JP2009522276A - インドリノンベースのプロテインキナーゼ阻害剤のアミノ酸誘導体 - Google Patents
インドリノンベースのプロテインキナーゼ阻害剤のアミノ酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009522276A JP2009522276A JP2008548717A JP2008548717A JP2009522276A JP 2009522276 A JP2009522276 A JP 2009522276A JP 2008548717 A JP2008548717 A JP 2008548717A JP 2008548717 A JP2008548717 A JP 2008548717A JP 2009522276 A JP2009522276 A JP 2009522276A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- following structure
- group
- amide
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *=C(CC(Cc1c2)=O)*c1ccc2F Chemical compound *=C(CC(Cc1c2)=O)*c1ccc2F 0.000 description 2
- RFWYTTVDETZZTH-ZSOIEALJSA-N CC1C(C(NC(CO)C(N(C)C)=O)=O)=C(C)NC1/C=C(/c1cc(F)ccc1N1)\C1=O Chemical compound CC1C(C(NC(CO)C(N(C)C)=O)=O)=C(C)NC1/C=C(/c1cc(F)ccc1N1)\C1=O RFWYTTVDETZZTH-ZSOIEALJSA-N 0.000 description 1
- ZMURATLFWSDSJD-UHFFFAOYSA-N CC1NC(CO)=C(C)C1(C)C(O)=O Chemical compound CC1NC(CO)=C(C)C1(C)C(O)=O ZMURATLFWSDSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODWNDUSGKIJJG-WDZFZDKYSA-N Cc1c(/C=C(/C(C2)C(N3)=CC=C2F)\C3=O)[nH]c(C)c1C(O)=O Chemical compound Cc1c(/C=C(/C(C2)C(N3)=CC=C2F)\C3=O)[nH]c(C)c1C(O)=O YODWNDUSGKIJJG-WDZFZDKYSA-N 0.000 description 1
- BSVVTTXNTAKBJT-KYNKMLERSA-N Cc1c(/C=C(/c2cc(F)ccc2N2)\C2=O)[nH]c(C)c1C(ONc(nccc1)c1N=N)=O Chemical compound Cc1c(/C=C(/c2cc(F)ccc2N2)\C2=O)[nH]c(C)c1C(ONc(nccc1)c1N=N)=O BSVVTTXNTAKBJT-KYNKMLERSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
ピロリルインドリノンのアミノ酸誘導体およびそれらのアミドまたはエステル誘導体は、プロテインキナーゼの阻害剤として強化された予期せぬ薬剤特性を有し、癌等のプロテインキナーゼ活性異常に関する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、VEGFRおよび/またはPDGFRのプロテインキナーゼ活性を制御および/または調節することができる。さらに、本発明は、これらのキナーゼの機能異常に関する障害の治療手段を提供する。このような障害としては、膠芽細胞腫、黒色腫およびカポジ肉腫ならびに卵巣、肺、前立腺、膵臓、結腸および類表癌等の充実性腫瘍が挙げられる。
Description
(発明の分野)
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤と癌および炎症等のプロテインキナーゼ活性異常に関する障害の治療時の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、ピロリルインドリノンのアミノ酸誘導体およびそのアミドまたはエステル誘導体ならびにプロテインキナーゼ阻害剤として使用可能な薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤と癌および炎症等のプロテインキナーゼ活性異常に関する障害の治療時の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、ピロリルインドリノンのアミノ酸誘導体およびそのアミドまたはエステル誘導体ならびにプロテインキナーゼ阻害剤として使用可能な薬学的に許容される塩に関する。
(背景)
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。多くの態様の細胞寿命(例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞周期および生存率)は、プロテインキナーゼ活性に左右される。さらに、プロテインキナーゼ活性異常は、癌および炎症等の多くの障害に関連している。それゆえ、プロテインキナーゼ活性を調節する方法を同定するためにかなりの努力がなされている。特に、プロテインキナーゼ活性阻害剤として作用する小分子を同定する多くの試みがなされている。
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。多くの態様の細胞寿命(例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞周期および生存率)は、プロテインキナーゼ活性に左右される。さらに、プロテインキナーゼ活性異常は、癌および炎症等の多くの障害に関連している。それゆえ、プロテインキナーゼ活性を調節する方法を同定するためにかなりの努力がなされている。特に、プロテインキナーゼ活性阻害剤として作用する小分子を同定する多くの試みがなされている。
いくつかのピロリルインドリノン誘導体は、プロテインキナーゼの阻害剤として優れた活性を示している(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4)。これらの化合物の臨床使用が期待されているが、相対的に水溶性および/または他の薬物特性が不良であるため、部分的に障害を来たしている。必要とされるのは、阻害活性および強化された薬剤特性の両方を有する1クラスの修飾プロリルインドリノン誘導体である。
Laridら、FASEB J.(2002)16,681 Smolichら、Blood,(2001)97,1413 Mendelら、Clinical Cancer Res.(2003)9,327 Sunら、J.Med.Chem.(2003)46,1116
Laridら、FASEB J.(2002)16,681 Smolichら、Blood,(2001)97,1413 Mendelら、Clinical Cancer Res.(2003)9,327 Sunら、J.Med.Chem.(2003)46,1116
要旨
本発明の一態様は、式Iにより表された以下の構造:
