BRPI0620939A2 - derivados de aminoácido de indolinona com base em inibidores de proteìna quinase - Google Patents

derivados de aminoácido de indolinona com base em inibidores de proteìna quinase Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE AMINOACIDO DE INDOLINONA COM BASE EM INIBIDORES DE PROTEíNA QUINASE. Derivados de aminoácido de pirrolil-indolinonas e seus derivados amida ou éster possuem melhores e inesperadas propriedades farmacológicas como inibidores de proteína quinases e são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com atividades anormais de proteína quinase, tais câncer.

Description

"DERIVADOS DE AMINOÁCIDO DE INDOLINONA COM BASE EM INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE"
Descrição
Campo da Invenção:
A invenção refere-se a inibidores de proteína qui- nase e a seu uso no tratamento de distúrbios relacionados a atividades de proteína quinase anormais tais como câncer e inflamação. Mais particularmente, a invenção refere-se a de- rivados aminoácido de pirrolil-indolinonas e a seus deriva- dos amida ou éster e os sais farmaceuticamente aceitáveis que pode ser empregados como inibidores de proteína quinase.
Antecedentes
Proteína quinases são enzimas que catalisam a fos- forilação dos grupos hidroxila de resíduos tirosina, serina e treonina de proteínas. Muitos aspectos da vida celular (por exemplo, crescimento celular, diferenciação, prolifera- ção, ciclo celular e sobrevivência) depende das atividades de proteína quinase. Além disso, a atividade anormal de pro- teína quinase foi relacionada a um grande número de distúr- bios tais como câncer e inflamação. Portanto, tem-se dirigi- do esforços consideráveis para identificar meios de modular as atividades de proteína quinase. Em particular, foram fei- tas muitas tentativas para identificar moléculas pequenas que atuam como inibidores de proteína quinase.
Vários derivados pirrolil-indolinona demonstraram excelente atividade como inibidores de proteína quinase (La- rid et al., FASEB J 16, 681, 2002; Smilich et al., Blood, 97, 1413, 2001; Mendel et al., Clinicai Câncer Res. 9, 327, 2003, Sun et al., J. Med. Chem. 46, 1116, 2003). A utilidade clínica desses compostos tem se mostrado promissora, porém ficou parcialmente comprometida, devido à solubilidade em água relativamente fraca e/ou outras propriedades farmacoló- gicas.
Faz-se necessário, portanto, uma classe de deriva- dos pirrolil-indolinona modificados dotados de atividade, tanto inibidora como de propriedades de fármaco intensifica- das .
Sumário: Um aspecto da invenção dirige-se a um composto com a seguinte estrutura representada pela Fórmula
Na Fórmula I, R1 é selecionado do grupo consistin- do de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, amino, C1-6 alquilamino, amida, sulfonamida, ciano, C6-io arila substituído ou não substituído;
R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogê- nio, halo, C1-6 alquila, C3-S cicloalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, C2-8 alcoxialquila, amino, C1-6 alquila- mino, C6-10 arilamino,
R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogê- nio, C1-6 alquila, C6-10 arila, C5-10 heteroarila e amida, R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6 alqui- la; e R6 é um alfa- ou beta aminoácido, ou um grupo beta a- mino amida ligado à carbonila de (I) através do grupo alfa ou beta amino para formar uma ligação amida;
ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável destes ou pode atuar como uma prodroga. Numa modalidade pre- ferida, R5 é representado pela seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Na estrutura acima, R6 é uma cadeia lateral de um aminoácido de ocorrência natural ou não natural ou seu cor- respondente derivado amida, o derivado amida tendo um nitro- gênio amida representado por NR8R9, onde R8 e R9 são indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 diidroxialquila, C1-6 alcóxi, ácido C1-6 alquil carboxilico, ácido C1-6 alquil fos- fônico, ácido C1-6 alquil sulfônico, ácido C1-6 hidroxialquil carboxilico, C1-6 alquil amida, C3-8 cicloalquila, C5-8 hetero- cicloalquila, C6-8 arila, C5-8 heteroarila, ácido C3-8 cicloal- quil carboxilico ou R8 e R9 juntamente com N formam um anel C5-8 heterociclico, seja não substituído ou substituído com uma ou mais hidroxilas, cetonas, éteres e ácidos carboxili- co s;
