KR20110036588A - 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법 - Google Patents

수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20110036588A
KR20110036588A KR1020117001685A KR20117001685A KR20110036588A KR 20110036588 A KR20110036588 A KR 20110036588A KR 1020117001685 A KR1020117001685 A KR 1020117001685A KR 20117001685 A KR20117001685 A KR 20117001685A KR 20110036588 A KR20110036588 A KR 20110036588A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sunitinib
group
pxrd pattern
peaks
mixture
Prior art date
Application number
KR1020117001685A
Other languages
English (en)
Inventor
알렉산드르 제고로브
알레스 가벤다
파벨 브라스피어
아우구스또 카나베씨
프란체스카 스카르피따
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20110036588A publication Critical patent/KR20110036588A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Abstract

본 발명은 수니티닙 아세테이트 및 상기 중간체의 다형을 통한 수니티닙 말레이트 I형의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

수니티닙 및 이의 염 및 이들의 다형{SUNITINIB AND SALTS THEREOF AND THEIR POLYMORPHS}
관련 출원 정보
본 출원은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된 미국 가특허 출원 2008년 7월 24일자 61/137,005호; 2008년 8월 6일자 61/086,589호; 2008년 8월 11일자 61/087,859호; 2008년 8월 14일자 61/088,961호; 2008년 8월 14일자 61/088,998호; 2008년 9월 4일자 61/094,341호; 2008년 9월 17일자 61/097,592호; 2008년 10월 14일자 61/105,154호; 2008년 10월 24일자 61/108,078호; 2008년 11월 10일자 61/113,044호; 2008년 12월 30일자 61/141,385호; 2009년 3월 30일자 61/164,542호; 2009년 5월 13일자 61/177,717호를 우선권으로 주장한다.
기술 분야
본 발명은 수니티닙 아세테이트 다형 및 수니티닙 염기, 이의 제조 방법 및 결정질 수니티닙 말레이트 1형의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식
Figure pct00001
의 수니티닙 염기, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리딘)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드는 하기 화학식
Figure pct00002
의 수니티닙 말레이트와 같은 수니티닙 염의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다.
수니티닙 말레이트는 Pfizer, Inc사가 SUTENT®란 상표명으로 미국에서 시판하는 멀티-키나제 억제제이다. SUTENT®는 이마티닙 메실레이트에 대한 과민증 또는 질환 진행 후의 위장관 간질 종양의 치료 및 진행된 신장 세포암의 치료를 위하여 FDA에 의하여 승인되었다. SUTENT®는 12.5 mg, 25 mg 또는 50 mg의 수니티닙에 상당하는 수니티닙 말레이트의 양을 함유하는 경질 캡슐로서 입수할 수 있다. 캡슐은 불활성 성분인 만니톨, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈(K-25) 및 스테아르산마그네슘과 함께 수니티닙 말레이트를 함유한다.
미국 특허 6,573,293호("293 특허")는 수니티닙 염기 및 이의 염의 제조와 이들 염의 용도에 관한 것이다. '293 특허는 피롤리딘의 존재 하에 에탄올 중에서 5-포르밀-2,4-1H-피롤-3-카르복실산(2-디에틸아미노에틸)아미드를 5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온과 축합시키는 것에 의한 수니티닙 염기의 합성에 관한 것이다. 문헌['293 특허, 204 칼럼, 11. 33-50 (실시예 80, 대안적 합성)] 참조. 이렇게 제조된 수니티닙 염기를 여과에 의하여 반응 혼합물로부터 분리하고, 에탄올로 세정하고, 에탄올 중에서 슬러러화 하고, 여과에 의하여 슬러리로부터 분리하고, 에탄올로 세정하고, 진공 건조시켜 오렌지색 고체를 얻는다. 동 문헌 참조.
미국 특허 7,119,209호("209 특허")도 수니티닙 염기의 제조에 관한 것이다. '209 특허는 4-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드, N,N-디에틸에틸렌디아민 및 5-플루오로옥신돌을 아세토니트릴 중에서 트리에틸아민의 존재 하에 반응시키는 것에 의한 수니티닙의 제조에 관한 것이다. 문헌('209 특허, 15 칼럼, 11. 1-36) 참조. 이렇게 제조된 수니티닙 염기를 여과에 의하여 반응 혼합물로부터 분리하고, 아세토니트릴로 세정하고, 진공 건조하였다.
미국 공보 2003/0069298호 및 미국 공보 2007/0191458호는 수니티닙 염기, L-말레산 및 용매의 반응에 의한 수니티닙 L-말레이트의 제조에 관한 것이다. 또한, 이의 I형(본 명세서에서는 "1형"으로서도 언급됨) 및 II형도 개시된다.
결정질 수니티닙 말레이트 I형은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 13.2 및 24.2°2-θ에서의 회절 피크, 더 바람직하게는 약 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2-θ에서의 회절 피크, 가장 바람직하게는 결정형 I에 대해 표 1에 열거된 바와 같은 회절 피크를 특징으로 한다.
Figure pct00003
본 발명은 수니티닙 말레이트의 제조를 위한 유용한 중간체로서 사용될 수 있는 신규한 수니티닙 염, 수니티닙 아세테이트, 이의 제조 방법 및 이것으로부터 결정질 수니티닙 말레이트 1형으로의 전환을 제공한다. 또한, 본 발명은 수니티닙 말레이트 1형의 다른 제조 방법을 제공한다.
발명의 개요
일 구체예에서, 수니티닙 말레이트 1형은 수니티닙 염기, 약산 및 L-말레산을 알콜 또는 물과 알콜의 혼합물 중에서 반응시키고, 수니티닙 말레이트의 상기 결정형 1을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 수니티닙 아세테이트를 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 5.1, 9.6, 10.2, 12.8 및 16.9 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 12에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴, 약 165.2, 134.5, 130.4, 118.7, 115.7, 112.5 및 110.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 최저 화학 이동을 나타내는 신호 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서의 다른 신호 사이에 약 63.6, 32.9, 28.8, 17.1, 14.1, 10.8 및 9.2 ± 0.1 ppm의 화학 이동차를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 20에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 아세테이트의 결정형을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 6.1, 11.0, 15.8, 16.4 및 20.2 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 17에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴, 약 166.1, 133.0, 119.0, 114.5, 109.9 및 108.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 최저 화학 이동을 나타내는 신호 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서의 다른 신호 사이에 약 65.0, 31.9, 17.9, 13.4, 8.8 및 7.5 ± 0.1 ppm의 화학 이동차를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 21에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 아세테이트의 결정형을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 수니티닙 말레이트를 제조하는 데 상기 수니티닙 아세테이트 및 이의 결정형을 사용하는 것을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명 방법에 따라 결정질 수니티닙 아세테이트를 제조하고 이것을 수니티닙 말레이트로 전환시키는 것을 포함하는 수니티닙 말레이트의 제조 방법을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은, 피리딘, 디옥산, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 n-프로판올의 혼합물, N-메틸-피롤리돈("NMP") 및 톨루엔의 혼합물, 디메틸술폭시드("DMSO"), DMSO 및 에틸아세테이트의 혼합물, 이소프로판올, NMP 및 n-프로판올의 혼합물, 메탄올 및 물의 혼합물, 물, 에탄올 및 아세톤의 혼합물, NMP, 2-메틸테트라히드로푸란, 물, 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 용매 및 수니티닙 말레이트를 포함하는 혼합물을 제공하는 것을 포함하는, 약 13.2 및 24.2°2-θ에서 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 수니티닙 말레이트의 제조 방법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 7.7, 9.1, 10.1, 12.0, 14.5, 23.4 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.2, 7.7, 9.3, 12.4, 14.5, 23.2 및 27.4 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 4에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 7에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 5.9, 8.9, 11.8, 20.6, 22.6 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 8에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.0, 7.4, 8.9, 11.9, 23.4 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 10에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 및 6.1, 7.9, 9.2, 12.1, 15.2, 22.9 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 11에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물을 메탄올, 에탄올 또는 물에 현탁시키는 것을 포함하는, 약 13.2 및 24.2°2-θ에서 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 수니티닙 말레이트의 제조 방법을 포함하는데, 여기서 용매가 메탄올 또는 에탄올일 경우, 조성물은 6.0, 7.7, 9.1, 10.1, 12.0, 14.5, 23.4 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.2, 7.7, 9.3, 12.4, 14.5, 23.2 및 27.4 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 4에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 7에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 5.9, 8.9, 11.8, 20.6, 22.6 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 8에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.0, 7.4, 8.9, 11.9, 23.4 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 10에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 및 6.1, 7.9, 9.2, 12.1, 15.2, 22.9 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 11에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되고, 용매가 물인 경우, 조성물은 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 7에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물; 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 L의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 결정질 수니티닙 염기 VIII형의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 F의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 4는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 G의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 H의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 6은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 I의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 7은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 K의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 8은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 Q의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 9는 결정질 수니티닙 말레이트 1형의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 10은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 O의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 11은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 P의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 12는 결정질 수니티닙 아세테이트 알파형의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 13은 결정질 수니티닙 아세테이트 알파형의 DSC 써모그램을 도시한 것이다.
도 14는 결정질 수니티닙 아세테이트 알파형의 TGA 써모그램을 도시한 것이다.
도 15는 결정질 수니티닙 아세테이트 알파형의 전체폭 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 16은 결정질 수니티닙 아세테이트 알파형의 상세한 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 17은 결정질 수니티닙 아세테이트 베타형의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 18은 결정질 수니티닙 아세테이트 베타형의 DSC 써모그램을 도시한 것이다.
