CN101437793B - 结晶的(3-氰基-1h-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐 - Google Patents
结晶的(3-氰基-1h-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101437793B CN101437793B CN2007800162061A CN200780016206A CN101437793B CN 101437793 B CN101437793 B CN 101437793B CN 2007800162061 A CN2007800162061 A CN 2007800162061A CN 200780016206 A CN200780016206 A CN 200780016206A CN 101437793 B CN101437793 B CN 101437793B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indol
- cyano
- piperazine
- crystalline
- ketone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐的新型结晶形式和包含所述形式的药物组合物。
Description
本发明涉及(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐的新型结晶形式、包含所述形式的药物组合物以及所述形式的制备方法。
发明背景
根据WO01/007435中的描述,(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮(普凡色林(pruvanserin))是在治疗包括抑郁症和睡眠障碍的5-HT2A调节的多种疾患中有用的高选择性的5-HT2A受体拮抗剂。其中还公开了(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮和其盐酸盐的制备方法。WO02/059092和WO05/009792中描述了其它合成方法。
尽管(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮是有效的药理剂,但其盐酸盐显示出与其多晶态有关的某些技术困难。这种盐的固体形式在生产过程中被压缩时从单一多晶形式转化为另一种结晶差的亚稳态多晶形式。包含活性成分的多种晶形对制剂是不利的,因为它们可以具有不同的生物利用度和/或稳定性。甚至生产条件的细微变化都可以通过损害晶形的重现性来损害制剂产品的性能。此外,相对高结晶材料,结晶差的材料通常是更不希望的,因为在制剂过程中它们通常更难处理。
基于上述问题,找到在后续处理、制剂和/或储存期间不转化为其它结晶的多晶形式的稳定结晶形式是药理上期望的和商业上有利的。独立地,找到物理上更有助于制剂过程的结晶形式是有利的。
发明概述
相对之前已知的盐酸盐形式,(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐(下文的“磷酸盐”)具有明显的优势。
特别地通过X射线粉末衍射法,或可选地通过固态核磁共振谱来表征两种新的结晶形式。本发明的一个优选实施方式提供结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型(I型)。I型被表征为非化学计量(non-stoichiometric)的水合物,因为其在与约5%到约95%的相对湿度平衡时在晶格中保持约1.2%化合物重量(至多约1/3摩尔水每摩尔化合物)的水。
本发明的另一个实施方式提供结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐无水物(无水物)。
本发明的又一个实施方式提供包含作为活性成分的I型或无水物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
发明详述
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型和(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐无水物的结晶形式可以按实施例中的描述获得。用本领域熟知的技术,可以特别地通过X射线粉末衍射-和/或通过固态核磁共振谱(SSNMR)来表征晶形和溶剂化物,例如但不局限于基本如下描述的方法。
本发明还涉及包含作为活性成分的I型或无水物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。这些组合物可以通过包括口、向颊、鼻内、经皮、皮下、静脉内、肌内和肺的各种途径给药。这种药物组合物和制备它们的方法是本领域熟知的。参见,例如,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro,等人,eds.,19th版,Mack Publishing Co.,1995)。
组合物优选制剂为单位剂型,每剂量包括从约0.1到约500mg、更通常约5.0到约300mg的活性成分。术语“单位剂型”指适宜作为给予受试者的单位剂量的物理分散单位,每单位包括经计算以产生希望治疗效果的预定量的活性材料,以及至少一种适宜的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
盐的合成和结晶
制备(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮的合成方法是本领域已知的(例如见,WO01/07435、WO02/059092和WO05/009792)。磷酸盐可以用各种结晶方法来结晶或随后重结晶。通常地,可以在环境温度将(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮加入有任意药学上可接受的溶剂的适宜反应器并搅拌直到固体溶解。若固体不溶解,可将该混合物加热至适宜温度和/或可加入追加的溶剂,以产生均匀的溶液。然后可将磷酸,优选约1.1到约1.5当量,加入反应混合物,随后在适宜温度下搅拌。在搅拌适宜的时间并冷却至环境温度(根据需要)后,例如通过过滤和/或溶剂去除,可以分离结晶的固体。适宜的磷酸浓度通常是从可购得的浓缩剂(约86%重量)到水中的约1M或更低。为容易地控制添加和结晶,优选的磷酸浓度是从约1M到约2M。
适宜的溶剂包括,但不限于,甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-2-醇、四氢呋喃、丙酮等。取决于溶剂,通常适宜的成盐温度是从约50℃到约75℃。一个优选的成盐温度范围是从(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮的可溶温度到高至溶剂的回流温度。原则上,可以使用不能完全溶解(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮的溶剂。然而,这可以引起(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮向盐的浆到浆的转化。