R7 é selecionado do grupo consistindo de hidróxi, C1-6 O-alquila, C3-8 O-cicloalquila e por NR8R9, e η é 0 ou 1. Num primeiro subgênero, R5 é um alfa-aminoácido onde o grupo alfa amino é ligado à carbonila da Fórmula I para formar uma ligação amida. Espécies preferidas dentro do primeiro subgê- nero são representadas pelas seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Num segundo subgênero, R5 é um alfa amino amida onde o grupo alfa amino é ligado à carbonila da Fórmula I para formar uma ligação amida. Espécies preferidas dentro do segundo subgênero são representados pelas seguintes estrutu- ras:
<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 6</formula>
Num terceiro subgênero, R5 é um beta aminoácido on- de o grupo beta amino é ligado à carbonila da Fórmula I para formar uma ligação amida. Uma espécie preferida dentro do terceiro subgênero está representada pela seguinte estrutu- ra: <formula>formula see original document page 7</formula> Num quarto subgênero, R5 é um beta amino amida on- de o grupo beta amino é ligado à carbonila da Fórmula I para formar uma ligação amida. Espécies preferidas dentro do quarto subgênero estão representadas pela seguinte estrutu- ra :
<formula>formula see original document page 7</formula>
Um outro aspecto da invenção dirige-se a um método para a modulação da atividade catalitica de uma proteína quinase com um composto ou sal de Fórmula I. Num modo prefe- rido a proteína quinase é selecionada do grupo de receptores consistindo de VEGF e PDGF.
Utilidade:
A presente invenção propicia compostos capazes de regular e/ou modular atividades de proteína quinase de, sem limitação, VEGFR e/ou PDGFR. Assim, a presente invenção pro- picia uma abordagem terapêutica para o tratamento de distúr- bios relacionados ao funcionamento anormal dessas quinases. Tais distúrbios incluem, sem limitação, tumores sólidos tais como glioblastoma, melanoma e sarcoma de Kaposi e câncer o- variano, do pulmão, da próstata, pancreático, do cólon e carcinoma epidermóide. Além disso, inibidores de VEGF/PDGFR também podem ser usados no tratamento de reestenose e reti- nopatia diabética.
Além disso, esta invenção refere-se à inibição de vasculogênese e angiogênese pelos passos mediados pelo re- ceptor, incluindo os passos compreendendo receptores de VEGF e/ou receptores de PDGF. Assim, a presente invenção propicia abordagens terapêuticas para o tratamento do câncer e outras doenças que envolvem a formação descontrolada de vasos san- guineos.
Protocolo Sintético
Um esquema genérico para a sintetização do materi- al de partida HATU éster (1-1) está mostrado no Esquema 1
<formula>formula see original document page 8</formula>
Esquema 1
Etapa 1:
Uma mistura de 5-flúor-1,3-diidroindol-2-ona (1,62 g, 10,2 mmo1), ácido 5-formil-2,4-dimetil-lH-pirrol-3- carboxílico (1,96 g, 10,7 mmol), pirrolidina (12 gotas) e etanol absoluto foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A mis- tura foi resfriada para 25°C e os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos foram agitados com etanol (30 mL) a 72 °C por 30 minutos. A mistura foi resfriada para 25 °C e os sólidos foram coletados outra vez por filtração, lavados com etanol (6 mL) , e secos sob vácuo durante a noite para dar um sólido laranja (Z) ácido 5-((5-flúor-2-oxoindolin-3- ilideno)metil)-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxilico (3,094 g, 96%. LC-ESIMS observado [M+H]+ 301 calculado para Ci6Hi3FN2O3 (300,09).
Etapa 2:
(Z) ácido 5-((5-flúor-2-oxoindolin-3- ilideno)metil)-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico (3,094 g, 10,3 mmol) foi suspenso em DMF (15 mL e agitado por 5 minu- tos. Adicionou-se a seguir DIEA (2,7 m, 15,5 mmol sendo a mistura de reação agitada por 10 minutos. Adicionou-se HATU (3,91 g, 10,28 mmol) sendo a mistura de reação agitada a 25 ° C até seu término. LC/EM detectou o término da reação. A maior parte do DMF foi removido e o resíduo suspenso em ACN sendo agitado por mais 40 minutos. 0 sólido foi coletado por filtração, lavado com ACN, e seco sob alto vácuo durante a noite. (Z)5-((5-flúor-2-oxoindolin-3-ilideno)metil)-2, 4- dimetil-lH-pirrol-3-carboxilato de (-3H-[1,2,3]tirazol[4,5- b]piridin-3-ila (3,97 g, 92%) foi obtido. Foi observado por LC-ESIMS [M+H] + (calculado para C21H15FN6O3 418,12).