도 19는 결정질 수니티닙 아세테이트 베타형의 TGA 써모그램을 도시한 것이다.
도 20은 결정질 수니티닙 아세테이트 베타형의 전체폭 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 21은 결정질 수니티닙 아세테이트 베타형의 상세한 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 22는 결정질 수니티닙 염기 XX형의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 23은 결정질 수니티닙 염기 XXI형의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 24는 결정질 수니티닙 염기 XXII형의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용되는 용어 "결정질 수니티닙 말레이트 1형"은 약 13.2 및 24.2°2-θ, 더 바람직하게는, 약 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2-θ에서의 회절 피크를 특징으로 하는 결정형을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 L"은 6.2, 7.6, 9.3, 12.4, 14.6, 22.9 및 27.4 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴, 도 1에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "결정질 수니티닙 염기 VIII형"은 3.8, 7.6, 8.5, 9.5, 10.4, 11.4, 16.5, 17.8, 20.6 및 27.0°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 2에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 수니티닙 염기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 F"는 6.0, 7.7, 9.1, 10.1, 12.0, 14.5, 23.4 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 3에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 G"는 6.2, 7.7, 9.3, 12.4, 14.5, 23.2 및 27.4 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 4에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 H"는 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 5에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 I"는 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 6에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 K"는 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 7에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 Q"는 5.9, 8.9, 11.8, 20.6, 22.6 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 8에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 O"는 6.0, 7.4, 8.9, 11.9, 23.4 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 10에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물 P"는 6.1, 7.9, 9.2, 12.1, 15.2, 22.9 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PARD 패턴 및 도 11에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실온" 또는 "상온"은 약 15℃ ∼ 약 3O℃의 온도, 더 바람직하게는 약 20℃ ∼ 약 25℃의 온도를 의미한다.
본 발명은 수니티닙 말레이트의 제조를 위한 유용한 중간체로서 사용될 수 있는 신규한 수니티닙 염, 수니티닙 아세테이트, 이의 제조 방법 및 이것으로부터 결정질 수니티닙 말레이트 1형으로의 전환을 제공한다.
본 출원인은 수니티닙 아세테이트는 가용성이고 분리 없이도 계내에서 수니티닙 말레이트로 전환될 수 있으므로 수니티닙 아세테이트를 통해 수니티닙 말레이트를 제조하는 것이 유리함을 발견하였다. 또한, 수니티닙 아세테이트는 결정질 고체로서 분리될 수 있는데, 이것은 일반적으로 정제, 분리 및 취급을 용이하게 하므로 유리하다.
본 발명에 의하여 제공되는 제1 방법은 수니티닙 아세테이트와 같은 다른 부가염을 통하여 이들 염의 분리를 실시하지 않고 수니티닙 말레이트를 생성한다.
일 구체예에서, 수니티닙 말레이트 1형은 수니티닙 염기, 약산 및 L-말레산을 알콜 또는 물과 알콜의 혼합물 중에서 반응시키고, 수니티닙 말레이트의 상기 결정형 1을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약산"은 약 3.40 ∼ 약 9.50, 바람직하게는 약 3.40 ∼ 약 6.00, 더 바람직하게는 약 3.40의 pKa를 갖는 산을 의미한다.
일반적으로, 수니티닙 염기 및 약산 사이의 반응은 수니티닙의 산부가염을 제공한다. 바람직하게는, 수니티닙 염기, 약산 및 알콜 또는 물과 알콜의 혼합물을 조합하여 제1 용액을 수득하며, 이것은 바람직하게는 가열된다.
바람직하게는, 약 40℃ ∼ 약 60℃의 온도로 가열한다.
바람직하게는, 약산은 아세트산, 포름산, 아스코르브산, 벤조산, 숙신산, n-부티르산, 프로피온산 및 붕산으로 이루어지는 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 약산은 아세트산 또는 포름산이다. 가장 바람직하게는, 약산은 아세트산이다.
바람직하게는, 수니티닙의 산부가염은 수니티닙 아세테이트 또는 수니티닙 포르메이트이다.
바람직하게는, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어지는 군에서 선택되고, 더 바람직하게는 에탄올이다.
일반적으로, 산부가염은 상기 용매에 가용성이고 당업자가 고려할 수 있는 다른 용매에도 가용성이다. 필요에 따라, 산부가염은 예컨대 침전 및 여과에 의하여 용액으로부터 회수될 수 있다. 이후 분리된 산부가염을 상기 용매에 용해시킨 다음 이것을 L-말산과 조합할 수 있다.
나아가, 이후 제1 용액을 L-말산과 조합하여 제2 용액을 수득하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 제2 용액은 알콜 중 L-말산의 용액에 제1 용액을 첨가하여 또는 그 반대로 하여 제공된다.
바람직하게는, 약 40℃ 내 약 70℃의 온도, 더 바람직하게는 약 55℃ ∼ 약 65℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 첨가를 실시한다.
약 10 ∼ 약 30분 동안, 더 바람직하게는, 약 10 ∼ 약 15분 동안 상기 용액을 유지함으로써 침전을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 약 60℃의 온도에서 용액을 유지한다. 일반적으로, 침전은 현탁액을 형성한다.
바람직하게는, 수득된 현탁액을 침전 후 약 10℃ ∼ 약 0℃, 더 바람직하게는 약 5℃ ∼ 약 0℃, 가장 바람직하게는 약 0℃의 온도로 더 냉각시킬 수 있다.
바람직하게는, 약 1 ∼ 약 6 시간, 더 바람직하게는, 약 1.5 시간 ∼ 약 2.5 시간, 가장 바람직하게는, 약 2 시간 동안 냉각시킨다.
또한, 상기 결정형을 회수하기 전에 상기 냉각된 현탁액을 이 온도에서 더 유지할 수 있다. 바람직하게는 약 0.5 ∼ 약 5 시간, 더 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 3 시간, 가장 바람직하게는 약 1 시간 동안 유지한다.
상기 결정질 수니티닙 말레이트 1형의 제조 방법은 현탁액으로부터 상기 결정형을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예컨대 현탁액을 여과하고, 침전물을 세정하고, 건조함으로써 실시할 수 있다.
바람직하게는, 세정은 에탄올로 실시한다. 일반적으로, 건조는 진공 오븐에서, 바람직하게는 약 45℃ ∼ 약 80℃, 더 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 실시한다. 건조는 바람직하게는 약 1 ∼ 약 24 시간, 더 바람직하게는 약 16 ∼ 약 18 시간, 가장 바람직하게는 약 18 시간 동안 실시한다. 앞에서 언급한 바와 같이, 신규한 수니티닙 염도 제공된다.
일 구체예에서, 본 발명은 수니티닙 아세테이트를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 수니티닙 아세테이트는 분리된 형태로 제공된다. 바람직하게는, 분리된 수니티닙 아세테이트는 고체, 더 바람직하게는 결정질이다. 수니티닙 아세테이트와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "분리된"은 이것이 형성되는 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리된 수니티닙 아세테이트에 해당한다.
본 명세서에서는 수니티닙 아세테이트의 두 결정형이 보고된다.
수니티닙 아세테이트의 제1 결정형은 약 5.1, 9.6, 10.2, 12.8 및 16.9 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 12에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴, 약 165.2, 134.5, 130.4, 118.7, 115.7, 112.5 및 110.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 최저 화학 이동을 나타내는 신호 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서의 다른 신호 사이에 약 63.6, 32.9, 28.8, 17.1, 14.1, 10.8 및 9.2 ± 0.1 ppm의 화학 이동차를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 20에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 한다. 이 형태는 알파형으로 표시될 수 있다.
일반적으로, 100∼180 ppm의 화학 이동 영역에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호는 약 101.6 ± 1.0 ppm에 있다.
수니티닙 아세테이트 알파형은 약 17.4, 17.7, 23.1, 26.0 및 27.0 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 13에 나타낸 바와 같은 DSC 써모그램 및 도 14에 나타낸 바와 같은 TGA 써모그램으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다.
결정질 수니티닙 아세테이트 알파형은 수니티닙 아세테이트의 아세트산 용매화물이다. 바람직하게는, TGA로 측정할 때 아세트산의 양은 약 20 중량% ∼ 약 26 중량%, 더 바람직하게는 약 22 중량% ∼ 24 중량%, 가장 바람직하게는 약 23 중량%이다.
수니티닙 아세테이트의 제2 결정형은 약 6.1, 11.0, 15.8, 16.4 및 20.2 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 17에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴, 약 166.1, 133.0, 119.0, 114.5, 109.9 및 108.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 최저 화학 이동을 나타내는 신호 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서의 다른 신호 사이에 약 65.0, 31.9, 17.9, 13.4, 8.8 및 7.5 ± 0.1 ppm의 화학 이동차를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 21에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 한다. 이 형태는 베타형으로 표시될 수 있다.
일반적으로, 100∼180 ppm의 화학 이동 영역에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호는 약 101.1 ± 1.0 ppm에 있다.
베타형으로 표시되는 수니티닙 아세테이트는 약 9.1, 18.2, 24.4, 25.0 및 29.3 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 써모그램 및 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA 써모그램으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다.
결정질 수니티닙 아세테이트 베타형은 무수이다.
TGA로 측정할 때 수니티닙 아세테이트 베타형 중의 아세트산의 양은 바람직하게는 약 11% ∼ 약 15 중량%, 더 바람직하게는 약 12% ∼ 14 중량%, 가장 바람직하게는 약 13 중량%이다.
