), 3,63 (m, 2R, CH2), 3,29 (m, 2H, CH2), 3,14 (m, 4H, 2xCH2), 2,47 (s, 1H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 1,64 (t, 6R, 2xCH3).
MS m/z 415 [M+1].
P r z y k ł a d y 143-146
Postępując tak jak opisano w przykładzie 190 powyżej, ale zastępując 2-(2-aminoetylo)pirydynę przez 1-(2-aminoetylo)imidazolin-2-on (wytworzono przez ogrzewanie węglanu dimetylu z bis(2-aminoetylo)aminą (2 równoważniki) w uszczelnionej kolbie do 150°C przez 30 min., postępując zgodnie z procedurą opisaną w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr. Patent 2613212 (1950), firmy Rohm & Raas Co. Surowy produkt oczyszczono na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę chloroformmetanol-wodny roztwór amoniaku 80:25:2) uzyskano pożądane związki.
P r z y k ł a d y 148-150 i 184
Postępując tak jak opisano w przykładzie 190 powyżej, ale zastępując 2-(2-aminoetylo)pirydynę przez ester etylowy kwasu 4-(2-aminoetylo)piperazyn-1-octowego (wytworzonego następująco: ester etylowy kwasu piperazyn-1-octowego (11,22 g) potraktowano jodoacetonitrylem (5,0 ml) w obecności węglanu potasu (6,9 g) w octanie etylu (260 ml) w 0°C. Po zakończeniu dodawania jodoacetonitrylu (45 min), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 11 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącze odparowano. Resztę uwodorniano w obecności borku kobaltowe56
PL 211 834 B1 go (wytworzono z COCI2 i borowodorku sodu) w temperaturze pokojowej przy 50 psi przez 2 dni w etanolu. Filtracja, odparowanie i chromatograficzne oczyszczanie z zastosowaniem jako eluenta mieszaniny chloroform-metanol-wodny roztwór amoniaku 80:25:2 uzyskano pożądaną aminę (3,306 g) w postaci jasnożółtego oleju) uzyskano pożądane związki.
P r z y k ł a d y 154-157
Postępując tak jak opisano w przykładzie 190 powyżej, ale zastępując 2-(2-aminoetylo)pirydynę przez 1-(3-aminopropylo)-azepin-2-on (wytworzony według procedury opisanej w Kraft A.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 6, 1999, 705-14, z tym wyjątkiem, że hydrolizę DBU przeprowadzono w 145°C w czystej postaci w obecności wodorotlenku litu (1 godzina, 5 ml DBU, 2 ml wody, 420 mg hydratu wodorotlenku litowego). Oczyszczanie surowego produktu na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol-wodny roztwór amoniaku 80:40:4 uzyskano 1-(3-aminopropylo)-azepin-2-on (4,973g, 87% wydajności) otrzymano pożądane związki.
P r z y k ł a d y 143-146
Postępując tak jak opisano w przykładzie 190 powyżej, ale zastępując 2-(2-aminoetylo)pirydynę przez 1-(3-aminopropylo)-tetrahydro-pirymidyn-2-on (wytworzono w taki sam sposób jak 1-(3-aminopropylo)-azepin-2-on według procedury opisanej w Kraft A.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 6, 1999, 705-14: W skrócie, 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pirymidynę (4,939 g), hydrat wodorotlenku litowego (918 mg) i 2 ml wody ogrzewano bez rozpuszczalnika w uszczelnionym naczyniu do 145°C przez 1 godzinę. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką z mieszaniną chloroformmetanol-wodny roztwór amoniaku 80:40:4 z wytworzeniem czystej aminy (5,265g, 94% wydajności).
P r z y k ł a d y 141, 160-161 i 185
Postępując tak jak opisano w Przykładach 190 powyżej, ale zastępując 2-(2-aminoetylo)pirydynę przez 1-(2-aminoetylo)-piperazyn-2-on (wytworzono następująco: Czysty chlorek tertbutylodifenylosililu (25 ml, 97,7 mmol) dodano kroplami do roztworu DBU (19,5 ml, 130 mmol) i bis(2-aminoetylo)aminy (4,32 ml, 40 mmol) w bezwodnym dimetyloacetamidzie (80 ml) w temperaturze pokojowej po oziębieniu w łaźni wodnej w ciągu 5 minut. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin. Dodano czysty ester etylowy kwasu bromooctowego (6,70 ml, 60 mmol) po oziębieniu do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 25 minut, następnie odparowano pod wysoką próżnią. Resztę rozpuszczono w metanolu (200 ml), KHCO3 (10 g) i dodano KF (12 g, 200 mmol) i mieszaninę mieszano w 60°C przez 5 godzin. Dodano 10 g Na2CO3, mieszano przez 10 minut, ochłodzono i przesączono. Przesącze odparowano. Resztę ekstrahowano heksanami (2 razy 250 ml). Materiał nierozpuszczalny w heksanach rozpuszczono w etanolu (60 ml), przesączono i odparowano. Resztę oczyszczono na kolumnie z krzemionką z mieszaniną chloroform-metanol-wodny roztwór amoniaku 80:40:4 z wytworzeniem czystej aminy (4,245g, 74% wydajności)) uzyskano pożądane związki.
W celu wyszukania związków i wykazania optymalnego stopnia ich pożądanej aktywności stosowano następujące testy biologiczne.
A. Postępowanie testowe.
Poniżej opisane testy można stosować w celu określenia poziomu aktywności i wpływu różnych związków według niniejszego wynalazku na jedną lub wiele kinaz białkowych. Podobne testy można zaprojektować dla dowolnej kinazy
T a b l i c a 3
Przy- kład bio flkGST IC50 (pM) bio FGFR1 IC50 (pM) bio PDGF IC50 (pM) bio EGF IC50 (pM) Komórka EGF IC50 (pM) Kinaza Her2 IC50 (pM) ck2spa IC50 (pM) bio pyk2 IC50 (pM)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
37 0,22 3,06 10,78 9,84 1,4
38 4,17 3,06 6,04 8,97 2,16
39 3,38 4,69 3, 67 14,54 3,53
40 4,5 7,9 6,52 6,27
42 0,1 0,12 11,95 74,55 20,43
44 <0,05 0,02 20,73 67,46 6,99
46 30,62 6,18 >100 >100 >100
47 0,08 1,56 0,06 11,42 41,54 8,4 >20 1,05
PL 211 834 B1
48 0, 006 0,3 <0,78 17,88 21,58 7,93 0,09
cd. tablicy 3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
49 <0,78 >100 43,86 >100
50 <0,78 >100 20,34 >100
51 0,006 1,66 0,01 18,1 21,61 23,24 16,69 0,35
52 0,08 1,26 <0,78 12,53 >100 >100 10,66 0,45
53 <0,78 >100 >100 >100
56 2,32 3,19 >100 10,03 7,11
57 0,06 7,98 >100 9,97 6,94
58 21,14 >100 >100 MOO
59 <0,78 >100 >100 >100
60 <0,78 >100 >100 >100
61 <0,78 >100 >100 >100
62 8,00 8,32 >100 >100 >100
63 0,21 <0,78 8,59 >100 >100
64 0,55 <0,78 30,49 >100 >100
65 0,37 <0,05 >100 74,36 15,97
66 <0,05 >100 11,84 2,76
67 0,39 24,77 31,38 19,79 2,56
68 1,16 0,03 >100 23,52 34,13
70 0,09 1,50 0,0030 10,57 6,42 7,99 12,62 0,63
71 15,21 22,5 >100 9,91
72 6,06 10,54 >100 39,94 9,65
73 5,95 14,12 >100- 39,5 8,59
74 1,2 0,09 46,75 >100
75 2,7 61,55 >100 >100
77 0,49 25,01 >100 >100
79 1,49 >100 27,39 >100
80 0,13 4,29 0,001 >100 50,19 17,19 0,28
81 0,21 0,18 >100 >100
82 2,03 7,69 6,88 >100 >100 0,31
83 0,34 0,41 9,46 2,18 86, 9 0,008
84 1,38 12,51 67,2 5,86 0,006
87 3,27 7,56 6,46 >100 9,1 0,17
88 0,35 1,18 8,06 2,36 >100 0,09
116 >20 >100 >100 >100 <0,0005
117 0, 91 12,9 >100 MOO 0,006
118 1,93 1,2 >100 >100 0,002
PL 211 834 B1
Modele zwierzęce in vivo
Modele zwierzęce heteroprzeszczepów
Zdolność guzów człowieka do wzrostu, jako heteroprzeszczep w myszach pozbawionych grasicy (np. Balb/c, nu/nu) stanowi użyteczny model in vivo do badań odpowiedzi biologicznych guzów ludzkich na leczenie. Od czasu pierwszego, uwieńczonego sukcesem heteroprzeszczepu guzów człowieka myszom pozbawionym grasicy (Rygaard i Povlsen, 1969, Acta Pathol. Microbial. Scand. 77:758-760), przeszczepiono szereg różnych linii komórkowych guzów człowieka (np. guzy sutka, płuc, moczowo-płciowe, żołądkowe-jelitowe, głowy i szyi, kości, oraz glejak i czerniaki złośliwe) myszom bezwłosym i utrzymano z powodzeniem ich wzrost. Poniżej wymienione testy można stosować w celu określenia poziomu aktywności, specyficzności i działania różnych związków według niniejszego wynalazku. Do oceny związków użyteczne są trzy ogólne rodzaje testów: komórkowy/katalityczny, komórkowy/biologiczny oraz in vivo. Przedmiotem testu komórkowego/katalitycznego jest ustalenie wpływu związku na zdolność TK do fosforylowania reszt tyrozynowych znanych substratów w komórce. Przedmiotem testu komórkowego/biologicznego jest ustalenie wpływu związku na odpowiedź komórkową, stymulowaną przez TK w komórce. Przedmiotem testów in vivo jest ustalenie wpływu związku na szczególne zaburzenie, takie jak rak, w modelu zwierzęcym.
Linie komórkowe, odpowiednie do doświadczeń z podskórnym heteroprzeszczepem, obejmują komórki C6 (glejak, ATCC Nr katalogowy CCL 107), komórki A375 (czerniak, ATCC Nr katalogowy CRL 1619), komórki A431 (rak naskórkowy, ATCC Nr katalogowy CRL 1555), komórki Calu 6 (płuca, ATCC Nr katalogowy HTB 56), komórki PC3 (prostata, ATCC Nr katalogowy CRL 1435), komórki SKOV3TP5 i zmodyfikowane genetycznie fibroblasty NIH 3T3 o nadmiernej ekspresji EGFR, PDGFR, IGF-IR lub dowolnej innej kinazy badanej. W celu przeprowadzenia doświadczeń z heteroprzeszczepem można zastosować następujący protokół:
Samice myszy pozbawionych grasicy (BALB/c, nu/nu) otrzymano w firmie Simonsen Laboratories (Gilroy). Wszystkie zwierzęta trzymano w warunkach pomieszczenia czystego w klatkach Micro-isolator z wyściółką Alpha-dri. Otrzymują one sterylną paszę dla gryzoni i wodę ad libitum.