Exemplos 1-23: Esquema geral: amina, DMF12h
onde η é 0 ou 1
Esquema 2
Esquema 2
A síntese do material de partida éster HATU (1-1) está mostrada no Esquema 1. Para preparar ácido carboxilico livre 1-2, o aminoácido não protegido (1,0 equiv.) foi adi- cionado para uma solução de 1-1 (1,0 equiv) e DIEA (1,5 e- quiv) em DMF como se vê no Esquema 2. Após agitar a solução a 250C durante a noite LC-EM indicou que formação de 1-2 es- tava completa não permanecendo nenhum material de partida. Esta solução foi diretamente usada na próxima etapa para preparar a amida 1-3. Assim, uma amina (2 equiv), HATU (1,0 mrnol) e DIEA (1 equiv.) foram adicionados para a solução. Após agitar por 2 h a 250C, a reação estava completa com ba- se na análise LC-EM. A solução de reação foi diretamente submetida à HPLC preparativa para se obter o produto puro amida 1-3 que, foi a seguir caracterizado por LC-EM e espec- troscopia de RMN.
Exemplo 1. Preparação de 2-dimetilcarbamoil- propil-amida do ácido 5-[ 5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol- (3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxiIico <formula>formula see original document page 11</formula>
HPLC preparativa deu 50 mg do composto (96%) de 2 mg do material de partida (o éster ativo 1-1) . LC-EM: pico único a 254 nm, MH+ calculado para C22H25FN4O3: 413, obtido: 413. IH-RMN (DMSO-d5, 400 MHz), δ 13,68 (s, 1 Η), 10,89 (s, 1 Η) , 7,76 (dd, J = 2,4 Hz, 9,6 Hz, 1 Η) , 7,71 (s, 1 Η) , 7,68 (t, J = 5,6 Hz, 1 Η) , 6,93 (m, 1H) , 6,84 (dd, J = 4,4 Hz, 8,4 Hz, 1 Η), 3,31 (m, 1 Η)1 3,16 (m, 2H), 3,05 (s, 3H)1 2,84 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) 1 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 2 - Preparação de 2-metil-3-(morfolin-4- il)-3-oxo-propil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l, 2- diidro-indol-(3 Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 11</formula>
HPLC preparativa deu 56 mg do composto titular (98%) de 52 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm. MH calcd. para C24H27F2N4O4: 455, ob- tido: 455. 1H-RMN (DMSO-d6 400 MHz), δ 13,68 (S, 1H), 10,89 (s, 1H) , 7,75 (dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H) 1 7,71 (s, 1H) , 7,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,92 (m, 1 Η) , 6,83 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1Η), 3,55 (m, 7Η) 1 3,41 (m, 1Η) 1 3,35 (m, 1Η), 3,22 (m, 1Η), 3,12 (m, 1Η)1 2,42 (s, 3Η), 2,40 (s, 3Η), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3Η).
Exemplo 3 - ácido 3-({5-[5-flúor-2-oxo-1,2-diidro- indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carbonil}- amino)-butirico
HPLC preparativa deu 4 mg do composto titular (56%) de 28 mg do material de partida (o éster ativo). LC-EM pico único a 254 nm, MH+ calculado para C20H20FN3O4, 386, ob- tido: 386. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHz), δ 13,66 (s, 1 Η), 12,21 (s, 1 Η), 10,89 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1 H)1 7,71 (S, 1 Η), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η) 1 6,92 (m, 1 Η), 6,83 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,29 (m, 1H), 4,05 (m, 1H)1 3,31 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H)1 2,38 (S, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 4 - (2-dimetilcarbamoil-1-metil-etil)- amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-(3Z)- ilidenometil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico HPLC preparativa deu 42 mg do composto titular (78%) de 58 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C22H25FN4O3: 413, ob- tido: 413. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz), δ 13,66 (s, 1 Η), 10,87 (s, 1 Η), 7,75 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1 Η) , 7,70 (s, 1 Η) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 6,92 (m, 1 Η), 6,82 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1 Η) , 4,29 (m, 1H) 1 3,01 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) , 2,58 (m, 1 Η), 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H)1 2,39 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 5 - l-metil-3-(morfolin-4-il)-3-oxo- propil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol- (3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 13</formula>
HPLC preparativa deu 43 mg do composto titular (73%) de 48 mg do material de partida (o éster ativo) . LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C24H27FN4O4: 455, ob- tido: 455. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz), δ 13,59 (s, 1 Η), 10,79 (s, 1 Η) , 7,67 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1 Η), 7,63 (s, 1 Η) , 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 6,76 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1 Η), 4,23 (m, 1H), 3, 60-3, 30 (m, 10H) , 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 6 - ((S)-l-dimetilcarbamoil-2-hidróxi- etil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol-(3Z) - ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico HPLC preparativa deu 42 mg do composto titular (84%) de 50 mg do material de partida (o éster ativo) . LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C2IH2SFN4O4: 415, ob- tido: 415. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz), δ 13,71 (s, 1 Η), 10,91 (s, 1 Η) , 7,76 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1 Η), 7,72 (s, 1 Η) , 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 6,92 (m, 1 Η) , 6,84 (s, 1 Η) , 6,83 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,97 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 3,56 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,45 (S, 3H), 2,43 (s, 3H) .