상기 수니티닙 아세테이트의 결정형은 수니티닙 염기, 아세트산 및 용매를 함유하는 혼합물을 제공하는 것을 포함하는 방법으로 제조될 수 있는데, 이 혼합물로부터 결정질 수니티닙 아세테이트가 침전되고, 수니티닙 염기 몰당량당 약 5 몰당량 초과의 아세트산을 사용할 경우 알파형이 수득되고, 수니티닙 염기 몰당량당 약 1 ∼ 약 2 몰당량의 아세트산을 사용할 경우 베타형이 수득된다.
일반적으로, 상기 혼합물은 용매중 아세트산 및 수니티닙 염기의 용액을 제공한 다음 상기 결정형을 침전시키는 것에 의하여 수득된다.
상기 용액은 분리된 수니티닙 염기를 용매중에 용해시키고 아세트산과 조합함으로써 또는 수니티닙 염기가 형성된 반응 혼합물(바람직하게는 이 혼합물은 용매도 함유함)을 아세트산과 조합함으로써 제조할 수 있다. 이 혼합물은 바람직하게는 수니티닙 아실 클로라이드 유도체 및 2-디에틸아미노에틸아민을 반응시켜 수니티닙 염기를 제공하는 것으로 제조될 수 있다.
바람직하게는, n-부탄올, 디이소프로필 에테르 및 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE")의 혼합물, 에탄올 및 MTBE의 혼합물, n-부탄올 및 MTBE의 혼합물 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.
바람직하게는, 수니티닙 염기 몰당량당 약 5 ∼ 약 14 몰당량의 아세트산을 사용할 경우, 알파형이 얻어진다.
임의로, 침전 유도 전에 용액을 약 45℃ ∼ 약 65℃, 더 바람직하게는 약 60℃ ∼ 약 50℃의 온도로 가열할 수 있다.
상기 용액을 유지하거나 상기 용액에 반용매, 예컨대 MTBE를 첨가하여, 또는 반용매를 첨가한 다음 냉각하여 침전을 유도할 수 있다.
바람직하게는, 결정형이 침전되는 약 60분 동안 상기 용액을 교반함으로써 유지한다.
바람직하게는, 약 -15℃ ∼ 약 5℃, 더 바람직하게는 약 -10℃의 온도로 냉각한다.
바람직하게는, 상기 용액을 침전 후 약 -15℃ ∼ 약 5℃, 더 바람직하게는 약 -10℃의 온도로 더 냉각시킬 수 있다.
수니티닙 아세테이트의 결정형의 제조 방법은 상기 결정형을 현탁액으로부터 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예컨대 수니티닙 아세테이트 알파형을 포함하는 현탁액을 여과하고, 세정 및 건조함으로써 실시될 수 있다. 바람직하게는, 세정은 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE")로 실시된다. 바람직하게는, 건조는 공기에서 실시된다. 바람직하게는, 건조는 약 20℃ ∼ 약 25℃, 더 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 실시된다. 바람직하게는, 건조는 약 1 ∼ 12 시간, 더 바람직하게는 약 1 ∼ 약 3 시간 동안 실시된다.
얻어진 결정형 알파 및 베타는 정제를 위하여 추가로 MTBE 중에 슬러리화될 수 있다.
수니티닙 아세테이트 및 이의 결정형은 예컨대 이하에 설명되는 바와 같이 수니티닙 말레이트, 바람직하게는 수니티닙 말레이트 1형을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명 방법에 따라 수니티닙 아세테이트 및 결정형을 제조하고 이것을 예컨대 상기 언급한 바와 같은 수니티닙 말레이트로 전환시키는 것을 포함하는 수니티닙 말레이트의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 수니티닙 아세테이트 및 이의 결정형은 본 발명 방법의 임의의 구체예에 따라 제조된다.
얻어진 수니티닙 말레이트는 약 13.2 및 24.2°2-θ("1형")에서의 회절 피크를 특징으로 한다.
또한, 결정형 1은 수니티닙 말레이트 및 피리딘, 디옥산, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 n-프로판올의 혼합물, N-메틸-피롤리돈("NMP") 및 톨루엔의 혼합물, 디메틸술폭시드("DMSO"), DMSO 및 에틸아세테이트의 혼합물, 이소프로판올, NMP 및 n-프로판올의 혼합물, 메탄올 및 물의 혼합물, 물, 에탄올 및 아세톤의 혼합물, NMP, 2-메틸테트라히드로푸란, 물, 에탄올, 메탄올 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 것을 포함한 다른 방법으로 제조될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 용매가 디옥산, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 경우, 혼합물은 바람직하게는 용매 중에서 수니티닙 염기와 말산을 반응시켜 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함하는 방법으로 제공되는 현탁액이다.
먼저, 수니티닙 염기, 말산 및 상기 언급한 바와 같은 용매를 조합하여 현탁액을 제공한다. 이어서, 현탁액을 가열하여 수니티닙 말레이트의 결정형 1을 포함하는 상기 혼합물을 얻는다. 바람직하게는, 약 60℃ ∼ 약 120℃의 온도로 가열한다.
임의로, 수니티닙 말레이트의 결정형 1을 회수하기 전에 상기 혼합물을 냉각시킨다. 바람직하게는, 약 25℃ ∼ 약 20℃의 온도로 냉각한다.
다른 바람직한 구체예에서, 용매가 피리딘일 경우, 혼합물은 피리딘 중에서 말산 및 수니티닙 염기를 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제공되는 용액이다.
바람직하게는, 말산과 반응시키기 전에 수니티닙 염기를 피리딘에 용해시킨다.
바람직하게는, 피리딘 중 수니티닙 염기의 용해는 약 95℃ ∼ 105℃의 온도에서 실시한다. 더 바람직하게는, 상기 용해는 약 100℃의 온도로 실시한다.
이후 용액을 말산, 바람직하게는, L-말산과 조합하여 제2 용액을 제공한다. 이후 결정형 1이 용액으로부터 침전되어 혼합물을 제공하며 이것으로부터 결정형 1이 회수된다.
바람직하게는, 제2 용액을 유지함으로써 침전을 유도한다. 바람직하게는, 용액을 약 20℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 유지한다.
다른 바람직한 구체예에서, 용매는 메탄올과 물의 혼합물이며, 이 혼합물은 바람직하게는 상기 용매 중에서 말산과 수니티닙 염기를 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 제공되는 현탁액이다.
먼저, 수니티닙 염기를 메탄올에 현탁시킨 다음 현탁액을 말산과 조합하여 제2 현탁액을 제공하고 이로부터 1형을 회수한다. 바람직하게는, 수중 용액의 형태로 말산을 첨가한다.
바람직하게는, 수니티닙 염기와 말산 간의 반응은 실온에서 실시한다.
다른 구체예에서, 용매가 디메틸아세트아미드와 n-프로판올의 혼합물, N-메틸-피롤리돈("NMP")과 톨루엔의 혼합물 및 N-메틸-피롤리돈("NMP")과 n-프로판올의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택될 경우, 상기 혼합물은 상기 용매 중에서 말산과 수니티닙 염기를 반응시켜 수니티닙 말레이트를 제공하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제공되며, 수니티닙 말레이트는 용액을 n-프로판올, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 반용매와 혼합함으로써 침전된다.
바람직하게는, 이후 침전된 결정형 1을 회수한다.
바람직하게는, 수니티닙 염기, 용매 및 말산을 조합하여 혼합물을 얻은 다음, 이것을 임의로 가열하여 상기 용액을 제공한다. 바람직하게는 약 35℃ ∼ 약 60℃의 온도로, 더 바람직하게는 약 40℃의 온도로 가열한다.
또한, 용액에 반용매를 첨가하여 현탁액인 상기 혼합물을 얻는다. 바람직하게는, 반용매를 약 35℃ ∼ 약 40℃의 온도에서, 더 바람직하게는, 약 20℃ ∼ 약 40℃의 온도에서 첨가한다.
임의로, 현탁액을 약 30분 ∼ 약 3 시간, 더 바람직하게는, 약 1 ∼ 1.5 시간, 가장 바람직하게는, 약 1 시간 동안 동일한 온도에서 유지한다.
이어서, 상기 형태를 회수하기 전에 상기 현탁액을 약 10℃ ∼ 약 0℃, 더 바람직하게는 약 0℃의 온도로 냉각한다.
다른 바람직한 구체예에서, 용매가 물, 에탄올 및 아세톤의 조합인 경우, 현탁액인 상기 혼합물은 반용매로서 에탄올과 아세톤의 혼합물 및 용매로서 물의 혼합물로부터 수니티닙 말레이트를 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제공된다.
먼저, 수니티닙 말레이트를 물에 용해시켜 용액을 제공한다. 이어서, 에탄올 및 아세톤을 용액에 첨가하여 제2 용액을 제공하고 이로부터 수니티닙 말레이트의 결정형 1을 침전시킨 다음 회수할 수 있다.
제2 용액을 유지시켜 수니티닙 말레이트 1형을 침전시킬 수 있다. 바람직하게는, 용액을 약 40℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 유지한다.
다른 바람직한 구체예에서, 용매가 N-메틸- 피롤리돈("NMP")일 경우, 현탁액인 상기 혼합물은 N-메틸-피롤리돈 ("NMP")으로부터 수니티닙 말레이트를 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제공되는 현탁액이다.
먼저, 수니티닙 말레이트를 N-메틸-피롤리돈("NMP")에 용해시켜 용액을 제공한다. 바람직하게는, 약 100℃의 온도로 가열함으로써 용해시킨다.
바람직하게는, 가열된 용액을 냉각시켜 수니티닙 말레이트의 결정형 1을 침전시킨다.
바람직하게는, 밤새 침전을 실시한다.
상기 결정질 수니티닙 말레이트 1형의 제조 방법은 상기 혼합물로부터 결정질 수니티닙 말레이트 1형을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예컨대 혼합물의 여과 및 건조에 의하여 실시할 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 40℃ ∼ 약 70℃의 온도에서, 바람직하게는, 약 16 시간 ∼ 약 20 시간 동안 실시한다.
또다른 바람직한 구체예에서, 용매가 물, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 경우, 상기 혼합물은 L-말산 및 수니티닙 염기를 함유하는 조성물 L을 상기 용매 중에 슬러리화하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제공된다.
바람직하게는, 상기 슬러리는 결정형의 회수 전에 약 3일 동안 유지한다. 바람직하게는, 용매가 완전히 제거될 때까지 슬러리를 유지한다.
또다른 바람직한 구체예에서, 용매가 메탄올인 경우, 상기 혼합물은 분말 결정 수니티닙 염기 VIII형 및 분말 결정 L-말산을 혼합하여 양 분말의 혼합물을 얻고 상기 혼합 분말을 메탄올과 합하여 수니티닙 말레이트 1형을 얻는 것을 포함하는 방법에 의하여 제공될 수 있다.
바람직하게는, 양 분말을 혼합하기 전에 따로따로 분쇄한다. 바람직하게는, 혼합시, 균질 분말이 형성된다. 바람직하게는, 막자 사발에서 막자를 이용하여 분쇄한다. 바람직하게는, 진탕하여 균질화한다.
이후 상기 분말을 메탄올과 조합하고, 혼합물을 약 3일 동안 유지하여 수니티닙 말레이트 1형을 얻는다.
결정질 수니티닙 말레이트 1형은 또한 조성물 F, G, H, I, K, O, P 및 Q 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 수니티닙 염기와 L-말산을 함유하는 조성물을 메탄올, 에탄올 또는 물에 현탁시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있는데, 여기서, 용매가 메탄올 또는 에탄올일 경우, 조성물은 조성물 F, G, H, I, K, O, P 및 Q 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되고, 용매가 물일 경우, 조성물은 조성물 H, I, K 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
바람직하게는, 얻어진 수니티닙 말레이트 결정형 1의 회수 전에 현탁액을 유지시킨다. 바람직하게는, 현탁액을 약 3일 동안 유지시킨다. 바람직하게는, 현탁액을 약 실온의 온도에서 유지시킨다. 더 바람직하게는, 현탁액을 약 20℃ ∼ 약 30℃의 온도에서 유지시킨다.
조성물 F, G, H, I, K, O, P 및 Q는 예컨대 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된 WO 공개공보 20090067686호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 6.2, 9.0, 13.0, 19.3 및 22.4 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 22에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택된 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기의 결정형을 포함한다. 이 형태는 XX형으로 표시될 수 있다.
수니티닙 염기 XX형은 약 11.9, 18.1, 23.8 및 25.4 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다.
결정질 수니티닙 염기 XX형에서 아세트산의 양은 용액 1H NMR로 측정할 때 0.5% w/w 이하인 것이 바람직하다.
상기 수니티닙 염기 XX형의 결정형은 약 120℃의 온도에서 수니티닙 아세테이트 알파형을 건조하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
상기 수니티닙 염기 XX형의 결정형은 또한 MTBE 또는 에탄올과 MTBE의 혼합물로부터 수니티닙 아세테이트 알파형을 결정화하고 상기 얻어진 결정형을 약 75℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
바람직하게는, 진공하에서 건조시킨다.
일반적으로, 현재의 방법에서는 아세트산을 증발시켜 0.5% w/w 이하의 아세트산을 함유하는 결정질 수니티닙 염기를 유도한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 6.2, 10.9, 12.4, 15.9 및 26.2 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 23에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택된 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기의 결정형을 포함한다. 이 형태는 XXI형으로 표시될 수 있다.
수니티닙 염기 XXI형은 약 3.7, 17.3, 18.2 및 19.0 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택된 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 수니티닙 염기 XXI형 중 아세트산의 양은 용액 1H NMR로 측정할 때 0.5% w/w 이하인 것이 바람직하다.
상기 수니티닙 염기 XXI형의 결정형은 에탄올 및 디이소프로필 에테르를 포함하는 혼합물로부터 수니티닙 아세테이트를 결정화하고 얻어진 결정형을 약 75℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게는, 진공하에서 건조시킨다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 3.8, 7.7, 11.5, 18.0 및 26.7 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 24에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택된 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기의 결정형을 포함한다. 이 형태는 XXII형으로 표시될 수 있다.
수니티닙 염기 XXII형은 약 9.6, 10.3, 15.8 및 16.9 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택된 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다.
수니티닙 염기 XXII형 중 아세트산의 양은 용액 1H NMR로 측정할 때 0.5% w/w 이하인 것이 바람직하다.
상기 수니티닙 염기 XXII형의 결정형은 수니티닙 아세테이트 베타형을 건조시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게는, 약 120℃의 온도에서 수니티닙 아세테이트 베타형을 가열함으로써 건조시킨다. 바람직하게는, 진공하에 건조시킨다.
실시예
PXRD
XRD 회절은 X-선 분말 회절계에서 실행하였다: PanAlytical X'pert Pro 분말 회절계, CuKα 방사선, λ = 1.5418Å. X'Celerator 검출기 활성 길이 (2세타) = 2.122 mm, 실험실 온도 22-25℃. 제로 백그라운드 샘플-홀더를 사용하였다. 분석 전에, 샘플을 막자와 막자 사발을 이용하여 온건하게 분쇄하여 미세한 분말을 수득하였다. 분쇄된 샘플을 샘플 홀더의 공동 안으로 조절하고 커버 유리를 이용하여 샘플 표면을 평활하게 하였다.
측정 매개변수:
스캔 범위: 적어도 4 - 40°2-θ;
스캔 방식: 연속;
스텝 사이즈: 0.0167°;
스텝당 시간: 21 s;
샘플 스핀: 16 rpm;
샘플 홀더: 석영판.
DSC
DSC 측정을 시차 주사 열량계 DSC823e(Mettler Toledo)에서 실행하였다. PIN이 있는 알루미나 도가니 40 μl를 샘플 제조를 위해 사용하였다. 샘플의 일반적인 중량은 1.5∼3.5 mg이었다. 프로그램: 온도 범위 40℃ 이하 300℃ 이상, 50 ml/분의 질소 흐름 하에 10℃/분.
TGA
TGA 측정을 열중량분석기 TGA851e(Mettler Toledo)에서 실행하였다. 알루미나 도가니 70 μl를 샘플 제조를 위해 사용하였다. 샘플의 일반적인 중량은 7∼13 mg이었다. 프로그램: 온도 범위 40℃ 이하 300℃ 이상, 가열 속도 10℃/분, 질소 흐름 50℃/분.
고상 13 C NMR
매직 앵글 스피닝(MAS) 진동수 11 kHz에서 Bruker Avance 500 WB/US NMR 분광계(독일 칼스루에, 2003)를 사용하여 AU 13C CP/MAS NMR 스펙트럼을 125 MHz에서 측정하였다. 모든 경우 미세하게 분말화된 샘플을 4 mm ZrO2 로터에 두고 표준 CPMAS 펄스 프로그램을 사용하였다. 데이터의 수득 동안 고전력 쌍극자 짝풀림 TPPM(2-펄스상-변조)을 적용하였다. 상 변조각은 15°였고, 플립-펄스 길이는 4.8 μs였다. Bi(1H)장의 인가된 장동 진동수(nutation frequency)는 89.3 kHz였다. 교차 편광 동안 Bi(13C) 및 Bi(1H) 장의 장동 진동수는 62.5 kHz이고 반복 지연은 4 s였다. 스캔수는 3600이었으므로 총 실험 시간은 약 4 시간이었다. 13C 스케일을 외부 표준으로서 글리신을 사용하여 눈금조정하였다(176.03 ppm - 낮은 장 카르보닐 신호).
조사 전에 NMR 분광계를 완전히 눈금조정하고 모든 실험 매개변수를 조심스럽게 최적화하였다. 표준 최적화 절차 동안 KBr을 이용하여 매직 앵글을 설정하고 아다만탄 샘플을 사용하여 자기장의 균일성을 최적화하였다(반 높이에서 생성되는 선폭 Δv1/2은 250 ms의 수득 시간에 3.5 Hz 미만이었음). 빠른 회전 동안 샘플의 마찰열을 고려하여 모든 NMR 실험을 305K에서 실시하였다(정확한 온도 캘리브레이션(calibration)을 실시함).
용액 1 H NMR
도구: Bruker Avance III(1H에 대하여 400.13 MHz, 13C에 대하여 100.61 MHz, DMSO-d6, 3O℃). 프로톤 스펙트럼을 기록하고 에틸(1 ppm, 6H) 및 아세틸(1.9 ppm, 3H) 기의 신호가 나타나는 상부 영역을 적분하여 아세트산/수니티닙의 비를 결정하였다.
실시예 1: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기(600 mg)를 100℃에서 피리딘(5 ml)에 용해시키고 L-말산(230 mg)을 상기 고온의 용액에 첨가하였다. 약간 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 수니티닙 말레이트가 20℃에서 밤새 형성되었다.