本発明の一態様は、式Iにより表された以下の構造:
好ましい実施形態において、R5は、以下の構造:
利用性:
本発明は、制限されないがVEGFRおよび/またはPDGFRのプロテインキナーゼ活性を制御および/または調節することができる化合物を提供する。従って、本発明は、これらのキナーゼの機能異常に関する障害の治療手段を提供する。このような障害には、膠芽細胞腫、黒色腫およびカポジ肉腫ならびに卵巣、肺、前立腺、膵臓、結腸および類表癌等の充実性腫瘍を含むがそれだけに限定されない。さらに、VEGFR/PDGFR阻害剤を再狭窄および糖尿病網膜症の治療に使用することもできる。
本発明は、制限されないがVEGFRおよび/またはPDGFRのプロテインキナーゼ活性を制御および/または調節することができる化合物を提供する。従って、本発明は、これらのキナーゼの機能異常に関する障害の治療手段を提供する。このような障害には、膠芽細胞腫、黒色腫およびカポジ肉腫ならびに卵巣、肺、前立腺、膵臓、結腸および類表癌等の充実性腫瘍を含むがそれだけに限定されない。さらに、VEGFR/PDGFR阻害剤を再狭窄および糖尿病網膜症の治療に使用することもできる。
さらに、本発明は、VEGF受容体および/またはPDGF受容体を含む経路を含めた受容体介在性経路による脈管形成および血管新生の阻害に関する。従って、本発明は、癌および血管の制御不能な形成を含む他の疾患の治療手段を提供する。
合成プロトコール:
出発材料のHATUエステル(1−1)を合成する一般的スキームをスキーム1に示す。
出発材料のHATUエステル(1−1)を合成する一般的スキームをスキーム1に示す。
5−フルオロ−1、3−ジヒドロインドール−2−オン(1.62g、10.2mmol)、5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(1.96g、10.7mmol)、ピロリジン(12滴)および無水エタノールの混合物を加熱し、3時間還流した。混合物を25℃に冷却し、固体を濾過により回収した。固体を、エタノール(30mL)を用いて72℃にて30分間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、固体を再度、濾過により回収し、エタノール(6mL)で洗浄し、真空下において一晩乾燥し、橙色の固体(Z)−5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3.094g、96%)を得た。LC−ESIMS 実測値[M+H]+301(計算値C16H13FN2O3 300.09)。
ステップ2:
(Z)−5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3.094g、10.3mmol)をDMF(15mL)に懸濁し、5分間撹拌した。次いで、DIEA(2.7mL、15.5mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。HATU(3.91g、10.28mmol)を添加し、反応混合物を完了まで25℃にて撹拌した。LC/MSにより反応の完了を検出した。DMFのほとんどを除去し、残留物をACNに懸濁し、さらに40分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ACNで洗浄し、高真空下において一晩乾燥した。(Z)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸塩(3.97g、92%)を得た。LC−ESIMS 実測値[M+H]+419(計算値C21H15FN6O3 418.12)。
(Z)−5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3.094g、10.3mmol)をDMF(15mL)に懸濁し、5分間撹拌した。次いで、DIEA(2.7mL、15.5mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。HATU(3.91g、10.28mmol)を添加し、反応混合物を完了まで25℃にて撹拌した。LC/MSにより反応の完了を検出した。DMFのほとんどを除去し、残留物をACNに懸濁し、さらに40分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ACNで洗浄し、高真空下において一晩乾燥した。(Z)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸塩(3.97g、92%)を得た。LC−ESIMS 実測値[M+H]+419(計算値C21H15FN6O3 418.12)。
実施例1−23:一般スキーム:
実施例1.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−プロピル)−アミドの調製
実施例2.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−3−(モルホリン−4−イル)−3−オキソ−プロピル)−アミド
実施例3.3−({5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−酪酸
実施例4.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド
実施例5.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−メチル−3−(モルホリン−4−イル)−3−オキソ−プロピル)−アミド
実施例6.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例7.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル)−アミド
実施例8.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((R)−1−ジメチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル−アミド
実施例9.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル)−アミド
実施例10.(S)−2−({5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−N*1*、N*1*、N*4*、N*4*−テトラメチル−スクシンアミド
実施例11.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[(S)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(モルホリン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−アミド
実施例12.(S)−2−({5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸ビス−ジメチルアミド
実施例13.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[(S)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−4−(モルホリン−4−イル)−4−オキソ−ブチル]−アミド
