SK286565B6 - Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)]metanónu a jeho solí - Google Patents

Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)]metanónu a jeho solí Download PDF

Info

Publication number
SK286565B6
SK286565B6 SK1046-2003A SK10462003A SK286565B6 SK 286565 B6 SK286565 B6 SK 286565B6 SK 10462003 A SK10462003 A SK 10462003A SK 286565 B6 SK286565 B6 SK 286565B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
indole
cyano
salts
ethyl
Prior art date
Application number
SK1046-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10462003A3 (sk
Inventor
Hel�Ne Crassier
Uwe Eckert
Henning B�Ttcher
Andreas Bathe
Steffen Emmert
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK10462003A3 publication Critical patent/SK10462003A3/sk
Publication of SK286565B6 publication Critical patent/SK286565B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C07D201/04—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement
    • C07D201/06—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement from ketones by simultaneous oxime formation and rearrangement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4- fluórfenetyl)-piperazin-1-yl]metanónu a jeho solí, pri ktorom sa formyluje indolester všeobecného vzorca (II), získaný formylester všeobecnéhovzorca (III) sa necháva reagovať s hydroxylamínomza získania derivátu oxímu všeobecného vzorca (IV), ktorý konvertuje na kyánindolester všeobecného vzorca (V), ktorý sa zmydelňuje za získania 3-kyán-1H-indol-7-karboxylovej kyseliny, ktorá sa necháva reagovať s 1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínom alebo s jeho soľou, pričom R znamená vždy C1-6alkylalebo arylalkyl a získaná zásada vzorca (I) sa premení na svoju soľ spracovaním kyselinou.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy (3-kyano-lH-indol-7-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónu vzorca (I)
a jeho solí a medziproduktov na túto prípravu.
Doterajší stav techniky (3-Kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl ]-metanón a jeho zodpovedajúce fyziologicky prijateľné soli majú prekvapivo selektívnu afinitu pre 5-HT2A receptory. Osobitne sú selektívnymi 5-HT2A antagonistami.
Antagonisty 5-HT2A majú klinicky antipsychotickú aktivitu so žiadnymi alebo s minimálnymi vedľajšími účinkami a sú preto antipsychotikami majúcimi málo vedľajších účinkov. Okrem toho sa môžu používať na ošetrovanie neurologických ochorení pripisovaných rozrušeniu serotonergickej transmisie, ako sú depresia, stavy úzkosti, panické stavy, nutkavé správanie, bolesť, poruchy spánku, nespavosť, poruchy prijímania potravy, ako je anorexia nervosa a bulímia, návykové správanie, závislosť od určitých látok spôsobujúcich návyk, ako sú LSD a MDMA, na ošetrovanie kardiovaskulárnych porúch, ako sú rôzne chorobné angíny, Reynaudsov syndróm, bolesti v lýtkových svaloch pri chôdzí, srdcová alebo periférna vaskuláma spazma, fibromyalgia, srdcová arytmia a na ošetrovanie trombotických chorôb, pretože zlúčeniny podľa vynálezu bránia agregácii krvných doštičiek. V kombinácii s klasickými alebo s atypickými neuroleptikami môžu byť vedľajšie účinky potlačené. V dôsledku znižovania očného tlaku sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu používať tiež v terapii glaukómu. Pri použití zlúčenín podľa vynálezu sa môžu potlačovať otravné symptómy napríklad ergovalinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu používať ako liečivé účinné látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Môžu sa tiež používať ako medziprodukty na prípravu ďalších liečivých účinných látok.
Pretože sú (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)-piperazin-l-yl]metanón a jeho soli veľmi sľubné ako medikamenty, venuje sa spôsobu ich prípravy mimoriadne veľká pozornosť.
Úlohou vynálezu je preto vyvinúť nový a účinný variant spôsobu prípravy 5-HT2A receptorových antagonistov.
Podstata vynálezu
Spôsob prípravy (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónu vzorca (1)
a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že (1) sa formyluje indolester všeobecného vzorca (II)
(II),
SK 286565 Β6 kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylová skupinu, (2) formylester všeobecného vzorca (III)
(III), kde R má uvedený význam, vytvorený spôsobom podľa odseku (1) sa necháva reagovať s hydroxylamínom za získania derivátu oxímu všeobecného vzorca (IV),
(IV), kde R má uvedený význam, (3) oxím všeobecného vzorca (IV) sa konvertuje na kyánindolester všeobecného vzorca (V)
(V), kde R má uvedený význam, (4) ester všeobecného vzorca (V) sa zmydelňuje za získania 3-kyán-lH-indol-7-karboxylovej kyseliny, (5) 3-kyán-lH-indol-7-karboxylová kyselina sa necháva reagovať s l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínom alebo s jeho soľou za získania zlúčeniny vzorca (I) a (6) získaná zásada vzorca (I) sa premení na svoju soľ spracovaním kyselinou.