실시예 2: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기(300 mg) 및 L-말산(101 mg)에 디옥산(10 ml)을 첨가하고 슬러리를 10분 동안 환류 온도로 가열하여 수니티닙 말레이트 1형(374 mg)의 형성을 촉진하였다.
실시예 3: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기(300 mg), L-말산(101 mg) 및 부틸 아세테이트(10 ml)를 10분 동안 가열하여 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, n-헥산으로 세정하고 공기에서 건조시켰다.
실시예 4: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙(300 mg)에 L-말산(101 mg) 및 AcOEt(10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 77℃로 가열한다, 침전 후 수득된 고체를 여과하고, 공기에서 건조시킨다.
실시예 5: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
1 g의 수니티닙 염기를 3 ml의 N-메틸 피롤리돈에 용해시키고, 실온에서 0.336 g의 말산을 (고형분으로서) 첨가하고, 용액을 40℃로 가열한 다음 15 ml의 톨루엔을 첨가하였더니 침전이 관찰되었다. 현탁액을 40℃에서 1 시간 동안 유지한 다음 0℃로 냉각하고, 여과하고 톨루엔으로 세정하였다. 16 시간 동안 진공 하에 60℃에서 건조시켰다.
실시예 6: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
2 g의 수니티닙 염기를 실온에서 교반 하에 6 ml의 NMP에 현탁시켰다. 0.673 g의 말산을 상기 혼합물에 첨가하고 온도를 40℃에 설정하였다. 30분 후 40 ml의 n-프로판올을 적가하고, 현탁액을 0℃로 냉각하고, 여과하고 10 ml의 n-프로판올로 세정하였다. 16 시간 동안 진공 하에 70℃에서 건조시켰다.
실시예 7: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
2 g의 수니티닙 염기를 실온에서 교반 하에 6 ml의 DMA에 현탁시켰다. 0.673 g의 말산을 상기 혼합물에 첨가하고 온도를 40℃에 설정하였다. 30분 후 40 ml의 n-프로판올을 적가하고, 현탁액을 0℃로 냉각하고, 여과하고 10 ml의 n-프로판올로 세정하였다. 16 시간 동안 진공 하에 70℃에서 건조시켰다.
실시예 8: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
5 g의 수니티닙 염기를 100 ml의 메탄올에 현탁시켰다. 15 ml의 물에 용해시킨 0.684 g의 말산을 실온에서 첨가하였다. 혼합물의 부분 용해가 관찰되었고 5분 후 침전물이 형성되었다. 현탁액을 여과하고 50 ml의 메탄올로 세정하였다. 16 시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
실시예 9: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
1 g의 수니티닙 염기를 20 ml의 메탄올에 현탁시켰다. 3 ml의 물에 용해시킨 0.332 g의 말산을 실온에서 첨가하였다. 혼합물의 부분 용해가 관찰되었고 5분 후 침전물이 형성되었다. 현탁액을 여과하고 10 ml의 메탄올로 세정하였다. 16 시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
실시예 10: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
0.5 g의 수니티닙 말레이트를 80℃에서 3.5 g의 물에 용해시키고, 3.5의 에탄올 및 7 g의 아세톤으로 희석시키고, 실온에서 밤새 정치하여 결정화하고, 여과하고 아세톤으로 세정하였다. 20 시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
실시예 11: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
0.5 g의 수니티닙 말레이트를 100℃에서 3.5 g의 NMP에 용해시킨 다음, 실온에서 밤새 정치하여 서서히 결정화하였다. 결정을 여과하고 헥산으로 세정하였다. 20 시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
실시예 12: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기 및 L-말산(10 mg)을 함유하는 조성물 L을 유리병에 계량해 넣은 다음, 10 μL의 물을 첨가하고, 유리병을 진탕함으로써 블렌드를 혼합하였다. 유리병을 닫고 건조될 때까지 상온에서 3일 동안 정치시켜 1형을 얻었다.
실시예 13: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기 및 L-말산(10 mg)을 함유하는 조성물 L을 유리병에 계량해 넣은 다음, 10 μL의 메탄올을 첨가하고, 유리병을 진탕함으로써 블렌드를 혼합하였다. 유리병을 닫고 건조될 때까지 상온에서 3일 동안 정치시켜 1형을 얻었다.
실시예 14: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기 및 L-말산(10 mg)을 함유하는 조성물 L을 유리병에 계량해 넣은 다음, 10 μL의 에탄올을 첨가하고, 유리병을 진탕함으로써 블렌드를 혼합하였다. 유리병을 닫고 건조될 때까지 상온에서 3일 동안 정치시켜 1형을 얻었다.
실시예 15: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
1:1 몰비의 수니티닙 염기(VIII형) 및 L-말산의 혼합물(280 mg)을 제조하였다. 상기 수니티닙 염기 및 L-말산을 막자와 막자 사발에 의하여 따로따로 분말화하였다. 분말화된 수니티닙 염기(210 mg)를 유리병에 계량해 넣은 다음 분말화된 L-말산(70 mg)을 동일한 유리병에 첨가하였다. 이후 손으로 유리병을 흔들어 혼합물을 균질화하였다. 혼합물(10 mg)을 유리병에 계량해 넣은 다음, 10 μL의 메탄올을 첨가하고, 유리병을 진탕함으로써 블렌드를 혼합하였다. 유리병을 닫고 건조될 때까지 상온에서 3일 동안 정치시켜 1형을 얻었다.
실시예 16: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
1 g의 수니티닙 염기를 실온에서 4 ml의 DMSO에 현탁시켰다. 0.336 g의 말산을 (고형분으로서) 첨가하여 용액을 얻은 다음, 20 ml의 에틸 아세테이트를 한방울씩 적가하였더니 침전이 관찰되었다. 현탁액을 20∼25℃에서 1 시간 동안 유지한 다음 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 16∼18 시간 동안 진공 하에 80℃에서 건조시켜 1.03 g의 수니티닙 말레이트를 얻었다.
실시예 17: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
250 ml의 반응기에 0.672 g(1 당량)의 L-말산을 로딩하고 실온에서 40 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다.
혼합물을 60℃로 가열하였다. 따라서, 수니티닙 아세테이트의 용액을 다음과 같이 제조하였다: 2 g의 수니티닙 염기(1 당량)를 10 ml의 물에 현탁시킨 다음 0.30 g(1 당량)의 아세트산을 교반 하에 첨가하여 용액을 얻었다. 이 용액을 60℃에서 메탄올 중 말산의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 60℃에서 10분 후, 혼합물을 2 시간 내에 0℃로 냉각하고 정치시켜 다시 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 얻어진 고체를 gooch P3에서 여과하고 3 x 5 ml의 에탄올로 세정하였다.
이것을 18 시간 동안 80℃에서 진공 하에 오븐 건조시켜 2.21 g의 수니티닙 말레이트를 얻었다.
실시예 18(a)-(h): 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기 및 L-말산(10 mg)을 함유하는 조성물 F, G, H, I, K, O, P 또는 Q를 유리병에 붓고 약 10 μl의 메탄올을 첨가하였다. 유리병을 닫고 현탁액을 건조될 때까지 3일 동안 상온에서 정치하여 1형을 얻었다.
실시예 19(a)-(h): 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기 및 L-말산(10 mg)을 함유하는 조성물 F, G, H, I, K, O, P 또는 Q를 유리병에 붓고 약 10 μl의 에탄올을 첨가하였다. 유리병을 닫고 현탁액을 건조될 때까지 3일 동안 상온에서 정치하여 1형을 얻었다.
실시예 20(a)-(c): 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 염기 및 L-말산(10 mg)을 함유하는 조성물 H, I 또는 K를 유리병에 붓고 약 10 μl의 물을 첨가하였다. 유리병을 닫고 현탁액을 건조될 때까지 3일 동안 상온에서 정치하여 1형을 얻었다.
실시예 21: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
250 ml의 반응기에 0.74 g(1.1 당량)의 L-말산을 로딩하고 실온에서 40 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다.
혼합물을 60℃로 가열하였다. 따라서, 수니티닙 포르메이트의 용액을 다음과 같이 제조하였다: 2 g의 수니티닙 염기(1 당량)를 10 ml의 물에 현탁시킨 다음 0.24 g(1.05 당량)의 포름산을 교반 하에 첨가하여 용액을 얻었다. 이 용액을 60℃에서 에탄올 중 말산의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 60℃에서 10분 후, 혼합물을 2 시간 내에 0℃로 냉각하고 정치시켜 다시 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 얻어진 고체를 gooch P3에서 여과하고 3 x 5 ml의 에탄올로 세정하였다.
이것을 18 시간 동안 80℃에서 진공 하에 오븐 건조시켜 2.1 g의 수니티닙 말레이트를 얻었다.
실시예 22: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
수니티닙 아세테이트의 용액을 다음과 같이 제조하였다: 10 g의 수니티닙 염기(1 당량)를 50 ml의 물에 현탁시킨 다음 1.58 g(1.05 당량)의 아세트산을 교반 하에 첨가하여 용액을 얻었다. 이 용액을 60℃로 가열하였다. 이후 이 온도에서 160 ml의 에탄올을 첨가하였다.
3.7 g(1.1 당량)의 L-말산을 실온에서 40 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 60℃에서 수니티닙 아세테이트의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 10분 후, 혼합물을 2 시간 내에 0℃로 냉각하고 정치시켜 다시 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 얻어진 고체를 gooch P3에서 여과하고 3 x 50 ml의 에탄올로 세정하였다.
