KR20030068164A - 우로-선택성 α1-아드레날린 수용체 차단제로 유용한1,4-이치환된 피페라진 유도체 - Google Patents

우로-선택성 α1-아드레날린 수용체 차단제로 유용한1,4-이치환된 피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종래 화합물의 활성을 초과하여 우수한 우로-선택성(uro-selective) α１-아드레날린 수용체 길항활성을 갖는 하기 화학식 1의 1,4-이치환된 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이며, 본 발명의 화합물은 양성 전립선 과형성(BPH) 증상을 치료하기 위한 것이며, 또한 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 양성 전립선 과형성 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

우로-선택성 α1-아드레날린 수용체 차단제로 유용한 1,4-이치환된 피페라진 유도체{1,4-DISUBSTITUTED PIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS URO-SELECTIVE α1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS}
양성 전립선 과형성(BPH)은 노인 남성들에게 통상적인 질병이며, BPH를 앓는남성의 대다수에서 방광폐색이 일어난다. BPH에 의해 야기된 폐색은 2가지 주요 요소, 즉 확대된 전립선 조직덩어리와 관련된 정적 요소 및 전립선 및 요도의 과잉수축을 포함하는 동적 요소에 기인하는 것으로 사료된다. 가장 성공적인 치료방법은 α-아드레날린 수용체 길항작용 및 5α-환원효소 억제제에 의한 안드로겐 수준조정을 기초로 하고 있다. 5α-환원효소 억제제는 즉각 증상 및 요역동성 경감의 관점에서 제한된 효능을 가지고 있다. α1-아드레날린 수용체 길항제는 보다 효과적인 것으로 나타나며, 자각적 증후를 즉시 향상시켜, 양성 전립선 과형성의 증상을 조절하는데 있어서 바람직한 치료법이 된다. α1-아드레날린 수용체는 또한, 혈관내에 존재하여 혈압조절에 중요한 역할을 한다. 따라서, α1-아드레날린 수용체 길항제는 혈압강하제로서 본래 개발되었고, 또한, 본태성 고혈압과 통상적으로 연관된 지질 기능장애 및 인슐린 내성에 유익한 효과를 가지기 때문에 특히 중요하다.
BPH에 가장 빈번하게 사용되는 약물은 이하에 나타낸, 지속성 α1-아드레날린수용체 길항제, 테라조신, 독사조신 및 탐슐로신이 있다:
그러나, 상기 약물들은 전립선과 혈관 α1-아드레날린 수용체사이의 작용 선택성의 결여로 인해 혈관계 부작용(예를 들어, 체위성 저혈압, 실신, 현기증, 두통 등)과 관련되어 있다.
지난 10년간, 현재 사용되고있는 약물들과 연관된 심혈관계 부작용을 피하기 위해, BPH에 대한 "우로-선택성(uroselective)" α1-아드레날린 수용체 길항제에 대한 연구가 집중적으로 진행되고 있었다. 전립선 α1-아드레날린 수용체에 대해 본래 높은 선택성을 갖는 α1-아드레날린 수용체 길항제는 요역동학적 잇점의 가능성을 제공한다. 이는 기존의 약물들과 연관된 부작용없이 요역동학적으로 개선될 길항제를 발견하는 것의 중요성을 뒷받침하고 있다.
최근에, α1차단제의 약물학적 선택성을 개선시키기 위한 중요한 요소를 제공할 수 있는 α1-수용체의 3개의 서브타입, 즉 α1A, α1B및 α1D가 확인되었다. 상기 서브타입은 하부 요도조직에 우세하고, 맥관계내에서 덜 우세한 α1A수용체와 다른 조직분포를 가지고 있다. 이는 병적 요역동학적 상태에 대해 선택적 작용을 갖는 제제를 개발할 수 있게 한다. 투여량 증가가 심혈관계 부작용에 제한되지 않고, 전립선 α1-아드레날린 수용체가 보다 완전하게 차단될 수 있다면, 우로-선택성 α1A-길항제는 보다 큰 효능을 가질 수 있다. 혈압강하와 연관된 요도압의 자극-유도성 증가 또는 작용제에 대한 효능 또는 작용제-유도성 혈압의 차단 효능에 있어서 상기 화합물들이 평가되었다. 많은 선택성 길항제는 Hieble외 다수의 Exp opin Invest Drugs; 6, 367-387(1997) 및 Kenny외 다수의 J. Med. Chem.; 40, 1293-1315(1997)에 개시되어 있다. 상기 많은 구조적 시리즈에 있어서 구조활성관계는 상세히 연구되고 있으며, 매우 선택성 화합물들이 확인되고 있다.