Exemplo 7 - ((S)-l-hidroximetil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo- etil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol-(3Z)- ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxilico
HPLC preparativa deu 51 mg do composto titular (93%) de 50 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C2SH2SFN4O5: 457, ob- tido: 457. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHζ), δ 13,71 (s, 1H), 10,90 (s, 1 Η) , 7,77 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,94 (m, 1 Η) , 6,83 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1 Η), 4,97 (m, 1Η), 3,80-3,40 (m, 11 Η), 2,45 (s, 3Η)1 2,43 (s, 3Η).
Exemplo 8 - ((R)-l-dimetilcarbamoil-2-hidróxi- etil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol-(3Z)- ilidenometil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 15</formula>
HPLC preparativa deu 40 mg do composto titular (64%) de 63 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C21H23FN4O4: 415, ob- tido: 415. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHζ), δ 13,71 (s, 1H)1 10,91 (s, 1H) , 7,77 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1 Η) , 7,72 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 6,93 (m, 1 Η), 6,84 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H)1 4,98 (dd, J = 6,0 Hz, J = 14,0 Hz, 1H) 3,67 (dd, J = 6,4 Hz, J = 14,8 Hz, 1H) , 3,58 (dd, J = 6,4 Hz, J = 14,4 Hz, 1H) , 3,11 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) .
Exemplo 9 - ( (R)-l-hidroximetil-2-(morfolin-4-il)- 2-oxo-etil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro- indol- (3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 15</formula> HPLC preparativa deu 32 mg do composto titular (47%) de 63 mg do material de partida (éster ativo) . LC-EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C23H25FN4O5: 457, obtido: 457. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) , δ 13,71 (S, 1 Η)1 10,90 (s, 1 5 Η) , 7,76 (dd, J = 2,4 Hz, 9,6 Hz, 1 Η) , 7,72 (s, 1 Η) , 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 6,92 (m, 1 Η) , 6,83 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1 Η), 4,96 (dd, J = 6,4 Hz, J = 14,4 Hz, 1 Η) , 3,74 (dd, J = 6,4 Hz, J = 14,4 Hz, 1 Η) , 3, 65 - 3, 30 (m, 9H) , 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Exemplo 10- ((S)-2-({5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro- indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carbonil}- amino)-N*1*,N*1*,N*4*,N*4*-tetrametil-succinamida
<formula>formula see original document page 16</formula>
HPLC preparativa deu 30 mg do composto titular (73%) de 42 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C24H2SFN5O4: 470, ob- tido: 470. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz), δ 13,69 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,83 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1H) , 5,26 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) .
Exemplo 11 - ((S)-1-(morfolino-4-carbonil)-3- morfolin-4-il)-3-oxo-propilamida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo- 1,2-diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 17</formula>
HPLC preparativa deu 70 mg do composto titular (97%) de 56 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C2SH32FN5O6: 554, ob- tido: 554. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHz), δ 13,68 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,83 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,70-2,50 (m, 16H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 12 - bis-dimetilamida do ácido (S)-2-({5- [5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4- dimetil-lH-pirrol-3-carbonil}-amino)-pentanodióico
<formula>formula see original document page 17</formula>
HPLC preparativa deu 60 mg do composto titular (78%) de 75 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C26H30FN5O4: 484, ob- tido: 484. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHz), δ 13,69 (s, 1H), 10,88 (s, 1Η) , 7,75 (dd, J - 2,4 Hz, 9,6 Hz, 1Η) , 7,71 (s, 1Η) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1Η) , 6,93 (m, 1 Η), 6,84 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1Η), 4,88 (m, 1 Η), 3,13 (s, 3Η), 2,94 (s, 3Η), 2,86 (s, 3Η), 2,82 (s, 3Η), 2,44 (s, 3Η), 2,42 (s, 3Η) , 2,34 (m, 2Η), 1,95 (m, 1Η), 1,74 (m, 1Η).
Exemplo 13 - ((S)-1-(morfolino-4-carbonil)-4- morfolin-4-il)-4-oxo-butil]-amida do ácido 5- [5-flúor-2-oxo- 1,2-diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3- carboxilico
HPLC preparativa deu 82 mg do composto titular (94%) de 75 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para CagH34FN5O6: 568, ob- tido: 568. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHz), δ 13,70 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,30 (m, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 6,92 (m, 1 H), 6,84 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,80 - 3,35 (m, 9H), 3,13 (m, 7H) , 2,45 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2, 56 - 2, 35 (m, 2H) , 1,97 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Exemplo 14 - ácido (S)-4-dimetilcarbamoil-2-({5- [5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4- dimetil-lH-pirrol-3-carbonil}-amino)-butirico <formula>formula see original document page 19</formula>
HPLC preparativa deu 44 mg do composto titular (81%) de 50 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C23H25FN4O6: 457, ob- tido: 457.
Exemplo 15 - ácido (S)-2-({5-[5-flúor-2-oxo-l,2- diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3- carbonil}-amino)-5-morfolin-4-il-5-oxo-pentanóico
<formula>formula see original document page 19</formula>
HPLC preparativa deu 40 mg do composto titular (67%) de 50 mg do material de partida (o éster ativo) . LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C2SH2VFN4O6: 499, ob- tido: 499. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz), δ 13,69 (S, 1 Η), 12,55 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,75 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1 Η) , 7,72 (s, 1 Η) , 6,93 (m, 1 Η) 1 6,84 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 3,53 (m, 4H), 3,42 (m, 4H)1 3,31 (m, 2H), 2,44 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,08 (m, 1H), 1,93 (m, IH).
Exemplo 16 - ácido (R)-2-({5-[5-flúor-2-oxo-1,2- diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carbonil}-amino)-5-morfolin-4-il-5-oxo-pentanóico
<formula>formula see original document page 20</formula>
HPLC preparativa deu 37 mg do composto titular (84%) de 37 mg do material de partida (o éster ativo) . LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C2SH2VFN4O6: 499, ob- tido: 499. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHζ), δ 13,69 (s, 1H), 12,57 (s, 1H), 10,90 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,8 Hz, 9,2 Hz, 1 Η) , 7,72 (s, 1 Η) , 6,92 (m, 1 Η) , 6,84 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1 Η) , 4,37 (m, 1H) , 3,53 (m, 3H) , 3,43 (m, 4H)1 3,31 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,08 (m, 1H) , 1, 93 (m, 1H) .
Exemplo 17 - bis-dimetilamida do ácido (R)-2-({5- [5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4- dimetil-lH-pirrol-3-carbonil}-amino)-pentanodióico
<formula>formula see original document page 20</formula>
HPLC preparativa deu 28 mg do composto titular (52%) de 60 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C25H30FN5O4: 484, ob- tido: 484. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHz) , δ 13,69 (s, 1 Η) , 10,90 (s, 1 Η) , 7,76 (dd, J = 2,4 Hz, 9,6 Hz, 1 Η) , 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,84 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1H) , 4,88 (m, 1H) , 3,13 (S, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,50 - 2,30 (m, 2H), 1,95 (m, 1 Η), 1,74 (m, 1H).