Substituent R vo všeobecnom vzorci (II) až (VI) znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu.
Alkylová skupina má výhodne 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka a je to teda napríklad skupina metylová, etylová, n-pro-pylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež pentylová, 1-, 2alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová, 1,1,2-alebo 1,2, 2-trimetylpropylová ďalej trifluórmetylová alebo pentafluóretylová skupina.
Arylalkylovou skupinou je alternatívne skupina -(CH2)0-Ar, kde znamená Ar výhodne skupinu fenylovú alebo naftylovú a o môže znamenať 0, 1 alebo 2. Arylalkylovou skupinou je predovšetkým skupina benzylová, fenyletylová alebo naftylmetylová, osobitne výhodne skupina benzylová.
Symbol R znamená výhodne skupinu metylovú alebo etylovú a predovšetkým skupinu etylovú.
Indolestery všeobecného vzorca (II) sú obchodne dostupné alebo sa môžu pripravovať, známymi spôsobmi syntézy. Spôsob prípravy sa môže napríklad vykonávať, pri použití ako východiskovej látky kyseliny
3-metyI-2-nitrobenzoovej, ktorá je obchodne dostupná, pri uskutočnení nasledujúcich reakcií:
(1) esterifikácie kyseliny 3-metyl-2-nitrobenzoovej, (2) reakcie s Ν,Ν-dimetylformamidacetalom za získania esteru kyseliny 3-(2-dimetylaminovmyl-2-nitrobenzoovej, (3) uzatvorenia kruhu v prítomnosti paládiového katalyzátora za získania indolesteru všeobecného vzorca (H).
Vhodné indolestery všeobecného vzorca (II) sú najmä metyl-lH-indol-7-karboxylát, etyl-lH-indol-7-karboxylát, terc-butyl-lH-indol-7-karboxylát a benzyl-lH-indol-7-karboxylát. Syntéza podľa vynálezu sa výhodne vykonáva pri použití etyl-lH-indol-7-karboxylátu.
Vhodnými Ν,Ν-dimetylformamidacetalmi sú napríklad N,N-dimetylformamidbis[2-(trimetylsilyl)etyl]acetal, N,N-di-metylformamiddibenzylacetal, Ν,Ν-dimetylformamiddibutylacetal, N,N-dimetylformamidditercbutylacetal, N,N-dimetylformamiddietylacetal, Ν,Ν-dimetylformamiddiizopropylacetal, N,N-dimetylformamiddimetylacetal, N,N-dimetylformamiddineopentylacetal, Ν,Ν-dimetylformamiddipropylacetal a N,N-dimetylformamidetylenacetal. Osobitne sú výhodné Ν,Ν-dimetylformamiddietylacetal a N,N-dimetylformamiddimetylacetal.
Cyklizačná reakcia v prítomnosti paládiového katalyzátora sa vykonáva podobne ako opísal LeimgruberBatcho [Clark R.D. a kol., Heterocycles 22, str. 195 až 221, 1984; Batcho D. a kol., Organic Synthesis 63, str. 214 až 225,1985].
Volené reakčné podmienky sú známe z literatúry. Je však tiež možné používať iné spôsoby známe z literatúry, ktoré tu nie sú bližšie objasnené, na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (II) (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Formylácia zlúčenín všeobecného vzorca (II) na získanie formylesteru všeobecného vzorca (III), kde R má uvedený význam, sa vykonáva obdobným spôsobom, ako opísal Vilsmeyer-Haack [Jutz C. a kol., Iminium Salts in Organic Chemistry, časť I, New York, John Wiley & Sons, Inc., od str. 234, 237, 1976]. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v aprotickom polárnom rozpúšťadle a pri reakčnej teplote v rozmedzí 0 až 50 °C a za zahrievania na teplotu v rozmedzí 100 až 130 °C. Osobitne výhodné rozpúšťadlá sú dimetylformamid (DMF) a zmesi dimetylformamidu s aromatickými uhľovodíkmi, ako sú napríklad benzén, toluén alebo xylén, alebo zmesi amidov ako N-metylpyrolidónu (NMP).
Formylácia sa osobitne výhodne vykonáva v dimetylformaide v prítomnosti oxychloridu fosforečného.
Vhodnými formylindolestermi všeobecného vzorca (III) sú najmä 7-metoxykarbonyl-3-indolkarboxaldehyd, 7-etoxykarbonyl-3-indolkarboxaldehyd, 7-terc-butoxykarbonyl-3-indolkarboxaldehyd a 7-benzyloxykarbonyl-3-indolkarboxaldehyd. Spôsob prípravy podľa vynálezu sa predovšetkým výhodne vykonáva pri použití 7-etoxykarbonyl-3-indolkarboxaldehydu.
Oximácia zlúčenín všeobecného vzorca (III), ako je uvedená, sa vykonáva pri známych podmienkach (Kurtz P., Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], zväzok VIII, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Oximácia sa osobitne výhodne vykonáva v aprotickom polárnom rozpúšťadle, ako je DMF, benzén, toluén, xylén alebo NMP, pri reakčnej teplote v rozmedzí 0 až 50 °C, najmä pri teplote miestnosti.
Príprava kyánindolesteru všeobecného vzorca (V), opísaná, sa vykonáva spracovaním kyselinou. Vhodnými kyselinami sú napríklad kyseliny anorganické, ako chlorovodíková, sírová a fosforečná kyselina alebo kyseliny organické ako mravčia, octová, p-toluénsulfónová alebo metánsulfónová kyselina. Reakcia sa osobitne výhodne vykonáva vo vysoko vriacom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF alebo NMP, alebo v ich zmesi s aprotickými rozpúšťadlami, pri teplote v rozmedzí 20 až 100 °C, najmä pri teplote 50 °C.
Podľa osobitného rozpracovania spôsobu podľa vynálezu sa stupne (1) až (3) uskutočňujú in situ, to je obdobne ako opísal Liebscher a kol. (Z. Chem. 23, str. 214 až 215, 1983) bez izolácie medziproduktov. Spôsob, realizovaný v jednej nádobe, poskytuje lepšie výťažky v porovnaní so syntézou vykonávanou postupne.
Zmydelnenie zlúčenín všeobecného vzorca (V) na získanie 3-kyán-lH-indol-7-karboxylovej kyseliny sa vykonáva za známych podmienok (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methhods of Organic Chemistry], Georg-Thie-me Verlag, Stuttgart).
Zmydelnenie sa osobitne výhodne vykonáva pri použití hydroxidu draselného v metanole pri teplote miestnosti.
Ako alternatíva k chemickému zmydelneniu sa štiepenie esteru môže vykonávať tiež enzymaticky pri použití esteráz. Ako vhodné esterázy sa príkladne uvádzajú Bacillus sp. esteráza, Bactllus stearotermophilus esteráza, Candida lipolytica esteráza, Mucor miehei esteráza, esteráza konskej pečene, Saccharomyces cerevisiae esteráza, esteráza pečene ošípaných, Thermoanaerobiwn brockii esteráza a izoenzým 1 esteráza pečene ošípaných. Esterázy sa takisto môžu používať v imobilizovanej forme. Ako obchodné imobilizované esterázy sa uvádzajú príkladne esteráza pečene ošípaných (PLE) imobilizovaná na EupergiteR C alebo na oxiránakrylových guľôčkach.
Enzymatické reakcie sa výhodne uskutočňujú vo vodných tlmených systémoch, môžu však byť obsiahnuté aj iné rozpúšťadlá, predovšetkým alkoholy ako etanol.
Reakcia 3-kyán-lH-indol-7-karboxylovej kyseliny s l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínom alebo s niektorou z jeho solí, najmä s l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazíndihydrochloridom, sa vykonáva spôsobmi známymi z literatúry na acyláciu amínov [Houben-Weyl, I.c, zväzok 15/11, str. 1 až 806, 1974]. Je však tiež možné nechávať reagovať zlúčeniny v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel sa uvádzajú uhľovodíky ako benzén, toluén a xylén; ketóny ako acetón a butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol a n-butanol; étery ako tetrahydrofurán (THF) a dioxán; amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril, prípadne zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom alebo s vodou. Prísada činidiel viažucich kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu, alebo kovu alkalickej zeminy, výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako trietylamínu, dimetylanilínu, pyridínu alebo chinolínu alebo nadbytok derivátu piperazinu môže byť priaznivá. V závislosti od použitých podmienok je reakčná teplota v rozmedzí približne 0 až 150 °C, spravidla v rozmedzí 20 až 130 °C.
Miesto 3-kyán-lH-indol-7-karboxylovej kyseliny je tiež možné používať derivát tejto kyseliny, výhodne predaktivovanej karboxylovej kyseliny, alebo zodpovedajúci halogenid karboxylovej kyseliny, symetrický alebo zmesový anhydrid alebo aktívny ester 3-kyán-lH-indol-7-karboxylovej kyseliny. Radikály tohto typu na aktiváciu karboxylovej skupiny v typických acylačných reakciách sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Aktivované estery sa výhodne vytvárajú in situ, napríklad prísadou HOBt alebo N-hydroxysukcínimidu.
l-[2-(4-Fluórfenyl)etyl]piperazín a jeho soli sú známe zlúčeniny a môžu sa pripravovať známymi spôsobmi pre pracovníkov v odbore. Spôsob ich prípravy je opísaný napríklad v nemeckom patentovom spise číslo DE 2855703.
Získaná zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfamínová a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsirová kyselina.
Podľa výhodného rozpracovania sa vytváranie soli vykonáva v rozpúšťadlo vej zmesi acetón/voda v pomere 5 : 1 až 4 : 1 zrážaním pri použití kyseliny chlorovodíkovej (37 %). Vytvára sa 3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenyl)etyl)piperazin-l-yl]-metanónhydrochlorid.
Podľa ďalšieho rozpracovania spôsobu podľa vynálezu sa necháva reagovať kyánindolester všeobecného vzorca (V) priamo bez predchádzajúceho zmydelnenia 3-kyán-lH-indol-7-karboxylovej kyseliny s 1-(2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínom alebo so zodpovedajúcou soľou chemickou alebo biochemickou aminolýzou.
Chemická aminolýza sa môže vykonávať napríklad spôsobom, ktorý opísal Menger F.M. a kol. (J. Am. Chem. Soc. 91, str. 5346 až 5349, 1969).
Biochemická aminolýza sa môže uskutočňovať napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) s 1-[2-(4-fluórfenyl)efyl]piperazínom alebo so zodpovedajúcou soľou v prítomnosti lipázy alebo protilátky. Biochemická aminolýza sa môže vykonávať napríklad spôsobom, ktorý opísal Gotor V. a kol. (Bioorg. Med. Chem. 7, str. 2189 až 2197, 1999).
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónu vzorca (I)
a jeho solí, ktorý spočíva v tom, že (1) sa formyluje indolester všeobecného vzorca (II)
SK 286565 Β6
(II), kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, (2) formylester všeobecného vzorca (III)
(III), kde R má uvedený význam, vytvorený spôsobom podľa odseku (1) sa necháva reagovať, s hydroxylamínom za získania derivátu oxímu všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde R má uvedený význam, (3) oxím všeobecného vzorca (IV) sa konvertuje na kyánindolester všeobecného vzorca (V)
(V), kde R má uvedený význam, (4) ester všeobecného vzorca (V) sa konvertuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) aminolýzou pri použití l-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazínu alebo jeho solí a (5) získaná zásada vzorca (I) sa mení na svoju soľ spracovaním kyselinou.
Podľa ďalšieho rozpracovania spôsobu podľa vynálezu sa 3-kyán-lH-indol-7-karboxylová kyselina môže pripravovať halogenáciou indolesteru všeobecného vzorca (II)
\ (Π),
R-0^% opísaného za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI), kde znamená
R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo arylalkylovú skupinu a Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, s následnou kyanáciou.
Halogenácia zlúčenín všeobecného vzorca (II), ako je uvedená, sa vykonáva za štandardných podmienok (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) alebo ako je opísané v ďalšej literatúre (Heterocycles 24, str. 2879 až 2885, 1986; tamtiež 29, str. 1663 až 1667, 1989; J. Am. Chem. Soc. 107, str. 2943 až 2945, 1985; J. Org. Chem. 58, str. 2058 až 2060, 1993; alebo J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, str. 2009 až 2015,1989).
Brómovanie alebo jódovanie v polohe 3 indolu sa podobne môže vykonávať podobným spôsobom, ako opísali Bocchi a kol. (Synthesis, str. 1096 až 1097,1982).
Ako príklady vhodných rozpúšťadiel na halogenáciu sa uvádzajú uhľovodíky, ako je benzén, toluén a xylén; halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán a chloroform; ketóny ako acetón a butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol a n-butanol; étery ako tetrahydrofúrán (THF) a dioxán; amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril a prípadne vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Ako zlúčeniny pripravené spôsobom podľa vynálezu halogenáciou sa príkladne uvádzajú metyl-3-chlór-1 H-indol-7-karboxylát, metyl-3-bróm-lH-indol-7-karboxylát, metyl-3-jód-lH-indol-7-karboxylát, etyl-3-chlór-lH-indol-7-karboxylát, etyl-3-bróm-lH-indol-7-karboxylát, etyl-3-jód-lH-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-chlór-1 H-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-bróm- lH-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-jód-1 H-indol-7-karboxylát, benzyl-3-chlór-lH-indol-7-karboxylát, benzy 1-3-bróm-lH-indol-7-karboxylát a benzyl-3-jód-lH-indol-7-karboxylát. Použitie 3-bróm-lH-indol-7-karboxylátu alebo etyl-3-jód-lH-indol-7-karboxylátu je osobitne vhodné pri realizácii spôsobu podľa vynálezu.