본 발명은 α1A-아드레날린 수용체에 대한 큰 작용 선택성을 가지고, BPH 증상을 경감시키는 새로운 α1-길항제, 즉 1,4-이치환된 피페라진 화합물을 개발하는 것에 관한 것이다.
페닐 피페라진과 연관된 약물학적 활성에 관한 문헌, Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 12, 173-176(1977)에는 하기 나타낸 시클로-이미도 알킬 곁사슬을 갖는 치환된 트리플루오로메틸 페닐 피페라진이 기술되어 있다.
상기 화합물은 CNS 부작용없는 잠재성 식욕감퇴제이다. 불안치료제, 신경이완제, 당뇨병치료제 및 항알레르기약으로 제조되는 다른 관련 화합물들은 하기 문헌들에 개시되어 있다:
- Yukihiro 외 다수; PCT Appl. WO 98/37893(1998).
- Steen 외 다수; J.Med.Chem., 38, 4303-4308(1995).
- Ishizumi 외 다수, Chem.Pharm.Bull; 39(9), 2288-2300(1991).
- Kitaro 외 다수; JP 02-235865(1990).
- Ishizumi 외 다수; US 4,598,078(1986).
- New 외 다수; J.Med.Chem, 29, 1476-1482(1986).
- Shigeru 외 다수, JP 60-204784(1985).
- New 외 다수, US 4,524,206(1985).
- Korgaonkar 외 다수; J.Indian Chem.Soc., 60, 874-876(1983).
N-(N4-아릴-N1-피페로지닐메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온[J.Indian Chem. Soc., Vol. LV, 819-821(1978)] 및 N-(N4-아릴피페라지닐알킬)-프탈이미드 [(J.Indian. Chem. Soc., Vol. LVI, 1002-1005(1979)]의 2-[3-(4-아릴-1-피페라지닐)프로필]-1H-벤즈(데) 이소퀴놀린-1,3-(2H)-디온/2,5-피롤리딘디온[(J. Indian. Chem. Soc., Vol. LXIII, 529-530(1986)의 합성 및 약물학이 보고되어 있다. 상기 화합물은 실험동물에서 항고혈압성 및 CNS 억제활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
그러나, 상기 문헌중 어디에도 본 발명의 화합물의 선택성 α1-아드레날린 수용체 차단활성은 개시되어 있지도 제시되어 있지도 않으며, 따라서 양성 전립선 과형성 증상을 치료하는데 있어서의 그들의 유효성도 또한 알려져 있지 않았다.
우로-선택성 α1-아드레날린 수용체 차단제로서 유용한 1-(4-아릴피페라진-1-일)-ω-[N-(α,ω-디카르복스이미도)]-알칸의 합성이 미국특허 제6,083,950호 및 제6,090,809호에 개시되어 있다. 상기 화합물은 양호한 α1-아드레날린 수용체 차단활성 및 선택성을 가지며, 이 화합물중 하나는 2단계 임상실험중에 있다.
상기 화합물의 구조를 글루타르이미드에서 테트라히드로프탈이미드로 변형시키면, 아드레날린 수용체 차단활성이 향상되어, BPH를 치료하기 위한 우수한 후보물질이 되는 화합물에 대한 필수조건인, α1B-아드레날린 수용체 차단활성에 비해 α1A에 대한 선택성이 크게 증가된다는 것이 발견되었다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 사용가능한 공지 화합물보다 큰 α1A-아드레날린 차단효능 및 보다 큰 선택성을 나타내며, 양성 전립선 과형성을 치료하기 위해 사용가능한 아릴피페라진 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 합성방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 양성 전립선 과형성을 치료하는데 사용가능한 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
상기 목적들은 하기 화학식 1로 나타낸 피페라진 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 프로드러그, 대사물 또는 그들의 다형물에 의해 이루어진다:
(화학식 1)
(상기 화학식 1에서, A는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬 사슬이며; R은 신나밀, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 트리플루오로알콕시기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 치환된 단일치환 또는 이치환된 페닐기, 또는 (디할로디페닐)메틸기이다)
화학식 1의 할로겐은 클로로, 플루오로, 요오드로 구성된 그룹에서 선택되며; C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸에서 선택되고; 및 C1-C6알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 또는 헥실옥시에서 선택된다.
본 발명은 또한, 양성 전립선 과형성을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물들은 화학식 1의 화합물들중 적어도 하나의 유효량, 또는 그의 적어도 1개의 생리학적으로 허용가능한 산부가염의 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 특정한 화합물의 실례가 하기에 기재되었다:
화합물
번호 이름
1. 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
2. 2-[3-{4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
3. 2-[3-{4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
4. 2-[3-{4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
5. 2-[3-{4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
6. 2-[3-{4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
7. 2-[3-{4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
8. 2-[3-{4-(2-메톡시-5-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
9. 2-[3-{4-(2-에틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
10. 2-[3-{4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
11. 2-[3-{4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
12. 2-[3-{4-(2-메틸-5-클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
13. 2-[3-{4-(페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
14. 2-[3-{4-(벤질)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
15. 2-[3-{4-(신나밀)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
16. 2-[3-{4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
17. 2-[3-{4-(3-클로로-4-메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
18. 2-[3-{4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
19. 2-[3-{4-(비스-4-플루오로페닐)메틸피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
20. 2-[3-{4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
21. 2-[3-{4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
22. 2-[3-{4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
23. 2-[3-{4-(2-이소프로폭시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
24. 2-[3-{4-(2-프로폭시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
25. 2-[3-{4-(2-n-헥실옥시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
26. 2-[3-{4-(2,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
27. 2-[3-{4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
28. 2-[3-{4-(2-메톡시-6-히드록시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
29. 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}-3-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
30. 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}-2-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
31. 2-[3-{4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일}-3-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
본 발명은 종래 화합물의 활성을 초과하는 우수한 우로-선택성(uro-selective) α１-아드레날린 수용체 길항활성을 갖는 하기 화학식 1의 1,4-이치환된 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 양성 전립선 과형성(BPH)의 증상을 치료하기 위한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 상기 화합물을 사용하여 양성 전립선 과형성 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물을 수득하기 위해 하기에 개시된 반응 순서(반응식 1과 2)중의 하나에 의해 제조될 수 있으며, 상기 화학식 1에서, A는 직선 또는 가지형 C1-C4알킬 사슬이며; R은 신나밀, 벤질, 치환 벤질, 페닐과, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 트리플루오로 알콕시기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 단일치환 또는 이치환 페닐기 또는 (디할로디페닐) 메틸기이다.
반응식 1
상기 화학식 1의 화합물은 환류하는 동안에 바람직하게는 피리딘, n-부탄올,벤젠 및 크실렌으로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매에서, 화학식 2의 무수물과 화학식 3의 피페라진 유도체의 축합화에 의해서 제조될 수 있으며, 여기서 A 및 R은 상기에서 정의된 것과 동일하다.
반응기 2
상기 화학식 1의 화합물(여기서, A 및 R은 상기에서 정의된 것과 같다)은 또한 화학식 4의 1-(ω-할로알킬)-시스-3a,4,7,7a-테트라히드로프탈이미드(여기서, A는 상기에서 정의된 것과 같다)와 화학식 5의 1-치환 피페라진(여기서, R은 상기에서 정의된 것과 같다)을 농축시키는 하기 반응식 2에 따른 반응 순서에 의해 합성될 수 있다.
화학식 1의 자유 염기의 유용성을 갖는 본 발명에 따라 제조된 화합물의 약학적으로 허용가능하며, 독성이 없는 산부가염은 당분야에서 잘 알려진 방법에 의해 무기 또는 유기산으로 형성될 수 있으며, 자유 염기 존재하에서 사용될 수 있다. 상기 산부가염의 제조에 적합한 산의 대표적인 예는 말산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르빈산, 파모산, 숙신산, 비스메틸렌, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설팜산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 염산 및 질산 등이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 그의 프로드러그 범주 안에 또한 포함된다.일반적으로, 상기 프로드러그는 생체내에서 정의된 화합물로 쉽게 전환되는 상기 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 프로드러그의 선별 및 제조를 위한 기존의 방법이 공지되어 있다.
본 발명은 동일한 활성을 갖는 대사산물 뿐만 아니라, 상기 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 다형물을 또한 포함한다. 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된 화학식 1의 분자를 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 프로드러그, 대사물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염 또는 다형물을 포함하며, 선택적으로 부형제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 수용체의 환경에서, 예를 들어, 세포외 매질로 전달함으로써(또는 상기 수용체를 포함하는 포유동물에 투여함으로써) α1A수용체를 선택적으로 차단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특정한 구체예를 참고하여 기재되어 있으므로, 상기는 단지 설명을 위한 것이었다. 다수의 대안적인 구체예는 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게는 명백한 것이며, 본 발명의 범주안에 있을 것으로 간주된다.
하기에서 언급될 실시예는 바람직한 화합물에 대한 특정한 제조방법 뿐만 아니라 일반적인 합성방법도 설명하고 있다. 실시예는 본 발명의 세부사항을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
(반응식 1)
1-아미노-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판(0.498g, 2.0mmol)과 시스-1,2,3,6-테트라히드로프탈산 무수물(0.273g, 1.8mmol)의 혼합물을 약 5시간동안 피리딘(10ml)에 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 용매는 진공하에서 제거하고, 잔류물은 클로로포름(25ml)내 용해시켰다. 클로로포름 상을 물(2×15ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 그렇게 해서 수득된 미정제의 화합물을 용출액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카 겔(100-200 메시)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(수율=0.502g, 72%).
히드로클로라이드 염은 자유 염기의 에테르 용액에 에테르성 염화수소 용액의 몰 양을 첨가해서 제조하였고, 여과에 의해 침전된 고체를 수집하였다(녹는점 184-185℃).
(반응식 2)
N,N-디메틸포름아미드(27ml)내 1-(3-브로모프로필)-시스-3a, 4,7,7a-테트라히드로프탈이미드(7.04g, 25.88mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드(5.32g, 23.29mmol), 탄산칼륨(7.14g, 51.76mmol)과 요오드화 칼륨(0.026g, 1.55mmol)의 혼합물이 약 12시간 동안 75-80℃로 가열되었다. 반응이 종결된 후, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물(130ml)에 현탁시키고, 디클로로메탄(2×65ml)으로 화합물을 추출하였다. 결합된 디클로로메탄 층을 물(2×30ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 용매를 농축시켜 미정제의 염기 8.308g(93%)을 수득했다. 그렇게 해서 수득된 화합물을 이의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다(녹는점 184-185℃).
하나 이상의 상기에서 기술된 방법으로 합성된 본 발명의 화합물의 실례가 하기에 기술되었다.
화합물
번호 이름
1. 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 184-185℃
2. 2-[3-{4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 221-223℃
3. 2-[3-{4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 186-187℃
4. 2-[3-{4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 228-230℃
5. 2-[3-{4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 215-217℃
6. 2-[3-{4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 203-204℃
7. 2-[3-{4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 194-196℃
8. 2-[3-{4-(2-메톡시-5-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 163-165℃
9. 2-[3-{4-(2-에틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 232.5-233.5℃
10. 2-[3-{4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 218.2-219℃
11. 2-[3-{4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 221.9-222.7℃
12. 2-[3-{4-(2-메틸-5-클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 231-232℃
13. 2-[3-{4-(페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 231-232℃
14. 2-[3-{4-(벤질)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 275-276℃
15. 2-[3-{4-(신나밀)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 263-265℃
16. 2-[3-{4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 259.5-261℃
17. 2-[3-{4-(3-클로로-4-메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 248-249℃
18. 2-[3-{4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 232-233℃
19. 2-[3-{4-(비스-4-플루오로페닐)메틸피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 235-236℃
20. 2-[3-{4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 210-211℃
21. 2-[3-{4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 226-227℃
22. 2-[3-{4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 223-224℃
23. 2-[3-{4-(2-이소프로폭시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 223-224℃
24. 2-[3-{4-(2-프로폭시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 193-194℃
25. 2-[3-{4-(2-n-헥실옥시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 165-166℃
26. 2-[3-{4-(2,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 193-195℃
27. 2-[3-{4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 264-265℃
28. 2-[3-{4-(2-메톡시-6-히드록시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 267-268℃
29. 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}-3-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 219-220℃
30. 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}-2-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 184-185℃
31. 2-[3-{4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일}-3-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드; 녹는점 246-248℃
상기에 기술된 모든 녹는점은 Buchi 535를 사용하여 개방 모세관 방법(open capillary method)에 의해서 조정하지 않고, 측정되었다.
약리적 시험결과
수용체 결합 분석(Receptor Binding Assay)
수용체 결합 분석이 고유 α-아드레날린 수용체를 사용하여 실시되었다. α1A및 α1B아드레날린 수용체 서브타입에 대한 다른 화합물들의 친화성은 쥐의 하악골 및 간의 각각의 막으로부터 특정 [3H]프라조신 결합을 대체할 수 있는 능력을 연구함에 의해서 평가되었다(Michel외 다수, Br J Pharmacol, 98, 883-889 (1989)). 상기 결합 분석이 약간 변형시킨 U'Prichard외 다수의 방법(Eur JPharmacol, 50:87-89(1978))에 따라서 실시된다.
악하선(submaxillary glands)은 희생시킨 후 즉시 분리시킨다. 간을 완충액(트리스 HCl 50mM, NaCl 100mM, EDTA 10mM, pH 7.4)으로 관류시킨다. 상기 조직이 10부피의 완충액(트리스 HCl 50mM, NaCl 100mM, EDTA 10mM, pH 7.4)으로 균질화된다. 균질물이 2층의 습식 거즈를 통해서 여과되고, 상기 여과물이 10분동안 500g에서 원심분리된다. 상청액은 45분동안 40,000g에서 연속적으로 원심분리된다. 상기에서 수득된 펠렛이 같은 부피의 분석 완충액(트리스 HCl 50mM, EDTA 5mM, pH 7.4)에 재현탁되고, 분석때까지 -70℃에서 저장된다.
상기 막 균질물(150-250㎍ 단백질)이 1시간동안 24-25℃에서 분석 완충액(트리스 HCl 50mM, EDTA 5mM, pH 7.4) 250㎕에서 배양시킨다. 비특이성 결합이 300nM의 프라조신의 존재하에서 측정된다. 배양은 GF/B 섬유 필터위에 진공여과에 의해서 종결된다. 그리고 상기 필터가 차가운 50mM 트리스 HCl 완충액(pH 7.4)로 세척된다. 상기 필터매트가 건조되고, 필터상에 보유된 결합된 방사능이 측정된다. IC50및 Kd가 G Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 비선형 곡선 피팅 프로그램(fitting program)을 사용하여 측정된다. 저해상수(Ki)의 값이 Cheng & Prusoff 식(Cheng & Prusoff, Biochem Pharmacol, 1973, 22:3099-3108) Ki=IC50/(1+L/Kd)을 사용하여 경쟁적 결합연구으로부터 계산되며, 여기서 L은 특정실험(표 1)에서 사용된 [3H]프라조신의 농도이다.
시험관내 기능 연구
다른 α-아드레날린 수용체 서브타입에 대한 상기 화합물들의 작용의 선택성을 연구하기위해서, 대동맥상에 수축반응을 유발하는 α1-아드레날린 수용체 작용제를 길항화할 수 있는 상기 화합물(α1D전립선, α1A및 비장 α1B)이 연구되었다. 대동맥 및 비장 조직이 우레탄으로 마취된(1.5gm/㎏) 수컷 위스타(wistar) 쥐에서 분리되었다. 분리된 조직이 하기 조성(mM)의 크렙스 헨셀라이트 완충액(Krebs Henseleit buffer)을 포함하는 유기 배쓰에 장착된다: NaCl 118; KCl 4.7; CaCl22.5; MgSO4.7H2O 1.2; NaHCO325; KH2PO41.2; 글루코스 11.5. 완충액이 37℃에서 유지되고, 95% O2및 5% CO2의 혼합물로 통기시킨다. 남은 장력의 2g(대동맥) 또는 1g(비장 및 전립선)이 조직에 가해진다. 수축반응이 힘 변위 유도기(force displacement transducer)를 사용하여 모니터되고, 챠트 기록기상에 기록된다. 조직은 2시간동안 평형을 이루도록 한다. 평형마지막에, 농도반응 곡선 대 노르에피네프린(대동맥) 및 페닐에피네프린(비장 및 전립선)이 시험 화합물의 존재(0.1mM, 1mM 및 10mM의 농도에서) 및 부재하에서 수득된다. 길항제 친화성이 계산되고, 하기 표 2에서 pKB값으로 나타낸다.
생체내 우로-선택성 연구:
생체내에서 우로-선택성을 평가하기위해서, 상기 화합물의 효과가 Brune외 다수의 방법에 따라 의식이 있는 비글(beagle) 개에서 평균 동맥압(MAP) 및 요도내압력(IUP)에 있어서 연구된다(Pharmacol 1996, 53: 356-368). 간단하게, 수컷 개가 연구 2주전에 대퇴 동맥으로 원격측정 전달물질을 이식함에 의해서 동맥 혈압의 만성적 연속 측정장치(chronic continuous measurement)를 장착한다(TL11M2-D70-PCT, Data Sci. International, St. Paul, MN. USA). 회복기간동안, 상기 동물은 슬링(sling) 억제하에서 머물도록 순응시킨다. 시험하는 날, 한밤동안 절식시킨 동물을 슬링 억제하에 둔다. Swan-Ganz 풍선 팁된 카테테르가 전립선에서 요도로 삽입되고, 풍선이 팽창된다(Brune외 다수, 1996). 기준선을 기록한 후에, MAP 및 IUP상에서 16㎍/㎏의 페닐에프린(i.v.) 유효량이 기록된다. MAP 및 IUP에 대한 페닐에프린의 반응이 부형제 또는 시험 약물의 경구 투여후 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 9시간 및 24시간에서 기록된다. MAP에서의 변화가 Dataquest Software(Data Sci. International. St. Paul, MN. USA)를 사용하여 라인에서 기록되고, IUP가 Grass Polygraph(Model 7, Grass Instruments, USA)상에서 기록된다. 시험 약물 투여후에 MAP 및 IUP 투여에서의 페닐에프린 반응의 변화가 대조 값의 변화와의 비율변화로서 계산된다. 곡선 아래 면적(area under curve)이 계산되고, MAP 및 IUP에 대한 값의 비율이 우로-선택성을 계산하는데 사용된다(표 3참조).
본 발명은 특정 구체예에 대해 기술되어 있으며, 특정의 변형예 및 동등물이 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 명백하며, 본 발명의 범위내에서 포함되는 것을 의미한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 프로드러그, 대사물 또는 그들의 다형물.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, A는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬 사슬이며; R은 신나밀, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 트리플루오로알콕시기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 치환된 단일치환 또는 이치환된 페닐기, 또는 (디할로디페닐)메틸기이다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 할로겐은 클로로, 플루오로, 요오드로 구성된 그룹에서 선택되며; C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸로 구성된 그룹에서 선택되고; 및 C1-C6알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 또는 헥실옥시로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 01).
    - 2-[3-{4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 02).
    - 2-[3-{4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 03).
    - 2-[3-{4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 04).
    - 2-[3-{4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 05).
    - 2-[3-{4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 06).
    - 2-[3-{4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 07).
    - 2-[3-{4-(2-메톡시-5-플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 08).
    - 2-[3-{4-(2-에틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 09).
    - 2-[3-{4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 10).
    - 2-[3-{4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 11).
    - 2-[3-{4-(2-메틸-5-클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 12).
    - 2-[3-{4-(페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 13).
    - 2-[3-{4-(벤질)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 14).
    - 2-[3-{4-(신나밀)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 15).
    - 2-[3-{4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 16).
    - 2-[3-{4-(3-클로로-4-메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 17).
    - 2-[3-{4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 18).
    - 2-[3-{4-(비스-4-플루오로페닐)메틸피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 19).
    - 2-[3-{4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 20).
    - 2-[3-{4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 21).
    - 2-[3-{4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 22).
    - 2-[3-{4-(2-이소프로폭시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 23).
    - 2-[3-{4-(2-프로폭시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 24).
    - 2-[3-{4-(2-n-헥실옥시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 25).
    - 2-[3-{4-(2,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 26).
    - 2-[3-{4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 27).
    - 2-[3-{4-(2-메톡시-6-히드록시페닐)피페라진-1-일}프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 28).
    - 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}-3-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 29).
    - 2-[3-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}-2-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 30).
    - 2-[3-{4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일}-3-메틸프로필]-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(화합물 31).
  4. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 프로드러그, 대사물 또는 그들의 다형물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물내 α1-아드레날린 수용체를 선택적으로 길항화하는 방법.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, A는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬 사슬이며; R은 신나밀, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 트리플루오로알콕시기로 구성된 그룹에서 독립적으로선택되는 치환체에 의해 치환된 단일치환 또는 이치환된 페닐기, 또는 (디할로디페닐)메틸기이다)
  5. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 프로드러그, 대사물 또는 그들의 다형물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물내 양성 전립선 과형성을 치료하는 방법.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, A는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬 사슬이며; R은 신나밀, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 트리플루오로알콕시기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 치환된 단일치환 또는 이치환된 페닐기, 또는 (디할로디페닐)메틸기이다)
  6. 제 1 항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 따른 약학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 포유동물내 α1-아드레날린 수용체를 선택적으로 길항화하는 방법.
  8. 제 6 항에 따른 약학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 포유동물내 양성 전립선 과형성을 치료하는 방법.
  9. 반응식 1(여기에서, A 및 R은 화학식 1에서 정의된 바와 같음)에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 피페라진 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 프로드러그, 대사물 또는 그들의 다형물을 제조하는 방법.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, A는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬 사슬이며; R은 신나밀, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시,트리플루오로메틸, 니트로 및 트리플루오로알콕시기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 치환된 단일치환 또는 이치환된 페닐기, 또는 (디할로디페닐)메틸기이다)
  10. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 1-(ω-할로알킬)시스-3a,4,7,7a-테트라히드로프탈이미드(여기서, A는 화학식 1에서 정의된 바와 같음)와, 화학식 5의 화합물(여기서, R은 화학식 1에서 정의된 바와 같음)과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥시드, 프로드러그, 대사물 또는 그들의 다형물을 제조하는 방법.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, A는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬 사슬이며; R은 신나밀, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 트리플루오로알콕시기로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 치환된 단일치환 또는 이치환된 페닐기, 또는 (디할로디페닐)메틸기이다)
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