이것을 18 시간 동안 80℃에서 진공 하에 오븐 건조시켜 12.4 g의 수니티닙 말레이트를 얻었다.
실시예 23: 수니티닙 말레이트 1형의 제조
3 g의 수니티닙 염기(1 당량)를 9 ml(3 부피)의 아세트산에 현탁시켜 용액을 얻었다. 이 용액을 40℃로 가열하였다. 이후 33 ml(11 부피)의 무수 에탄올을 이 온도에서 첨가하고 용액을 60℃로 가열하였다.
1.1 g(1.1 당량)의 L-말산을 실온에서 3 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 60℃의 온도에서 수니티닙 아세테이트의 용액에 첨가한다.
60℃에서 15분 후 혼합물을 3 시간 내에 0℃로 냉각하고 정치시켜 다시 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 얻어진 고체를 gooch P3에서 여과하고 3 x 6 ml의 에탄올로 세정하였다.
이것을 18 시간 동안 60℃에서 진공 하에 오븐 건조시켜 3.37 g의 수니티닙 말레이트를 얻었다(84% 수율 및 HPLC에 의한 99.85% 순도 HPLC).
실시예 24: 수니티닙 아세테이트 알파형의 제조
수니티닙 염기(1.5 g)를 n-부탄올(7.5 ml)에 현탁시키고 아세트산(2.3 ml)을 20섭에서 교반하면서 한부분씩 첨가하였다. 아세트산의 첨가는 2분 이내에 수니티닙 염기의 완전한 용해를 촉진하였다. 오렌지색 침전물이 형성되는 60분 동안 용액을 교반하였다. 침전물을 여과로 회수하고, t-부틸 메틸 에테르(50 ml)로 세정하고, 20℃에서 12 시간 동안 공기에서 건조시켰다(수율 1.074 g).
실시예 25: 수니티닙 아세테이트 알파형의 제조
수니티닙 염기(1.3 g)를 20℃에서 5분 동안 교반함으로써 아세트산(10 ml)에 용해시켰다. 이후 교반하면서 디이소프로필 에테르(20분)를 30분 이내에 첨가하였다. 이후 용액을 여과하고 t-부틸 메틸 에테르(50 ml)를 5분 이내에 교반 용액에 첨가하였다. 이렇게 형성된 오렌지색 침전물을 여과로 회수하고, t-부틸 메틸 에테르(50 ml)로 세정하고, 공기에서 12 시간 동안 20℃에서 건조시켰다(수율 1.425 g).
실시예 26: 수니티닙 아세테이트 알파형의 제조
20℃에서 10분 동안 교반함으로써 수니티닙 염기(3 g)를 아세트산(6 ml) 및 무수 에탄올(6 ml)에 용해시키고 용액을 50℃로 가열하였다. 이후, 메틸 tert-부틸 에테르(60 ml)를 교반하면서 30분 이내에 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. -10℃에서 16 시간 후, 고형분을 여과하고, 2 x 20 ml의 MTBE로 세정하고, 1 시간 동안 필터에서 건조시켜 적색 고체를 얻었다.
실시예 27: 수니티닙 아세테이트 알파형의 제조
실시예 26에서 얻은 1.5 g의 고체를 25℃에서 25 ml의 MTBE로 30분 동안 슬러리화한 다음 gooch P3에서 여과하고 1 시간 동안 필터에서 건조시켰다.
실시예 28: 수니티닙 아세테이트 베타형의 제조
수니티닙 염기(3 g)를 20℃에서 교반하면서 n-부탄올(15 ml)에 현탁시킨 다음, 1.05 당량(0.45 ml)의 아세트산을 첨가하였더니 용해가 관찰되었고, 1∼2' 후 오렌지색 고체가 침전되었다. 혼합물을 60℃로 가열하고 다른 6 ml의 n-부탄올을 첨가하였다. 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르(60 ml)를 교반하면서 10분 이내에 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 -10℃로 냉각시켰다. -10℃에서 1 시간 후, 고형분을 여과하고, 2 x 20 ml의 MTBE로 세정하고 필터에서 1 시간 동안 건조시켰다.
실시예 29: 수니티닙 아세테이트 베타형의 제조
실시예 28에서 얻은 1.5 g의 고체를 25℃에서 25 ml의 MTBE로 30분 동안 슬러리화한 다음 gooch P3에서 여과하고 1 시간 동안 필터에서 건조시켰다.
실시예 30: 수니티닙 아세테이트 베타형의 제조
수니티닙 염기(3 g)를 20℃에서 교반하면서 n-부탄올(15 ml)에 현탁시키고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이후 1.05 당량(0.45 ml)의 아세트산을 첨가하였더니 용해가 관찰되었고, 1∼2' 후 오렌지색 고체가 침전되었다. 다른 6 ml의 n-부탄올 및 다른 0.45 ml의 아세트산을 첨가하였다. 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르(60 ml)를 교반하면서 10분 이내에 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 -10℃로 냉각시켰다. -10℃에서 16 시간 후, 고형분을 여과하고, 2 x 20 ml의 MTBE로 세정하고 필터에서 1 시간 동안 건조시켰다.
실시예 31: 수니티닙 아세테이트 베타형의 제조
수니티닙 염기(4 g)를 20∼25℃에서 교반하면서 n-부탄올(12 ml)에 현탁시켰다. 이후 1.05 당량(0.45 ml)의 아세트산을 첨가하였더니 용해가 관찰되었고, 1∼2' 후 오렌지색 고체가 침전되었다. 다른 6 ml의 n-부탄올 및 다른 0.45 ml의 아세트산을 첨가하였다. 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르(80 ml)를 교반하면서 10분 이내에 20∼25℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 -10℃로 냉각시켰다. -10℃에서 16 시간 후, 고형분을 여과하고, 2 x 20 ml의 MTBE로 세정하고 필터에서 1 시간 동안 건조시켜 4 g의 수니티닙 아세테이트를 얻었다.
실시예 32: 수니티닙 아세테이트 베타형의 제조
실시예 30에서 얻은 1.5 g의 고체를 25℃에서 25 ml의 MTBE로 30분 동안 슬러리화한 다음 gooch P3에서 여과하고 1 시간 동안 필터에서 건조시켰다.
실시예 33: 수니티닙 아세테이트의 제조
수니티닙 염기(1O g, 0.025 mol)를 20℃에서 교반하면서 n-부탄올(70 ml)에 현탁시킨 다음, 1.05 당량(0.45 ml)의 아세트산을 첨가하였더니 용해가 관찰되었고, 약 5분 후 오렌지색 고체가 침전되었다. 혼합물을 60℃로 가열하고 메틸 tert-부틸 에테르(200 ml)를 교반하면서 40분 이내에 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 -10℃로 냉각시켰다. -10℃에서 16 시간 후, 고형분을 여과하고, 2 x 20 ml의 MTBE로 세정하고 필터에서 1 시간 동안 건조시켰다. 따라서, 10.8 g의 수니티닙 아세테이트(94% 수율)를 얻었다.
실시예 34: 수니티닙 아세테이트로부터 수니티닙 말레이트로의 전환
1O g의 수니티닙 아세테이트를 20℃에서 50 ml의 물에 용해시킨 다음, 20 ml의 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 다른 170 ml의 에탄올을 첨가하고 교반하였다. 이어서, 10 ml의 에탄올에 용해된 3.7 g의 L-말산을 교반 하에 첨가하여 용액을 얻었다. 용액을 60℃에서 10∼15분 동안 교반되게 둔 다음 혼합물을 2 시간에 0℃로 냉각하고 이 온도에서 다시 1 시간 동안 교반되도록 두었다. 얻어진 고체를 gooch P3에서 여과하고 2 x 30 ml의 에탄올로 세정하였다. 고체를 50℃에서 18 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 10.8의 수니티닙 말레이트(수니티닙 염기로부터 87% 수율 및 HPLC법으로 99.88% 순도)를 얻었다.
실시예 35: 수니티닙 아세테이트로부터 수니티닙 말레이트로의 전환
1O g의 수니티닙 아세테이트를 20℃에서 50 ml의 물에 용해시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하고 다른 190 ml의 에탄올을 첨가하고 교반하였다. 이어서, 10 ml의 에탄올에 용해된 3.7 g의 L-말산을 교반 하에 첨가하여 용액을 얻었다. 용액을 60℃에서 10∼15분 동안 교반되게 둔 다음 혼합물을 2 시간에 0℃로 냉각하고 이 온도에서 다시 1 시간 동안 교반되도록 두었다. 얻어진 고체를 gooch P3에서 여과하고 2 x 30 ml의 에탄올로 세정하였다. 고체를 50℃에서 18 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 10.8의 수니티닙 말레이트(수니티닙 염기로부터 87% 수율 및 HPLC법으로 99.88% 순도)를 얻었다.
실시예 36: 염기의 분리 없이 수니티닙 아세테이트의 형성
6 g의 수니티닙 아실 클로라이드 유도체(SAC)를 반응기에 로딩하고 90 ml의 2-메틸테트라히드로푸란을 로딩하고 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 2.9 ml의 2-디에틸아미노에틸아민을 40℃에서 5분에 한방울씩 첨가하였다. 부분 용해가 관찰된 다음 생성물의 침전이 일어났다. 1 시간 후, 반응이 완결되었고(수니티닙 에스테르가 2% 미만이 될 때까지): 90 ml의 물 및 2N HCl을 pH 2까지 40℃에서 상기 현탁액에 첨가하였다.
두 상을 40℃에서 분리하고 유기상을 버렸다. 수성상을 90 ml의 2-메틸테트라히드로푸란으로 40℃에서 교반 하에 한번 더 세정하였다. 두 상을 다시 분리하고 유기상을 버렸다.
이후 수성상을 40±2℃에서 5% 암모니아 수용액으로 pH 9.0로 염기성화하였다.
30분 교반 후, 현탁액을 90℃로 가열하고, 100 ml의 1-부탄올을 첨가하였더니 상 분리와 더불어 완전한 용해가 관찰되었다. 두 상을 90℃에서 분리하고 유기상을 다시 반응기에 로딩하고 70℃에서 잔류 30 ml(5 부피)까지 농축하였더니, SUN Base가 침전되기 시작하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각하고 이 온도에서 1.1 ml의 아세트산을 첨가하여 완전히 용해시켰다. 120 ml의 MTBE를 상기 온도에서 약 30분에 한방울씩 첨가한 다음 혼합물을 2 시간에 0℃로 냉각하고 0℃에서 16 시간 동안 교반하고 Gooch P3에서 여과하고 MTBE로 세정하고 젖은 고형분을 4 시간 동안 필터에서 건조시켰다.
6.4 g의 수니티닙 아세테이트(SAC로부터 76% 수율)를 HPLC법에 의하여 99.5% 순도로 얻었다.
반응기에서 30 ml의 물 및 6 g의 수니티닙 아세테이트를 로딩하고 25섭에서 약 10분 동안 교반하였다. 용액을 40℃로 가열하고 데칼라이트 패트에서 여과하여 맑게 하였다. 용액을 60℃로 가열하고 114 ml의 에탄올을 약 30분에 첨가하였다. 이어서, 6 ml의 에탄올 중 1.94 g의 L-말산 용액을 약 10분에 한방울씩 첨가하고 교반하였다. 첨가를 끝내고 혼합물을 2 시간에 35℃로 냉각한 다음 동일한 온도에서 3∼4 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 약 5 시간에 0℃로 냉각한 다음 이 온도에서 10 시간 동안 교반되도록 두었다. 얻어진 고체를 Gooch P3에서 여과하고 3 x 1O ml의 에탄올로 세정하고, 젖은 고체를 16∼18 시간 동안 80℃에서 진공 건조하여 6.2 g의 수니티닙 말레이트(90% 수율 및 HPLC법으로 99.7% 순도)를 얻었다.
실시예 37: 수니티닙 아세테이트 알파형으로부터 수니티닙 말레이트의 형성
수니티닙 염기(3 g)를 아세트산(6 ml) 및 무수 에탄올(6 ml)에 교반하면서 10분 동안 20℃에서 용해시키고 용액을 50℃로 가열하였다. 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르(60 ml)를 교반하면서 30분 내에 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. -10℃에서 16 시간 후, 고체를 여과하고, 2 x 20 ml의 MTBE로 세정하고, 1 시간 동안 필터에서 건조시켜 적색 고체(3.1 g, 90% 수율)을 얻었다.
반응기에서 15 ml의 물 및 3 g의 수니티닙 아세테이트를 로딩하고 25℃에서 약 10분 동안 교반하였다. 용액을 40℃로 가열하고 데칼라이트 패트에서 여과하여 청징하게 하였다. 용액을 60℃로 가열하고 57 ml의 에탄올을 약 30분에 첨가하였다. 이어서, 3 ml의 에탄올 중 0.97 g의 L-말산 용액을 약 10분에 한방울씩 첨가하고 교반하였다. 첨가 완료 후 2 시간에 혼합물을 35℃로 냉각시킨 다음 동일한 온도에서 3∼4 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 약 5 시간에 0℃로 냉각시킨 다음 NLT 10 시간 동안 이 온도에서 교반되도록 두었다. 얻어진 고체를 Gooch P3에서 여과하고 3 x 5 ml의 에탄올로 세정하고 젖은 고체를 16∼18 시간 동안 80℃에서 진공 건조하여 3.1 g의 수니티닙 말레이트(90% 수율 및 HPLC법으로 99.7% 순도)를 얻었다.
실시예 38: 수니티닙 염기 XX형의 제조
수니티닙 아세테이트 알파형을 열린 유리병에서 1 시간 동안 100 Pa 진공 하에 120℃에서 가열하였다.
실시예 39: 수니티닙 염기 XX형의 제조
수니티닙 염기(D형, 5 g)를 아세트산(10 ml) 및 무수 에탄올(10 ml)에 교반하면서 5분 동안 20℃에서 용해시키고 용액을 40℃로 가열하였다. 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르(100 ml)를 교반하면서 30분내에 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각하였더니, 침전이 일어났다. -10℃에서 2시간 후, 고체를 여과하고 16 시간 동안 75℃에서 진공 건조하여 4.8 g의 오렌지색 고체를 얻었다.
실시예 40: 수니티닙 염기 XX형의 제조
수니티닙 염기(D형, 7 g)를 아세트산(17.5 ml)에 교반하면서 5분 동안 20℃에서 용해시키고 용액을 45℃로 가열하였다. 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르(140 ml)를 교반하면서 30분내에 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각하였더니, 침전이 일어났다. -10℃에서 2시간 후, 고체를 여과하고 16 시간 동안 75℃에서 진공 건조하여 5.3 g의 오렌지색 고체를 얻었다.
실시예 41 : 수니티닙 염기 XXI형의 제조
수니티닙 아세테이트(1 g)를 무수 에탄올(20 ml)에 교반하면서 20℃에서 현탁시키고 혼합물을 40℃로 가열하였다. 이어서, 디이소프로필 에테르(40 ml)를 교반하면서 10분내에 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 -10℃로 냉각하고, -10℃에서 2 시간 후, 고체를 여과하고 16 시간 동안 75℃에서 진공 건조하여 0.8 g의 오렌지색 고체를 얻었다.
실시예 42: 수니티닙 염기 XXII형의 제조
수니티닙 아세테이트 베타형을 열린 유리병에서 1 시간 동안 100 Pa 진공 하에 120℃에서 가열하였다.

Claims (27)

  1. 약 13.2 및 24.2°2-θ에서의 회절 피크를 특징으로 하는 수니티닙 말레이트 결정형 1의 제조 방법으로서, 수니티닙 염기, 약산 및 L-말산을 알콜 또는 물과 알콜의 혼합물 중에서 반응시키고 상기 수니티닙 말레이트의 결정형 1을 침전시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 수니티닙 염기, 약산 및 알콜 또는 물과 알콜의 혼합물을 조합하여 제1 용액을 얻는 것인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 약산은 아세트산, 포름산, 아스코르브산, 벤조산, 숙신산, n-부티르산, 프로피온산 및 붕산으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 알콜은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 수니티닙 말레이트의 결정형 1을 회수하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  6. 수니티닙 아세테이트.
  7. 제6항에 있어서, 분리된 형태인 수니티닙 아세테이트.
  8. 제6항에 있어서, 고체형인 수니티닙 아세테이트.
  9. 제6항에 있어서, 결정형인 수니티닙 아세테이트.
  10. 약 5.1, 9.6, 10.2, 12.8 및 16.9 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 12에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴, 약 165.2, 134.5, 130.4, 118.7, 115.7, 112.5 및 110.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 최저 화학 이동을 나타내는 신호 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서의 다른 신호 사이에 약 63.6, 32.9, 28.8, 17.1, 14.1, 10.8 및 9.2 ± 0.1 ppm의 화학 이동차를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 20에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 아세테이트의 결정형.
  11. 약 17.4, 17.7, 23.1, 26.0 및 27.0 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 13에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램 및 도 14에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 하는 수니티닙 아세테이트의 결정형.
  12. 제10항에 있어서, 결정형이 아세트산 용매화물인 수니티닙 아세테이트의 결정형.
  13. 약 6.1, 11.0, 15.8, 16.4 및 20.2 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 17에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴, 약 166.1, 133.0, 119.0, 114.5, 109.9 및 108.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 최저 화학 이동을 나타내는 신호 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서의 다른 신호 사이에 약 65.0, 31.9, 17.9, 13.4, 8.8 및 7.5 ± 0.1 ppm의 화학 이동차를 갖는 고상 13C NMR 스펙트럼, 도 21에 도시된 고상 13C NMR 스펙트럼 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 아세테이트의 결정형.
  14. 제13항에 있어서, 약 9.1, 18.2, 24.4, 25.0 및 29.3 ± 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 18에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램 및 도 19에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 하는 수니티닙 아세테이트의 결정형.
  15. 제13항에 있어서, 결정형이 무수물인 수니티닙 아세테이트의 결정형.
  16. 수니티닙 염기, 아세트산 및 용매를 함유하는 혼합물을 제공하는 것을 포함하는 수니티닙 아세테이트의 제조 방법으로서, 이 혼합물로부터 결정질 수니티닙 아세테이트가 침전되며, 수니티닙 염기 몰당량당 약 5 몰당량 초과의 아세트산을 사용할 경우 제10항의 수니티닙 아세테이트의 결정형이 수득되고, 수니티닙 염기 몰당량당 약 1 ∼ 약 2 몰당량의 아세트산을 사용할 경우 제13항의 수니티닙 아세테이트의 결정형이 수득되는 것인 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 용매 중 아세트산 및 수니티닙 염기의 용액을 제공한 다음 상기 결정형을 침전시키는 것에 의하여 혼합물을 수득하는 것인 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 분리된 수니티닙 염기를 용매에 용해시키고 아세트산과 조합함으로써 또는 수니티닙 염기가 형성된 반응 혼합물을 아세트산과 조합함으로써 용액을 제조할 수 있는 것인 제조 방법.