Náhrada halogénovej skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) kyanoskupinou sa vykonáva obdobne ako opísali Cassar L. a kol. (Adv. Chem. Ser. 132, str. 252 až 273, 1974) v prítomnosti niklového katalyzátora alebo podobne ako opísali Sakamoto T. a kol. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, str. 23 2 3 až 2326, 1999) alebo Chatani N. a kol. (J. Org. Chem. 51, str. 4714 až 4716, 1986) v prítomnosti paládiového katalyzátora.
Kyanoskupina sa osobitne výhodne zavádza v prítomnosti paládiového katalyzátora.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónu vzorca (I)
a jeho solí, ktorý spočíva v tom, že (1) sa halogénuje indolester všeobecného vzorca (II)
SK 286565 Β6
(II), kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo arylalkylová skupinu, (2) halogénová skupina esteru všeobecného vzorca (VI), kde R a Hal má uvedený význam, vytvoreného spôsobom podľa odseku (1) sa mení na kyanoskupinu za súčasného zmydelnenia esteru 3-kyano-lH-indol-7karboxylovej kyseliny, (3) 3-kyán-lH-indol-7-karboxylová kyselina sa necháva reagovať s l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínom alebo s jeho soľou za získania zlúčeniny vzorca (I) a (4) získaná zásada vzorca (I) sa mení na svoju soľ spracovaním kyselinou.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo arylalkylová skupinu, a ich solí. Alkylová a arylalkylová skupina majú uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) môžu byť v dvoch stereoizomémych formách ako zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) a všeobecného vzorca (IVb). Všeobecný vzorec (IV) zahŕňa jednotlivé izoméry všeobecného vzorca (IVa) a (IVb) ako tiež ich zmesi
HO N Y
Cr YX-
'N H (ÍVa) || Ί / (IVb) N
R-O'^O H
R-O^O
kde R má uvedený význam.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) sú metyl-3-hydroxyimino-lH-indol-7-karboxylát, etyl-3-hydroxyimino-lH-indol-7-karboxylát, terc-buty 1-3-hydroxyimino-lH-indol-7-karboxylát, benzyl-3-hydroxyimino-lH-indol-7-karboxylát, pričom sú zahrnuté Z- a E-formy a ich zmesi.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) sú etyl(Z)-3-hydroxyimino-lH-indol-7-karboxylát, etyl(E)-3-hydroxyimino-lH-indol-7-karboxylát a E/Z zmesi. Soli zlúčenín všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými pre zlúčeniny vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú hodnotné medziprodukty na prípravu (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónu a jeho solí, ako je opísané.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (V)
SK 286565 Β6
kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, a ich solí. Alkylová a arylalkylová skupina majú uvedený význam.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sú metyl-3-kyán-lH-indol-7-karboxylát, etyl-3-kyánlH-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-kyán-lH-indol-7-karboxylát, benzyl-3-kyán-lH-indol-7-karboxylát a ich soli.
Spôsob podľa vynálezu sa osobitne výhodne vykonáva pri použití etyl-3-kyán-lH-indol-7-karboxylátu.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (V) sa pripravujú spôsobmi uvedenými pri príprave solí všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú hodnotné medziprodukty na prípravu (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónu a jeho solí, ako je opísané.
Vynález sa tiež týka 3-kyán-lH-indol-7-karboxylovej kyseliny a jej solí.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca (VI)
(VI), kde znamená
R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo arylalkylovú skupinu a Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, a ich solí.
Alkylová a arylalkylová skupina majú uvedený význam.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (VI) sú metyl-3-bróm-lH-indol-7-karboxylát, etyl-3-bróm-lH-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-bróm-lH-indol-7-karboxylát, benzyl-3-bróm-lH-indol-7-karboxylát, mety 1-3 -jód-1 H-indol-7-kar-boxylát, etyl-3 -j ód-1 H-indol-7-karboxylát, terc-buty 1-3 -jód-1 H-indol-7-karboxylát, benzyl-3-jód-lH-indol-7-karboxylát a ich soli.
Spôsob podľa vynálezu sa osobitne výhodne vykonáva pri použití etyl-3-bróm-lH-indol-7-karboxylátu alebo ety 1-3 -j ód-1 H-indol-7-karboxylátu.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (VI) sa pripravujú spôsobmi uvedenými pri príprave solí všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú hodnotné medziprodukty na prípravu (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfe-netyl)piperazin-l-yl]metanónu a jeho solí, ako je opísané.
I bez uvádzania ďalších podrobností sa predpokladá, že pracovník v odbore je schopný využiť v najširšej miere uvedený rozsah. Výhodné rozpracovania vynálezu sú uvedené iba na účely objasnenia a nie sú mienené žiadnym spôsobom ako obmedzenie vynálezu.
Všetky teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa odstraňuje rozpúšťadlo, pridáva sa voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie organickej fázy a jej vysušenie síranom sodným, filtrácia, koncentrovanie a Čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
SK 286565 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1.1. Metyl-3-formylindol-7-karboxylát
Pridá sa 2,9 ml oxychloridu fosforečného pomaly do 7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu v prostredí dusíka (formylačný roztok).
Rozpustí sa 5 g (0,029 mol) metylindol-7-karboxylátu v 7 ml dimetylformaidu a pridá sa pomaly do formylačného roztoku, pričom teplota nesmie prekročiť 30 °C. Zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 100 °C počas jednej hodiny. Po ochladení sa zmes vleje do vody, neutralizuje sa roztokom hydroxidu sodného a vytvorené kryštály sa odfiltrujú za odsávania. Teplota topenia produktu je 154 °C. Získa sa 5,3 g (88,9 % teórie).
1.2. Metyl-3-(hydroxyiminometyl)indol-7-karboxylát
Pridá sa 5 g (0,024 mol) metyl-3-formylindol-7-karboxylátu do roztoku 0,03 mol hydroxylamóniumhydrochloridu v dimetylformamide. Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 125 °Č počas jednej hodiny a spracuje sa obvyklým spôsobom za získania 5,1 g metyl-3-(hydroxyiminometyl)indol-7-karboxylátu.
1.3. Metyl-3-kyánindol-7-karboxylát
Suspenduje sa 5 g metyl-3-(hydroxyiminometyl)indol-7-karboxylátu v 20 ml toluénu, pridá sa l ml sulfonylchloridu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Odparením zmesi a extrakciou etylacetátom sa získa 4,5 g metyl-3-kyánindol-7-karboxylátu s teplotou topenia 212 °C.
1.4. 3-Kyánindol-7-karboxylová kyselina
Suspenduje sa 4,5 g (0,022 mol) metyl-3-kyánindol-7-karboxylátu v 100 ml metanolu a pridá sa roztok 30 ml hydroxidu sodného (hmotnostné 32 %) v 30 ml vody pri teplote miestnosti. Mieša sa cez noc za získania prakticky číreho roztoku, ktorý sa prefiltruje a odparí. Do zvyšku sa pridáva voda až do vytvorenia číreho roztoku a hodnota pH zmesi sa nastaví na 2 pri použití koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za chladenia ľadom. Biele kryštály sa odfiltrujú za odsávania a sušia sa dve hodiny pri zníženom tlaku, čím sa získajú 4 g
3-kyánindol-7-karboxylovej kyseliny (97,7 % teórie) s teplotou topenia 317,5 až 318,5 °C.
1.5. 7-{4-[2-(4-FluórfenyI)etyl]piperazín-l-karbonyl}-lH-indol-3-karbonítril
Rozpustí sa 5 g (0,027 mol) 3-kyánindol-7-karboxylovej kyseliny v 40 ml horúceho N-metylpyrolidónu, roztok sa ochladí na teplotu 40 °C a pridá sa 7,6 g (0,027 mol) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalšej jednej hodiny. Následne sa prileje suspenzia 1-(2-(4-fluórfenyl)etyl)piperazíndihydrochloridu v 40 ml N-metylpyrolidónu. Po piatich minútach sa vytvorí číry roztok a ihneď potom sa vylúčia biele kryštály. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Kryštály sa odfiltrujú za odsávania, premyjú sa a vysušia, čím sa získa 5 g 7-{4-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazín-l-karbonyl}-lH-indol-3-karbonitrilu ako voľná zásada s teplotou topenia 192,0 až 193,5 °C.
Chemické názvy 7-{4-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín-l-karbonyl}-lH-indol-3-karbonitril a (3-kyán-lH-indol-7-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanón sú synonymá.
1.6. 7-{4-[2-(4-Fluórfenyl)etyl]piperazín-l-karbonyl}-lH-indol-3-karbonitrilhydrochlorid
Zahrieva sa 2,1 g voľnej zásady, získanej podľa odseku 1.5 v 50 ml acetónu a pridáva sa voda až do vytvorenia číreho roztoku. Vmieša sa zmes 0,6 ml kyseliny chlorovodíkovej (hmotnostné 37 %) a 1,2 ml acetónu. Zmes sa následne odparí na polovinu svojho objemu na rotačnom odparovači. Vyzrážaný hydrochlorid sa odfiltruje za odsávania, premyje sa acetónom a dietyléterom a vysuší sa, čím sa získa 1,6 g 7-{4-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín-l-karbonyl}-lH-indol-3-karbonitrilhydrochloridu (69 % teórie) za rozkladu pri teplote 314 až 319 °C.