分离温度通常是从约5℃到约22℃。盐在所有经测试的溶剂体系中都具有低溶解度,据此认为该变量几乎不影响产量或方法。
实施例1.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型
向装配了塔顶搅拌装置、加热套和冷凝器的22L烧瓶中加入(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮(300.0g,797mmol.)和无水乙醇(15L,用甲苯变性)。加热浆料到约75℃,成为均匀溶液。保持温度在72℃以上,10分钟内加入1M磷酸水溶液(877mL,877mmol,1.1当量)。加入约380mL磷酸溶液后,盐开始沉淀。完成加入后除去加热套,使浆料冷却到约22℃。使浆料冷却到约5℃并搅拌约2小时。过滤混合物并用500mL冷甲醇洗涤滤饼三次。在真空炉中约50℃下干燥固体过夜,得到370g(产量98%)白色固体状的标题晶形。
实施例2.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型
向装配了磁力搅拌子、加热套和冷凝器的烧瓶中加入(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮(1.00g,2.66mmol)和无水乙醇(50mL)。加热浆料到65℃,成为均匀溶液。保持温度在60℃以上,1分钟内加入1M磷酸水溶液(4mL,4mmol,1.5当量)。完成加入后除去加热套,使溶液冷却到约22℃。当温度达到约53℃时,沉淀可开始形成。在约22℃搅拌浆料2.5小时。过滤混合物并用5mL、随后10mL乙醇洗涤滤饼。在真空炉中50℃下干燥固体过夜,得到1.23g(产量98%)白色固体状的标题晶形。
实施例3.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型
向装配了磁力搅拌子、加热套和冷凝器的500mL烧瓶中加入(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮(12.00g31.9mmol)和丙酮(300mL)。加热浆料到约55℃,成为均匀溶液。在1分钟内加入浓(86%重量)磷酸溶液(4.00g,35.1mmol,1.1当量)。加入约一半磷酸后,盐可开始沉淀。完成加入后,将混合物加热到约55℃,2小时。除去加热套,使浆料冷却到约22℃,并搅拌2小时。过滤混合物并用30mL丙酮洗涤滤饼两次。在真空炉中约50℃下干燥固体20小时,得到14.15g(产量93%)白色固体状的标题晶形。起初此方法可以产生可以是树胶状的沉淀,但是经过继续搅拌可以变成颗粒状。
实施例4.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型
混合(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮(1.00g,2.66mmol)、丙酮(10mL)和去离子水(1.4mL),然后将该浆料加热到约55℃,以产生均匀溶液。加入0.28mL的1M磷酸水溶液和随后的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型的晶种(3.2mg)。45min内加入追加的2.22mL的1M磷酸水溶液。使浆料冷却至室温随后搅拌2h。过滤混合物并用3mL35%(v/v)丙酮/水和随后的3mL15%(v/v)丙酮/水洗涤滤饼两次。在真空炉中50℃下干燥固体约20小时,得到1.12g(产量89%)白色固体状的标题晶形。
实施例5.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型
向装配了磁力搅拌子、加热套和冷凝器的烧瓶中加入3mL的1M磷酸水溶液(3mmol,1.1当量)和10mL的四氢呋喃。加热溶液至60℃。向该热溶液中滴加20mL四氢呋喃中的1.00g(2.66mmol)的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐。保持温度在58-60℃范围内,可在20分钟内完成加入。完成加入后5分钟内可形成沉淀。可除去加热套并使浆料冷却至环境温度,约22℃,并搅拌约1.75小时。过滤固体,用15mL四氢呋喃洗涤,并在约50℃真空干燥16小时,产生1.12g(产量89%)白色固体状的标题晶形。
备选地,可以通过本领域熟知的标准重结晶技术来制备结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型。适宜此方法的溶剂包括但不限于含水的丁-2-醇、乙酸、甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丙酮、乙腈等。
实施例6.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐无水物
在反应器中约25℃下,在乙酸(2mL)和DMSO(约5滴)的混合物中将(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐(500mg)拌浆约4天。固体产物可以通过真空过滤分离并晾干产生250mg的标题晶形。
在无水条件下无水物是稳定的,但暴露于包括大气水分的水中时可以转化为I型。
反过来,水合物I型可以通过在0%RH和环境温度下将固体物脱水转变成为无水物。
X-射线粉末衍射
可以通过配备了CuKα源(λ=1.54056)和Kevex固态检测器、在40kV和50mA下工作、带1mm发散和防散射狭缝和0.1mm检测器狭缝的SiemensD-5000X-射线粉末衍射仪得到X-射线粉末衍射图。每份样品从4°到40°扫描20,20步长为0.02°,扫描速率≥3秒每步。
可选地,可以在配备CuKα源(λ=1.54056)、在40kV和50mA下工作的带Vantec检测器的Bruker D4Endeavor X射线粉末衍射仪上获得X射线粉末衍射图。每份样品从4°到40°扫描20,20步长为0.009°。
应理解,作为相对湿度的函数,衍射图的20和相对峰强度会轻微变化,因为晶格尺寸随着水的吸收和失去而变化。2θ的误差应在0.1到0.2度内是可重现的。(参见United States Pharmacopeia23National Formulary18章"Physical Tests/X-ray Diffraction<941>",1843-1844页,1985。)同样,样品内的杂质也可以对图有影响,包括预期峰的强度降低,有时小于检测限;或可以与预期峰重叠(即覆盖)的外来峰的出现。这样,晶形的确定可以基于特征峰的任意独特组合,其常常是但不总是更显著的峰。
为本申请公开目的,X-射线粉末衍射图中的“峰”用来指具有该图中最强峰强度的至少5%相对强度的衍射峰。应理解,“小峰”具有可以小于活性药物衍射图中观察到的最强峰的5%强度的低强度。可能难于从背景或相对湿度的差异和/或晶体中的杂质导致变化中辨别小峰。
基本如上述得到结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型和结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐无水物的X射线粉末衍射图,并表示于下表1和2。