  19. 제16항에 있어서, 용매가 n-부탄올, 디이소프로필 에테르와 메틸 tert 부틸 에테르("MTBE")의 혼합물, 에탄올과 MTBE의 혼합물, n-부탄올과 MTBE의 혼합물 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 용액을 유지하거나 반용매를 첨가하여 침전을 유도하는 것인 제조 방법.
  21. 제17항에 있어서, 결정형을 현탁액으로부터 회수하는 것을 더 포함하는 제조 방법.
  22. 수니티닙 말레이트의 제조를 위한 제10항 내지 제12항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정질 수니티닙 아세테이트의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 수니티닙 말레이트가 약 13.2 및 24.2°2-θ에서의 회절 피크를 특징으로 하는 것인 용도.
  24. 제16항에 따라 결정질 수니티닙 아세테이트를 제조하고 이것을 수니티닙 말레이트로 전환시키는 것을 포함하는 수니티닙 말레이트의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 수득된 수니티닙 말레이트가 약 13.2 및 24.2°2-θ에서의 회절 피크를 특징으로 하는 것인 제조 방법.
  26. 피리딘, 디옥산, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 n-프로판올의 혼합물, N-메틸-피롤리돈("NMP") 및 톨루엔의 혼합물, 디메틸술폭시드("DMSO"), DMSO 및 에틸아세테이트의 혼합물, 이소프로판올, NMP 및 n-프로판올의 혼합물, 메탄올 및 물의 혼합물, 물, 에탄올 및 아세톤의 혼합물, NMP, 2-메틸테트라히드로푸란, 물, 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 용매 및 수니티닙 말레이트를 포함하는 혼합물을 제공하는 것을 포함하는, 약 13.2 및 24.2°2-θ에서의 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 수니티닙 말레이트의 제조 방법.
  27. 6.0, 7.7, 9.1, 10.1, 12.0, 14.5, 23.4 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.2, 7.7, 9.3, 12.4, 14.5, 23.2 및 27.4 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 4에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 7에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 5.9, 8.9, 11.8, 20.6, 22.6 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 8에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.0, 7.4, 8.9, 11.9, 23.4 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 10에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 및 6.1, 7.9, 9.2, 12.1, 15.2, 22.9 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 11에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된, 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을, 메탄올, 에탄올 또는 물에 현탁시키는 것을 포함하는, 약 13.2 및 24.2°2-θ에서 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 수니티닙 말레이트의 제조 방법으로서,
    용매가 메탄올 또는 에탄올일 경우, 조성물은 6.0, 7.7, 9.1, 10.1, 12.0, 14.5, 23.4 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.2, 7.7, 9.3, 12.4, 14.5, 23.2 및 27.4 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 4에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 7에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 5.9, 8.9, 11.8, 20.6, 22.6 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 8에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.0, 7.4, 8.9, 11.9, 23.4 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 10에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 및 6.1, 7.9, 9.2, 12.1, 15.2, 22.9 및 27.7 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 11에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되고,
    용매가 물인 경우, 조성물은 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0 ± 0.2°2-θ로 이루어지는 군에서 선택되는 위치에서 임의의 5개 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 7에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물; 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
KR1020117001685A 2008-07-24 2009-07-23 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법 KR20110036588A (ko)

Applications Claiming Priority (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13700508P 2008-07-24 2008-07-24
US61/137,005 2008-07-24
US8658908P 2008-08-06 2008-08-06
US61/086,589 2008-08-06
US8785908P 2008-08-11 2008-08-11
US61/087,859 2008-08-11
US8896108P 2008-08-14 2008-08-14
US8899808P 2008-08-14 2008-08-14
US61/088,961 2008-08-14
US61/088,998 2008-08-14
US9434108P 2008-09-04 2008-09-04
US61/094,341 2008-09-04
US9759208P 2008-09-17 2008-09-17
US61/097,592 2008-09-17
US10515408P 2008-10-14 2008-10-14
US61/105,154 2008-10-14
US10807808P 2008-10-24 2008-10-24
US61/108,078 2008-10-24
US11304408P 2008-11-10 2008-11-10
US61/113,044 2008-11-10
US14138508P 2008-12-30 2008-12-30
US61/141,385 2008-12-30
US16454209P 2009-03-30 2009-03-30
US61/164,542 2009-03-30
US17771709P 2009-05-13 2009-05-13
US61/177,717 2009-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110036588A true KR20110036588A (ko) 2011-04-07

Family

ID=41110747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117001685A KR20110036588A (ko) 2008-07-24 2009-07-23 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법

Country Status (5)

Country Link
US (2) US8618309B2 (ko)
EP (1) EP2373642A2 (ko)
KR (1) KR20110036588A (ko)
CA (1) CA2731605A1 (ko)
WO (1) WO2010011834A2 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010041134A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Medichem, S.A. Process for preparing a 3-pyrrole subsituted 2-indolinone malate salt
WO2011058521A2 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib
AU2011210327A1 (en) * 2010-01-29 2012-08-23 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of L-malic acid salt of sunitinib
WO2011100325A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Sicor Inc. Polymorphs of sunitinib salts
AU2011222470A1 (en) * 2010-03-04 2012-09-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the direct preparation of malic acid salt of sunitinib
ES2709110T3 (es) 2012-03-23 2019-04-15 Laurus Labs Ltd Un proceso mejorado para la preparación de sunitinib y sus sales de adición de ácido
WO2014167436A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Sunitinib glucuronate salt & process for preparation thereof
WO2015031604A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Crown Bioscience, Inc. Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same
CA2838587A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-18 Hari Babu Matta Pure crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY130363A (en) * 2000-02-15 2007-06-29 Sugen Inc "pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors"
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
EP3168218B1 (en) * 2001-08-15 2018-11-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament
JP2005508953A (ja) * 2001-10-10 2005-04-07 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての３−［４−（置換ヘテロサイクリル）−ピロール−２−イルメチリデン］−２−インドリノン誘導体
BR0307721A (pt) * 2002-02-15 2005-01-25 Upjohn Co Processo para preparação de derivados de indolinona
TW200418836A (en) 2002-09-10 2004-10-01 Pharmacia Italia Spa Formulations comprising an indolinone compound
US20040209937A1 (en) 2003-02-24 2004-10-21 Sugen, Inc. Treatment of excessive osteolysis with indolinone compounds
KR101030720B1 (ko) * 2003-04-18 2011-04-26 후지필름 가부시키가이샤 표시장치용 차광막, 그 제조방법 및 이것을 형성하기 위한 조성물
WO2005053614A2 (en) 2003-11-26 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced indolinone based protein kinase inhibitors
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
BRPI0609957A2 (pt) 2005-05-12 2010-05-11 Pfizer uso de malato de sunitinib na preparação de um medicamento para o tratamento de cáncer
EP2220072A2 (en) 2007-11-21 2010-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
WO2009104021A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs and processes for their preparation
CA2720943A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of sunitinib base
AU2009286521A1 (en) 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs of sunitinib and processes for their preparation
CN102197035A (zh) 2008-08-25 2011-09-21 基因里克斯(英国)有限公司 舒尼替尼的结晶形式及其制备方法
WO2010041134A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Medichem, S.A. Process for preparing a 3-pyrrole subsituted 2-indolinone malate salt
WO2011033472A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of sunitinib

Also Published As

Publication number Publication date
US20110118477A1 (en) 2011-05-19
US9067915B2 (en) 2015-06-30
EP2373642A2 (en) 2011-10-12
WO2010011834A2 (en) 2010-01-28
US20130296575A1 (en) 2013-11-07
WO2010011834A3 (en) 2010-05-20
US8618309B2 (en) 2013-12-31
CA2731605A1 (en) 2010-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110036588A (ko) 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법
US7956048B2 (en) Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
JP6081763B2 (ja) ダサチニブ多形体およびその調製プロセス
US8217061B2 (en) Polymorphs of sorafenib tosylate and sorafenib hemi-tosylate, and processes for preparation thereof
EP2571863B1 (en) Nilotinib salts and crystalline forms thereof
US11149017B2 (en) Solid state forms of apalutamide
US9895377B2 (en) Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
EP2253629A1 (en) Polymorphs of racemic sunitinib malate, compositions containing them and preparation thereof
KR20040086452A (ko) 항암 화합물 ｚｄ1839의 신규한 결정질 형태
US8329740B2 (en) Polymorphs of sunitinib malate
KR20100125300A (ko) Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1ｈ-피롤-3-카복스아미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법
JP5730986B2 (ja) プラスグレル塩の結晶性形態
EP3344607A1 (en) Solid state forms of selexipag
WO2012061469A2 (en) Crystalline forms of pralatrexate
AU2011284341A1 (en) N-Methylformamide solvate of dasatinib
JP7152122B2 (ja) エダラボン塩
WO2012071425A1 (en) Solid state forms of sorafenib besylate, and processes for preparations thereof
JP2020536944A (ja) ３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態
CN102239163A (zh) 通过乙酸舒尼替尼和它们的多晶型物制备苹果酸舒尼替尼的方法
WO2011100325A2 (en) Polymorphs of sunitinib salts
HU231012B1 (hu) Lapatinib sók
KR20090009898A (ko) 염 및 그의 결정 변체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application