実施例14.(S)−4−ジメチルカルバモイル−2−({5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−酪酸
実施例15.(S)−2−({5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−5−モルホリン−4−イル−5−オキソ−ペンタン酸
実施例16.(R)−2−({5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−5−モルホリン−4−イル−5−オキソ−ペンタン酸
実施例17.(R)−2−({5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸ビス−ジメチルアミド
実施例18.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[(R)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−4−(モルホリン−4−イル)−4−オキソ−ブチル]−アミド
実施例19.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1S,2S)−1−ジメチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
実施例20.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−1−ジメチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
実施例21.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2S)−1−ジメチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
実施例22.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1S,2R)−1−ジメチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
実施例23.5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
VEGFR生化学アッセイ
以下の手法に従い、英国ダンディー市にあるUpstate Ltdにより、化合物の生化学活性を分析した。最終反応量25μlにおいて、KDR(h)(5〜10mU)をMOPS8mM pH7.0、EDTA0.2mM、ミエリン塩基性蛋白質0.33mg/ml、酢酸Mg10mMおよび[(−33P−ATP)(特異活性およそ500cpm/pmol、必要な場合は濃縮)でインキュベートした。MgATP混合物の添加により、反応を開始する。室温にて40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液5μlを添加することにより、反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマットに滴下し、リン酸75mMで5分間に3回およびメタノールで1回洗浄後、乾燥し、シンチレーションでカウントした。
以下の手法に従い、英国ダンディー市にあるUpstate Ltdにより、化合物の生化学活性を分析した。最終反応量25μlにおいて、KDR(h)(5〜10mU)をMOPS8mM pH7.0、EDTA0.2mM、ミエリン塩基性蛋白質0.33mg/ml、酢酸Mg10mMおよび[(−33P−ATP)(特異活性およそ500cpm/pmol、必要な場合は濃縮)でインキュベートした。MgATP混合物の添加により、反応を開始する。室温にて40分間のインキュベーション後、3%リン酸溶液5μlを添加することにより、反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマットに滴下し、リン酸75mMで5分間に3回およびメタノールで1回洗浄後、乾燥し、シンチレーションでカウントした。
細胞アッセイ:HUVEC:VEGF誘導性増殖
HUVEC細胞のVEGF誘導性増殖において、化合物の細胞活性を分析した。HUVEC細胞(Cambrex、CC−2517)を37℃および5%CO2にてEGM(Cambrex、CC−3124)で維持した。HUVEC細胞を細胞密度5000個/ウェル(96ウェルプレート)にてEGMにプレートした。細胞接着(1時間)後、EGM培地をEBM(Cambrex、CC−3129)+0.1%FBS(ATTC、30−2020)に置き換え、細胞を37℃にて20時間インキュベートした。培地をEBM+1%FBSに置き換え、化合物をDMSOで連続希釈し、細胞を添加し、最終濃度0〜5000nMおよび1%DMSOにした。37℃にて1時間のプレインキュベーション後、細胞をVEGF(Sigma、V7259)10ng/mlで刺激し、37℃にて45時間インキュベートした。4時間のBrdU DNA取り込みにより、細胞増殖を測定し、BrdU標識をELISA(Roche kit、16472229)により定量化し、H2SO4 1Mを使用して反応を停止した。吸光度を690nmの参照波長を使用し、450nmにて測定した。
HUVEC細胞のVEGF誘導性増殖において、化合物の細胞活性を分析した。HUVEC細胞(Cambrex、CC−2517)を37℃および5%CO2にてEGM(Cambrex、CC−3124)で維持した。HUVEC細胞を細胞密度5000個/ウェル(96ウェルプレート)にてEGMにプレートした。細胞接着(1時間)後、EGM培地をEBM(Cambrex、CC−3129)+0.1%FBS(ATTC、30−2020)に置き換え、細胞を37℃にて20時間インキュベートした。培地をEBM+1%FBSに置き換え、化合物をDMSOで連続希釈し、細胞を添加し、最終濃度0〜5000nMおよび1%DMSOにした。37℃にて1時間のプレインキュベーション後、細胞をVEGF(Sigma、V7259)10ng/mlで刺激し、37℃にて45時間インキュベートした。4時間のBrdU DNA取り込みにより、細胞増殖を測定し、BrdU標識をELISA(Roche kit、16472229)により定量化し、H2SO4 1Mを使用して反応を停止した。吸光度を690nmの参照波長を使用し、450nmにて測定した。
Claims (31)
- 以下の式I:
R1は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換または非置換(C6−C10)アリールからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C8)アルコキシアルキル、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C6−C10)アリールアミノからなる群から選択され、
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリールおよびアミドからなる群から選択され、
R4は、水素および(C1−C6)アルキルからなる群から選択され、
R5は、αまたはβアミノ酸あるいはアミド結合を形成するαまたはβアミノ基を介して(I)のカルボニルに結合するαまたはβアミノアミド基である]
により表される化合物もしくは薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグあるいはプロドラッグとして作用することができる物質。 - 式中、R5が以下の構造:
R6は、天然に存在するかまたは天然に存在しないアミノ酸またはその対応するアミド誘導体の側鎖であり、該アミド誘導体は、NR8R9(式中、R8およびR9は、独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)ジヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボン酸、(C1−C6)アルキルホスホン酸、(C1−C6)アルキルスルホン酸、(C1−C6)ヒドロキシアルキルカルボン酸、(C1−C6)アルキルアミド、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C8)ヘテロシクロアルキル、(C6−C8)アリール、(C5−C8)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキルカルボン酸からなる群から選択され、あるいはR8およびR9は、Nと一緒になって、非置換であるか、あるいは1つまたは複数のヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸で置換された(C5−C8)複素環を形成する)により表されるアミド窒素を有し;
R7は、ヒドロキシ、(C1−C6)O−アルキル、(C3−C8)O−シクロアルキルからなる群およびNR8R9により選択され;
nは、0または1である]
により表される請求項1に記載の化合物。 - R5がαアミノ酸であり、該αアミノ基が式Iのカルボニルに結合しアミド結合を形成する、請求項2に記載の化合物。
- R5がαアミノアミドであり、該αアミノ基が式Iのカルボニルに結合しアミド結合を形成する、請求項2に記載の化合物。
- R5がβアミノ酸であり、該βアミノ基が式Iのカルボニルに結合しアミド結合を形成する、請求項2に記載の化合物。
- R5がβアミノアミドであり、該βアミノ基が式Iのカルボニルに結合しアミド結合を形成する請求項2に記載の化合物。
- プロテインキナーゼの触媒活性を請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物または塩を用いて調節する方法。
- 前記プロテインキナーゼがVEGFRおよびPDGFRからなる受容体の群から選択される請求項30に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75483505P | 2005-12-29 | 2005-12-29 | |
PCT/US2006/049406 WO2007081560A2 (en) | 2005-12-29 | 2006-12-28 | Amino acid derivatives of indolinone based protein kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009522276A true JP2009522276A (ja) | 2009-06-11 |
Family
ID=38256805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008548717A Withdrawn JP2009522276A (ja) | 2005-12-29 | 2006-12-28 | インドリノンベースのプロテインキナーゼ阻害剤のアミノ酸誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090068718A1 (ja) |
EP (1) | EP1971333A4 (ja) |
JP (1) | JP2009522276A (ja) |
KR (1) | KR20080083341A (ja) |
CN (1) | CN101389331A (ja) |
AU (1) | AU2006335099A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0620939A2 (ja) |
CA (1) | CA2635360A1 (ja) |
RU (1) | RU2008130996A (ja) |
WO (1) | WO2007081560A2 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2079727B1 (en) | 2006-09-15 | 2016-02-17 | Xcovery, INC. | Kinase inhibitor compounds |
PL2274303T3 (pl) * | 2008-03-31 | 2013-03-29 | Teva Pharma | Sposoby otrzymywania sunitynibu i jego soli |
FR2948940B1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP2545034A1 (en) | 2010-03-10 | 2013-01-16 | Synthon B.V. | A process for amidation of pyrrole carboxylate compounds |
CN113717159A (zh) * | 2021-09-16 | 2021-11-30 | 中国药科大学 | 吲哚酮类化合物及其药物组合物、制备方法及用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6878733B1 (en) * | 1999-11-24 | 2005-04-12 | Sugen, Inc. | Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases |
CN1329390C (zh) * | 2000-02-15 | 2007-08-01 | 苏根公司 | 吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 |
AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
AU2004294981A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | The Scripps Research Institute | Advanced indolinone based protein kinase inhibitors |
US20070167488A1 (en) * | 2003-12-16 | 2007-07-19 | Leo Pharma A/S | Novel therapeutic use |
KR20080017058A (ko) * | 2005-05-26 | 2008-02-25 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 향상된 인돌리논계 단백질 키나제 억제제 |
-
2006
- 2006-12-28 KR KR1020087018501A patent/KR20080083341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-28 CN CNA2006800533955A patent/CN101389331A/zh active Pending
- 2006-12-28 US US12/159,579 patent/US20090068718A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-28 EP EP06849224A patent/EP1971333A4/en not_active Withdrawn
- 2006-12-28 CA CA002635360A patent/CA2635360A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-28 RU RU2008130996/04A patent/RU2008130996A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-12-28 WO PCT/US2006/049406 patent/WO2007081560A2/en active Application Filing
- 2006-12-28 BR BRPI0620939-4A patent/BRPI0620939A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-12-28 JP JP2008548717A patent/JP2009522276A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-28 US US11/646,760 patent/US20080269212A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-28 AU AU2006335099A patent/AU2006335099A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2008130996A (ru) | 2010-02-10 |
WO2007081560A3 (en) | 2007-12-13 |
CA2635360A1 (en) | 2007-07-19 |
EP1971333A2 (en) | 2008-09-24 |
BRPI0620939A2 (pt) | 2011-11-29 |
US20090068718A1 (en) | 2009-03-12 |
WO2007081560A2 (en) | 2007-07-19 |
EP1971333A4 (en) | 2009-05-20 |
CN101389331A (zh) | 2009-03-18 |
KR20080083341A (ko) | 2008-09-17 |
US20080269212A1 (en) | 2008-10-30 |
AU2006335099A1 (en) | 2007-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2012308681B2 (en) | Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity | |
CA2649736C (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase | |
JP6976947B2 (ja) | 自己免疫疾患の処置に有用なビピラゾリル誘導体 | |
ES2905280T3 (es) | Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina | |
EP2035408A1 (fr) | Derives soufres d ' uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases | |
JP2020526543A (ja) | ロイシンリッチリピートキナーゼ2の阻害剤 | |
Monastyrskyi et al. | Development of dual casein kinase 1δ/1ε (CK1δ/ε) inhibitors for treatment of breast cancer | |
KR20080087851A (ko) | 신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조법 및 키나제억제제로서의 그의 제약 용도 | |
US7629339B2 (en) | Alkoxy indolinone based protein kinase inhibitors | |
Guo et al. | Discovery of indolin-2-one derivatives as potent PAK4 inhibitors: Structure-activity relationship analysis, biological evaluation and molecular docking study | |
JP2009522276A (ja) | インドリノンベースのプロテインキナーゼ阻害剤のアミノ酸誘導体 | |
JP2012521970A (ja) | Mps1キナーゼ阻害剤としてのn−アリール−2−(2−アリールアミノピリミジン−4−イル)ピロール−4−カルボキサミド誘導体 | |
KR20120106714A (ko) | 신규 (6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)아미드 유도체, 그의 제조법, 및 akt(pkb) 인산화 억제제로서의 그의 제약 용도 | |
JP2008542294A (ja) | 向上したインドリノン系プロテインキナーゼ阻害剤 | |
CA2547066A1 (en) | Advanced indolinone based protein kinase inhibitors | |
JP2022529643A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのベンゾ-およびピリド-ピラゾール | |
CN103819476B (zh) | 吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途 | |
MX2008008492A (en) | Amino acid derivatives of indolinone based protein kinase inhibitors | |
CN101328166A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的2-吲哚满酮衍生物 | |
MX2008009473A (en) | Sulphur-containing cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors | |
FR2951170A1 (fr) | Nouveaux derives de 1h-pyrimidin-2-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20100302 |