Exemplo 18- [(R)-1-(morfolino-4-carbonil()-4- (morfolin-4-il)-4-oxo-butil]-amida do ácido 5-[ 5-flúor-2- oxo-1, 2-diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH- pirrol-3-carboxíIico
<formula>formula see original document page 21</formula>
HPLC preparativa deu 30 mg do composto titular (38%) de 60 mg do material de partida (o éster ativo) . LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para CagH34FN5O6: 568, ob- tido: 568. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHz), δ 13,70 (s, 1 Η)1 10,91 (S, 1H) , 7,77 (m, 2H) , 7,72 (s, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,90 - 3,35 (m, 16H)1 2,45 (s, 3H)1 2,42 (s, 3H) , 2, 50 - 2, 30 (m, 2H) 1 1,98 (m, 1H) , 1,77 (m, 1H). Exemplo 19 - ((IS,2S)-l-dimetilcarbamoil-2-hidróxi-propil)- amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro-indol-(3Z)- ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico <formula>formula see original document page 22</formula>
HPLC preparativa deu 84 mg do composto titular (67%) de 122 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C22H25FN4O4: 429, ob- tido: 429. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) , δ 13,69 (s, 1H) , 10,89 (s, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 1 6,92 (m, 1 Η), 6,83 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) 1 2,86 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H)1 1,12 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Exemplo 20 - ((1R,2R)-1-dimetilcarbamoil-2- hidróxi-propil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro- indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 22</formula>
HPLC preparativa deu 78 mg do composto titular (62%) de 122 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C22H2SFN4O4: 429, ob- tido: 429. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHz), δ 13,70 (s, 1 Η), 10,90 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,71 (s, 1H) 1 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (m, 1 Η)1 6,84 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1 Η) , 4,82 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η), 3,92 (m, 1 Η)1 3,13 (s, 3H), 2,87 (s, 3Η), 2,43 (s, 3Η)1 2,40 (s, 3Η), 1,15 (d, J = 2,8 Hz, 3Η).
Exemplo 21 - ((1R,2S)-1-dimetilcarbamoi1-2- hidróxi-propil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-1,2-diidro- indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
HPLC preparativa deu 90 mg do composto titular (72%) de 122 mg do material de partida (o éster ativo) . LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C22H2SFN4O4: 429, ob- tido: 429. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHz), δ 13,73 (s, 1H), 10,91 (s, 1H) , 7,77 (dd, J = 2,4 Hz, 6,4 Hz, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7, 29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,84 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1 Η)1 4,85 (m, 1 Η), 3,97 (m, 1H), 3,12 (s, 3H) 1 2,87 (s, 3H)1 2,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)1 1,10 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
Exemplo 22 - ((IS,2R)-l-dimetilcarbamoil-2- hidróxi-propil)-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-l,2-diidro- indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula> HPLC preparativa deu 90 mg do composto titular (72%) de 122 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C22H25FN4O4: 429, ob- tido: 429. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz), δ 13,73 (s, 1 Η), 10,91 (s, 1H) , 7,76 (dd, J = 2,8 Hz, 6,8 Hz, 1 Η) , 7,73 (s, 1 Η) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,84 (dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemplo 23 - dimetilcarbamoilmetil-amida do ácido 5-[5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-indol-(3Z)-ilidenometil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
HPLC preparativa deu 27 mg do composto titular (46%) de 66 mg do material de partida (o éster ativo). LC- EM: pico único a 254 nm, MH+ calcd. para C2OH2IFN4O3: 385, ob- tido: 385. 1H-RMN (DMS0-d6, 400 MHζ), δ 13,71 (s, 1H), 10,90 (s, 1H) , 7,76 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1 Η), 7,73 (s, 1 Η) , 7,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,84 (dd, J = 4,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
ENSAIO BIOQUÍMICO DE VEGFR
Os compostos foram submetidos a análise da atividade bioquímica por Upstate Ltd. em Dundee, Reino Unido, de acordo com o seguinte procedimento: Num volume de reação fi- nal de 25 μΐ, KDR (h) (5-10 mU) é incubado com 8 mM de MOPS pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, proteína mielina básica 0,33 mg/mL, 10 mM de acetato de magnésio e [γ-Ρ33-ΑΤΡ] (atividade especí- fica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentração como neces- sário) . A reação inicia-se por adição da mistura MgATP. A- pós incubação por 40 minutos a temperatura ambiente, a rea- ção é interrompida por adição de 5 μΐ; de uma solução de áci- do fosfórico a 3%. 10 μΐ; da reação é então borrifada sobre uma rede de filtro P30 e lavada 3X durante 5 minutos em 75 mM de ácido fosfórico e uma vez em metanol antes de secar e fazer-se a contagem por cintilação.
ANÁLISE CELULAR: HUVEC: PROLIFERAÇÃO INDUZIDA POR VEGF
Os compostos foram analisados por atividade celu- lar na proliferação induzida por VEGF de células HUVEC. Cé- lulas HUVEC (Cambrex, CC-2517) foram mantidas em EGM (CVam- brex, CC-3124) a 37 "C e 5% de CO2 Células HUVEC foram depo- sitadas em placas a uma densidade de 5000 células/poço (pia— ca de 96 poços) em EGM. Seguinte à ligação celular (1 hora) o meio contendo EGM foi substituído por EBM (Cambrex, CC- 3129) + 0,1% de FBS (ATTC, 30-2020) sendo as células incuba- das por 20 horas a 37°C. 0 meio foi substituído por EBM + 1% de FBS, sendo os compostos diluídos serialmente, em DMSO e adicionados para as células até uma concentração final de 0 - 5.000 nM e 1% de DMSO. Seguinte 1 horas de pré-incubação a 37°C as células foram estimuladas com 10 ng/ml de VEGF (Sig- ma, V7259) e incubadas por 45 horas a 37°C. A proliferação celular foi medida por incorporação de BrdU ao DNA durante 4 horas sendo o rótulo BrdU quantificado por ELISA (kit da Ro- che, 16472229), usando ácido sulfúrico IM para interromper a reação. Mediu-se a absorbância a 450 nm usando um comprimen- to de onda de referência a 690 nm.

Claims (31)

1. Composto representado pela Fórmula I a se- guir: (Fórmula I) <formula>formula see original document page 27</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogê- nio, halo, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, amino, C1-6 alquilamino, amida, sulfo- namida, ciano, C6-10 arila substituído ou não substituído; R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogê- nio, halo, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 haloalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, C2-8 alcoxialquila, amino, C1-6 alqui- lamino, C6-10 arilamino, R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogê- nio, C1-6 alquila, e R6 é um alfa- ou beta aminoácido, ou grupo beta amino amida ligado à carbonila de (I) através do grupo alfa ou beta-amino para formar uma ligação amida; ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável destes ou pode atuar como uma prodroga.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de R5 ser representado pela seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 28</formula> onde: R6 é uma cadeia lateral de um aminoácido de ocor- rência natural ou não natural ou seu correspondente derivado amida, o derivado amida tendo um nitrogênio amida represen- tado por NR8R9, onde R8 e R9 são independentemente seleciona- dos do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 hi- droxialquila, C1-6 diidroxialquila, C1-6 alcóxi, ácido C1-6 al- quil carboxilico, ácido C1-6 alquil fosfônico, ácido C1-6 al- quil sulfônico, ácido Ci_6 hidroxialquil carboxilico, C1-6 al- quil amida, C3-8 cicloalquila, C5-8 heterocicloalquila, C6-8 a- rila, C5-8 heteroarila, ácido C3-8 cicloalquil carboxilico ou R8 e R9 juntamente com N formam um anel C5-8 heterocíclico, seja não substituído ou substituído com uma ou mais hidroxi- las, cetonas, éteres e ácidos carboxílicos; R7 é selecionado do grupo consistindo de hidróxi, C1-6 O-alquila, C3-8 O-cicloalquila e por NR8R9, e n é 0 ou 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de R5 ser um alfa aminoácido onde o grupo alfa amino é ligado pela carbonila da Fórmula I para formar uma ligação amida.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de R5 ser um alfa amino amida onde o grupo alfa amino é ligado à carbonila da Fórmula I para for- mar uma ligação amida.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de R5 ser um beta aminoácido onde o grupo beta amino é ligado à carbonila da Fórmula I para for- mar uma ligação amida.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de R5 ser um beta amino amida onde o grupo beta amino é ligado à carbonila da Fórmula I para for- mar uma ligação amida.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 29</formula>
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 29</formula>
9. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 29</formula>
10. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
11. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
12. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
13. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
14. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
15. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 31</formula>
16. Composto, de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 31</formula>
17. Composto, de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 31</formula>
18. Composto, de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 31</formula>
19. Composto, de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 31</formula>
20. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
21. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
22. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
23. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
24. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura:
25. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 33</formula>
26. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 33</formula>
27. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 33</formula>
28. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 33</formula>
29. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por ter a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 33</formula>
30. Método, CARACTERIZADO por ser para a modulação da atividade catalitica de uma proteína quinase com um com- posto ou sal de acordo com quaisquer reivindicações 1-29. <formula>formula see original document page 33</formula>
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pela proteína quinase ser selecionada do grupo de receptores consistindo de VEGFR e PDGFR.
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