Príklad 2
2.1 Metyl-3-kyánindol-7-karboxylát
Pridá sa 9,1 g fosforylchloridu do 30 ml dimetylformamidu za chladenia ladom pri reakčnej teplote v rozmedzí 20 až 30 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 8 g metylindol-7-karboxylátu v dimetylformamide, pričom teplota stúpne na 40 °C. Zmes sa udržuje jednu hodinu na teplote 125 °C a potom sa pridá po kvapkách do stále horúceho roztoku 6,3 g hydroxylamóniumchloridu v 40 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote 120 °C počas ďalších 15 minút. Zmes sa vleje do vody, extrahuje sa etylacetátom, prefiltruje sa cez neutrálny oxid hlinitý a odparí sa, čím sa získa 4,5 g metyl-3-kyánindol-7-karboxylátu s teplotou topenia 212 až 213,5 °C (48,9 % teórie).
Ďalšie reakcie sa uskutočňujú podobne ako podľa príkladu 1.4 až 1.6.
SK 286565 Β6
Príklad 3
3.1. Etyl-3-brómindol-7-karboxylát
Pridá sa 12 g pyridínhydrobromidperbromidu do roztoku 5 g etylindol-7-karboxylátu v 50 g pyridínu. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu v rozmedzí 30 až 50 °C a mieša sa až do ukončenia konverzie (počas približne 3 až 10 hodín). Obvyklým spracovaním sa získa etyl-3-brómindol-7-karboxylát.
3.2. 3-Kyánindol-7-karboxylová kyselina
Rozpustí sa 7 g etyl-3-brómindol-7-karboxylátu v 70 g NMP a pridajú sa 4 g kyanidu med’ného. Zmes sa zahreje na teplotu v rozmedzí 100 až 140 °C za miešania. Po troch hodinách sa zmes spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa 3-kyánindol-7-karboxylová kyselina.
Ďalšie reakcie 3-kyánindol-7-karboxylovej kyseliny sa vykonávajú podobne, ako je opísané v príklade
1.5 až 1.6.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl )piperazin-l-ylmetanónu vzorca (I) a jeho solí, vyznačujúci sa t ý m , že (1) sa formyluje indolester všeobecného vzorca (II) kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, (2) formylester všeobecného vzorca (III) (III), kde R má uvedený význam, vytvorený spôsobom podľa odseku (1) sa necháva reagovať s hydroxylamínom za získania derivátu oxímu všeobecného vzorca (IV), (IV), kde R má uvedený význam, (3) oxím všeobecného vzorca (IV) sa konvertuje na kyánindolester všeobecného vzorca (V) (V), kde R má uvedený význam, (4) ester všeobecného vzorca (V) sa zmydelňuje za získania 3-kyán-lH-indol-7-karboxylovej kyseliny, (5) 3-kyán-lH-indol-7-karboxylová kyselina sa necháva reagovať s l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínom alebo s jeho soľou za získania zlúčeniny vzorca (I) a (6) získaná zásada vzorca (I) sa premení na svoju soľ spracovaním kyselinou.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa stupeň (1) až (3) vykonáva v jednej nádobe.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa v stupni (4) premení ester všeobecného vzorca (V) na zlúčeninu vzorca (I) aminolýzou pri použití l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínu alebo jeho solí.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa 3-kyán-lH-indol-7-karboxylová kyselina pripravuje halogenáciou indolesteru všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1 za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (VI),
    SK 286565 Β6 kde znamená
    R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu a Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, nasledovanou kyanáciou.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že R znamená etylovú skupinu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín používa vo forme dihydrochloridu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa (3-kyán-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenyl)-piperazin-l-yl]metanón premení na svoj hydrochlorid.
  8. 8. Derivát oxímu všeobecného vzorca (IV) (IV), kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu a jeho soli.
  9. 9. Estery kyánindolu všeobecného vzorca (V) (V), kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu a jeho soli.
  10. 10. 3-Kyán-lH-indol-7-karboxylová kyselina a jej soli.
  11. 11. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (VI), kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu Hal, znamená atóm Cl, Br alebo I, a ich soli.
SK1046-2003A 2001-01-23 2001-12-21 Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)]metanónu a jeho solí SK286565B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102944A DE10102944A1 (de) 2001-01-23 2001-01-23 Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen
PCT/EP2001/015240 WO2002059092A1 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10462003A3 SK10462003A3 (sk) 2003-12-02
SK286565B6 true SK286565B6 (sk) 2009-01-07

Family

ID=7671481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1046-2003A SK286565B6 (sk) 2001-01-23 2001-12-21 Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)]metanónu a jeho solí

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7312342B2 (sk)
EP (1) EP1353906B1 (sk)
JP (1) JP4215195B2 (sk)
KR (1) KR100820763B1 (sk)
CN (1) CN1213029C (sk)
AR (1) AR032261A1 (sk)
AT (1) ATE269849T1 (sk)
AU (1) AU2002219220B2 (sk)
BR (1) BR0116816A (sk)
CA (1) CA2435426C (sk)
CZ (1) CZ20032202A3 (sk)
DE (2) DE10102944A1 (sk)
DK (1) DK1353906T3 (sk)
EC (1) ECSP034737A (sk)
ES (1) ES2223738T3 (sk)
HK (1) HK1063182A1 (sk)
HU (1) HUP0401039A3 (sk)
IL (2) IL157061A0 (sk)
MX (1) MXPA03006534A (sk)
MY (1) MY126252A (sk)
NZ (1) NZ527779A (sk)
PL (1) PL209416B1 (sk)
PT (1) PT1353906E (sk)
RU (1) RU2295519C2 (sk)
SK (1) SK286565B6 (sk)
TR (1) TR200402142T4 (sk)
TW (1) TW588044B (sk)
UA (1) UA74039C2 (sk)
WO (1) WO2002059092A1 (sk)
ZA (1) ZA200306540B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10246357A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten
DE102004047517A1 (de) 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
CN101437793B (zh) * 2006-05-05 2012-08-22 默克专利股份有限公司 结晶的（3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐
MX2008013831A (es) * 2006-05-05 2008-11-10 Merck Patent Gmbh Fosfato de (3-ciano-1h-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino.
CN102816104B (zh) * 2012-08-30 2014-05-21 浙江大学 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003124068A (ru) 2005-01-10
DK1353906T3 (da) 2004-10-11
CN1213029C (zh) 2005-08-03
PT1353906E (pt) 2004-11-30
US7312342B2 (en) 2007-12-25
JP2004519466A (ja) 2004-07-02
DE60104024D1 (de) 2004-07-29
BR0116816A (pt) 2004-01-27
IL157061A0 (en) 2004-02-08
ES2223738T3 (es) 2005-03-01
HUP0401039A2 (hu) 2004-08-30
CA2435426A1 (en) 2002-08-01
JP4215195B2 (ja) 2009-01-28
NZ527779A (en) 2004-12-24
CN1487923A (zh) 2004-04-07
AR032261A1 (es) 2003-10-29
PL364392A1 (en) 2004-12-13
ATE269849T1 (de) 2004-07-15
CZ20032202A3 (cs) 2004-01-14
EP1353906B1 (en) 2004-06-23
ZA200306540B (en) 2004-09-02
HK1063182A1 (en) 2004-12-17
RU2295519C2 (ru) 2007-03-20
TW588044B (en) 2004-05-21
EP1353906A1 (en) 2003-10-22
IL157061A (en) 2009-09-01
MY126252A (en) 2006-09-29
UA74039C2 (en) 2005-10-17
DE10102944A1 (de) 2002-07-25
WO2002059092A1 (en) 2002-08-01
ECSP034737A (es) 2003-09-24
CA2435426C (en) 2009-10-27
MXPA03006534A (es) 2003-09-22
PL209416B1 (pl) 2011-08-31
KR100820763B1 (ko) 2008-04-10
DE60104024T2 (de) 2005-07-07
TR200402142T4 (tr) 2004-10-21
SK10462003A3 (sk) 2003-12-02
HUP0401039A3 (en) 2008-05-28
KR20030068590A (ko) 2003-08-21
US20040063723A1 (en) 2004-04-01
AU2002219220B2 (en) 2007-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04008893A (es) Derivados de bencimidazol n3 alquilados como inhibidores de mek.
IL179371A (en) 3-amino-1-arylpropyl indoles as monoamine reuptake inhibitors
JPH02142791A (ja) ピロロカルバゾール誘導体、それらの調製方法およびそれらの医薬として使用
SK287018B6 (sk) Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
WO2006133417A1 (en) Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
US5436264A (en) N-aryloxyalkyl tryptamine α1 -adrenergic receptor antagonists
FI85478B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat.
KR20030068164A (ko) 우로-선택성 α1-아드레날린 수용체 차단제로 유용한1,4-이치환된 피페라진 유도체
SK286565B6 (sk) Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)]metanónu a jeho solí
EP1594871A1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
Pinna et al. Synthesis and dopamine D2-like receptor binding affinity of substituted 5-phenyl-pyrrole-3-carboxamides
JPH07242666A (ja) 複素環化合物
AU2002219220A1 (en) Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof
ZA200610345B (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
MXPA06013064A (es) Derivados de piperazina de alquil-oxindoles.
JP2010531887A (ja) ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法
JPH03223265A (ja) 環状ジアミン誘導体
JPS5823693A (ja) イミダゾキノキザリン化合物類
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法
JPH07126253A (ja) ３−クロロピラゾール誘導体およびその製造法
TW200829592A (en) Fluoro derivative of quinolin-2(1H)-one, process for the preparation thereof and use thereof as synthesis intermediate
JPS62201866A (ja) インド−ル酢酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111221