表1.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型的相对强度大于约5%的X射线粉末衍射峰。(带CuKα辐射源的Siemens D-5000,λ=1.54056
表2.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐无水物的相对强度大于约5%的X射线粉末衍射峰。(带CuKα辐射源的Bruker D4Endeavor,λ=1.54056
数据显示,对比无水物,通过具有2θ值8.1和15.6的特征峰的CuKα辐射X射线粉末衍射图来表征I型。可选地,通过2θ值8.1、15.6和17.4的峰表征I型。更特别的,通过2θ值8.1、15.6、17.4和18.5的峰表征I型。还更特别的,通过2θ值8.1、15.6、17.4、18.5和21.9的峰表征I型。除上述提及的峰组合外,或可选地,I型的衍射图在11到13度2θ具有2θ值12.0和12.2的二重小峰上区别于无水物,在此区间无水物具有2θ值约11.7(小峰-未列于表中)和12.5的远隔峰。
通过具有20值8.0和12.5的特征峰的CuKα辐射X射线粉末衍射图来表征无水物。可选地,通过2θ值8.0、12.5和18.3的峰表征无水物。更特别的,通过2θ值8.0、12.5、18.3和15.8的峰表征无水物。还更特别的,通过2θ值8.0、12.5、18.3、15.8和23.3的峰表征无水物。除上述提及的峰组合外,或可选地,无水物的衍射图在11到13度2θ之间具有2θ值约11.7(小峰-未列于表中)和12.5的远隔峰上区别于水合物I型,在此区间水合物I型具有2θ值12.0和12.2的二重小峰。
固态核磁共振(SSNMR)光谱法
用在100.578MHz的碳频率工作并装配了全套固体附件和Chemagnetics4.0mm T3探针的Varian Unity InovaTM400MHz NMR波谱仪可以获得13C和横向偏振/魔角旋转(CP/MAS)NMR(固态NMR或SSNMR)谱。13C采集参数如下:4.0μs90°质子r.f.脉冲宽度、62kHz斜波幅值横向偏振(RAMP-CP)、3.0ms接触时间、60s脉冲重复时间、70kHz TPPM去耦、8kHz MAS频率、50kHz谱宽和50ms采集时间。通过替换样品,13C化学位移以六甲基苯(δ=17.3ppm)的甲基碳共振作参照。
基本如上述得到结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型的固态NMR谱并观察到下述化学位移:(相对强度大于约5%的峰)30.6、41.1、46.2、50.8、55.3、84.0、115.0、117.2、119.4、122.4、128.7、132.2、133.6、159.9、162.4和166.8ppm(标准误差+/-0.2ppm)。
通过包含84.0-84.7+/-0.2和166.8-167.5+/-0.2ppm的特征化学位移的SSNMR谱来表征水合物I型。更具体地,通过包含84.0-84.7+/-0.2、166.8-167.5+/-0.2和159.8-160.7+/-0.2ppm的化学位移的SSNMR谱来表征I型。可选地,通过包含84.0-84.7+/-0.2、166.8-167.5+/-0.2和30.6-31.3+/-0.2ppm的化学位移的SSNMR谱来表征I型。
在获得SSNMR谱所需的条件下,无水物是不稳定的。
Claims (8)
1.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型,其特征在于包含2θ值为8.1、15.6、17.4、18.5和21.9的峰的CuKα辐射X射线粉末衍射图。
2.权利要求1的结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型,其特征还在于包含2θ值为12.0和12.2的峰的二重峰的CuKα辐射X射线粉末衍射图。
3.权利要求1的结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型,其特征在于包含84.0-84.7+/-0.2和166.8-167.5+/-0.2ppm的化学位移峰的固态13C核磁共振谱。
4.根据权利要求1的结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型,其特征在于包含84.0-84.7+/-0.2、166.8-167.5+/-0.2和159.8-160.7+/-0.2ppm的化学位移峰的固态13C核磁共振谱。
5.结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐无水物,其特征在于包含2θ值为8.0、12.5、18.3、15.8和23.3的峰的CuKα辐射X射线粉末衍射图。
6.组合物,包含作为活性成分的权利要求1-5中任何一项的结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐和药学上可接受的载体。
7.单位剂型的药物组合物,包含0.1-500mg作为活性成分的权利要求1-5中任何一项的结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐和药学上可接受的载体。
8.单位剂型的药物组合物,包含5.0-300mg作为活性成分的权利要求1-5中任何一项的结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐和药学上可接受的载体。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79786506P | 2006-05-05 | 2006-05-05 | |
US60/797,865 | 2006-05-05 | ||
US82264706P | 2006-08-17 | 2006-08-17 | |
US60/822,647 | 2006-08-17 | ||
PCT/US2007/067255 WO2007130814A1 (en) | 2006-05-05 | 2007-04-24 | Crystalline (3-cyano-1h-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone phosphate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101437793A CN101437793A (zh) | 2009-05-20 |
CN101437793B true CN101437793B (zh) | 2012-08-22 |
Family
ID=40711591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800162061A Expired - Fee Related CN101437793B (zh) | 2006-05-05 | 2007-04-24 | 结晶的(3-氰基-1h-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101437793B (zh) |
ZA (1) | ZA200810321B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002059092A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