Linie komórkowe hodowano w odpowiedniej pożywce (na przykład MEM, DMEM, F10 Hama lub F12 Hama plus 5% - 10% płodowej surowicy bydlęcej (FBS) i 2 mM glutaminy (GLN)). O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie pożywki do hodowli komórek, glutaminę i płodową surowicę bydlęcą otrzymano w firmie Gibco Life Technologies (Grand Island). Wszystkie komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 90-95% powietrza i 5-10% CO2 w temperaturze 37°C. Ze wszystkich linii komórkowych przygotowywano rutynowo hodowle następcze dwa razy na tydzień i testowano na zawartość mykoplazm przy użyciu sposobu Mycotect (Gibco) z wynikiem negatywnym.
Komórki zbierano przy osiągnięciu konfluencji przez trypsynizację z użyciem 0,05% trypsynyEDTA i osadzano przez wirowanie przy 450 x g przez 10 min. Osady zawieszano w sterylnym PBS lub pożywce (pozbawionej FBS) do uzyskania określonego stężenia i wszczepiano je myszom (8-10 myszy w grupie, 2-10x106 komórek/zwierzę) w tylną część boku. Wzrost guza mierzono przez 3 do 6 tygodni, stosując skalowany cyrkiel (venier calipers). Objętość guza obliczano, o ile nie zaznaczono odmiennie, mnożąc jego długość przez szerokość i przez wysokość. Wartości P obliczano z zastosowaniem testu t Studenta. Związki badane w 50-100 μΐ zaróbki (DMSO lub VPD:D5W) można podawać przez iniekcję IP w różnych stężeniach, rozpoczynając ogólnie w pierwszym dniu po wszczepie.
Model inwazji guza
Opisany tutaj model inwazji guza opracowano dla oceny wartości leczniczej i skuteczności związków zidentyfikowanych, jako selektywne inhibitory receptora KDR/FLK-1 i w tym celu można ten model stosować.
Postępowanie
Jako zwierzęta doświadczalne stosowano samice myszy bezwłosych w wieku 8 tygodni (Simonsen Inc.). Wszczepienia komórek guza można dokonać pod wyciągiem o przepływie laminarnym. Jako środek znieczulający podawano dootrzewnowe koktajl ksylazyna/ketamina (100 mg/kg ketaminy i 5 mg/kg ksylazyny). Dokonywano cięcia (długość w przybliżeniu 1,5 cm) wzdłuż linii środkowej ciała w celu odsłonięcia jamy brzusznej i dokonania iniekcji komórek guza w ilości 107 komórek w 100 μl pożywki. Komórki wstrzykiwano albo do dwunastniczego płata trzustki albo pod błonę surowiczą okrężnicy. Otrzewną i mięśnie zamykano szwem ciągłym przy użyciu nici jedwabnych 6-0, a skórę
PL 211 834 B1 zszywano przy pomocy klamerek do łączenia brzegów rany. Obserwację zwierząt przeprowadzano codziennie.
Analiza
Po upływie 2-6 tygodni, w zależności od ogólnych obserwacji zwierząt, myszy poświęcano, wycinano miejscowe przerzuty guza z różnych narządów (płuca, wątroba, mózg, żołądek, śledziona, serce, mięśnie) i analizowano (pomiar rozmiarów guza, stopień inwazyjności, immunochemia, określenie hybrydyzacji in situ, itp.).
Test na c-kit
Test ten stosuje się w celu wykrycia poziomu fosforylacji reszt tyrozynowych kinazy c-kit.
Komórki MOTE (ostra białaczka szpikowa człowieka) głodzono przez noc w pożywce zawierającej 0,1% surowicy. Przed stymulacją przez ligand, komórki poddawano działaniu związku (jednocześnie z głodzeniem surowiczym). Komórki stymulowano przy użyciu 250 ng/ml RH - SCF przez 15 minut. Po stymulacji komórki poddawano lizie i immunoprecypitacji z przeciwciałem przeciw c-kit. Poziom fosfotyrozyny i białka określano z zastosowaniem blottingu Western.
Test proliferacji MTT
Komórki MOTE głodzono w pożywce zawierającej 0,1% surowicy krwi i poddawano działaniu związku jak opisano dla doświadczeń nad fosforylacja. Komórki wysiewano na płytki o 96 studzien5 kach w ilości 4x105 komórek/studzienkę w 100 pi RPMI + 10% surowicy. Dodawano rh-SCF (100 ng/ml) i inkubowano płytkę przez 48 godzin. Po upływie 48 godzin dodawano 10 μl roztworu MTT [bromek 3-(4,5-dimetytiazol-2-yl)-2,5-difenylotetrazolu) o stężeniu 5 mg/ml i inkubowano przez 4 godziny. Dodawano kwaśny izopropanol (100 pl 0,04 N HCl w izopropanolu) i mierzono gęstość optyczną przy długości fali 550 nm.
Test na apoptozę
Komórki MOVE inkubowano +/- SCF i +/- związek w 10% FBS z rh-GM-CSF (10 ng/ml) i rh-IL-3 (10 ng/ml). Próbki testowano po upływie 24 i 48 godzin. Aby zmierzyć aktywowaną kaspazę-3, próbki przemywano przy użyciu PBS i zwiększano ich przepuszczalność stosując lodowaty 70% etanol. Następnie komórki barwiono przy pomocy poliklonalnych przeciwciał królika przeciw aktywnej kaspazie-3, sprzężonych z PE i analizowano z zastosowaniem FACS. Do pomiaru rozszczepionego PARP próbki poddawano lizie i analizowano przy pomocy western blotting, stosując przeciwciała przeciw PARP.
Testy dodatkowe
Testy dodatkowe, które można zastosować do oceny związków według wynalazku, włączają, bez ograniczania, test biologiczny na flk-1, test na receptor chimeryczny EGF - HER2 w całych komórkach, test biologiczny na src, test biologiczny na lek oraz test pomiaru funkcji fosforylacji raf. Protokoły dla każdego z tych testów można znaleźć w Zgłoszeniach Patentowych USA o numerze seryjnym 09/099,842, które włącza się tutaj jako odnośniki wraz z dowolnymi rysunkami.
Pomiar toksyczności komórek
Związki lecznicze powinny wykazywać silniejsze działanie hamujące aktywność receptorowych kinaz tyrozynowych niż działanie cytotoksyczne. Rozmiar skuteczności i toksyczności komórkowej związku można uzyskać przez określenie wskaźnika terapeutycznego, tj., IC50/ID50. Wartość IC50, dawki wymaganej do uzyskania 50% hamowania, można zmierzyć, stosując sposoby standartowe, takie jak tutaj opisane. Wartość ID50, czyli dawkowania, które daje w wyniku 50% toksyczności, można także zmierzyć stosując sposoby standartowe (Mossman, 1983, J. Immunol. Methods, 65:55-63), przez pomiar ilości uwolnionego LDH (Korzeniewski i Callewaert, 1983, J. Immunol. Methods, 64:313, Decker i Lohmann-Matthes, 1988, J. Immunol. Methods, 115:61) lub przez pomiar dawki letalnej w modelach zwierzęcych. Korzystne są związki o dużym wskaźniku terapeutycznym. Wskaźnik terapeutyczny powinien być wyższy niż 2, korzystnie przynajmniej 10, korzystniej przynajmniej 50.
B. Przykład wyników testu komórkowego z zastosowaniem (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego.
W celu potwierdzenia potencji (2-dietyloaminoetylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80), wykrywanego w testach biochemicznych (vide infra), oceniano zdolność wymienionego związku do hamowania zależnej od ligandu fosforylacji RTK w teście opartym na komórkach z zastosowaniem komórek myszy NIH-3T3, zmienionych w celu uzyskania nadmiernej ekspresji Flk-1 lub PDGFRp człowieka. (2-dietyloaminoetylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) hamował zależną od VEGF fosforylację reszt tyrozyny Flk-1 z wartością IC50 wyno60
PL 211 834 B1 szącą w przybliżeniu 0,03 μΜ. Wartość ta jest podobna do wartości Ki, wynoszącej 0,009 μΜ, określonej dla hamowania aktywności Flk-1 przez (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) w testach biochemicznych. Wskazuje to, że (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) łatwo wchodzi do komórek. Zgodnie z danymi biochemicznymi (vide infra) wskazującymi, że (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) wykazuje porównywalną aktywność hamującą dla Flk-1 i PDGFRp, stwierdzono również, że hamuje on zależną od PDGF fosforylację receptora w komórkach z wartością IC50 wynoszącą w przybliżeniu 0,03 μΜ. Zdolność (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) do hamowania c-kit, ściśle spokrewnionej RTK, która wiąże czynnik komórek macierzystych (SCF), określono przy użyciu komórek M07E, w których receptor ten ulega ekspresji. W komórkach tych (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) hamował zależną od SCF fosforylację c-kit z wartością IC50 wynoszącą 0,01-0,1 μΜ. Związek ten hamował także stymulowaną przez SCF fosforylację c-kit w komórkach blastycznych ostrej białaczki szpikowej (AML), izolowanych z krwi obwodowej pacjentów.
Poza badaniem zdolności (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) do hamowania zależnej od ligandu fosforylacji receptora w komórkach, zbadano również in vitro wpływ tego związku na zależną od ligandu odpowiedź proliferacyjną komórek (patrz tablica 4). W badaniach tych w komórkach spoczynkowych po całonocnym głodzeniu surowiczym indukowano syntezę DNA przez dodanie odpowiedniego ligandu pobudzającego mitozę. Jak przedstawiono w tablicy 4, (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) hamował indukowaną przez PDGF proliferację komórek NIH-3T3, w których PDGFRp lub PDGFRa ulegały nadmiernej ekspresji, z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 0,031 i 0,069 μM, a indukowana przez SCF proliferacja komórek M07E ulegała hamowaniu z wartością i IC50 wynoszącą 0,007 μΜ.
T a b l i c a 4
Biochemiczne Komórkowe IC50
Receptor Ki1 (pM) Fosforylacja receptora (μΜ) Proliferacja zależna od ligandu (μΜ)
Flk-1/KDR 0,009 0,032 0,0043
PDGFRa 0,008 0,034 0,0314
PDGFRa ND ND 0,0695
FGFR 0,83 ND 0,73
c-kit ND 0,01-0,16 0,0076
ND = Nie określono 1 Określono stosując rekombinacyjny enzym 2 Określono stosując pozbawione osocza komórki NIH-3T3 ekspresji Flk-1 3 Określono stosując pozbawione osocza HUVEC 4 Określono stosując pozbawione osocza komórki NIH-3T3 ekspresji PDGFRa 5 Określono stosując pozbawione osocza komórki NIH-3T3 ekspresji PDGFRp 6 Określono stosując pozbawione osocza komórki M07E
Jak przedstawiono w tablicy 4, aktywności biochemiczne i komórkowe (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) są ogólnie zgodne, co potwierdza wniosek, że związek ten przechodzi przez błony komórkowe. Ponadto można stwierdzić, że odpowiedzi komórkowe są wynikiem hamującej aktywności związku 80 w stosunku do wskazanego celu. Jeżeli natomiast badano in vitro wpływ (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) w obecności kompletnej pożywki hodowlanej, zdecydowanie wyższe stężenia (>10 μΜ) były niezbędne do zahamowania wzrostu różnorodnych komórek guzów człowieka (patrz tablica 5). Wskazuje to, że związek w stężeniach koniecznych do hamowania zależPL 211 834 B1 nych od ligandu fosforylacji receptora i proliferacji komórek nie hamuje bezpośrednio wzrostu tych komórek.
PL 211 834 B1
T a b l i c a 5
Linia komórkowa Pochodzenie IC50 (μΜ) ID50 (μΜ)
HT29 Rak okrężnicy 10 22
A549 Rak płuca 9,5 22
NCI-H460 Rak płuca NSC 8,9 20
SF767T Glejak 7,9 14
A431 Rak skóry 6,0 18
W skrócie, wyniki przedstawione w tablicy 5 otrzymano przez inkubację komórek przez 48 godz. w kompletnej pożywce hodowlanej w obecności seryjnych rozcieńczeń (2-dietyloaminoetylo) amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego. Pod koniec okresu wzrostu określano względną liczbę komórek. Wartości IC50 obliczono jako stężenie związku, które hamowało wzrost komórek o 50% w stosunku do komórek nie poddanych działaniu związku. Wartości ID50 obliczono jako stężenie związku, które powodowało zmniejszenie liczby komórek o 50% w stosunku do liczby komórek na początku doświadczenia.
Bardziej stosownym, opartym na komórkach testem do oceny potencjału (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) do hamowania rozwoju naczyń jest test wywoływania mitozy in vitro z zastosowaniem komórek śródbłonka żyły pępkowej człowieka (HUVECs) jako układu modelowego proliferacji komórek śródbłonka, krytycznej w procesie rozwoju naczyń. W teście tym indukuje się odpowiedź mitotyczną, mierzoną, jako wzrost syntezy DNA, w głodzonych surowicze komórkach HUVEC przez dodanie VEGF lub FGF. W tych komórkach (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) hamował indukowaną przez VEGF i FGF odpowiedź mitotyczną w sposób zależny od dawki z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 0, 004 μΜ i 0,7 μΜ, jeżeli związek był obecny podczas 48-godzinnego testu.
W skrócie, wymienione wcześniej wyniki otrzymano stosując komórki HUVEC głodzone surowicze, które inkubowano przez 24 godz. z VEGF (100 ng/ml) lub FGF (30 ng/ml) w stężeniach pobudzających mitozę i w obecności seryjnych rozcieńczeń (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80). Odpowiedź mitotyczną podczas następujących 24 godz. w obecności ligandu i inhibitora mierzono ilościowo, dokonując pomiaru syntezy DNA w oparciu o inkorporację bromodezoksyurydyny w DNA komórki.
W oddzielnych doświadczeniach związek 80 hamował zależną od VEGF fosforylację ERK 1/2 (kinaza p42/4 4MAP), wczesny cel Flk-1/KDR, w sposób zależny od dawki. Wykazano również, że aktywność hamująca związku 80 jest długotrwała w tym układzie; hamowanie zależnej od VEGF fosforylacji ERK 1/2 w następstwie krótkiego (2 godz.) wystawienia na działanie mikromolarnych stężeń (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) trwało przez 48 godzin po usunięciu związku z pożywki.
VEGF uznano za istotny czynnik przeżycia dla komórek śródbłonkowych. Ponieważ (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) hamuje zależną od VEGF odpowiedź mitotyczną komórek HUVEC, zbadano wpływ związku na przeżycie komórek HUVEC. W doświadczeniach tych stosowano rozszczepienie substratu kaspazy 3, polimerazy poli-ADP-rybozylowej (PARP), jako odczyt dla apoptozy. Komórki HUVEC, hodowane w warunkach pożywki nie zawierającej surowicy przez 24 godziny, wykazywały znaczny poziom rozszczepienia PARP, wykrywanego w postaci nagromadzania fragmentu PARP o masie 23 kDa. Zjawisku temu zapobiega dodanie VEGF do pożywki komórkowej, co wskazuje, że VEGF działa, jako czynnik przeżycia w tym teście. Wykazano, że (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) hamuje sygnalizację za pośrednictwem KDR. Odpowiednio, (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) hamował w sposób zależny od dawki przeżycie komórek HUVEC, w którym pośredniczy VEGF. Tak więc dane te wskazują, że związek 80 indukuje apoptozę hodowlanych komórek śródbłonka w obecności VEGF.
PL 211 834 B1
C. Badania skuteczności in vivo
i. Skuteczność przeciw ustalonym heteroprzeszczepem guza
Skuteczność (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) in vivo badano w modelu podskórnego (SC) heteroprzeszczepu przy użyciu komórek guza człowieka, wszczepionych myszom pozbawionym grasicy w obszarze tylnej części boku. Po wszczepieniu pozawalano na ustalenie guzów do rozmiarów 3
100-550 mm3 przed rozpoczęciem doustnego leczenia za pomocą związku.
Dzienne podawanie doustne związku 80 powodowało zależne od dawki hamowanie wzrostu 3 guza A431, jeżeli leczenie rozpoczynano po osiągnięciu przez guz rozmiarów 400 mm3. Statystycznie znaczące (P <0,05) hamowanie wzrostu guza obserwowano przy dawkach wynoszących 40 mg/kg/dzień (74% hamowania) i 80 mg/kg/dzień (84% hamowania) (patrz tablica 6). We wstępnych doświadczeniach wyższa dawka (160 mg/kg/dzień) związku nie była skuteczniejsza w odniesieniu do ustalonych guzów A431 niż dawka wynosząca 80 mg/kg/dzień. Ponadto myszy leczone dawką 160 mg/kg/dzień związku traciły na wadze, co wskazuje, że wyższa dawka nie była dobrze tolerowana. Podobne wyniki 3 otrzymano w doświadczeniu, w którym guzom A431 pozwalano osiągnąć tylko rozmiary 100 mm3 (patrz tablica 5). W tym drugim doświadczeniu u sześciu spośród ośmiu zwierząt nastąpiła całkowita regresja guzów w wyniku leczenia prowadzonego przez 21 dni przy dawce wynoszącej 80 mg/kg/dzień. U tych sześciu zwierząt nie doszło do powtórnego rozrostu guza podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia, wynoszącego 110 dni. U dwóch zwierząt, u których guzy powtórnie rozrosły się do dużych 3 rozmiarów (2000-3000 mm3), uległy one regresji w odpowiedzi na powtórzenie leczenia przy użyciu związku 80. Co jest istotne, we wszystkich skutecznych doświadczeniach, dawki (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) wynoszące 80 mg/kg/dzień były dobrze tolerowane nawet w przypadku ciągłego podawania przez okres czasu dłuższy niż 100 dni.
T a b l i c a 6
Początkowa objętość guza (mm3) Związek1 (mg/kg/dzień) % Hamowania (dzień) Wartość P
400 80 84 (36) 0,001
40 74 (36) 0,003
20 51 (36) 0,130
100 80 93 (40) 0,002
40 75 (40) 0,015
10 61 (40) 0,059
1Związek 80
W skrócie, wyniki przedstawione w tablicy 6 otrzymano z zastosowaniem komórek A431 (0,5x106 komórek/mysz), które wszczepiano podskórnie myszom pozbawionym grasicy w obszarze tylnej części boku. Kiedy guzy osiągnęły wskazaną objętość średnią, rozpoczęto dzienne podawanie doustne (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) w nośniku opartym na Kremoforze lub kontroli, zawierającej jedynie nośnik. Guzy mierzono przy użyciu skalowanego cyrkla i obliczano ich objętość przez mnożenie długość x szerokość x wysokość. Wartości P obliczano stosując test t-Studenta dla powiązanych par wyników na podstawie porównania rozmiarów guzów u zwierząt leczonych związkiem 80 (n=8) i t rozmiarów guzów u zwierząt, którym podawano jedynie nośnik (n=16), w ostatnim dniu doświadczenia.
Skuteczność związku 80 w odniesieniu do ustalonych guzów człowieka o różnym pochodzeniu określano z zastosowaniem heteroprzeszczepów Colo205 (rak okrężnicy), SF763T (glejak), i NCI-H460 (niedrobnokomórkowy rak płuc) (patrz tablica 7). Doświadczenia te przeprowadzono stosując (2-dietyloaminoetylo) amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) podawany doustnie w dawce wynoszącej 80 mg/kg/dzień, która była skuteczna i dobrze tolerowana.
PL 211 834 B1
T a b l i c a 7
Typ guza Początkowa objętość guza (mm3) % Hamowania (dzień) Wartość P
A4311 Skóra 100 93 (40) 0,002
A4311 Skóra 400 84 (36) 0,001
Colo205 Okrężnica 370 77 (54) 0,028
NCI-H460 Płuco 300 61 (54) 0,003
SF763T Glejak 550 53 (30) 0,001
1 Dane z doświadczenia przedstawionego w tablicy 5
W wyżej wymienionych doświadczeniach związek 80 podawano raz dziennie w ilości 80 mg/kg w nośniku opartym na Kremoforze, kiedy guzy osiągnęły wskazaną objętość. Po zakończeniu doświadczeń obliczano procent hamowania w porównaniu do kontrolnej grupy zwierząt, którym podawano jedynie nośnik. Wartości P obliczano stosując test t-Studenta dla powiązanych par wyników na podstawie porównania rozmiarów guzów u zwierząt leczonych związkiem 80 (n=8) i rozmiarów guzów u zwierząt, którym podawano jedynie nośnik (n=16).
Chociaż (2-dietyloamino-etylo)amid kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego (związek 80) hamował wzrost wszystkich rodzajów guzów, przedstawionych w tablicy 7, odpowiedzi różnych modeli heteroprzeszczepów były różne. W szczególności, wzrost guzów NCI-H460 i SF763T ulegał zatrzymaniu lub ogromnemu spowolnieniu, podczas gdy guzy Colo205, podobnie jak guzy A431, ulegały regresji podczas leczenia za pomocą (2-dietyloamino-etylo)amidu kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego.
Aby określić podstawy molekularne różnic w odpowiedzi modeli heteroprzeszczepów, badano guzy SF763T. W tym celu guzy SF763T, które były mniej wrażliwe na leczenie (2-dietyloamino-etylo)amidem kwasu 5-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindolo-3-ylidenometylo)-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, oceniono na poziomie molekularnym, stosując techniki immunohistologiczne do zbadania wpływu podawania związku. Badania te prowadzono początkowo na tym rodzaju guza, ponieważ guzy SF763T są silnie unaczynione naczyniami kapilarnymi, w których marker komórek śródbłonka CD31 ulega silnej ekspresji i skutkiem tego są one odpowiednie do badań nad gęstością naczyń kapilarnych guzów (MVD). Immunohistologiczna ocena guzów SF763T wskazuje, że zgodnie z mechanizmem działania związku 80, prowadzącym do hamowania rozwoju naczyń, guzy u zwierząt poddanych leczeniu wykazują zmniejszoną wartość MVD w stosunku do zwierząt kontrolnych, którym podawano nośnik; wartość MVD wynosiła 24,2 ± 4,1 u zwierząt leczonych związkiem 80, w porównaniu z wartością 39,3 ± 5,7 u zwierząt kontrolnych, którym podawano tylko nośnik. Zgodnie z przewidywaniami, związanymi z zatrzymaniem wzrostu guzów, obserwowano bardzo dostrzegalne hamowanie proliferacji komórek guza w guzach poddanych działaniu związku 80. Wskaźnik mitotyczny tych guzów miał wartość o połowę niższą niż wskaźnik guzów, poddanych działaniu nośnika (dane nie przedstawione). Wpływ związku 80 na MVD i proliferację komórek guza wskazuje, że związek wykazuje ogromne działania hamujące rozwój naczyń i rozwój guzów, nawet w warunkach, w których guzy nie ulegają regresji.
Zdolność związku 80 do hamowania fosforylacji PDGFR i wynikłej sygnalizacji in vivo badano także w guzach SF763T, w których PDGFR3 ulega silnej ekspresji. Poddawanie guzów SF763T działaniu związku 80 silnie hamuje fosforylację tyrozynową PDGFR3 w ustalonych guzach SF763T. Związek 80 obniżał również poziom ufosforylowanej (aktywowanej) fosfolipazy C gamma (PLC-γ), bezpośredniego wskaźnika aktywacji PDGFR. Dane te wykazują, że podawanie doustne związku 80 powoduje bezpośredni wpływ na aktywność celu (PDGFR) w guzach in vivo.
W oparciu o wykazanie, że zdolność związku 80 do hamowania zależnej od VEGF sygnalizacji w komórkach HUVEC in vitro jest długotrwała (patrz powyżej), oceniono skuteczność związku przy użyciu modelu guza Colo205 przy rzadkim podawaniu związku. Jak przedstawiono w tablicy 8, dawki 80 mg/kg (hamowanie 91%) i 40 mg/kg (hamowanie 84%) były skuteczne przy podawaniu dziennym, ale nieskuteczne przy podawaniu dwa razy tygodniowo. Natomiast wyższa dawka związku 80 (160 mg/kg) podawana dwa razy tygodniowo doprowadziła do hamowania (hamowanie 52%) wzrostu ustalonych guzów Colo205, co sugeruje, że związek ten może wykazać skuteczność przy rzadkim podawaniu wyższych
PL 211 834 B1 dawek. Należy zaznaczyć, że reżim dawkowania może określić przeciętny specjalista w dziedzinie bez potrzeby nadmiernego przeprowadzania doświadczeń.
T a b l i c a 8
Dawka (mg/kg) Częstotliwość % Hamowania Wartość P
160 Dwukrotnie w ciągu tygodnia 52 0,085
Jednokrotnie w ciągu tygodnia 17 NS
80 Dziennie 91 0,039
Dwukrotnie w ciągu tygodnia 19 NS
Jednokrotnie w ciągu tygodnia 0 NS
40 Dziennie 84 0,028
Dwukrotnie w ciągu tygodnia 36 NS
NS: nie znaczące (P >0,05)
W skrócie, wyniki przedstawione w tablicy 8 otrzymano z zastosowaniem komórek Colo205 (0,5x106 komórek/mysz), które wszczepiano podskórnie myszom pozbawionym grasicy w obszarze tylnej części boku. Doustne podawanie związku 80 zgodnie ze wskazanym harmonogramem rozpoczęto, kiedy guzy osiągnęły rozmiar 400 mmA Guzy mierzono przy użyciu skalowanego cyrkla i obliczano ich objętość przez mnożenie długość x szerokość x wysokość. Wartości P obliczano w ostatnim dniu doświadczenia stosując test t-Studenta dla powiązanych par wyników na podstawie porównania rozmiarów guzów u zwierząt leczonych związkiem 80 i rozmiarów guzów u zwierząt, którym podawano jedynie nośnik.
ii. Skuteczność związku 80 w modelu choroby rozsianej
Rozwój naczyń nie tylko wspomaga podtrzymywany wzrost litych guzów pierwotnych, ale jest także zasadniczym składnikiem wspomagającym rozwój choroby rozsianej, spowodowanej przez przerzuty guza pierwotnego. Wpływ związku 80 na rozwój choroby rozsianej badano z zastosowaniem modelu kolonizacji płuc myszy przez czerniaka B16-F1. W modelu tym komórki B16-F1, wszczepione dożylnie w żyłę ogonową myszy pozbawionych grasicy, kolonizują płuca i tworzą guzy. Jak przedstawiono w Tablicy 8, doustne podawanie związku 80 w dawce 80 mg/kg/dzień skutecznie zmniejsza obciążenie płuc komórkami B16-F1, co oceniono na podstawie pomiarów całkowitej wagi płuc. Dane te sugerują, że związek 80 może hamować chorobę rozsianą in vivo.
T a b l i c a 9
Waga płuca (g) % Hamowania Wartość P
Rozczynnik 0,83 ± 0,07 - -
Związek1 0,41 ± 0,04 50 < 0,001
1 Związek 80
W skrócie, wyniki przedstawione w tablicy 9 otrzymano przy użyciu myszy pozbawionych grasi5 cy (athymic mice), którym wszczepiono komórki guza B16-F1 (5x105 komórek/mysz) przez żyłę ogonową. Przez 24 dni po wszczepieniu komórek guza myszom podawano codziennie doustnie związek 80 w ilości 80 mg/kg/dzień (n=10) lub zaróbkę (n=18). Pod koniec okresu podawania myszy poświęcano i ważono ich płuca. Procent hamowania obliczano na podstawie porównania wagi płuc zwierząt, którym podawano związek 80, z wagą płuc zwierząt, którym podawano jedynie zaróbkę. Wartości P określono z zastosowaniem testu t-Studenta dla powiązanych par wyników. D. Przykłady aktywności biologicznej.
Przykłady potencji związków według niniejszego wynalazku in vitro przedstawiono w tablicy 2.
Wniosek
Badania nad charakterystyką farmakokinetyczną związków w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku wykazały, że podawanie doustne pojedynczej dawki wymienionych związków daje w wyniku wysoką doustną dostępność biologiczną u myszy. Dobra doustna dostępność
PL 211 834 B1 biologiczna i liniowa farmakokinetyka wskazują, że związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku posiadają korzystną charakterystykę farmakokinetyczną.
Ponadto związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami aktywności kinazy tyrozynowej receptorowych kinaz tyrozynowych z domeną rozszczepionej kinazy (split-kinase domain), Flk-1/KDR i PDGFR, które są zaangażowane w rozwój naczyń oraz RTK c-kit, receptora czynnika komórek macierzystych (SCF), który jest związany z pewnymi rodzajami raka hematologicznego. Przy wyższych stężeniach związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku hamują również aktywność kinazy tyrozynowej FGFR-1, trzeciej RTK zaangażowanej w rozwój naczyń. Zgodnie z ich aktywnością biochemiczną, związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku hamują in vitro zależną od ligandu fosforylację tyrozyn docelowych RTK i odpowiedź mitotyczną komórek takich jak: komórki śródbłonka żyły pępkowej człowieka (HUVEC) po stymulacji przez VEGF lub FGF, komórki NIH-3T3, w których PDGFR ulega ekspresji, po stymulacji przez PDGF oraz komórki ostrej białaczki szpikowej M07E po stymulacji przez SCF. Związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku nie hamują natomiast bezpośrednio proliferacji komórek guza w pełnej pożywce hodowlanej, z wyjątkiem stężeń 2 do 3 rzędów wielkości wyższych niż wymagane do hamowania zależnych od ligandu odpowiedzi mitotycznych. W badaniach nad heteroprzeszczepami u myszy związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku hamowały wzrost ustalonych guzów człowieka o różnym pochodzeniu w sposób zależny od dawki i przy stężeniach, które były dobrze tolerowane nawet podczas przedłużonego (> 100 dni) dawkowania. Przy dawce 80 mg/kg/dzień, związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku indukowały regresję dużych ustalonych guzów A431 i Colo205 oraz powodowały znaczące zahamowanie wzrostu lub zastój guzów SF763T i NCIH460. U myszy z guzami SF763T związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku powodowały zmniejszenie: gęstości naczyń kapilarnych, fosforylacji PDGFR w guzach i wskaźnika mitotycznego komórek guza. Przy takiej dawce związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku hamowały również kolonizację płuc przez komórki guza B16-F1 w modelu przerzutów guza. Badania reżimu wykazały, że związki w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku są najbardziej skuteczne przy podawaniu dziennym. Bezpośredni dowód na zdolność związków w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku do hamowania rozwoju naczyń stanowią guzy SF763T, w których gęstość naczyń kapilarnych ulegała zmniejszeniu. Bezpośredni dowód na zdolność związków w korzystnych sposobach wykonania według niniejszego wynalazku do hamowania fosforylacji PDGFR i sygnalizacji in vivo otrzymano z zastosowaniem guzów SF763T.
Podsumowując, przedstawione powyżej dane popierają pogląd, że związki według korzystnych sposobów wykonania wynalazku, podawane doustnie, są środkami antyangiogennymi w procesie leczenia raka, włączając w to guzy lite i nowotwory hematologiczne, w których rozwój naczyń i/lub sygnalizacja za pośrednictwem c-kit są ważnymi czynnikami patologii choroby.
Szacuje się, że jeżeli związki, sposoby i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są skuteczne w modulacji aktywności kinaz białkowych, to można oczekiwać, że będą one skuteczne również jako środki lecznicze przeciwko zaburzeniom związanym z RTK, CTK oraz STK.

Claims (11)

1. Związek 2-indolinowy o wzorze (I):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:
R1 jest wybrane z grupy obejmującej wodór, (C1-C4)alkil, i -C(O)NR8R9;
2 13 14
R2 jest wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec, fenyl, oraz -S(O)2NR13R14;
3 15
R3 jest wybrane z grupy obejmującej wodór, pirydynyl, -C(O)OR15 i fenyl, korzystnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec i (C1-C4)alkil;
R4 oznacza wodór, 5
R5 oznacza wodór lub (C1-C4)alkil;
R6 oznacza -C(O)R10;
R7oznacza (C1-C4) alkil lub fenyl;
R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej wodór i fenyl, korzystnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowce;
R10 oznacza -N(R11) (CH2)nR12, gdzie n oznacza 1, 2, lub 3,
11 12
R11 oznacza wodór, a R12 jest wybrane spośród grupy obejmującej hydroksyl, heteroaryl zawie15 rający w pierścieniu 5-6 atomów z czego jeden stanowi atom N, a pozostałe są atomami C, -C(O)R15, oraz-NR13R14;
13 14
R13 i R14 są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej wodór, (C1-C4)alkil, pirydynyl, i fenyl, korzystnie podstawiony przez fluorowiec; albo
13 14
R13 i R14 mogą być połączone tworząc grupę heterocykliczną zawierającą 5-7 atomów w pierścieniu, z czego jeden lub dwa atomy stanowią atomy N, a pozostałe są atomami C, korzystnie podstawioną przez grupę okso;
R15 oznacza wodór, hydroksyl, i (C1-C4)alkoksyl, gdzie alkoksyl oznacza O-alkil.
13 14
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R13 i R14 są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej wodór, (C1-C4)alkil, i pirydynyl, lub połączone -(CH2)4-, -(CH2)5-, i -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-.
12 13 14
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że n oznacza 2 lub 3; a R12 oznacza -NR13R14,
13 14 którym R13 i R14 niezależnie oznaczają (C1-C4)alkil.
12 13 14
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że n oznacza 2 lub 3; a R12 oznacza -NR13R14,
13 14 w którym R13 i R14 są połączone tworząc grupę wybraną spośród -(CH2)4-, -(CH2)5-, lub -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza -C(O)NR8R9, gdzie R8 jest wodorem, a R9 jest fenylem, ewentualnie podstawionym przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowce.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze:
PL 211 834 B1
F
Η lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze:
O
F.
H lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek określony w zastrz. 6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 6, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia chorób raka wybranych z grupy obejmującej raka płaskokomórkowego, gwiaździaka, mięsaka Kaposiego, glejaka niedojrzałego, raka płuc, raka pęcherza, raka głowy i szyi, czerniaka, raka jajnika, raka prostaty, raka piersi, drobnokomórkowego raka płuc, glejaka, raka okrężnicy, raka narządów moczowo-płciowych i raka żołądkowe-jelitowego.
11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 6, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej takie zaburzenia jak cukrzyca, zaburzenia autoimmunologiczne, zaburzenia hiperproliferacyjne, restenoza, zwłóknienie, łuszczyca, choroba von Heppel-Lindau, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, rozwój naczyń, zaburzenia zapalne, zaburzenia immunologiczne i zaburzenia sercowo-naczyniowe.
PL361209A 2000-02-15 2001-02-15 Związki 2-indolinonowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL211834B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18271000P 2000-02-15 2000-02-15
US21642200P 2000-07-06 2000-07-06
US24353200P 2000-10-27 2000-10-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361209A1 PL361209A1 (pl) 2004-09-20
PL211834B1 true PL211834B1 (pl) 2012-06-29

Family

ID=27391578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361209A PL211834B1 (pl) 2000-02-15 2001-02-15 Związki 2-indolinonowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (42)

Country Link
US (4) US6573293B2 (pl)
EP (1) EP1255752B1 (pl)
JP (1) JP3663382B2 (pl)
KR (1) KR100713960B1 (pl)
CN (1) CN1329390C (pl)
AR (1) AR034118A1 (pl)
AT (1) ATE369359T1 (pl)
AU (2) AU2001239770B2 (pl)
BE (1) BE2010C009I2 (pl)
BG (1) BG65764B1 (pl)
BR (2) BRPI0117360B8 (pl)
CA (1) CA2399358C (pl)
CO (1) CO5280092A1 (pl)
CR (2) CR20120009A (pl)
CY (3) CY1108032T1 (pl)
CZ (1) CZ303705B6 (pl)
DE (3) DE122010000004I1 (pl)
DK (1) DK1255752T3 (pl)
EA (1) EA005996B1 (pl)
ES (1) ES2290117T3 (pl)
FR (2) FR08C0002I2 (pl)
HR (1) HRP20020751B1 (pl)
HU (1) HU228979B1 (pl)
IL (1) IL151127A0 (pl)
IS (1) IS2491B (pl)
LT (1) LTC1255752I2 (pl)
LU (2) LU91407I2 (pl)
ME (1) ME00415B (pl)
MX (1) MXPA02008021A (pl)
MY (1) MY130363A (pl)
NL (2) NL300332I2 (pl)
NO (4) NO325532B1 (pl)
NZ (1) NZ520640A (pl)
PE (1) PE20011083A1 (pl)
PL (1) PL211834B1 (pl)
PT (1) PT1255752E (pl)
RS (1) RS50444B (pl)
SI (1) SI1255752T1 (pl)
SK (1) SK287142B6 (pl)
TW (1) TWI306860B (pl)
UA (1) UA73976C2 (pl)
WO (1) WO2001060814A2 (pl)

Families Citing this family (345)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US20040226056A1 (en) * 1998-12-22 2004-11-11 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating neurological disorders and diseases
MXPA01007099A (es) 1999-01-13 2002-03-27 Univ New York State Res Found Metodo novedoso para disenar inhibidores de la proteina cinasa.
RS50444B (sr) 2000-02-15 2010-03-02 Sugen Inc. Inhibitori 2-indolinon protein kinaze supstituisani pirolom
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
MY128449A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Sugen Inc Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
CA2410509A1 (en) 2000-06-02 2001-12-13 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
WO2002002551A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Sugen, Inc. 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
CA2432114A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-18 Sugen, Inc. 4-(hetero)aryl substituted indolinones
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
EP1247809A3 (en) * 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
CA2452361A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
IL160097A0 (en) * 2001-08-15 2004-06-20 Upjohn Co Crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3h-indole 3-ylidene) methyl]2-(dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
EP1436259A1 (en) 2001-09-10 2004-07-14 Congxin Liang 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003031438A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-17 Sugen, Inc. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
US7129225B2 (en) * 2001-10-22 2006-10-31 The Research Foundation Of State University Of New York Protection against and treatment of hearing loss
TWI259081B (en) * 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
US20030080191A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Allen Lubow Method and apparatus for applying bar code information to products during production
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US7156308B2 (en) * 2001-12-17 2007-01-02 International Barcode Corporation Double-sided bar code doubling as a single bar code
US20050131733A1 (en) * 2001-12-17 2005-06-16 Allen Lubow Sealable individual bar coded packets
AU2002360753B2 (en) * 2001-12-27 2008-08-21 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
RS70904A (sr) * 2002-02-15 2006-10-27 Pharmacia & Upjohn Company Postupak za dobijanje indolinona
WO2003097854A2 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Sugen, Inc. Novel biomarkers of tyrosine kinase inhibitor exposure and activity in mammals
ITMI20021620A1 (it) * 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
WO2004016211A2 (en) * 2002-08-08 2004-02-26 Vanderbilt University Pi3k antagonists as radiosensitizers
JP4588447B2 (ja) * 2002-08-09 2010-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 過剰増殖および関連疾患に関連するオンコキナーゼ融合ポリペプチド、これをコードする核酸、ならびにこれを検出する方法および同定する方法
US20040121407A1 (en) * 2002-09-06 2004-06-24 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Regulation of the growth hormone/IGF-1 axis
TW200418836A (en) * 2002-09-10 2004-10-01 Pharmacia Italia Spa Formulations comprising an indolinone compound
AU2003302665B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-24 Symphony Evolution, Inc. Kinase modulators
AR042042A1 (es) * 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
US20040209937A1 (en) * 2003-02-24 2004-10-21 Sugen, Inc. Treatment of excessive osteolysis with indolinone compounds
US7452913B2 (en) * 2003-02-24 2008-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2004076412A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US20040266843A1 (en) * 2003-03-07 2004-12-30 Sugen, Inc. Sulfonamide substituted indolinones as inhibitors of DNA dependent protein kinase (DNA-PK)
US7157577B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
JPWO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10334582A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Maleinsäureanhydrid
WO2005023765A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2
RU2319702C2 (ru) * 2003-10-02 2008-03-20 Фармация Энд Апджон Компани Ллс Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака
EP2229955A1 (en) * 2003-10-16 2010-09-22 Imclone LLC Fibroblast growth factor receptor-1 inhibitors and methods of treatment using the same
KR101224410B1 (ko) 2003-11-07 2013-01-23 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 퀴놀리논 화합물을 합성하는 방법
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
WO2005053614A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced indolinone based protein kinase inhibitors
WO2005058341A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
US20050152943A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
BRPI0513915A (pt) * 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
CN100432071C (zh) * 2004-11-05 2008-11-12 中国科学院上海药物研究所 取代1h－吲哚－2－酮类化合物及其制备方法和用途
GT200500321A (es) * 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
MX2007011767A (es) * 2005-03-23 2007-10-18 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion de anticuerpo anti-ctla4 e indolinona para el tratamiento del cancer.
CA2763671A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
EP1885355A1 (en) * 2005-05-12 2008-02-13 Pfizer, Inc. Anticancer combination therapy using sunitinib malate
NZ563707A (en) 2005-05-18 2011-01-28 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1904480A2 (en) 2005-05-23 2008-04-02 Novartis Pharma AG Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
RU2007143163A (ru) * 2005-05-26 2009-07-10 Зе Скрипс Ресеч Инститьют (Us) Улучшенные ингибиторы протеинкиназы на основе индолинона
JP5066446B2 (ja) 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
MY164457A (en) 2005-09-07 2017-12-15 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
PL1928858T3 (pl) * 2005-09-19 2009-12-31 Zoetis Services Llc Stałe postacie soli pirolo-podstawionego 2-indolinonu
US20090053236A1 (en) * 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
WO2007081560A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-19 The Scripps Research Institute Amino acid derivatives of indolinone based protein kinase inhibitors
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101007801A (zh) * 2006-01-27 2007-08-01 上海恒瑞医药有限公司 吡咯取代的2－二氢吲哚酮衍生物、其制法与医药上的用途
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
KR20080110912A (ko) 2006-04-19 2008-12-19 노파르티스 아게 인다졸 화합물 및 ｃｄｃ７의 억제 방법
EP2258700A1 (en) 2006-05-09 2010-12-08 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CA2652442C (en) * 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
DE102006024834B4 (de) * 2006-05-24 2010-07-01 Schebo Biotech Ag Neue Indol-Pyrrol-Derivate und deren Verwendungen
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
US20080025946A1 (en) 2006-07-13 2008-01-31 Sivakumar Pallavur V Interleukin 21 and tyrosine kinase inhibitor combination therapy
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
US8044049B2 (en) 2006-08-04 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
KR101438245B1 (ko) 2006-08-23 2014-09-04 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체
EP2065372B1 (en) * 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
JP5568304B2 (ja) 2006-09-15 2014-08-06 タイロジェネクス，インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤化合物
KR20170012582A (ko) 2006-11-02 2017-02-02 악셀레론 파마 인코포레이티드 Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도
CN101535302A (zh) * 2006-11-06 2009-09-16 株式会社泰丽巴镠斯 新型羟基吲哚衍生物
CN101600718B (zh) 2006-11-06 2013-07-03 特雷罗药物股份有限公司 咪唑并[1,2-b]哒嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
WO2008067756A1 (fr) 2006-12-04 2008-06-12 Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co., Ltd. Dérivés de 3-pyrrolo-cyclohexylène-2-dihydro-indolinone et utilisations de ceux-ci
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
WO2008096218A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Pfizer Inc. 2-amin0-5, 7-dihydr0-6h- pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine derivatives as hsp-90 inhibitors for treating cancer
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
US20090042906A1 (en) * 2007-04-26 2009-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Methods for treating cancers associated with constitutive egfr signaling
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2008145398A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Pfizer Italia S.R.L. 4-arylpyrrole substituted 2-indoline derivatives active as protein kinase inhibitors
CL2008001626A1 (es) 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
JP5270553B2 (ja) 2007-08-23 2013-08-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US20090062368A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sunitinib
CA2736177A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Boston Biomedical, Inc. Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases
PT2201012E (pt) 2007-10-11 2014-09-04 Astrazeneca Ab Derivados de pirrolo[2,3-d]piridina como inibidores da proteína quinase b
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
US20100256392A1 (en) * 2007-11-21 2010-10-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
EP2220072A2 (en) * 2007-11-21 2010-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
CA2709083A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Medichem S.A. Polymorphic forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone
PT2222675E (pt) 2007-12-19 2013-11-13 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas e métodos de utilização
EA201000947A1 (ru) 2007-12-20 2011-02-28 Новартис Аг Производные тиазола, применимые в качестве ингибиторов киназы pi3
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
BRPI0906576A2 (pt) * 2008-01-29 2015-07-07 Eisai R&D Man Co Ltd Composição farmacêutica, kit, uso de um composto, e, agente terapêutico para câncer
EP2113248A1 (en) 2008-04-29 2009-11-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2-,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
EP2090306A1 (en) 2008-02-13 2009-08-19 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
EP2240174A1 (en) * 2008-02-13 2010-10-20 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising n-ý2-(diethylamino)ethyl¨-5-ý(5-fluoro-1,2- dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl¨-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide
CN101255154B (zh) * 2008-02-18 2011-09-07 靳广毅 一种取代的2-吲哚啉酮衍生物和制备方法及其应用
US20110112164A1 (en) * 2008-02-21 2011-05-12 Generics (Uk) Limited Novel polymorphs and processes for their preparation
EP2098521A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-09 Ratiopharm GmbH Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation
US20090247767A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
US8466190B2 (en) 2008-04-16 2013-06-18 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of Sunitinib base
US8158656B2 (en) * 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
US8829039B2 (en) 2008-05-23 2014-09-09 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Dihydroindolinone derivatives
WO2009154697A2 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Disc-1 pathway activators in the control of neurogenesis
AR072117A1 (es) * 2008-06-13 2010-08-04 Medichem Sa Procedimiento para preparar una sal de malato 3-pirrol sustituido 2-indolinona, intermediario de sintesis y una composicion farmaceutica que la comprende.
EP2313396A1 (en) 2008-06-23 2011-04-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt
EP2138167A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
WO2009156837A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Medichem, S.A. Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
US8124649B2 (en) * 2008-06-30 2012-02-28 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Oxindole compounds
DE102008031038A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling Sutent zur Anwendung in der Organtransplantation
US20110200612A1 (en) 2008-06-30 2011-08-18 Michael Schuster Treatment of eye diseases and excessive neovascularization using combined therapy
US20110275689A1 (en) * 2008-07-02 2011-11-10 Generics [Uk] Limited Preparation of 3-Pyrrole Substituted 2-Indolinone Derivatives
CA2730079A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Generics [Uk] Limited Processes for the preparation of crystalline forms of sunitinib malate
EP2373642A2 (en) 2008-07-24 2011-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of sunitinib malate via sunitinib acetate and their polymorphs
CN102164913A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 麦迪凯姆股份公司 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式
US8993615B2 (en) * 2008-08-08 2015-03-31 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
RS54233B1 (sr) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc. Kompozicije pd-1 antagonista i postupci za njihovu primenu
JP2012500837A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 新規な結晶型およびその調製方法
US20110263670A1 (en) * 2008-08-25 2011-10-27 Vinayak Gore Novel polymorphs of sunitinib and processes for their preparation
MX2011002250A (es) * 2008-08-25 2011-08-17 Amplimmune Inc Antagonistas de muerte celular programada-1 y métodos de uso de los mismos.
AU2009289062B2 (en) * 2008-09-05 2015-01-22 Hammersmith Imanet Limited Isatin derivatives for use as in vivo imaging agents
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
AR073807A1 (es) * 2008-10-10 2010-12-01 Medichem Sa Proceso para preparar el malato de sunitinib, sal de un acido mas debil que el malato como compuesto intermediario, y proceso para preparar dicha sal intermediaria.
EP2181991A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
US20100222371A1 (en) * 2008-11-20 2010-09-02 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions
WO2010064611A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
AU2009331528A1 (en) 2008-12-23 2011-08-11 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof
EP2373643A4 (en) 2009-01-02 2013-08-07 Hetero Research Foundation NEW SUNITINIB MALATE POLYMORPHS
CA2758030C (en) 2009-01-16 2019-01-08 Exelixis, Inc. Malate salt of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quin0lin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010098888A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Uses of chemicals to modulate gsk-3 signaling for treatment of bipolar disorder and other brain disorders
US8785457B2 (en) 2009-03-13 2014-07-22 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
EP2255792A1 (en) 2009-05-20 2010-12-01 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions for N-[2-(Diethylamino)ethyl]5-[(fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimenthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
EP2264027A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-22 Ratiopharm GmbH Process for the preparation of N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
WO2011004200A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Generics [Uk] Limited Novel pyrrole derivatives
FR2948940B1 (fr) * 2009-08-04 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
CA2774634A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of sunitinib
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
EP2499133A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib
US8916716B2 (en) 2009-11-19 2014-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form II of L-malic acid salt of sunitinib
LT3279215T (lt) 2009-11-24 2020-04-10 Medimmune Limited Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
WO2011095802A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Generics [Uk] Limited Hplc method for analyzing sunitinib
WO2011100325A2 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Sicor Inc. Polymorphs of sunitinib salts
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
CN102762565A (zh) 2010-02-22 2012-10-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡啶并[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制剂化合物及使用方法
WO2011104555A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Generics [Uk] Limited Novel process
CA2792039A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the direct preparation of malic acid salt of sunitinib
ES2535116T3 (es) 2010-03-04 2015-05-05 Cellzome Limited Derivados de urea sustituida con morfolino como inhibidores de mtor
CN102858739A (zh) * 2010-03-10 2013-01-02 斯索恩有限公司 酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法
AU2011228765A1 (en) 2010-03-18 2012-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of malic acid salt of sunitinib
US9162981B2 (en) 2010-03-23 2015-10-20 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
WO2011128699A2 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Generics [Uk] Limited Novel process
EA201291038A1 (ru) 2010-04-30 2013-05-30 Целльзом Лимитид Соединения пиразола в качестве ингибиторов jak
WO2011138565A1 (fr) 2010-05-05 2011-11-10 Biorebus Association pharmaceutique contenant l'acide lipoïque, l'acide hydroxycitrique et une somatostatine a titre de principes actifs
EP2392324A1 (en) 2010-06-01 2011-12-07 Societe De Coordination De Recherches Therapeutiques Rhenium complexes and their pharmaceutical use
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
US20130143915A1 (en) 2010-07-01 2013-06-06 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
RU2571226C2 (ru) 2010-07-09 2015-12-20 Дженентек, Инк. Антитела против нейропилина и способы их применения
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
WO2012027716A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Collabrx, Inc. Method to treat melanoma in braf inhibitor-resistant subjects
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US8846953B2 (en) 2010-11-01 2014-09-30 Scinopharm Taiwan, Ltd. Processes for the preparation of 3-(pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles
WO2012059941A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of sunitinib malate and salts thereof
WO2012062704A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
EP2640384A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
CA2818612C (en) 2010-11-19 2020-12-29 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
TWI410425B (zh) 2010-12-03 2013-10-01 Lilly Co Eli 唑并［５，４－ｂ］吡啶－５－基化合物
JP6002149B2 (ja) 2010-12-23 2016-10-05 ネクター セラピューティクス ポリマー−スニチニブコンジュゲート
EP2654797B1 (en) 2010-12-23 2017-11-08 Nektar Therapeutics Polymer-des-ethyl sunitinib conjugates
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
SMT201900181T1 (it) 2011-02-15 2019-05-10 Immunogen Inc Metodi di preparazione di coniugati
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
US8630703B2 (en) 2011-03-09 2014-01-14 Technion Research & Development Foundation Limited Treatment utilizing hydrophobic weak bases chemotherapeutic agents and illumination
CN102115469A (zh) * 2011-03-21 2011-07-06 浙江大学 吲哚啉-2-酮类衍生物的制备和用途
US20140163023A1 (en) 2011-04-04 2014-06-12 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
EP2694058B1 (en) * 2011-04-08 2015-11-04 Beta Pharma, Inc. New indolinone protein kinase inhibitors
MX2013009931A (es) 2011-04-18 2013-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Agentes terapeuticos contra tumores.
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
CN102898402B (zh) * 2011-04-26 2016-01-20 北京大学 一种苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物及其应用
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
CN103781780B (zh) 2011-07-28 2015-11-25 赛尔佐姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
KR20140063700A (ko) 2011-09-20 2014-05-27 셀좀 리미티드 키나제 억제제로서의 피라졸로[4,3-c]피리딘 유도체
RU2616619C2 (ru) 2011-09-21 2017-04-18 Селлзоум Лимитед Морфолино-замещенные производные мочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor
BR112014008241A2 (pt) 2011-10-07 2017-04-18 Cellzome Ltd composto, composição farmacêutica, métodos para tratar, controlar, retardar ou prevenir doenças e distúrbios, e para preparar um composto, e, uso de um composto
CN102499917B (zh) 2011-10-25 2014-12-17 澳门大学 吲哚酮类化合物在制备神经保护药物中的应用
KR20140090218A (ko) 2011-10-28 2014-07-16 노파르티스 아게 신규 퓨린 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
CN103130774B (zh) * 2011-11-22 2016-06-22 齐鲁制药有限公司 具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物及其制备方法和应用
CN103127096B (zh) * 2011-12-02 2015-11-25 杨子娇 吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用
EP2794598A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CN102491932A (zh) * 2011-12-26 2012-06-13 天津科技大学 一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用
WO2013140232A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of sunitinib and its acid addition salts thereof
KR101774861B1 (ko) 2012-04-20 2017-09-05 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 퓨린 유도체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터
PL399027A1 (pl) 2012-04-27 2013-10-28 Instytut Farmaceutyczny Sposób otrzymywania N-[2-(dietylamino)etylo]-5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksyamidu o wysokiej czystosci i jego zastosowanie do wytwarzania sunitynibu
CN102653521B (zh) * 2012-04-27 2014-08-06 首都师范大学 吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和用途
NZ701324A (en) 2012-05-04 2016-09-30 Pfizer Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
HK1202435A1 (en) 2012-05-16 2015-10-02 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
ES2718478T3 (es) 2012-06-08 2019-07-02 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden restos de aminoácidos no naturales de localización específica, métodos para su preparación y métodos para su uso
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
AU2013308494B2 (en) 2012-08-31 2018-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
BR112015022431A2 (pt) * 2013-03-13 2017-05-09 Boston Biomedical Inc derivados de 3-(aril ou heteroaril) metilenoindolin-2-ona como inibidores de quinases da via de sinalização de células-tronco cancerosas para o tratamento de câncer
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
US9968603B2 (en) 2013-03-14 2018-05-15 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
CN104119321B (zh) * 2013-04-28 2017-09-08 齐鲁制药有限公司 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
FR3008411B1 (fr) * 2013-07-12 2015-07-03 Servier Lab Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent
DK3039424T3 (da) 2013-08-28 2020-08-31 Crown Bioscience Inc Taicang Genekspressionssignaturer, der er prædiktive for et individs respons på en multikinaseinhibitor, og fremgangsmåder til anvendelse af disse
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
CA2838587A1 (en) 2013-10-18 2015-04-18 Hari Babu Matta Pure crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation
US9278955B2 (en) 2013-10-18 2016-03-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Ascorbic acid salt of sunitinib
MY196581A (en) 2013-11-01 2023-04-19 Pfizer Vectors for Expression of Prostate-Associated Antigens
MX378409B (es) 2013-12-06 2025-03-10 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor selectivo alfa-isomorfo de fosfatidilinositol 3-quinasa.
CN104829596B (zh) * 2014-02-10 2017-02-01 石家庄以岭药业股份有限公司 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
CN103923014A (zh) * 2014-05-05 2014-07-16 宁夏宝马药业有限公司 环肌酸制备方法
JP2017524034A (ja) 2014-08-08 2017-08-24 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドＦｏｒｓｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４， Ｉｎｃ． 受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の安定で可溶な製剤およびその調製の方法
CN113683564A (zh) 2014-08-28 2021-11-23 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
SG11201705767PA (en) 2015-01-13 2017-08-30 Univ Kyoto Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
CA2978226C (en) 2015-03-04 2025-02-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST AND A VEGFR/FGFR/RET TYROSINE KINASE INHIBITOR TO TREAT CANCER
WO2016172214A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
WO2016184793A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating a patient with vegfr inhibitor-resistant metastatic renal cell carcinoma
RU2752729C2 (ru) 2015-05-18 2021-07-30 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Пролекарства альвоцидиба, имеющие повышенную биодоступность
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
JP7083497B2 (ja) 2015-08-03 2022-06-13 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
RU2718048C2 (ru) 2015-08-20 2020-03-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
MA42953A (fr) 2015-09-22 2018-08-01 Graybug Vision Inc Composés et compositions pour le traitement de troubles oculaires
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
WO2017077445A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
BR112018009644A2 (pt) 2015-11-12 2018-11-06 Graybug Vision Inc micropartículas agregantes sólidas modificadas na superfície, material injetável, processo para preparação de micropartículas agregantes sólidas modificadas na superfície, método para tratamento de um distúrbio ocular, e, uso de micropartículas agregantes sólidas modificadas na superfície
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
JP2019508405A (ja) 2016-02-08 2019-03-28 ヴィトリサ セラピューティクス， インコーポレイテッド 改良された硝子体内半減期を有する組成物およびその使用
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
EP3532464A4 (en) 2016-10-28 2020-07-08 Icahn School of Medicine at Mount Sinai COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF EZH2 MEDIATION CANCER
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR102495436B1 (ko) 2016-12-05 2023-02-02 에이프로스 테라퓨틱스, 인크. 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
AU2017370694A1 (en) 2016-12-08 2019-07-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
WO2018147275A1 (ja) 2017-02-08 2018-08-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
CN106916143B (zh) * 2017-03-14 2019-09-27 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
WO2018175922A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
CN111201040A (zh) 2017-05-10 2020-05-26 灰色视觉公司 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
AU2018333945B2 (en) 2017-09-18 2025-06-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2019231689A1 (en) 2018-03-06 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use
EP3539536A1 (en) 2018-03-15 2019-09-18 MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i
WO2020216450A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous sunitinib
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3104298A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
JP7547360B2 (ja) 2019-03-22 2024-09-09 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法
KR102861189B1 (ko) 2019-03-28 2025-09-16 앰플리아 테라퓨틱스 리미티드 Fak 억제제의 염 및 결정 형태
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
CA3137916A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Heterobifunctional compounds as degraders of hpk1
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
CN111233841A (zh) * 2020-03-17 2020-06-05 湖北扬信医药科技有限公司 一种舒尼替尼有关物质及其制备方法和用途
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
JP7633786B2 (ja) * 2020-09-18 2025-02-20 日本化薬株式会社 スニチニブリンゴ酸塩を有効成分とする医薬錠剤
US20240293365A1 (en) * 2021-06-28 2024-09-05 The Regents Of The University Of California Methods for treating and ameliorating t cell related diseases
CN113717159A (zh) * 2021-09-16 2021-11-30 中国药科大学 吲哚酮类化合物及其药物组合物、制备方法及用途
IL312506A (en) 2021-11-08 2024-07-01 Progentos Therapeutics Inc Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
EP4531927A1 (en) 2022-05-24 2025-04-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
CA3259758A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ROR1 antibodies or antibody conjugates, and methods of manufacturing and using anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates
CN119233974A (zh) * 2022-07-22 2024-12-31 康百达（四川）生物医药科技有限公司 一种吲哚酮衍生物及其应用
CN118221652B (zh) * 2022-12-19 2025-06-06 沈阳药科大学 一种吲哚-2-酮衍生物及其制备方法和用途
WO2024188282A1 (zh) * 2023-03-14 2024-09-19 康百达（四川）生物医药科技有限公司 吲哚酮衍生物及其在医药上的应用
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025253311A1 (en) 2024-06-04 2025-12-11 Hetero Labs Limited 1,2-dicarboxamide compounds as kinase inhibitors

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL104796C (pl) 1957-08-19
DE878539C (de) 1939-08-17 1953-06-05 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Methinfarbstoffen
BE507136A (pl) 1950-11-18
BE553661A (pl) 1955-12-23
NL96047C (pl) 1956-06-08
NL251055A (pl) 1959-04-29
FR1398224A (fr) 1964-05-06 1965-05-07 Ici Ltd Procédé de teinture de matières textiles de polyacrylonitrile
US3308134A (en) 1965-10-22 1967-03-07 Mcneilab Inc Spiro(indan-2, 3'-indoline)-1, 2'-diones
US3551571A (en) 1967-05-19 1970-12-29 Endo Lab Methods for reducing pain,reducing fever and alleviating inflammatory syndromes with heteroaromatic pyrrol-3-yl ketones
US3564016A (en) 1968-03-07 1971-02-16 Endo Lab Method of decarbonylation
US4070366A (en) 1968-06-12 1978-01-24 Canadian Patents & Development Limited Alkylation process
FR1599772A (pl) 1968-09-17 1970-07-20
US3922163A (en) 1970-01-30 1975-11-25 Upjohn Co Organic compounds and process
US3715364A (en) 1970-12-28 1973-02-06 Merck & Co Inc Nitroimidazole carboxamides
DE2159361A1 (de) 1971-11-30 1973-06-14 Bayer Ag Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2159363A1 (de) 1971-11-30 1973-06-14 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2159360A1 (de) 1971-11-30 1973-06-14 Bayer Ag Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2159362A1 (de) 1971-11-30 1973-06-14 Bayer Ag Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1384599A (en) 1972-05-04 1975-02-19 Colgate Palmolive Co Coloured detergent compositions
US3880871A (en) 1973-09-27 1975-04-29 Squibb & Sons Inc Isothiocyanophenyl substituted imidazoles
US4002643A (en) 1975-06-27 1977-01-11 Mcneil Laboratories, Inc. Preparation of β-acyl pyrroles
US4002749A (en) 1975-08-12 1977-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted indolinones
US4053613A (en) 1975-09-17 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,3,thiazolinyl and 1,3 thiazinyl substituted indolinones
DE2855306A1 (de) 1978-12-21 1980-07-10 Boehringer Sohn Ingelheim Mittel zur senkung der herzfrequenz
GR73560B (pl) 1979-02-24 1984-03-15 Pfizer
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4343923A (en) 1980-08-07 1982-08-10 Armstrong World Industries, Inc. Process for reducing the acid dye uptake of polyamide textile materials with N-acylimidazole compound
CH646956A5 (de) 1981-12-15 1984-12-28 Ciba Geigy Ag Imidazolide.
EP0095285A1 (en) 1982-05-21 1983-11-30 Sumitomo Chemical Company, Limited N-acylimidazoles, their production and use
US4493642A (en) 1982-12-27 1985-01-15 Bogdon Glendon J Orthodontic device and associated orthodontic method
DE3310891A1 (de) 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4489089A (en) 1983-04-06 1984-12-18 American Cyanamid Company Substituted N-[ω-(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-amides
EP0124482B1 (de) 1983-04-29 1989-11-08 Ciba-Geigy Ag Neue Imidazolide und deren Verwendung als Härter für Polyepoxidverbindungen
DE3415138A1 (de) 1984-04-21 1985-10-31 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-(azolylcarbamoyl)-hydroxylamine und diese enthaltende fungizide
DE3426419A1 (de) 1984-07-18 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4560700A (en) 1985-02-08 1985-12-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
JPH078851B2 (ja) 1985-07-29 1995-02-01 鐘淵化学工業株式会社 ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
JPS6239564A (ja) 1985-08-13 1987-02-20 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体
US4966849A (en) 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
US4853404A (en) 1986-10-13 1989-08-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives composition and use
JPS63141955A (ja) 1986-12-03 1988-06-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd トリベンジルアミン誘導体
EP0304493B1 (en) 1987-03-11 1992-09-02 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene derivatives
US5089516A (en) 1987-03-11 1992-02-18 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity
US5202341A (en) 1987-03-11 1993-04-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity
US5043348A (en) 1987-04-24 1991-08-27 Cassella Aktiengesellschaft Pyrrolealdehydes, their preparation and their use
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
DE3808071A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Basf Ag Verfahren zur herstellung von acylierten imidazolen
US4868304A (en) 1988-05-27 1989-09-19 Iowa State University Research Foundation, Inc. Synthesis of nitrogen heterocycles
CA1339784C (en) 1988-06-23 1998-03-31 Shinya Inoue Pyrrolecarboxylic acid derivatives
JPH06104658B2 (ja) 1988-06-23 1994-12-21 三菱化成株式会社 ピロールカルボン酸誘導体
GB8816944D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
DE3824658A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Schering Ag N-hetaryl-imidazolderivate
US5084280A (en) 1988-12-15 1992-01-28 Chapman Chemical Company Wood preservation composition and method
DE3902439A1 (de) 1989-01-27 1990-08-02 Basf Ag Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1-aryl- bzw. 1-hetarylimidazolcarbonsaeureestern
US5047554A (en) 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
ES2110965T3 (es) 1989-07-25 1998-03-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de oxoindol.
US5258357A (en) 1989-10-07 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Carboxamides, their preparation and their use as herbicides
CA2032421A1 (en) 1989-12-20 1991-06-21 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrrolealdehyde derivative
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
CA2012634A1 (en) 1990-03-20 1991-09-20 Hassan Salari Tyrphostins for treatment of allergic, inflammatory and cardiovascular diseases
DE69105495T2 (de) 1990-04-02 1995-04-06 Pfizer Benzylphosphonsäure-tyrosinkinaseinhibitoren.
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5196446A (en) 1990-04-16 1993-03-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
JP2944721B2 (ja) 1990-08-22 1999-09-06 生化学工業株式会社 エンドトキシンの測定剤
WO1992007830A2 (en) 1990-10-29 1992-05-14 Pfizer Inc. Oxindole peptide antagonists
IT1247509B (it) 1991-04-19 1994-12-17 Univ Cagliari Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0584222B1 (en) 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
EP0586608A1 (en) 1991-05-29 1994-03-16 Pfizer Inc. Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
GB9115160D0 (en) 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
US5124347A (en) 1991-07-31 1992-06-23 Warner-Lambert Co. 3-5-ditertiarybutylphenyl-4-hydroxymethylidene derivatives of 1,3-dihydro-2H-indole-2-ones as antiinflammatory agents
JPH0558894A (ja) 1991-08-27 1993-03-09 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
WO1993007751A1 (en) 1991-10-18 1993-04-29 Monsanto Company Fungicides for the control of take-all disease of plants
US5389661A (en) 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
FR2689397A1 (fr) 1992-04-01 1993-10-08 Adir Utilisation des dérivés de la 3-(3,5-Ditert-Butyl-4-Hydroxybenzylidenyl) Indoline-2-one pour l'obtention de médicaments.
DE4211531A1 (de) 1992-04-06 1993-10-07 Cassella Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
AU668180B2 (en) 1992-05-20 1996-04-26 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
FR2694004B1 (fr) 1992-07-21 1994-08-26 Adir Nouvelles 3-(Hydroxybenzylidényl)-indoline-2-ones et 3-(hydroxybenzylidényl)-indoline-2-thiones, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH08503450A (ja) 1992-08-06 1996-04-16 ワーナー−ランバート・コンパニー 蛋白チロシンキナーゼを阻害し、かつ抗腫瘍特性を有する２−チオインドール（セレノインドール）および関連ジスルフィド（セレニド）
US5565324A (en) 1992-10-01 1996-10-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
WO1994010202A1 (en) 1992-10-28 1994-05-11 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
JP3507124B2 (ja) 1993-05-26 2004-03-15 塩野義製薬株式会社 ベンジリデン誘導体の製造法
EP0632102B1 (de) 1993-06-28 1997-04-02 Bayer Ag Massefärben von Kunststoffen
GB9313638D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Erba Carlo Spa Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
US5332736A (en) 1993-11-01 1994-07-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Anti-convulsant aroyl aminoacylpyrroles
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
US5610173A (en) 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
GB9423997D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Erba Carlo Spa Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB9507298D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted indolylmethylene-oxindale analogues as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5786488A (en) 1996-11-13 1998-07-28 Sugen, Inc. Synthetic methods for the preparation of indolyquinones
JP3246712B2 (ja) 1995-11-15 2002-01-15 株式会社トクヤマ エテニルアミド化合物の製造方法
DE69722858T2 (de) 1996-01-17 2004-05-13 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Intimale verdickungsinhibitoren
EP0788890A1 (en) 1996-02-06 1997-08-13 Agfa-Gevaert N.V. Dyes and dye-donor elements for thermal dye transfer recording
AU2066797A (en) 1996-03-21 1997-10-10 Sugen, Inc. Assays for kdr/flk-1 receptor tyrosine kinase inhibitors
NZ325914A (en) 1996-03-29 1999-09-29 Pfizer Benzyl(idene)-lactam derivatives and salts thereof, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-ht1a and/or 5-ht1d receptors and thus are effective as psychotherapeutic agents
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
AU3767997A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarboxylic acids and acylindoldicarboxylic acids and their derivatives and inhibitors of the cytosolic phospholipase a2
CA2263838A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Sugen, Inc. Crystal structures of a protein tyrosine kinase
JP2001503736A (ja) 1996-08-23 2001-03-21 スージェン・インコーポレーテッド 疾病の治療のためのインドリノンのコンビナトリアルライブラリーおよび関連する生成物および方法
AU7622698A (en) 1996-12-05 1998-06-29 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
ATE554750T1 (de) 1997-03-05 2012-05-15 Sugen Inc Hydrophobe pharmazeutische wirkstoffe enthaltende zubereitungen
WO1998045708A1 (en) 1997-04-08 1998-10-15 Sugen, Inc. Study and treatment of diseases related to specific cellular functions of receptor protein tyrosine kinases
WO1998050356A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
AU8071698A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Sugen, Inc. Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme relatedcellular signal transduction
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
UA58476C2 (uk) 1997-10-09 2003-08-15 Санофі-Сентелябо Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб
WO1999048868A2 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Sugen, Inc. Heterocyclic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL139934A (en) * 1998-05-29 2007-10-31 Sugen Inc History 2 - Indulinone converted to pyrrole and pharmaceutical preparations containing them
DE19826940A1 (de) 1998-06-17 1999-12-23 Bayer Ag Substituierte N-Aryl-O-alkyl-carbamate
JP2002522452A (ja) 1998-08-04 2002-07-23 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼの調節剤３−メチリデニル−２−インドリノン
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
CN1526448A (zh) 1998-12-14 2004-09-08 ���ռ�ҩ��ɷ����޹�˾ 用于治疗肛门直肠病的药物和方法
DK1157019T3 (da) * 1998-12-17 2003-07-14 Hoffmann La Roche 4-alkenyl- (og alkynyl-)oxindoler som inhibitorer af cyklinafhængige kinaser, især CDK2
US6284894B1 (en) 1998-12-18 2001-09-04 Nycomed Imaging As Preparation of allylic aromatic compounds
AU760964B2 (en) * 1998-12-31 2003-05-22 Sugen, Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activityand for use in cancer chemotherapy
WO2000056709A1 (en) 1999-03-24 2000-09-28 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
ES2367007T3 (es) * 1999-11-24 2011-10-27 Sugen, Inc. Derivados de indolinona ionizables y su uso como ligandos de ptk.
US20020010203A1 (en) * 1999-12-22 2002-01-24 Ken Lipson Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
RS50444B (sr) 2000-02-15 2010-03-02 Sugen Inc. Inhibitori 2-indolinon protein kinaze supstituisani pirolom
MY128449A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Sugen Inc Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
WO2002002551A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Sugen, Inc. 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
CA2432114A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-18 Sugen, Inc. 4-(hetero)aryl substituted indolinones

Also Published As

Publication number Publication date
DK1255752T3 (da) 2007-11-26
NL300430I2 (nl) 2010-04-01
WO2001060814A2 (en) 2001-08-23
EA005996B1 (ru) 2005-08-25
LU91407I9 (pl) 2018-12-28
PT1255752E (pt) 2007-10-17
AU3977001A (en) 2001-08-27
BG107078A (bg) 2003-04-30
SK287142B6 (sk) 2010-01-07
CY2008004I2 (el) 2009-11-04
IL151127A0 (en) 2003-04-10
BRPI0117360A2 (pt) 2012-01-24
EA200200862A1 (ru) 2003-02-27
NO20023831L (no) 2002-10-15
DE122008000002I1 (de) 2008-04-17
HUP0204433A3 (en) 2007-08-28
NL300430I1 (nl) 2010-03-01
CO5280092A1 (es) 2003-05-30
HK1051188A1 (en) 2003-07-25
FR08C0002I2 (fr) 2009-01-02
BRPI0117360B8 (pt) 2021-07-06
BR0108394A (pt) 2004-06-22
CA2399358C (en) 2006-03-21
LU91407I2 (fr) 2008-03-10
JP2003523340A (ja) 2003-08-05
BE2010C009I2 (pl) 2020-01-30
US20070010569A1 (en) 2007-01-11
CA2399358A1 (en) 2001-08-23
CY1108032T1 (el) 2011-04-06
KR20030003229A (ko) 2003-01-09
CN1329390C (zh) 2007-08-01
FR10C0003I2 (fr) 2012-06-22
US7125905B2 (en) 2006-10-24
US20050176802A1 (en) 2005-08-11
HRP20020751A2 (en) 2004-12-31
JP3663382B2 (ja) 2005-06-22
LTPA2008002I1 (lt) 2019-02-25
AU2001239770B2 (en) 2006-01-05
CY2010004I1 (el) 2012-01-25
WO2001060814A3 (en) 2002-01-24
CR20120007A (es) 2012-02-24
FR10C0003I1 (fr) 2010-03-05
EP1255752A2 (en) 2002-11-13
YU61402A (sh) 2005-07-19
US6573293B2 (en) 2003-06-03
FR08C0002I1 (pl) 2008-03-21
CZ303705B6 (cs) 2013-03-27
SK13262002A3 (sk) 2003-03-04
ATE369359T1 (de) 2007-08-15
CN1439005A (zh) 2003-08-27
US20040063773A1 (en) 2004-04-01
PE20011083A1 (es) 2001-10-26
NO325532B1 (no) 2008-06-09
UA73976C2 (uk) 2005-10-17
IS6501A (is) 2002-08-13
DE60129794T2 (de) 2007-12-06
MXPA02008021A (es) 2004-04-05
ES2290117T3 (es) 2008-02-16
NL300332I1 (nl) 2008-03-03
NO20023831D0 (no) 2002-08-13
CR20120009A (es) 2012-02-07
LTC1255752I2 (lt) 2019-08-26
NO2010002I1 (no) 2010-03-08
NZ520640A (en) 2005-04-29
DE122010000004I1 (de) 2010-04-15
BRPI0108394B8 (pt) 2021-05-25
DE60129794D1 (de) 2007-09-20
US20020156292A1 (en) 2002-10-24
NO2008019I1 (no) 2009-01-12
LU91657I2 (fr) 2010-05-03
PL361209A1 (pl) 2004-09-20
HRP20020751B1 (hr) 2011-01-31
RS50444B (sr) 2010-03-02
CZ20023081A3 (cs) 2003-02-12
AR034118A1 (es) 2004-02-04
BG65764B1 (bg) 2009-10-30
ME00415B (me) 2011-10-10
TWI306860B (en) 2009-03-01
BRPI0117360B1 (pt) 2018-11-13
SI1255752T1 (sl) 2007-12-31
CY2008004I1 (el) 2009-11-04
EP1255752B1 (en) 2007-08-08
NO2019005I1 (no) 2019-02-11
KR100713960B1 (ko) 2007-05-02
MY130363A (en) 2007-06-29
NO2010002I2 (no) 2010-12-06
NL300332I2 (nl) 2008-04-01
CY2010004I2 (el) 2012-01-25
NO2008019I2 (no) 2011-10-17
IS2491B (is) 2009-01-15
HU228979B1 (en) 2013-07-29
BRPI0108394B1 (pt) 2018-12-11
US7572924B2 (en) 2009-08-11
HUP0204433A2 (hu) 2003-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211834B1 (pl) Związki 2-indolinonowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
JP3677501B2 (ja) 蛋白質キナーゼ阻害剤としての３−（４−アミドピロール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体
US7053086B2 (en) 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
US20030069297A1 (en) 4-aryl substituted indolinones
AU2001239770A1 (en) Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
SK18062000A3 (sk) Pyrolom substituované 2-indolinóny ako inhibítory proteínkináz
HK1051188B (en) Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors