CZ20031698A3 - 1,4-Disubstituované piperazinové deriváty využitelné jako uro-selektivní alfa1-adrenoreceptorové blokátory - Google Patents

1,4-Disubstituované piperazinové deriváty využitelné jako uro-selektivní alfa1-adrenoreceptorové blokátory Download PDF

Info

Publication number
CZ20031698A3
CZ20031698A3 CZ20031698A CZ20031698A CZ20031698A3 CZ 20031698 A3 CZ20031698 A3 CZ 20031698A3 CZ 20031698 A CZ20031698 A CZ 20031698A CZ 20031698 A CZ20031698 A CZ 20031698A CZ 20031698 A3 CZ20031698 A3 CZ 20031698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
isoindole
tetrahydro
piperazin
dione
propyl
Prior art date
Application number
CZ20031698A
Other languages
English (en)
Inventor
Nitya Anand
Sanjay Jain
Neelima Sinha
Anita Chugh
Laxminarayan Hedge
Jang Bahadur Gupta
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Laboratories Limited filed Critical Ranbaxy Laboratories Limited
Publication of CZ20031698A3 publication Critical patent/CZ20031698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Vynález se týká některých nových 1,4-disubstituovaných piperazinových derivátů vzorce I,
Vzorec I a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých přídavků solí s vynikající uro-selektivní ai adrenoreceptor antagonní aktivitou vyšší než u dříve popsaných sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu jsou slibné pro léčbu symptomů benigní prostatické hyperplazie (BPH). Vynález se též týká způsobu přípravy nových sloučenin, farmaceutických kompozicí obsahujících tyto sloučeniny a způsobu léčby symptomů benigní prostatické hyperplazie za použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Benigní prostatická hyperplazie (BPH) je běžné onemocnění u stárnoucích mužů a u vysokého procenta mužů s BPH se vyvine obstrukce žlázy. Obstrukce vyvolaná BPH je přičítána dvěma hlavním složkám. Statické složce, kterou je zvětšení prostatické tkáně, a dynamické složce zahrnující nadměrnou kontrakci prostaty a močovodu. Nejúspěšnější terapie jsou založeny na a- adrenergním receptorovém antagonismu a modulaci hladiny androgenu inhibitory 5a-reduktázy. Inhibitory 5a-reduktázy mají omezený účinek z hlediska okamžitého symptomatického a urodynamického zmírnění. Antagonisté «.1 adrenoreceptorů vykazují mnohem lepší účinek a vedou k okamžitému sujektivnímu zmírnění symptomů a jsou proto výhodnými pro léčbu při kontrole symptomů benigní prostatické hyperplazie. ai - adrenoreceptory jsou též přítomny v krevních cévách a hrají důležitou roli v regulaci krevního tlaku. Antagonisté aí - adrenoreceptoru jsou zvláště důležití, protože byli původně vyvinuti jako antihypertenzní látky a mají též příznivý vliv na lipidovou dysfunkci a insulinovou rezistenci, která je běžně spojena s převážnou částí hypertenzí.
Léčivy nejčastěji používanými pro BPH jsou aí - adrenoreceptoroví antagonisté s dlouhotrvajícím účinkem, terazosin, doxazosin a tamsulosin, uvedeny níže:
TERAZOSIN
(R)-(-)-TAMSULOSIN • · ·«·· · · · ······· ·· · · ··
Tato léčiva jsou však spojena s vedlejšími účinky na cévy (například posturální hypertenzí, mdlobami, nevolností, bolest hlavy apod.), které jsou způsobené nedostatečnou selektivitou účinku na prostatické a cévní cn- adrenoreceptory.
Během posledních deseti let se intenzivně hledali „uroselektivní“ antagonisté ai adrenoreceptoru pro BPH, bez vedlejších kardiovaskulárních účinků, spojených s dosud používanými léčivy. Přesněji, antagonisté ai - adrenoreceptoru, kteří mají vyšší selektivitu pro prostatické cn - adrenoreceptory, jsou z urodynamického hlediska potenciálně výhodnější. Toto zdůrazňuje důležitost objevu antagonistů zajišťujících urodynamické zlepšení bez vedlejších účinků spojených se současnými léčivy.
Nedávno byly identifikovány tři subtypy cn - receptorů, přesněji au, aieaaiD, které mohou vést k zásadnímu vývoji za účelem zvýšení farmakologické selektivity ai blokátorů. Tyto receptory mají odlišnou tkáňovou distribuci, receptory ai jsou převážně zastoupeny ve tkáni dolního močovodu a méně ve vaskulatuře. To umožňuje vývoj látek se selektivním účinkem proti patologickým urodynamickým stavům. Uroselektivní ai -antagonisté mohou mít větší účinek, pokud není omezen kardiovaskulárními vedlejšími účinky a může být dosaženo kompletní blokády prostatických ai -adrenoreceptorů. Sloučeniny byly hodnoceny podle účinku proti agonistům nebo stimulací vyvolaného zvýšením tlaku v močovodu vzhledem ke snížení krevního tlaku nebo blokace agonistou vyvolaného zvýšení krevního tlaku. Mnoho selektivních antagonistů popsal Hieble a kol. v Exp opin Invest Drugs; 6, 367-387 (1997) a Kenny a kol. v J. Med. Chem.; 40, 1293 - 1315 (1997). U mnoha těchto strukturálních sérií byla detailně studována souvislost struktury a aktivity a bylo nalezeno mnoho vysoce selektivních sloučenin.
Vynález je zaměřen na vývoj nových cn - antagonistů, přesněji 1,4disubstituovaných piprazinových sloučenin s vyšší selektivitou účinku proti cha adrenoreceptorům, které by tak zmírňovaly symptomy BPH.
V literatuře existuje mnoho odkazů na farmakologické aktivity spojené s fenylpiperaziny, Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 12, 173-176 (1977), uvádějících substituované trifluormethylfenylpiperaziny s cyklo-imidoalkyl bočními řetězci uvedenými níže.
• · • · • · · ·
R'
t^y^TCHj)n-f^_ i
Tyto sloučeniny jsou potenciální anorektické látky bez vedlejších účinků na CNS. Další příbuzné sloučeniny, které byly připraveny jako anxiolytické, neuroleptické, antidiabetické a anti-alergické látky, jsou uvedeny v následujících odkazech:
Yukihiro a kol; PCT přihláška WO 98/37893 (1998).
Steen a kol; J. Med. Chem., 38, 4303-4308 (1995).
Ishizumi a kol.; Chem.Pharm. Bull·, 39 (9), 2288-2300 (1991).
Kitaro a kol.; JP 02-235865 (1990).
Ishizumi a kol.; US 4,598078 (1986).
New a kol.; J, Med. Chem, 29, 1476-1482 (1986).
Shigeru a kol.; JP 60-204784 (1985).
New a kol.; US 4,524,206 (1985).
Korgaonkar a kol.; J. Indián Chem. Soc., 60, 874-876 (1983)
Byla uvedena syntéza a farmakologie některých 2-[3-(4-aryl-1piperazinyl)propyl]-1 H-benz(de)izochinolin-1,3-(2H)-dionů/2,5-pyrrolidindionů (J. Indián. Chem, Soc.. Vol., LXIII, 529-530 (1986), N-(N4-aryl- N1 - piperazinylmethyl)-4-(4methoxyfenyl)piperidin-2,6-dionů [J. Indián Chem. Soc., Vol. LV, 819-821 (1978)] a N-(N4arylpiperazinylalkylftalimidů (J. Indián Chem. Soc., Vol. LVI, 1002-1005 (1979)].
Žádný z výše uvedených odkazů však neuvádí ani nenavrhuje selektivní cn -adrenoreceptor blokující aktivitu uvedených sloučenin, a proto jejich užitek pro léčbu symptomů benigní prostatické hyperplazie nevzrostl.
Syntéza 1 -(4-arylpiperazin-1 -yl)-co-[N-(a,m-dikarboximido)]-alkanů využitelných jako uro-selektivní cn -adrenoreceptor blokátory je uvedena v US Patentu č. 6,083,950 a 6,090,809. Tyto sloučeniny mají dobrou cn -adrenergní blokující aktivitu a selektivitu a jedna z těchto sloučenin je ve fázi II klinického testování.
• · • · • · • · · · · · ········ ········ · * · · ·· · ·
Bylo objeveno, že strukturální modifikace těchto sloučenin od glutarimidu po tetrahydroftalimid zvyšuje adrenoreceptor blokující aktivitu a též významně zvyšuje selektivitu pro a^ve srovnání s cc-ib- adrenoreceptor blokující aktivitou, nepostradatelným požadavkem pro sloučeniny jako dobré kandidáty pro léčbu BPH.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou arylpiperazinové deriváty, které mají vyšší schopnost aiA- adrenergní blokace a selektivitu než dostupné známé sloučeniny, a jsou využitelné pro léčbu benigní prostatické hyperplazie.
Dalším provedením vynálezu je též způsob syntézy nových sloučenin.
Dalším provedením vynálezu jsou kompozice obsahující nové sloučeniny, které jsou využitelné v léčbě benigní prostatické hyperplazie.
Vynález poskytuje novou třídou piperazinových derivátů obecného vzorce I, uvedeného níže,
Vzorec I jejich farmaceuticky přijatelných solí, amidů, enantiomerů, diastereomerů, N-oxidů, proléčiv, metabolitů nebo jejich polymorfních forem, kde A je přímý nebo rozvětvený Ci-C4 alkylový řetězec; R je 3-fenyl-2-propen-1-yl, benzyl, substituovaný benzyl, fenyl, mononebo disubstituovaná fenylová skupina substituovaná substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxy skupiny, Ci-C6 alkylu, Ci-C6 alkoxy, trifluormethyl, nitro a trifluoralkoxy skupiny nebo (dihalogendifenyl)methylu.
Halogen vzorce I může být vybrán ze skupiny sestávající z chlor, fluor, jod · » · · · · ·*« • · ·«·· »··· ········ · · «· ·· ·· skupiny; Cí - C4 alkyl může být vybrán ze skupiny methylu, ethylu, n-propylu, izopropylu, butylu, terc-butylu; a Cí - Οβ alkoxy může být vybrán ze skupiny methoxy, ethoxy, npropoxy, izopropoxy nebo hexyloxy.