WO2006034774A1 (de) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Merck Patent Gmbh | Neuartige kristallform von (3-cyan-1h-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, hydrochlorid |
-
2007
- 2007-04-24 CN CN2007800162061A patent/CN101437793B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-12-04 ZA ZA200810321A patent/ZA200810321B/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002059092A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof |
WO2006034774A1 (de) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Merck Patent Gmbh | Neuartige kristallform von (3-cyan-1h-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, hydrochlorid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101437793A (zh) | 2009-05-20 |
ZA200810321B (en) | 2009-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1956015B2 (en) | Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same | |
JP5160892B2 (ja) | (3−シアノ−1h−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩の新規な結晶形 | |
WO2011054917A1 (en) | Process for the production of polymorph form i of agomelatine | |
EP2262505A2 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines solid | |
TW201402563A (zh) | 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第i型結晶及製備方法 | |
KR20010042078A (ko) | 피리다지논 염산염 화합물 및 그 제조방법 | |
Mugnaini et al. | Synthesis and biological investigation of S-aryl-S-DABO derivatives as HIV-1 inhibitors | |
NO329315B1 (no) | Krystallmodifikasjon av forbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende denne og anvendelse av krystallmodifikasjonen. | |
AU2005227745C1 (en) | Crystalline pyrazole derivative | |
CN103864690B (zh) | 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物 | |
CN101437793B (zh) | 结晶的(3-氰基-1h-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐 | |
JP5562337B2 (ja) | ドネペジルの多形結晶及びその製造方法 | |
EP3094637B1 (en) | Solid forms of tenofovir | |
WO2016172333A1 (en) | A solid state form of perampanel | |
JP2016175938A (ja) | エピルビシン塩酸塩の結晶化 | |
Shafiee et al. | Metal-free and benign approach for the synthesis of dihydro-5′ H-spiro [benzo [c] chromene-8, 4′-oxazole]-5′, 6 (7 H)-dione scaffolds as masked amino acids | |
RU2264408C2 (ru) | Производное эритромицина, имеющее новые кристаллические структуры, и способы их получения | |
US8188087B2 (en) | Crystalline (3-cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl) piperazin-1-yl]methanone phosphate | |
CN110964017A (zh) | 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
CA2566803A1 (en) | Drying process for preparing crystalline solid famciclovir | |
CA2482717A1 (en) | Polymorph of ascomycin derivative | |
Xu et al. | Direct salinization of trelagliptin from solid forms by mechanochemistry and its mechanism of salt formation | |
Yıldırım et al. | Experimental and molecular modeling investigation of isopropyl 4-(biphenyl-4-Yl)-2, 6, 6-trimethyl-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroquinoline-3-carboxylate | |
AU2002220614A1 (en) | Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine. hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120822 Termination date: 20140424 |