Vynález též uvádí farmaceutické kompozice pro léčbu benigní prostatické hyperplazie. Tyto kompozice obsahují účinné množství nejméně jedné sloučeniny vzorce I nebo účinné množství nejméně jednoho fyziologicky přijatelného kyselého přídavku její soli s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Seznam příkladů sloučenin podle vynálezu je uveden níže:
Sloučenina:
Číslo Název
1. 2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
2. 2-[3-{4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol1,3(2H)-dion;
3. 2-[3-{4-(2-methylfenyl)piperazin-1 -yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 Hizoindol-1,3(2H)-dion;
4. 2-[3-{4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol1,3(2H)-dion;
5. 2-[3-{4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
6. 2-[3-{4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol1,3(2H)-dion;
7. 2-[3-{4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
8. 2-[3-{4-(2-methoxy-5-fluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro1 H-izoindol-1,3(2H)-dion;
9. 2-[3-{4-(2-ethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol1,3(2H)-dion;
10. 2-[3-{4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
• · ···· ···· ········ «· ·· · · · ·
11. 2-[3-{4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
12. 2-[3-{4-(2-methyl-5-chlorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H ízoindol-1,3(2H)-dion;
13. 2-[3-{4-(fenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol1,3(2H)-dion;
14. 2-[3-{4-(benzyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol1,3(2H)-dion;
15. 2-[3-{4-(3-fenyl-2-propen-1-yl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H izoindol-1,3(2H)-dion;
16. 2-[3-{4-(4-nitrofenyl)piperazin-1 -yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol1,3(2H)-dion;
17. 2-[3-{4-(3-chlor-4-methylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H izoindol-1,3(2H)-dion;
18. 2-[3-{4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro1 H-izoindol-1,3(2H)-dion;
19. 2-[3-{ 4-(bis-4-fluorfenyl)methylpiperazin-1 -yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro1 H-izoindol-1,3(2H)-dion;
20. 2-[3-{4-(2,4-dichlorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
21. 2-[3-{4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
22. 2-[3-{4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7l7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
23. 2-[3-{4-(2-izopropoxyfenyl)piperazin-1-yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 Hizoindol-1,3(2H)-dion;
24. 2-[3-{4-(2-propoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
25. 2-[3-{4-(2-n-hexyloxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
26. 2-[3-{4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl}propylj-3a,4,7,7a-tetrahydro-1Hizoindol-1,3(2H)-dion;
·· ·· ··«·
27. 2-[3-{4-(4-terc-butylfenyl)piperazin-1 -yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 Hizoindol-1,3(2H)-dion;
28. 2-[3-{4-(2-methoxy-6-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion;
29. 2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}-3-methylpropyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro1 H-izoindol-1,3(2H)-dion;
30. 2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}-2-methylpropyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro1 H-izoindol-1,3(2H)-dion;
31. 2-[3-{4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1-yl}-3-methylpropyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro1 H-izoindol-1,3(2H)-dion;
Sloučeniny podle vynálezu je možné připravit jednou z reakcí (schéma l a II) uvedených níže za vzniku sloučenin vzorce I, kde A je přímý nebo rozvětvený Ci - C4 alkylový řetězec; R je 3-fenyl-2-propen-1-yl, benzyl, substituovaný benzyl, fenyl, mononebo disubstituované fenyl skupina substituovaná substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxy skupiny, Ci - C6 alkylu, Ci - Ce alkoxy, trifluormethylu, nitro a trifluoralkoxy skupiny nebo (dihalogendifenyl)methylu.
Schéma I
Sloučeniny vzorce I je možné připravit kondenzací piperazinových derivátů vzorce III s anhydridem vzorce II, kde A a R jsou shodné s uvedenými výše, výhodně v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z pyridinu, n-butanolu, benzenu a xylenu za refluxu.
« · « · « · • · • · · · • « «··· ·»· ♦ · « « « · «··«··· « » * ·
Schéma -1
Γ~\ + H2N ^-R
Vzorec Π
Vzorec lil
Vzorec I • · • ·
Sloučeniny vzorce I, kde A a R jsou shodné s uvedenými výše, je též možné syntetizovat podle následujících reakcí schématu II, kondenzací 1-(co-halogenalkyl)-cis
3a, 4,7,7a-tetrahydroftalimidu vzorce IV, kde A je shodné s uvedeným výše, s 1 substituovaným piperazinem vzorce V, kde R je shodné s uvedeným výše.
Schéma II
Schéma - II
Vzorec IV
Vzorec V
Vzorec I « · • ·
Farmaceuticky přijatelné, netoxické, adiční soli sloučenin s kyselinou, připravené podle vynálezu, výhodně obsahující volné báze vzorce I, je možné připravit pomocí anorganických nebo organických kyselin, metodami dobře známými odborníkům v tomto oboru a je možné je použít místo volných bází. Typickými příklady vhodných kyselin pro přípravu těchto kyselých přídavků solí jsou kyselina jablečná, fumarová, benzoová, askorbová, pamoová, jantarová, bismetyhlenová, salicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, tertarová, citrónová, glukonová, asparágová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutámová, benzensulfamová, fosforečná, bromovodíková, sírová, chlorovodíková a dusičná a podobně.
Vynález též ve svém rozsahu zahrnuje proléčiva sloučenin vzorce I. Tato léčiva jsou obecně funkční deriváty těchto sloučenin, které je možné snadno přeměnit in vivo na uvedené sloučeniny. Běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných proléčiv jsou známy.
Vynález též zahrnuje enantiomery, diastereomery, N-oxidy, farmaceuticky přijatelné soli, amidy a polymorfní formy těchto sloučenin, stejně jako metabolity se stejnou aktivitou. Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující molekuly vzorce I nebo proléčiva, metabolity, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, farmaceuticky přijatelné soli, amidy a polymorfní formy těchto sloučenin v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a volitelně zahrnující pomocné látky.
Z dalšího hlediska je vynález zaměřen na způsoby selektivní blokace oc-ia receptorů přenesením uvedených receptorů do prostředí například extracelulárního média (nebo aplikací savci vlastnícímu tyto receptrory) účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
Ačkoli byl vynález popsán pomocí odkazů na specifická provedení, byl tento způsob pouze ilustrativní. Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé množství alternativních provedení, která jsou v rozsahu vynálezu.
Níže uvedené příklady demonstrují obecnou syntézu, stejně jako specifickou přípravu výhodných sloučenin. Uvedené příklady uvádějí podrobnosti podle vynálezu a neměly by omezovat rozsah vynálezu.
• · • · « « «··· · · · *
Příklady provedení vynálezu
Přiklad
Příprava 2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu.
Schéma I
Směs 1-amino-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]propanu (0,498 g, 2,0 mmol) a anhydridu kyseliny cis-1,2,3,6-tetrahydroftalové (0,273 g, 1,8 mmol) se refluxovala v pyridinu (10 ml) po dobu 5 hodin. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odstranilo za vakua a zbytek se rozpustil v chloroformu (25 ml). Chloroformová fáze se promyla vodou (2x15 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrovala za vakua. Takto získaná surová sloučenina se přečistila kolonovou chromatografií na silikagelu (zrnitost 100-200) za použití chloroformu jako elučního činidla (výtěžek = 0,502 g, 72%).
Hydrochloridová sůl se připravila přídavkem molárního ekvivalentu etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové k etherovému roztoku volné báze a precipitovaná pevná látka se získala filtrací (teplota tání 184 °C až 185 °C).
Schéma II
Směs 1-(3-brompropyl)-cis-3a, 4,7,7a-tetrahydroftalimidu (7,04 g, 25,88 mmol), 1-(2-methoxyfenyl)piperazinhydrochloridu (5,32 g, 23,29 mmol), uhličitanu draselného (7,14 g, 51,76 mmol) a jodidu draselného (0,026 g, 1,55 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (27 ml) se zahřívala 12 hodin při 75 °C až 80 °C. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpařilo za vakua, zbytek se rozsuspendoval ve vodě (130 ml) a sloučenina se extrahovala dichlormethanem (2x65 ml). Získaná vrstva dichlormethanu se promyla vodou (2x30 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrováním rozpouštědla za vakua se získalo 8,308 g (93%) surové báze. Takto získaná sloučenina se přeměnila na hydrochloridovou sůl (teplota tání 184 °C až 185 °C).
Následuje seznam příkladů sloučenin podle vynálezu, které byly syntetizovány jedním z výše uvedených způsobů.
Sloučenina:
Číslo Název
1. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 184 °C až 185 °C.
2. hydrochlorid 2-[3-{4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a· tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 221 °C až 223 °C.
3. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-methylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 186 °C až 187 °C.
4. hydrochlorid 2-[3-{ 4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -yl} propyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 228 °C až 230 °C.
5. hydrochlorid 2-[3-{4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 215 °C až217°C.
6. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 203 °C až 204 °C.
7. hydrochlorid 2-[3-{4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin-1-yl} propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 194 °C až 196 °C.
8. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-methoxy-5-fluorfenyl)piperazin-1yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu; teplota tání 163 °C až 165 °C.
9. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-ethylfenyl)piperazin-1-yl} propyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 232,5 °C až 233,5 °C.
10. hydrochlorid 2-[3-{4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]14
3a ,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu; teplota tání 218,2 °C až219°C.
11. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 221,9 °C až 222,7 °C.
12. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-methyl-5-chlorfenyl)piperazin-1-yl} propyl]· 3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 231 °C až 232 °C.
13. hydrochlorid 2-[3-{4-(fenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 231 °C až 232 °C.
14. hydrochlorid 2-[3-{4-(benzyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 275 °C až 276 °C.
15. hydrochlorid 2-[3-{4-(3-fenyl-2-propen-1-yl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 263 °C až 265 °C.
16. hydrochlorid 2-[3-{4-(4-nitrofenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 259,5 °C až 261 °C.
17. hydrochlorid 2-[3-{4-(3-chlor-4-methylfenyl)piperazin-1-yl} propyl]· 3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 248 °C až 249 °C.
18. hydrochlorid 2-[3-{4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu; teplota tání 232 °C až 233 °C.
19. hydrochlorid 2-[3-{4-(bis-4-fluorfenyl)methylpiperazin-1 -yl} propyl] 3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 235 °C až 236 °C.
20. hydrochlorid 2-[3-{4-(2,4-dichlorfenyl)piperazin-1-yl]propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 210 °C až 211 °C.
21. hydrochlorid 2-[3-{4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-1 -yl} propyl]• · ·· · · ·· · · · · ·· · · · · · * * • · · · · · ·· · · .··· ···.
·······« · * ·· ·· 1
3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu; teplota tání 226 °C až 227 °C.
22. hydrochlorid 2-[3-{4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 223 °C až 224 °C.
23. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-izopropoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 223 °C až 224 °C.
24. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-propoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 193 °C až 194 °C.
25. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-n-hexyloxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 165 °C až 166 °C.
26. hydrochlorid 2-[3-{4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 193 °C až 195 °C.
27. hydrochlorid 2-[3-{4-(4-terc-butylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu;
teplota tání 264 °C až 265 °C.
28. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-methoxy-6-hydroxyfenyl)piperazin-1yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu; teplota tání 267 °C až 268 °C.
29. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}-3methylpropyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu; teplota tání 219 °C až 220 °C.
30. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}-2methylpropyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu; teplota tání 184 °C až 185 °C.
31. hydrochlorid 2-[3-{4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1-yl}-3methylpropylj-Sa^JJa-tetrahydro-l H-izoindol-1,3(2H)-dionu; teplota tání 246 °C až 248 °C.
• ♦ * • ·
Všechny výše uvedené body tání nejsou upraveny a jsou měřeny otevřenou kapilární metodou za použití Buchi 535.
Výsledky farmakologického testování
Testování vazby receptoru
Testování vazby receptoru se provádělo za použití nativních α -adrenoreceptorů. Afinita různých sloučenin k a1Aa ocib adrenoreceptorovým subtypům se hodnotila na základě studie jejich schopnosti nahradit specifickou vazbu [3 Hjprazosinu na membránách krysí podčelisti a respektive jater (Michel a kol., Br J Pharmacol, 98, 883-889 (1989)). Testování vazby se provádělo podle U'Prichard a kol. (Eur J Pharmacol, 50:87-89 (1978)) s drobnými modifikacemi.
Podčelistní žlázy se izolovaly ihned po usmrcení. Játra se uložila do pufru (Tris HCI 50 mM, NaCl 100 mM, 10 mM EDTA pH 7,4). Tkáně se homogenizovaly v 10 objemech pufru (Tris HCI 50 mM, NaCl 100 mM, EDTA 10 mM, pH 7,4). Homogenát se přefiltroval přes dvě vrstvy vlhké gázy a filtrát se centrifugoval při 500 g po dobu 10 min. Supernatant se následně centrifugoval při 40,000 g po dobu 45 min. Získaná usazenina se rozsuspendovala ve stejném objemu pufru pro stanovení (Tris HCI 50 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4) a uchovala se při -70 °C do stanovení.
Membránové homogenáty (150-250 pg proteinu) se inkubovaly ve 250 μΙ pufru pro stanovení (Tris HCI 50 mM, NaCl 100 mM EDTA pH 7,4) 1 h při 24 °C až 25 °C. Nespecifická vazba se stanovila za přítomnosti 300 nM prazosinu. Inkubace se zakončila vakuovou filtrací přes GF/B vláknitý filtr. Filtry se pak promyly ledem 50mM Tris HCI pufr (pH 7,4). Filtry se vysušily a měřila se zbytková radioaktivita na filtrech. IC50 & Kd se stanovilo za použití nelineární křivky a programu za použití G Pad Prism software. Hodnota inhibiční konstanty Ki se vypočetla z kompetetivní vazebné studie za použití Cheng & Prusoffovy rovnice (Cheng & Prusso, Biochem Pharmacol, 1973,22: 3099-3108), Ki= IC50 ((1+L/Kd), kde L je koncentrace [3 Hjprazosinu použitého v určitém experimentu (tabulka I).
• · • · · • · »··· ···* ········ ·e> · i «« ·«
Funkční studie in vitro
Za účelem studie selektivity účinku těchto sloučenin na různé a-adrenoreceptorové subtypy se zjišťovala schopnost těchto sloučenin antagonizovat ai-adrenoreceptorovým agonistou vyvolané kontrakce aorty (αιο), prostaty (αιο) a sleziny (a1B). Tkáň aorty a sleziny se izolovala z urethanem anestetikovaných (1,5 mg/kg) samců wistar krys. Izolované tkáně se umístily do orgánové lázně obsahující Krebs Henseleit pufr následujícího složení (mM): NaCl 118; KCI 4,7; CaCI2 2,5; MgSO4.7H2O 1,2; NaHCO325; KH2PO41,2; glukóza 11,5. Pufr se udržoval při 37 °C a probublal se směsí 95% O2 a 5% CO2. Zbývající 2g (aorta) nebo 1g (slezina a prostata) se přidaly ke tkáni. Kontraktilní odezva se sledovala za použití tlakového, posuvného přenosníku a zaznamenávala na tabulkovém záznamníku. Tkáně se kalibrovaly 2 hodiny. Na konci kalibrace se získala křivka závislosti odezvy na koncentraci norepinefrinu (aorta) a fenylepinefrinu (slezina a prostata) v nepřítomnosti a za přítomnosti testované sloučeniny (při koncentraci 0,1, 1 a 10 mM). Vypočetla se antagonní afinita a vyjádřila se jako hodnota pKB v tabulce II.
Uroselektivní studie in vivo:
Za účelem stanovení uroselektivity in vivo se studoval účinek těchto sloučenin na střední arteriální tlak (MAP) a intrauretrální tlak (IUP) u conscious beagle psa pomocí metody Brune a kol. (Pharmacol 1996, 53: 356-368). Stručně, psi se připravili pro chronické kontinuální měření arteriálního krevního tlaku implantací telemetrického přenašeče (TL11M2-D70-PCT, Data Sci. International, St. Paul, MN. USA) do femorální tepny, dva týdny před studií. Během rekonvalescence se zvířata aklimatizovala setrváním na obojku. V den testování se přes noc přivázaná zvířata převedla do ohrady. Swan-Ganz. Cévka s balónkem na konci se zavedla do močovodu na úrovni prostaty a balónek se nafoukl (Brune a kol., 1996). Po získání základní linie se měřil účinek 16 gg/kg fenylefrinu (i.v.) na MAP a IUP. Účinek fenylefrinu (i.v.) na MAP a IUP se měřil při 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 9, a 24 hodinách po orální aplikaci nosiče nebo testovaného léčiva. Změny v MAP se měřily v linii za použití Dataquest Software (Data Sci. International St. Paul, MN.USA) a IUP se měřil na Grassově polygrafu (Model 7, Grass Instruments, USA). Změna odezvy v MAP a IUP po aplikaci fenylefrinu a aplikaci testovaného léčiva se měřila jako procento změny vzhledem ke kontrolním hodnotám. Měřila se oblast pod křivkou a pro výpočet uroselektivity se použil poměr hodnot MAP a IUP (tabulka III).
Λ ·
Tabulka I: Studie vazby radioligandu
Afinita sloučenin k alfa -1 adrenoreceptorovým subtypům.
Sloučenina čís. aiA (Krysí podčelistní ) α i b (Krysí jaterní) Selektivita Ct 1 B/tXl A)
Ki (nM) Ki (nM)
01 0.8 73 91
02 83 398 4.8
03 32.5 168 5
04 80 363 4.5
05 259 >500 2
06. 36 469 13
07 183 >500 2.7
08 0.34 29 85
09 0.3 62 207
10 62 165 2.7
11 0.13 19 146
12 8.66 51.3 5.9
13 6.3 384 61
14 >500 >500 1
15 >500 >500 1
16 >500 >500 1
17 48 37 0.78
18 10 271 27
19 5.26 81 15
20 46.8 >500 '11
21 >500 >500 1
22 208 >500 2.4
23 0.16 28 175
24 0.24 28 117
25 3.3 >500 >151
26 38 >500 13
27 >500 >500 1
28 >500 >500 1
29 3.45 708 205
30 48 611 13
31 2.1 232 110
• · • ·
Tabulka II:
Funkční stanovení in vitro
Sloučenina čís. a adrenoceptorový subtyp (pKe) Selektivita
«1Α «1Β «10 «ia/«id «1a/«1B
01 9.27 7.66 8.64 4 41
08 8.93 8.40 9.05 -1.31 3.4
09 9.17 7.8 8.6 3.6 23
11 9.95 8.28 8.76 15 47
13 8.04 6.09 7.29 5.6 89
23 9.94 7.71 9.91 1 170
24 10.4 7.85 9.27 13 355
25 8.90 7.17 9.00 -1.26 54
29 7.06 5.8 7.47 -2.57 18
31 8.3 ND 7.79 3.24
Tabulka III: Studie uroselektivity in vivo u psa Conscious Beagle
Sloučenina čís. Dávka (yg/kg) Aplikace Oblast pod křivkou Poměr uroseleKtivity
MAP IUP IUP/MAP
01 . 100 p.o 93 514 5.54
11 10 p.o 10 661 66
23 3 p.o 197 790 4
24 3 P.O· . 68 522 7.6
• · *· ·♦ ·» ·· • ·· · · · * · ♦ • · · · · · ·· · . ♦ ········ “V * * ···· ··· ·»·**··» · · · » · · · ·
Ačkoli byl vynález popsán pomocí specifických provedení, odborníkům v tomto oboru budou zřejmé určité modifikace a ekvivalenty, které jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.
* · ·« · · « · · • « · · ·« • « · · · ·<······ · · · · upravené patentové nároky určené pro další řízení

Claims (10)

1. 1,4-Disubstituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I kde A je přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkylový řetězec; R je 3-fenyl-2-propen-1-yl, benzyl, substituovaný benzyl, fenyl, mono- nebo disubstituovaná fenylová skupina substituovaná substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxy skupiny, C1-C6 alkylu, Ο-ι-Οβ alkoxy, trifluormethylu, nitro a trifluoralkoxy skupiny nebo (dihalogendifenyl)methylu;
jeho farmaceuticky přijatelné soli, amidy, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva, metabolity nebo jejich polymorfní formy.
2. 1,4-Disubstituovaný piperazinový derivát podle nároku 1, kde halogen je vybrán ze skupiny sestávající z chlor, fluor, jod skupiny; Cr- C6 alkyl je vybrán ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, a-propylu, izopropylu, butylu, terc.butylu; a C1-C6 alkoxy může být vybrán ze skupiny sestávající z methoxy, ethoxy, a-propoxy, izopropoxy a hexyloxy skupiny.
3. 1,4-Disubstituovaný piperazinový derivát podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:
2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 01).
• · φ · ·
2-[3-{4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 02).
2-[3-{4-(2-methylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H -izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 03).
2-[3-{4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 04).
2-[3-{4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3al4,7,7atetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 05).
2-[3-{4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 06).
2-[3-{4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro -1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 07).
2-[3-{4-(2-methoxy-5-fluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 08).
2-[3-{4-(2-ethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a--tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 09).
2-[3-{4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 10).
2-[3-{4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H -izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 11).
2-[3-{4-(2-methyl-5-chlorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 12).
2-[3-{4-(fenyl)piperazin-1-yl}propylJ-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol -1,3(2H)-dion (sloučenina 13).
2-[3-{4-(benzyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 14).
2-[3-{4-(3-fenyl-2-propen-1-yl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 15).
2-[3-{ 4-(4-nitrofenyl)piperazin-1 -yl} propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 16).
2-[3-{4-(3-chlor-4-methylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 17).
2-[3-{4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl} propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 18).
2-[3-{4-(bis-4-fluorfenyl)methylpiperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 19).
2-[3-{4-(2,4-dichlorfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 20).
2-[3-{4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-díon (sloučenina 21).
2-[3-{4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a, 4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 22).
2-[3-{4-(2-izopropoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 23).
2-[3-{4-(2-propoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 24).
2-[3-{4-(2-n-hexyloxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 25).
2-[3-{4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 26).
2-[3-{4-(4-terc.butylfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 27).
2-[3-{4-(2-methoxy-6-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl}propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 28).
2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}-3-methylpropyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 29). 2-[3-{4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl}-2-methylpropyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 30). 2-[3-{4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1-yl}-3-methylpropyl]-3a,4,7,7atetrahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion (sloučenina 31).
4. 1,4-Disubstituovaný piperazinový derivát podle nároku 1 pro použití pro selektivní antagonní účinek na cm - adrenergní receptory u savců.
4 4 4 • 4 » n 4* « » · · 4 ·
4 * 4 * 4 4
444444·· ·» ··
5. 1,4-Disubstituovaný piperazinový derivát podle nároku 1 pro použití při léčbě benigní prostatické hyperplazie u savce.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 1,4disubstituovaný piperazinový derivát obecného vzorce 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 pro použití pro selektivní antagonní účinek na ai - adrenergní receptory.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 pro použití při léčbě benigní prostatické hyperplazie u savce.
9. Způsob přípravy 1,4-disubstituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I kde A je přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkylový řetězec; R je 3-fenyl-2-propen-1-yl, benzyl, substituovaný benzyl, fenyl, mono- nebo disubstituovaná fenylová skupina substituovaná substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxy skupiny, Ci - Οβ alkylu, C-i - C6 alkoxy, trifluormethyl, nitro a trifluoralkoxy skupiny nebo (dihalogendifenyl)methylu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, amidů, enantiomerů, diastereomerů, N-oxidů, proléčiv, metabolitů nebo jejich polymorfních forem, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného • v ·· · 0
99 99 • * · 0 0 0 0 • 9 · · « 0 0
0 · » · · 0 < 0
0··· » · · · • · · · · 0 · · vzorce II s piperazinovým derivátem obecného vzorce III, jak je zobrazeno ve schématu I, kde A a R jsou definovány výše.
10. Způsob přípravy 1,4-disubstituované piperazinové deriváty obecného vzorce I kde A je přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkylový řetězec; R je 3-fenyl-2-propen-1-yl, benzyl, substituovaný benzyl, fenyl, mono- nebo disubstituovaná fenylová skupina substituovaná substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxy skupiny, Cí - Ce alkylu, Cí - C6 alkoxy, trifluormethyl, nitro a trifluoralkoxy skupiny nebo (dihalogendifenyl)methylu; nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, amidů, enantiomerů, diastereomerů, N-oxidů, proléčiv, metabolitů nebo jejich polymorfních forem, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 1-(ω-halogenalkyl)cis-3a, 4,7,7a-tetrahydroftalimidu obecného vzorce IV, kde A je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce V, kde R je definováno výše, jak uvádí schéma II.
CZ20031698A 2000-11-30 2001-11-29 1,4-Disubstituované piperazinové deriváty využitelné jako uro-selektivní alfa1-adrenoreceptorové blokátory CZ20031698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1097DE2000 2000-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031698A3 true CZ20031698A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=11097130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031698A CZ20031698A3 (cs) 2000-11-30 2001-11-29 1,4-Disubstituované piperazinové deriváty využitelné jako uro-selektivní alfa1-adrenoreceptorové blokátory

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6914064B2 (cs)
EP (1) EP1339682A1 (cs)
JP (1) JP2004514711A (cs)
KR (1) KR20030068164A (cs)
CN (1) CN1230423C (cs)
AP (1) AP2003002810A0 (cs)
AR (1) AR035930A1 (cs)
AU (2) AU2231502A (cs)
BG (1) BG107943A (cs)
BR (1) BR0115865A (cs)
CA (1) CA2430343A1 (cs)
CZ (1) CZ20031698A3 (cs)
DO (1) DOP2001000296A (cs)
EA (1) EA006941B1 (cs)
EE (1) EE200300250A (cs)
HU (1) HUP0400545A3 (cs)
MA (1) MA26064A1 (cs)
MX (1) MXPA03004850A (cs)
NZ (1) NZ526226A (cs)
OA (1) OA12537A (cs)
PA (1) PA8534001A1 (cs)
PL (1) PL362210A1 (cs)
SK (1) SK8052003A3 (cs)
WO (1) WO2002044151A1 (cs)
ZA (1) ZA200304242B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1787995A (zh) * 2002-04-08 2006-06-14 兰贝克赛实验室有限公司 用作尿－选择性α－1A肾上腺素受体阻滞剂的α,w－二羧酰亚胺衍生物
AU2003278403A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-05 Ranbaxy Laboratories Limited 1-alkylpiperazinyl-pyrrolidin-2, 5-dione derivatives as adrenergic receptor antagonist
WO2005092341A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Combination therapy for lower urinary tract symptoms
WO2005113498A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Ranbaxy Laboratories Limited Adrenergic receptor antagonists
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
WO2006018815A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Ranbaxy Laboratories Limited Piperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
WO2006051399A1 (en) * 2004-11-11 2006-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Piperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
WO2006051374A2 (en) * 2004-11-11 2006-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazines useful as adrenergic receptor antagonists
WO2006092710A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Metabolites of 2-{3-[4-(2-isopropoxyphenyl) piperazin-1-yl]-propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1h-isoindole-1,3-(2h)-dione
WO2006117760A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Adrenergic receptor antagonists
WO2007029156A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Isoindoledione derivatives as adrenergic receptor antagonists
WO2007039809A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Ranbaxy Laboratories Limited Metabolites of 2- {3-[4-(5-fluoro-2-isopropoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propyl} -5,6-dihydroxy-hexahydro-isoindole-1,3-dione
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
CN102264733B (zh) 2008-10-10 2014-07-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途
KR20220150411A (ko) 2009-05-05 2022-11-10 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 지질 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57197265A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Eisai Co Ltd Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same
JPS5936661A (ja) * 1982-08-26 1984-02-28 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
AT387773B (de) * 1983-09-12 1989-03-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten
JPS60204784A (ja) 1984-03-29 1985-10-16 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体
JP2918899B2 (ja) 1989-03-09 1999-07-12 住友製薬株式会社 環状イミド誘導体の製造方法
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
DE69612698T2 (de) * 1995-06-09 2001-12-06 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten
AU6230698A (en) 1997-02-26 1998-09-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Dopamine d4 receptor antagonist
CZ298217B6 (cs) * 1997-05-12 2007-07-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituovaný piperazin, meziprodukt pro jehoprípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers

Also Published As

Publication number Publication date
EE200300250A (et) 2003-10-15
EA200300620A1 (ru) 2003-12-25
AU2002222315B2 (en) 2007-06-21
EA006941B1 (ru) 2006-06-30
AP2003002810A0 (en) 2003-06-30
OA12537A (en) 2006-06-05
AU2231502A (en) 2002-06-11
EP1339682A1 (en) 2003-09-03
HUP0400545A2 (hu) 2004-07-28
PA8534001A1 (es) 2002-12-11
WO2002044151A1 (en) 2002-06-06
SK8052003A3 (en) 2003-12-02
MXPA03004850A (es) 2004-01-26
MA26064A1 (fr) 2004-04-01
HUP0400545A3 (en) 2007-05-02
US6914064B2 (en) 2005-07-05
US20020156085A1 (en) 2002-10-24
CN1230423C (zh) 2005-12-07
BR0115865A (pt) 2003-12-23
BG107943A (bg) 2004-08-31
CN1486300A (zh) 2004-03-31
JP2004514711A (ja) 2004-05-20
NZ526226A (en) 2004-05-28
PL362210A1 (en) 2004-10-18
ZA200304242B (en) 2004-03-02
CA2430343A1 (en) 2002-06-06
KR20030068164A (ko) 2003-08-19
AR035930A1 (es) 2004-07-28
DOP2001000296A (es) 2003-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6420366B1 (en) 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[N-(αω-dicarboximido)]-alkanes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
CZ20031698A3 (cs) 1,4-Disubstituované piperazinové deriváty využitelné jako uro-selektivní alfa1-adrenoreceptorové blokátory
AU2002222315A1 (en) 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective alpha1-adrenoceptor blockers
PL139499B1 (en) Method of obtaining new derivatives of dihydropyridine
CZ265994A3 (en) Derivatives of 1-/2h-1-benzopyran-2-on-8-yl/piperazine, process of their preparation pharmaceutical compositions containing thereof as active components and their use
US20050228180A1 (en) Alpha, omega-dicarboximide derivatives as useful uro-selective a1a adrenoceptor blockers
CZ2001235A3 (cs) Arylpiperazinové deriváty vhodné jako uroselektivní alfa 1-adrenoceptorové blokátory
CZ294136B6 (cs) Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty
AU763541B2 (en) Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers
IE61987B1 (en) New indolecarboxamide derivatives as well as salts thereof, process and intermediates for preparation, application of these derivatives by way of medicinal products and compositions containing same
FR2665442A1 (fr) Derives d&#39;alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
MXPA04009821A (es) Derivados de carboximida como utiles bloqueadores del adrenoceptor alfa-1a uro-selectivos.
CS202071B2 (cs) Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů
CZ20003045A3 (cs) Ftalimidoarylpiperaziny jako antagonisty alfa IA receptorů použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty
ZA200101971B (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof.