CZ20003045A3 - Ftalimidoarylpiperaziny jako antagonisty alfa IA receptorů použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty - Google Patents

Abstract

Heterocyklické substituované piperaziny vzorce (I), farmaceutické prostředky, které jej obsahují, a meziprodukty použité při jejich výrobě. Sloučeniny selektivně inhibují vazbu na ala adrenegický receptor, receptor, který byl implikován v benigní prostatické hyperplasii (zbytnění prostaty). Tyto sloučeniny jsou tedy potenciálně vhodné pro léčení této nemoci.

Description

Ftalimidoarylpiperaziny jako antagonisty alfa 1A receptoru použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty

Oblast techniky:

Tento vynález se týká řady ftalimidoarylpiperazinových

4derivátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, stejně jako způsobů a meziproduktů použitých při jejich výrobě. Sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují vazbu na al_a adrénergický receptor, receptor, který byl implikován v benigní prostatické hyperplasii (zbytnění prostaty). Tyto sloučeniny jsou tedy potenciálně vhodné pro léčení této nemoci.

Dosavadní stav techniky:

Benigní prostatická hyperplasie, BPH), nezhoubné zvětšení prostaty, je nejběžnějším benigním nádorem u mužů. Přibližně 50 % všech mužů starších než 65 let má určitý stupeň BPH a každý třetí z těchto mužů má klinické symptomy shodné s obstrukcí vývodu měchýře (Hieble a Caine, 1986). Ve Spojených státech jsou benigní a maligní onemocnění prostaty odpovědné za více chirurgických zákroků než onemocnění jakéhokoliv jiného orgánu u mužů nad padesát let věku.

BPH má dvě složky, statickou a dynamickou složku. Statická složka je zaviněná zbytněním žlázy předstojné, prostaty, což může příčinou stlačení močové trubice a obstrukce toku moči z močového měchýře. Dynamická složka je zaviněna zvýšením tonusu hladkého svalstva hrdla měchýře a • · · · • ·

2··· ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· β· prostaty samé (což odpovídá vyprazdňování měchýře) a je regulována alfa 1 adrenergickými receptory ( al-ARS).

Medicinální ošetření určená na BPH směrují tyto složky v různých stupních a terapeutický výběr se rozšiřuje.

Výběr chirurgických ošetření je směrován ke statické složce BPH a zahrnuje transuretální resekci prostaty (TURP), transuretální incizi prostaty (TUIP), otevřenou prostatektomii, rozšíření vydutím, hypertermii, ablaci stenty a laserovou ablaci. TURP je preferovaným ošetřením u pacientů s BPH, a v roce 1990 se ve Spojených státech provedlo kolem 320 000 resekci TURP v ceně 2,2 bilionů dolarů (Weis a kol., 1993) . I přes účinné léčení většiny mužů symptomatickým BPH není u přibližně 20-25 % pacientů uspokojivě dlouhodobý výsledek. Komplikace zahrnují retrográdní ejakulaci ( 70-75 % pacientů), impotenci (5 - 10 %), postoperativní infekce močového traktu (5-10 %) a určitý stupeň inkontinence moči (2-4 %)(Mebust a kol., 1989). Navíc je vyhodnocen výskyt reoperace u mužů do 10 let nebo později jako přibližně 15-20% (Wennberg a kol., 1987).

Kromě chirurgických zásahů jsou určité terapie pomocí léků, směrovaných na statickou složku tohoto chorobného stavu. Finasterid (Proscar ^(R), Merc) je jedním z těchto léčiv, které je určeno pro léčení symptomatického BPH. Toto léčivo je kompetitivním inhibitorem enzymu 5a-reduktasy, který je zodpovědný za konverzi testosteronu na dihydrotestosteron v prostatě (Gormley a kol., 1992). Dihydrotestosteron se zdá být podstatným mitogenem pro růst prostaty, a látky, které inhibují 5oc-reduktasu, redukují velikost prostaty a zlepšují tok moči prostatickou močovou trubicí. Ačkoliv je finasterid potentním inhibitorem 5a-reduktasy a zajišťuje výrazný pokles • · · ·

• · * · ·» • · · · · • · · · · • · · · · « • · · · · • · · · · · · koncentrací dihydrotestosteronu v seru a tkáni, je pouze mírně účinným při léčení symptomatického BPH (Oesterling, 1995). Trvá 6-12 měsíců než jsou účinky finasteridu evidentní, a u mnoha mužů je klinické zlepšení minimální (Barry, 1997).

Pro dynamickou složku BPH bylo stanoveno použití látek blokujících adrenergický receptor (al-AR blokátory), které působí snížením tonusu hladkého svalstva s prostatickou žlázou samou. Pro léčení symptomatické obstrukce hrdla měchýře vzhledem k BPH byla zkoumána řada al-AR blokátorů (terazosin, prazosin, a doxazosin), přičemž nejvíce byl studován terazosin (Hytrin, Abbott). Ačkoliv jsou al-AR blokátory dobře tolerovány, přibližně u 10-15 % pacientů se vyvinou klinicky nepříznivé účinky (Lepor, 1995). Nežádoucí účinky jsou všech členů této skupiny podobné, přičemž posturální hypertenze je nejběžněji stanoveným vedlejším účinkem (Lepor a kol. 1992). Ve srovnání s inhibitory αΐ-reduktasy mají al-AR blokátory mnohem rychlejší začátek působení (Steers, 1995). Nicméně jejich terapeutický účinek, který je měřen zlepšením symptomů a maximální rychlostí průtoku moči, je zmírněn (Oesterling, 1985).

Použití al-AR antagonistů při léčení BPH se týká jejich schopnosti snižovat tonus hladkého svalstva prostaty, vedoucí ke zmírnění obstruktivních symptomů. Bylo zjištěno, že adrenergické receptory v těle hrají dominantní úlohu při regulaci krevního tlaku, nazálního rozpoznávání, zhroucených funkcí a dalších postupů (Harrison a kol., 1991). Dále existuje řada klonovaných al-AR receptorových subtypů: al_a-AR, alb -AR, a ald-AR (Bruno a kol., 1991; Forray a kol, 1994& Hirasawa a kol., 1993& Ramarao a kol.& Schwinn a kol, 1995&

• · · ·

Weinberg a kol, 1994). Řada laboratoří charakterizovala al-ARy v lidské prostatě technikami týkajícími se funkce, radiovazebnými technikami a technikami molekulární biologie (Forray a kol., 1994& Hatano a kol., 1994; Marshall a kol., 1992; Yamada a kol., 1994). Tyto studie poskytují důkazy na podporu názoru, že al_a-AR subtyp zahrnuje většinu z al-AR-ů v lidském prostatickém hladkém svalstvu a zmírňuje kontrakce této tkáně. Tato zjištění předpokládají, že rozvoj selektivního subtypu al_a-AR antagonisty by mohl vést k terapeuticky účinnému činidlu se sníženými vedlejšími účinky pro léčení BPH.

Podstata vynálezu:

Sloučeniny podle vynálezu se selektivně vážou na al_a-AR receptor. Antagonizují aktivitu tohoto receptoru a jsou selektivní pro tkáň prostaty oproti aortické tkáni. Jako takové tedy znamenají dostupné léčení BPH bez vedlejších účinků spojených se známými otl-AR antagonisty.

Vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I

kde

Ri

R₂ je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl nebo Ci_5 alkyl;

je Ci_6alkyl, substituovaný Ci_₆alkyl, kde jsou substituenty alkylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, » · · • · fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_₅alkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogen Ci_₅ alkylu, fenylCi_₅alkyl, nebo substituovaný Ci-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_₅alkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny, a t r lha logenCi-sal kýlu;

R₃ je vodík, hydroxyskupina nebo Ci_₅alkoxyskupina, pokud přerušovaná čára chybí, nebo je kyslík, pokud je přerušovaná čára přítomna;

R4 je vodík, Ci-₅alkyl, fenylCi_₅alkyl nebo substituovaný fenylCi_₅alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Cj-₅alkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-₅ alkylu;

R₅ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci-₆alkyl, substituovaný Ci-elkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,

Ci-salkoxyskupina, aminoskupina, Ci-₅alkylaminoskupina, diCi_5alkylaminó, Ci-sa kyl karbonyl, Ci-sal koxykarbonyl, nitril, nebo nitroskupina;

R₆ je vodík, halogen, hydroxyskupinam Ci_₈alkyl, substituovaný Ci-₈alkyl, ·«··· · · · · · ·· «· · · β φ · · ♦ · ·

9 « ···«·>

• · · · ·*»··· χ · » * · « « · > ·

Ο ··· ·· ··· ···· ·* ·· kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,

Ci_₅alkoxyskupina, aminoskupina, Ci_₅alkylaminoskupina, diCi_₅alkylaminoskupina, Ci_₅al kyl karbonyl, Ci_₅alkoxykarbonyl nebo nitroskupina;

R₇ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Cj_₈alkyl, substituovaný Ci_₈alkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,

Ci_₅alkoxyskupina, aminoskupina, Ci-₅alkylaminoskupina, diCi_₅alkylaminoskupina, Ci-₅al kyl karbonyl, Ci-₅alkdxykarbonyl nebo nitroskupina;

A je dusík nebo uhlík;

B je dusík nebo uhlík;

E je dusík nebo uhlík;

s tou podmínkou, že pouze jeden z A, B nebo E je dusík;

jejich farmaceuticky přijatelné soli;

a stereoisomery, racemické směsi, stejně jako jejich enantionery.

Dále se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících účinnou dávku sloučenin vzorce I. Dále se tento vynález týká způsobů léčení nemocí spojených s a-l_a adrenergického receptoru sestávajících z podávání účinné dávky sloučeniny vzorce I savcům. Tento vynález se rovněž týká způsobu léčení benigní prostatické hyperplasie spočívajícího v podávání účinné dávky sloučeniny vzorce I savcům.

• · · • · · flfl fl • · ·

I · · fl *

Kromě sloučenin vzorce I se tento vynález týká sloučenin-meziproduktů vzorce II a vzorce III. Tyto meziprodukty jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I a jsou následující:

(vzorec II) kde

Rs

Rs

Rio

Rn je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci₅alkyl;

je Ci-6alkyl, substituovaný Ci-6alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, Ci_₅alkoxyskupiny, a trihalogenCi-₅alkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ salkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a trihalogenCi₅alkylu;

je vodík, Ci_₅alkoxykarbonyl, fenylCi_₅alkoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl;

je vodík, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci_₅alkylu, halogenu, Ci_₅alkoxyskupiny a nitroskupiny;

♦ 9 • · · · · ·· ·· • · * « • · · a

9 9 9 a • · · « » · «9 ^R12

vzorec III kde

Rio je Ci-salkoxykarbonyl, fenylCi-₅alkoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl;

Rn je fenylCi_₅alkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci_₅alkylu, halogenu, Ci_₅alkoxyskupiny a nitroskupiny;

R_i2 je halogen, mesyl, tosyl nebo hydroxyskupina.

Ještě dále se vynález týká postupů přípravy sloučenin vzorce II. Tyto postupy jsou následující:

Reakce sloučeniny vzorce III ^R10 OH |

III

Kde

R₁₀ je Ci-salkoxykarbonyl, fenylCi_₅alkoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl;

R_n je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a nitroskupiny;

R12 je halogen, mesyl, tosyl nebo hydroxyskupina

S derivátem piperazinu vzorce IV

IV • · · · ·· * · · · · 1 • · · · 1 • · · · · 1 ♦ · · <3 « ····· ·· «·

Kde

Rs je vodík, halogen, Ci_salkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci₅alkyl;

R₉ je Ci_₆alkyl, substituovaný Ci_₆alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ salkylu, Ci_₅alkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCil₅alkyl, nebo substituovaný fenylCi-₅alkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Cisalkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a trihalogenCi₅alkylu;

za přítomnosti bázického činidla za vzniku sloučeniny vzorce II

Kde

R₈ je vodík, halogen, Ci_₅alkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci_ ₅alkyl;

R_g je Ci_6alkyl, substituovaný Ci_₆alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, • 9 9 ·

9 «9

9 9999 9

9 9 99999 « 99 9 999999

999 99 9999

JO 999 99 999 9999 99 9* fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, Cx-salkoxyskupiny, a trihalogenCi_₅alkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, halogenu, Ci_₅alkoxyskupiny a trihalogenCi₅alkylu;

Rio je Ci-₅al koxykarbonyl, fenylCi-₅alkoxykarbonyl nebo a1lyloxykarbonyl;

Rn je fenylCi_₅alkyl, nebo substituovaný fenylCi-₅alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a nitroskupiny.

Reakce sloučeniny vzorce II

kde

R₈ je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci₅alkyl;

«	···· * «· * · · · ·	00 00 0 0 0 0
11 .	• · · « · 0 ♦ · 0 0	0 0 0 0 • 0 »0 0 0 0 0 0
R9 je Ci_6alkyl, substituovaný Ci_6alkyl kde substituenty alkylu jsou	nezávisle	vybrány
z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou	nezávisle	vybrány

z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-₅alkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCú-salkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z ‘jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, halogenu, Ci_₅alkoxysk:upiny a trihalogenCi₅alkylu;

R₁₀ je Ci_₅al koxykarbonyl, fenylCi-salkoxykarbonyl nebo a1lyloxykarbonyl;

R_u je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci_₅alkoxyskupiny a nitroskupiny;

s kyselým činidlem za získání sloučeniny vzorce II

II

OH

R-io

• · ·· • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 · • · Λ 9

9 9 *

Kde

Rg je vodík, halogen, Ci_salkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci_ ₅alkyl;

R₉ je Ci_₆alkyl, substituovaný Ci_₆alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ ₅alkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCiisalkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a trihalogenCisalkylu;

Rio je vodík

Ru je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci-₅alkoxyskupiny a nitroskupiny;

Reakce sloučeniny vzorce II

II

9 9 9 « «9 99 99 • 999 9 9«9 9 · 9 9 9 9 9 »9 9 999 99 4 • 9 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 hydroxyl, nebo Ci_ nezávisle vybrány nezávisle vvbránv

Kde

Re je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, ₅alkyl;

Rg je Ci_6alkyl, substituovaný Ci_6alkyl kde substituenty alkylu jsou z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ ₅alkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCUsalkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Cisalkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a trihalogenCi₅alkylu;

Rio je vodík;

Rh je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci_₅alkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a nitroskupiny;

s redukčním činidlem za získání sloučeniny vzorce II

II

• φφφ

Φ · Φ · 98

9 · · · 4

Φ Φ φ Φ I

8 8 8 8 4 • · 8 8 4

ΦΦΦΦΦ 8 8 88

Kde

R₈ je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci_ ₅alkyl;

R_g je Ci_₆alkyl, substituovaný Ci_₆alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Cisalkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCil₅alkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a trihalogenCi₅alkylu;

Rio je vodík;

Rn je vodík.

Termíny užívané v popisu vynálezu jsou běžně používané a jsou známé odborníkovi v dané oblasti techniky. Termíny, které mají jiný význam než je uvedený, jsou definovány.

„HBSS označuje Hankův rovnovážný solný roztok.

„Nezávisle znamená, že pokud zde je více než jeden substituent, mohou být substituenty různé.

Termín „alkyl označuje přímý, cyklický a větvený řetězec alkylskupin, a „alkoxy označuje O-alkyl, kde je alkyl definovaný zvlášť. „DMAP označuje dimethylaminopyridin, « ···· « 99 99

9 9 99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 * ♦ · *«·»«« • * · · · 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99 „TFA označuje trifluoroctovou kyselinu, „HOBT označuje hydroxybenzotriazol hydrát, „HATU označuje O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronium hexafluorofosfat, a „EDCI označuje 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid.

Symbol „Ph označuje fenyl, a „aryl zahrnuje mono- a kondenzované aromatické kruhy jako je fenyl a naftyl.

Symbol „CPDA označuje 1,1-cyklopentandiacetimid-l-yl a „IID označuje lH-isoindol 1,3-(2H)dion-l-yl.

Symbol „ES označuje elektrospray a symbol „MS označuje hmotové spektrum.

Některé ze sloučenin vzorce I zahrnují chirální uhlíkový atom. Tyto sloučeniny tedy mohou být připraveny jako stereoisomerní, racemické směsi nebo čisté enantiomery. Všechny stereoisomery, čisté enantiomery a racemické směsi jsou považovány za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle následujících schémat, kde některá schémata dokládají více než jedno provedení vynálezu. V těchto případech je výběr schématu na volbě podle schopností chemika.

Sloučenina vzorce I, kde A, B a E jsou uhlík, Rx je vodík, R₂ je fenyl, R₃ je hydroxyskupina, R₄ je vodík a R₅ je 3trifluormethyl, může být připravena za použití schématu 1. Schéma popisuje dvě poloviny požadované molekuly a spojuje je dohromady za použití peptidových kuplovacích činidel, Jedna polovina je připravena zpracováním anhydridů 1,2,4benzentrikarboxylové kyseliny, la, s vhodným derivátem anilinu, lb, při asi 130 °C v kyselém rozpouštědle, jako je ledová kyselina octová, po asi 16-24 hodin za získání

99 • · · · · · • 9 9 9 9 • 4 · · · 9

9 9 9 9

9999 99 99 ♦

9 karboxy-substítuovaného ftalimidového derivátu lc. Druhá polovina se připraví ve dvou krocích. Nejprve se l-azido-3(P-toluensulfonyloxy)propan-2-ol, ld, zahřívá při asi 100 °C s vhodně substituovaným derivátem piperazinu, le, po asi 2-5 dní za získání azidu lf. Tento azid se zpracovává s Pd/C a H₂ (50 psi; 1 psi je asi 6,9 kPa ) v inertním rozpouštědle po dobu 16 h za získání volného aminu lg. Tento amin se zpracovává s lc, HOBT, DMAP, EDCI, a N,N-diisopropylethylaminem v methylenchloridu při asi teplotě okolí po 2-6 h za získání požadované sloučeniny vzorce I. Alternativně mohou být lc a lg kuplovány s použitím jiných peptidových kuplovacích činidel, jako je HATU a DMAP. Toto schéma může být použito pro přípravu řady sloučenin vzorce I. Například pokud jsou požadovány sloučeniny, kde A, B a E je dusík, nahradí se lb derivátem aminopyridinu jako je 2-aminopyridin, a následují zbývající kroky ze schématu. Pro přípravu sloučenin, kde Ri a R₂ se mění, se jednoduše náhradí znázorněný le jakýmikoliv známými substituovanými piperaziny. Ačkoliv byl znázorněný produkt připraven z racemického azidu ld, čisté enantiomery tohoto azidu jsou známé a mohou být v tomto schématu použity.

Sloučeniny, kde R₃ je karbonyl, mohou být připraveny zpracováním produktů ze schématu 1 s oxidačním činidlem, jako je Swernovo činidlo (vzniklé z oxalylchloridu a DMSO) při -78 °C až teplotě místnosti po dobu 30 minut až 1 hodiny.

• φφ φ

Schéma 1

Φ φφ φφ φφ • ΦΦΦ φφφφ φ φ φφφφ • · φ φ · φ · • φ φφφ « φφφ φφφφ φφ φφ

Ο

Ο • 449 • 9 ··· • 4 • 4

4

99 99

9 4 9 9 9

4 4 9 4

4 4 4 4 4

9 9 4 4

4444 44 44

Schéma 2 může být použito pro přípravu sloučenin vzorce I, kde A je dusík, R_x je fluor, R₂ je ethyl, R₃ je vodík, R₄ je vodík a Rs je vodík. Zpracování anhydridů 1,2,4-benzentrikarboxylové kyseliny, 2a, s derivátem anilinu, 2b, poskytne ftalimid 2c. Příslušně substituovaný derivát piperazinu 2d se zpracuje s N-BOC chráněným 3-brompropylaminem a uhličitanem česným v acetonitrilu při refluxu po 10 hodin za získání substituovaného derivátu piperazinu 2f. Tento derivát přejde na volný amin, 2g, zpracováním s TFA a methylenchlorídem při teplotě místnosti po 2-6 hodin. Deriváty 2g a 2c byly kuplovány za použití HOBT, DMPA, EDCI a N,N-diisopropylethylaminu v methylenchloridu při asi teplotě místnosti po 2 až 6 hodin za získání požadované sloučeniny vzorce I. Jak je popsáno ve schématu 1, schéma 2 může být modifikováno za získání mnoha sloučenin vzorce I.

Schéma 2 ·♦·· ·« 99 ·· • · · «·Φφ 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 · * · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99

Ο

Et • 000

Pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde R₄ je jiné než vodík, může být použito schématu 3. Aminoskupina meziproduktu 2g může být zpracována s aldehydem 3a, jako je benzaldehyd, za získání iminu 3b. Tento meziprodukt může být redukován s NaBH₄ při teplotě místnosti za získání monoaminu 3c. Tento amin je kuplován se substituovaným ftalimidovým derivátem 2c, za použití HATU, DMPA a N,N-diisopropylethylaminu v methylenchloridu při přibližně teplotě místnosti po 2 až 6 hodin za získání požadované popsáno v předchozích schématech, může být modifikováno pro poskytnutí řady sloučenin vzorce I. Například pro přípravu sloučeniny, kde R₃ je hydroxyskupina, nahradí se 2g meziproduktem lg a následují zbývající kroky ze schématu

3.

sloučeniny vzorce I. Jak je schéma 3 ♦ 900

Schéma 3

• ·· · 0

9

9

9

999 9999

9 9 9

9 9 0

9 0 9

9 9 9

90

n -O.

fl··· fl · fl· ·« • fl · « · · · · fl · · · · · • flflfl flfl · • · · · · · flflfl ···· flfl fl·

Pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde R3 je Ci_₅ alkoxyskupina, může být použito Schématu 4. Zpracování azidoderivátu ld s příslušným substituovaným piperazinem, jako je 4a, při asi 100 °C po asi 2 až 5 dní poskytne meziprodukt 4b. Tento meziprodukt se zpracuje se dvěma ekvivalenty silné organické báze, jako je hydrid sodný v inertním rozpouštědle, jako je THF, při 0 °C po asi 1-5 h; následuje zpracování s dalším ekvivalentem báze a alkylačním činidlem jako je ethyljodid, při 0 °C po asi 1-5 h za získání etheru 4c. Tento ether se zpracovává s Pd/C a H₂ ( asi 50 psi; 1 psi je asi 6,9 kPa ) v inertním rozpouštědle po dobu 16 h za získání volného aminu 4d. Tento amin se kupluje s ftalimidovým derivátem jako je 4e s HATU a DMAP za získání požadovaných sloučenin podle vynálezu. Jak je diskutováno ve schématech 1-3, schéma 4 může být modifikováno podobným způsobem za získání všech sloučenin vzorce I.

·· 99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99

9999 • · · • 9 • 9

9 9

999 *9

99

9 9

9 ·

• 9

999 9999

Schéma 4

C2H5O

N₃

N,

4c 'ch₃

C2H5O

H,N,

4d

C₂H5O

444« • ·· · · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 ·· · 4 4 4 4 4 4

	25	• · · 4 4 4 444 ·· 4	• 4 · · · · • · · 4 4 4 4444 44 44
	Pro přípravu čistých	enantiomerů	sloučenin vzorce I, kde
r3	je hydroxyskupina,	může být	použito	schéma 5.
(S)	(+)epichlorhydrin (97%	) může být zpracován s	benzylaminem
ve	vhodném organickém	rozpouštědle,	jako je	hexan, při

přibližně teplotě místnosti po asi 48-72 hodin za získání hydroxysloučeniny 5a. Tento meziprodukt může být zpracován s BOC reakčním činidlem jako je di-terc.butyldikarbonát, a organickou bází, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je THF, při asi 0 °C až přibližně teplotě místnosti po 10 až 24 hodiny za získání N-chráněného derivátu 5b. Tento meziprodukt může být zpracován s piperazinovým derivátem, 5c, bázickým činidlem, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, nebo hydroxid lithný, v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol při asi 0 °C až přibližně teplotě místnosti po dobu asi 1 až asi 3 dny za získání sloučeného derivátu 5d. Z této sloučeniny může být odstraněna chránící skupina zpracováním s kyselými činidly, jako je TFA nebo 1-6N HCl při přibližně teplotě místnosti po 18 až 24 hodiny za získání volného aminu 5e. Tento amin může být debenzylován použitím redukčních činidel, jako je paladiový katalyzátor, formiát amonný, sodík v kapalném amoniaku, nebo paladium a vodík, v alkoholovém rozpouštědle jako je EtOH při asi 45-60 °C po 20 hodin za získání primárního aminu 5f. Tento amin může být kuplován na kyseliny typu 5g použitím peptidových kuplovacích činidel jako je HATU za získání sloučeniny vzorce I. Jak je popsáno ve schématu I, může být schéma 5 modifikováno, aby se získala řada sloučenin vzorce I.

999 9999

Schéma 5 • · • ·

5a

Ν Υ

5f • · · · • ·

Ačkoliv jsou nárokované sloučeniny vhodné jako antagonisty al_a-AR, některé sloučeniny jsou účinnější než druhé a jsou buď preferovány, nebo zvláště preferovány. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny, kde:

Ri je halogen nebo hydroxyskupina,

R2 je fenylCi-salkyl nebo vodík,

R3 je Ci-salkoxyskupina,

R₄ je Ci-salkyl,

R5, Rg a R₇ jsou nezávisle vybrány z vodíku, nitrilu a aminoskupiny,

A je dusík nebo uhlík,

B je uhlík, a

C je uhlík.

Zejména výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde:

Ri je vodík,

R₂ je Ci_6alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl,

R3 je vodík,hydroxyskupina,

R₄ je vodík,

Rs, Rg a R₇ jsou nezávisle vybrány z halogenu, vodíku, hydroxyskupíny, Ci-ealkylu, Ci-salkoxyskupiny a diCi-5alkylaminos kupiny,

A je uhlík, • φ ί

i * · • · • · · * 9 9

9 9

9 9

9

Β je uhlík, a

C je uhlík.

Výhodné sloučeniny vzorce II zahrnují sloučeninu, kde Rg je vodík,

Rg je Ci_6alkyl,

Rio je vodík, Ci_₅alkoxykarbonyl, fenylCi_₅alkoxykarbonyl, a

Ru je vodík, fenylCi-salkyl, nebo Ci-salkoxy-substituovaný fenyl.

Zejména výhodné sloučeniny vzorce II zahrnují sloučeniny, kde

Re	je vodík,
Rs	je isopropyl,
Rio	je vodík, terc.butoxykarbonyl,	benzyloxykarbonyl a
Ru	je vodík, benzyl.
	Výhodné sloučeniny vzorce III	zahrnují sloučeninu,
Rio	je Ci-5alkoxykarbonyl, a
Ru	je fenylCi-salkyl, nebo Ci-salkoxy-substituovaný fenyl. A
Rl2	je vodík nebo halogen.

Zejména výhodné sloučeniny vzorce III zahrnují sloučeniny,

kde
Rio	je	terč.butoxykarbonyl
Ru	je	benzyl, a
Rl2	je	chlor.

Výhodným zásaditým reakčním činidlem pro přípravu sloučeniny vzorce II je hydroxid draselný. Výhodným kyselým reakčním činidlem pro zpracování sloučeniny vzorce III je

«· ·· • · · ·

• · · kyselina trifluoroctová. Výhodným redukčním činidlem pro zpracování sloučeniny vzorce II je formiát amonný a Pd/C.

Jak je indikováno biologickou aktivitou, sloučeniny vzorce I mohou být použity ve farmaceutických prostředcích pro léčení pacientů (lidí nebo jiných primátů) s poruchami týkajícími se inhibice aktivity al_aadrenergického receptoru. Preferovanou cestou je orální podávání, nicméně sloučeniny mohou být podávány intravenosní infuzí. Rozmezí orálních dávek jsou od asi 0,01 do asi 100 mg/kg denně; přičemž optimální rozmezí dávek je asi 0,1 až asi 25 mg/kg/denně. Infúzní dávky jsou v rozmezí od asi 0,001 - 1 mg/kg/min inhibitoru, smíšeného s farmaceutickým nosičem, po dobu trvající od několika minut do několika dní.

Farmaceutické prostředky mohou být připraveny s běžnými farmaceutickými excipienty a slučovacími technikami. Orálními dávkovými formami mohou být elixíry, sirupy, kapsle, tablety a podobné. Typickým pevným nosičem je inertní látka, jako je laktosa, škrob, glukosa, methylcelulosa, stearát hořečnatý, fosforečnan vápenatý, mannitol a podobné; a typické kapalné orální excipienty zahrnují ethanol, glycerol, vodu a podobné. Všechny excipienty mohou být dle potřeby smíseny s dezintegračními prostředky, ředidly, granulačními látkami, mazadly, pojivý a podobně s použitím běžných postupů známých odborníkům ze stavu techniky pro přípravu dávkových forem. Parenterální dávkové formy se připravují s použitím vody nebo jiného sterilního nosiče.

Obvykle jsou sloučeniny vzorce I izolovány a používány jako volné báze, nicméně sloučeniny mohou být izolovány a použity jako své farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí zahrnují sůl bromovodíkovou, jodovodíkovou, • · • « • · • · . i * . · · 9

4 9 4 4 • · • 94 4 4 94 ··«♦ chlorovodíkovou, chloristou, sírovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, mandlovou, methansulfonovou, hydroethansulfonovou, benzensulfonovou, oxalovou, pamoovou, 2-naftalensulfonovou, p-toluen-sulfonovou, cyklohexansulfamovou a glukarovou.

Pro ilustraci vynálezu jsou zařazeny následující příklady. Tyto příklady neomezují vynález. Jsou předkládány pouze pro doložení postupu provádění vynálezu. Odborníci v dané oblasti techniky mohou nalézt další postupy vedoucí k uskutečnění vynálezu, které jim jsou zřejmé. Nicméně tyto postupy jsou předpokládány za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu:

PŘÍKLADY PŘÍPRAVY

Příklad 1

Slouč.1

Fumarátová sůl 1-(2-isopropoxyfenyl)-piperazinu (3,91 g, 12 mmol) byla upravena zásadou 20% NaOH (vod.) (100 ml) a extrahována.methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány za získání oleje (2,74 g) . Směs oleje a l-azido-3-(p-toluensulfonyloxy)propan-2-olu (3,25 g, 12 mmol, Antonín Holý, Collect. Czech. Chem. Comm. 1989, 54(2), 446) byla míchána při 100 °C po 36 h. Ochlazená směs byla zředěna vodou a extrahována etherem, sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (sílikagel) za získání výtěžku sloučeniny 1 (2,92 g,

%) jako světle hnědé pevné látky: MS (ES) m/z: 320 (MH⁺);

• · · * • · • · · ·

I .· • « ··· · · · ·

Anal. vypočt. Pro Ci₆H25N₅O₂: C, 60,17; H, 7,8 9; N, 21,93. Nalezeno: C, 60,45; H, 7,83; N, 22,01.

Příklad 2

Slouč.2

10% HCl (6 ml) byla přidána do směsi sloučeniny 1 (2,43 g, 7,6 mmol) a 10% Pd/C (1,22 g) v MeOH (60 ml) a směs byla hydrogenována pod H₂ (50 psi; 1 psi je asi 6,9 kPa) v Parrově třepačce po 16 h při 20 °C. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl upraven zásadou, 20% NaOH, a extrahován methylenchloridem. Spojné organické vrstvy byly sušeny (Na₂SO4) a koncentrovány za získání sloučeniny 2 jako nažloutlého oleje. MS(ES) m/z: 294 (MH⁺) .

Příklad 3:

Slouč. 3

Směs anhydridu 1,2,4-benzentrikarboxylové kyseliny (10 g, 52 mmol) a 3-fluoranilinu (5,77 g, 52 mmol) v ledové kyselině octové (200 ml) byla míchána při 130 °C po 16 h. Světle hnědý roztok byl ochlazen na 20 °C za získání žluté pevné sraženiny. Žlutá pevná látka byla spojena filtrací a promyta vodou, aby se odstranila stopová množství kyseliny octové.

• · · · • · · · ·· * · · · « • · · · » * · · · · « • · <· · · 9 ··· 99 ··

Produkt byl sušen při 60 °C po 36 h pod vakuem za získání žluté pevné látky (11,41 g, 77 %): MS (ES) m/z: 284 (MH⁺) .

Příklad 4

Slouč.4

Směs sloučeniny 2 (226 mg, 0,77 mmol), sloučeniny 3 (220 mg, 0,77 mmol), EDCI (151 mg, 0,78 mmol), HOBT (105 mg, 0,78 mmol), DMPA (kat.) a N,N-diisopropylethylaminu (0,52 ml) v methylenchloridu (6 ml) byla míchána při 20 °C po 3 hodiny. Směs byla koncentrována, zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojená organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2) a dále rekrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání sloučeniny 4 (101 mg, 23 %) jako žluté pevné látky:

	XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,34	(s, 1H	), 8,30 (d, J =	7,8 Hz, 1
	H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H)	, 7,48	(m, 1 Η), 7,26	(m, 1H),
	7,14 (m, 1 H), 6,91 (m, 6 Η) ,	4,59	(m, 1 H), 4,02	(m, 1 H),
«	3,79 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H),	3,13	(m, 4H), 2,87	(m, 2 H),
	2, 62 (m, 2 ,H) , 2,50 (m, 2 Η) ,	1,34	(d, J = 6,0 Hz,	6 H) ; MS

(ES) m/z: 561 (MH⁺) .

Příklad 5

BocHN

Slouč.5 • «999 • · 9 9 « * 9 9 9 · · * 9 9 4 9

499 99 9«

3-Brompropylamin hydrobromid (5 g, 22,8 mmol) byl rozpuštěn v 10% NaOH (50 ml), extrahován methylenchlorídem a koncentrován. Do volné báze methylenchloridu byl přidán (Boc)₂0 (5,23 g, 23,9 mmol) a tato směs byla míchána při 20 °C po 4 hodiny. Methylenchloridová vrstva byla míchána s kyselinou citrónovou (6%) zředěnou vodou, NaHCO₃ a nasyc. roztokem NaCl, sušena a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografíí na koloně (silikagel) za získání chráněného aminu (4,84, 89%). Fumarátová sůl 1-(2-isopropoxyfenyl)piperazinu (5,1 g, 15 mmol) byla upravena na bazickou pomocí 20% NaOH (vodn.) (100 ml), extrahována methylenchlorídem, sušena (Na₂SO₄) a koncentrována za získání žlutého oleje (3,15 g). Směs oleje, chráněného aminu (3,42 g, 14,3 mmol) a Cs₂CO₃ (4,66 g, 14,3 mmol) v CH₃CN (50 ml) byla přes noc zahřívána pod refluxem. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Produkt byl purifikován chromatografíí na koloně (SiO₂) za získání sloučeniny 5 (4,4 g, 81%) : MS (ES) m/z: 378 (MH⁺) .

Příklad 6

Slouč.6

Sloučenina 5 (3,97 g, 11,4 mmol) byla rozpuštěna ve 25% TFA/methylenchloridu (50 ml) . Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 5 hodin, rozpouštědlo bylo odpařeno a byl získán pevný zbytek. Tato pevná látka byla rozpuštěna ve 20% NaOH (vodn. )(100 ml) a míchána po 40 min. Potom byla volná báze extrahována do methylenchloridu (3x). Byl získán světle žlutý olej (3,0 g, 95%). Roztok tohoto volného aminu (3,0 g,

10,8 mmol) a diisopropylethylaminu (5,6 g, 43,3 mmol) v methylenchloridu (80 ml) byl přidán do směsi obsahujíc! EDC1 (2,08 g, 10,8 mmol), HOBT (1,46 g, 10,8 mmol), katalytické množství DMAP a sloučeninu 3 (3,09 g, 10,8 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při 20 °C pod dusíkem. Reakční směs byla promyta vodou (3x). Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (SiO₂) za získání sloučeniny 6 (1,34

<3,	23%	) :
TH	NMR	(300 MHz,	CDCI3) δ 8	, 34 (m, 2 Η), 7,99 (d,	J = 8,1	Hz, 1
H)	, 7,	46 (q, J =	8,0, 6,4	Hz, 1 H), 7,18 (m, 2	H), 6,89	(m, 4
H)	, 4,	57 (q, J =	12,0, 6,0	Hz, 1 H), 3,67 (m, 2	H), 3,09	(brs,
4	Η) ,	2,71 (m, 6	H), 1,87	(m, 2 Η), 1,33 (d, J =	= 6,1 Hz,	6 H);
MS	(ES	) m/z: 545	(MH+) .

Anal. Vypočteno pro C31H33EN4O4: c, 68,37; H, 6,11; N, 10,29. Nalezeno: C, 68,13; H, 6,10; N, 10,17.

Příklad 7

Fumarátová sůl 1-(2-isopropoxyfenyl)-piperazinu (112,5 g, 345 mmol) byla upravena zásadou 20% NaOH (vodn.) (500 ml), extrahována methylenchloridem (3 x), sušena (Na₂SO4) a koncentrována za získání asi 70 g oleje. Směs oleje a (2S)—3— azido-2-hydroxypropyl p-toluensulfonatu (91 g, 335 mmol, Kristina Juřicova, Collect. Czech. Chem. Comm. 1995, 60, 237) byla míchána při 100 °C v NMP s triethylaminem (70 g, 690 mmol) po 30 hodin. Směs byla ochlazena, zředěna vodou a extrahována etherem (3x 500 ml). Spojené extrakty byly opět

	35	*···· · 4 · · · ·· ♦· * <9 99 4 « « · • · » * 9 9 9 9 • ·· · ♦«···· • * * ·· 9 9 4 · ··· ♦· 999 99«9 9« ·«
promyty NaCl	(nasyc.)	(100 ml),	sušeny (Na2SO4) a
koncentrovány.	Produkt	byl purifikován	chromatografii na

koloně (silikagel) a rekrystalizací (methylenchlorid/hexan) za získání 70,6 g (66%) sloučeniny 7 (98,8% testováno chiracel AD kolonou) jako téměř bílé látky:

[a]25o -3,6°(c = 1, CH3OH);
1H NMR (300 MHz, CDC13)	δ 6,91 (	m, 4 H), 4,59 (m, 1 Η) , 3,93
(m, 1 H), 3,67 (brs, 1	H), 3,42	(dd, J = 12,6, 3,8 Hz, 1H).,
3,23 (dd, J = 12,6, 5,4	Hz, 1 H	), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (m, 2
H), 2,53 (m, 3 H), 2,42	(dd, J =	12,2, 3,8 Hz, 1 Η), 1,34 (d,
J = 6,0 Hz, 6H); MS (ES)	m/z: 320	(MH+) .

Přiklad 8

Slouč.8

10% HCl (6 ml) byl přidán do směsi sloučeniny 7 (15 g, 47 mmol) a 10% Pd/C (4 g) v MeOH (100 ml). Směs byla hydrogenována pod vodíkem (50 psi ; 1 psi je asi 6,9 kPa) v Parrově třepačce po 21 h při 20 °C. Směs byla zfiltrována přes celit. a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl upraven zásadou, 20% NaOH (vodn.) (75 methylenchloridem (3x), sušen (Na₂SO₄) získání sloučeniny 8 (14 g, asi 100%) jako nažloutlého oleje: [a] ²⁵d + 23, 6° (c = 1, CH₃OH);

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 6,91 (m, 4 Η) , 4,59 (m, 1 Η) , 3,76 (m, 1 H), 3,12 (m, 4 Η), 2,83 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 2H), 2,82 (m, 1 H), 2,25-2, 68 (m, 8 Η) , 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H) ; MS (ES) m/z: 294 (MH⁺) .

ml), extrahován a koncentrován za • · · 4 9

Sloučenina 8 (1 g, 3,41 mmol) byla rozpuštěna ve směsi diisopropylethylaminu (2,3 ml, 13,6 mmol) a methylenchloridu (10 ml). Do tohoto světle nažloutlého roztoku byla přidávána sloučenina 3 (970 mg, 3,4 mmol) a HATU (1,296 g, 3,41 mmol) a roztok byl míchán při 20 °C po 18 hodin, koncentrován. Byl přidán 10% K2CO3 (vodný) a směs byla extrahována etherem (3 x), sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (SiO₂, EtOAc/hexan potom methylenchlorid/aceton) za získání olejové pevné látky. Potom produkt dále rekrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání sloučeniny 9 (830 mg, 43%) jako žluté pevné látky:

[a]²⁵d +8,3° (c = 1, CHCI3) ;

XH NMR (300 MHz, CDC13;	) δ	8,34 (s,	1 Η), 8,30 (d, J = 7,8	Hz,
1H) , 8,04 (d, J = 7,8,	1	H), 7,48	(m, 1 Η), 7,26 (m, 1H),	7,14
(m, 1 Η) , 6,91 (m, 6	Η) ,	4,59 (m,	1 H), 4,02 (m, 1 Η) ,	3,79
(m, 1 Η) , 3,45 (m, 1H	) ,	3,13 (m,	4H), 2,87 (m, 2H), 2,62	(m,
2H), 2,50 (m, 2 Η), 1	,34	(d, J =	6,0 Hz, 6 H); MS (ES)	m/ z:
561 (MH+) .

Přiklad 10

O

O

Slouč. 10

Směs anhydridu kyseliny 1,2,4-benzentrikarboxylové (2 g,

10,4 mmol) a 3-aminopyridinu (0,98 g, 10,4 mmol) v ledové kyselině octové (40 ml) byla míchána při 130 °C po 16 h. Směs byla ochlazena a bílá pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou. Produkt byl sušen po 16 h pod vakuem za získání sloučeniny 10 jako bílé pevné látky (2,55 g, 91%): MS (ES) m/z: 267 (MH⁺) .

Příklad 11

Slouč. 11

Směs sloučeniny 2 (0,2 g, 0,68 mmol), EDCI (132 mg, 0,68 mmol), HOBT (94 mg, 0,68 mmol), DMAP (kat.), sloučeniny 10 (0,18 g, 0,68 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (0,46 ml,2,72 mmol) v methylenchloridu (6 ml) byla míchána při 20 °C přes noc. Směs byla koncentrována a purifikována chromatografii na koloně (SiO₂, methylenchlorid/aceton = 10:1 až 1:1) za získání sloučeniny 11 (67 mg, 18%) jako pevné látky: MS (ES) m/z: 544 (MH⁺) .

Příklad 12

Slouč. 12 • · · · * * · · · • * ♦ · φ * ♦ · · · · φ * φ · · ··· »«] ··

Sloučenina 1 (0,8 g, 2,5 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém THF (50 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán 60% NaH (0,2 g, 5,0 mmol). Roztok byl míchán po 10 min a byl přidán CH3I (0,53 g, 3,8 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po 2 hodiny, byl přidán NaH (0,1 g, 2,5 mmol) a CH₃I (0,15 ml) a tato směs byla míchána po další 2 hodiny. Reakční směs byla zchlazena nasyc. NH4CI, rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem (3x), sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 12 (0,69 g, 83%):

MS (ES) m/z: 334 (MH⁺)

Příklad 13 och₃<^n

Slouč. 13

10% HC1 (0,3 ml)byl přidán do směsi sloučeniny 12 (0,64 g,

1,9 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g) v MeOH (5 ml). Tato směs byla hydrogenována pod vodíkem (50 psi; 1 psi je asi 6,9 kPa) Směs byla zfiltrována přes celit Zbytek byl upraven zásadou 20% v Parrově třepačce přes noc a filtrát byl koncentrován NaOH a extrahován methylenchloridem koncentrován za získání žlutého výtěžku. MS (ES) m/z: 308 (MH⁺) .

(3 χ), sušen (Na₂SO4) a oleje v kvantitativním

Příklad 14

H °OH_3f^N , O,

>

Slouč.14 • 00« ♦ · 0· • 0 0« • 9 9 9

9 9 9 9 • · · 0

9 99

Sloučenina 13 (0,15 g, 0,49 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (4 ml) a byly přidány 4 ekv.

diisopropylethylaminu (0,25 g, 1,95 mmol). Do tohoto roztoku byla přidána směs HATU (0,185 g, 0,49 mmol) a sloučeniny 3 (0,14 g, 0,49 mmol) a reakční směs byla míchána pod dusíkem přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a produkt byl purifikován mžikovou chromatografií (SiO₂, methylenchlorid/aceton = 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1). Produkt rektrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání světle žluté pevné látky 0,08 g (29%) :

XH NMR (300 MHz,	CDC13), δ	8,36	(m,	2 H), 8,18 (brs, 1 H),	8,02
(d, J = 7,6‘9 Hz,	1	H), 7,	47 (m,	1	Η) , 7,22 (m, 3 Η), 7,00	(m,
1 Η), 6,87 (m, 3	H	), 4,57	(m, 1	H)	, 3,76 (m, 3 Η), 3,50 (	s, 3
H), 3,22 (m, 10	H)	, 1,35	(d, J	=	6,0 Hz, 6 H); MS (ES)	m/ z:
575 (MH+) .
Příklad 15
		H	OH		Slouč. 15
		Ph^N^

Směs (S)-(+)-epichlorhydrinu (10 g, 108,1 mol, Aldrich, 97%) a benzylaminu (11,57 g, 108,1 mmol) v hexanu (40 ml) byla míchána při 20 °C po 62 hodiny. Vysrážela se bílá pevná látka. Byl přidán další hexan (asi 350 ml), míchání pokračovalo 20 min, a následovalo zpracování ultrazvukem, aby se rozpadly velké shluky bílé pevné látky. Bílá pevná látka byla spojena filtrací a promyta hexanem, sušena pod vakuem za získání 19,8 g (92%) bílé látky. Bílá pevná látka rekrystalizovala z EtOAc/hexanu za získání 17,76 g (82%) sloučeniny 15 jako bílé krystalické látky;

··♦·

NMR (300 MHz, CDC1₃) , δ 7,31 (m, 5 Η), 3,88 (m, 1 Η), 3,79 (m, 2 Η), 3,53 (d, J = 5,3 Hz, 2 Η) , 2,89 (m, 2 Η) , 2,81 (dd, J = 12,4, 4,1 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J = 12,2, 7,9 Hz, 1 H; MS (ES): 200 (MH⁺); Anal. Vypočteno pro C10H14NOCI: C, 60,15; H,

7,07; N, 7,01. Nalezeno: C, 60,10; H, 7,02; N, 6,92.

Přiklad 16

Boc OH

Slouč. 16

Boc₂0 (lig, 50,1 mmol) a triethylamin (10,12 g, 100 ml) byly rozpuštěny v THE (25 ml) a ochlazeny na 0 °C. Amin 15 (10 g, 50,1 mmol) byl přidán po částech a míchán po 20 hodin, přičemž teplota byla udržována do 20 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno ve vakuu a byla přidána voda. Směs byla extrahována etherem (3x), sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Surový zbytek rekrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání 9,9 g (66%) sloučeniny 20 jako bílé krystalické pevné látky. Filtrát byl koncentrován (3,1 g jako oleje) a další produkt byl purifikován chromatografií na koloně (krátká kolona, 8 cm výška SiO₂, EtOAc/hexan jako rozpouštědlo) . Olej rekrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání dalších 2,78 g ( 18%) látky 16 jako bílé krystalické pevné látky;

[a]_D ²⁵ = -10, 20 (c = 1, CHCI3); ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) , δ 7,227,36 (m, 5 H), 4,52 (m, 2 Η) , 4,30 (brs, 0,5 Η), 3,96 (m, 1 H), 3,36 - 3, 97 (m, 4 Η), 1,47 (s, 9 H); MS (ES): 322 (M+Na); Anal. Vypočt. Pro Ci₅H₂₂NO₃C1: C, 60,10; H, 7,40; N, 4,67. Nalezeno: C, 60,26, H, 7,42; N, 4,63.

9 9

Příklad 17

009·

Slouč. 17 • 9 9· • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

9· 99

KOH (11,23 g, 200,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (280 ml) a fumarátová sůl 1-(2-isopropoxyfenyl)piperazinu (10,9 g,

33,4 mmol) byla přidána a míchána při 20 °C po 20 minut, potom byla ochlazena na 0 °C. Boc-chráněný amin 16 (10 g, 33,4 mmol) byl přidán do methanolového roztoku při 0 °C a byl míchán po 20 hodin, při ohřívání přes noc na teplotu do 20 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno, byla přidána voda a směs byla extrahována etherem (3x), sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografii na koloně (krátká kolona, 8 cm výška SiO₂, EtOAc/hexan jako rozpouštědlo) za získání 10,22 g (63%) látky 17 (téměř 100%, Chiralpak OD 4,6 x 250 mm, 1 ml/min, 254 nm, mobilní fáze: 90/10/0,1 hexanu /IPA/0,1% diethylaminu) jako nažloutlého oleje;

XH NMR (	300 MHz	, CDC1	3),	δ 7,26-7,35	(m, 5 H),	6, 91 1	(rn,	4 H),
4,68 (d,	J = 15	,6 Hz,	1	H). 4,59 (m,	3 Η) , 3,95	(m, 1	H),	3,35
(m, 2 H;	>, 3,11	(m, 4	H)	1 , 2,75 (m, 2	H), 2,54	(m, 2	H),	2,38
(m, 2 H)	, 1,45	(m, 9	H)	, 1,34 (d, J	= 6,1 Hz,	6 H);	MS	(ES) :

484 (MH⁺) .

Příklad 18

Slouč. 18 ♦ · · · * ♦· · · · « 9 9 · · · · » ♦ *····« * · · * « · ·*· 9999 99 99

Směs sloučeniny 17 (233 mg, 0,48 mmol) a 25% TEA/methylenchloridu (3 ml) byla míchána při 20 °C po 18 hodin. Rozpouštědlo bylo koncentrováno ve vakuu a zbytek byl upraven zásadou 20% NaOH (vodn.), extrahován methylenchloridem (3x), sušen (Na₂SO₄) a koncentrován za získání 174 mg (asi 95%) látky 22 jako oleje. Použití přímo bez další purifikace; MS (ES): 384 (MH⁺) .

Příklad 19

Alternativní příprava sloučeniny 8

Slouč.19

Do směsi látky 18 (asi 154 mg, 0,4 mmol) a 10% Pd/C (154 mg) v EtOH (3 ml) byl přidán mravenčan amonný (151 mg, 2,4 mmol) a směs byla míchána při 55-60 °C po 20 hodin. Směs byla zfiltrována přes celit a promyta methanolem. Filtrát byl koncentrován. Produkt byl purifikován na krátké koloně (5 cm výška SiO₂) za získání 63 mg (54%) látky 19 jako oleje;

[a]_D ²⁵ = +23, 6° (c = 1, CHC1₃); ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) , δ 6,91

(m,	4 Η) , 4,59 (m,	1 H)	f	3,76 (m, 1 H), 3,12 (m, 4 Η) ,	2,83
(dd,	J = 12,7, 3,7	Hz,	2	H), 2,82 (m, 1 Η) , 2,52-2,68	(m, 8
H),	1,34 (d, J = 6,1	Hz,	6	H) ; MS (ES) : 294 (MH+) .

Příklad 20

O ν-Ο-Λγι / \—/ K^_CO₂H

Slouč. 20

9999

9 9 • 9 9

999 99

99

9 9 • 9

9

9

999 9999

99 • 9 9 9 • «9 9 • 9 9 9 9

9« φ

99

Směs anhydridu kyseliny 1,2,4-benzentrikarboxylové (7 g,

36,4 mmol) a N,N-dimethyl-l,4-fenylendiaminu (4,96 g, 36,4 mmol) v ledové kyselině octové (120 ml) byla míchána při 130 °C po 16 h. Směs byla ochlazena na 20 °°C, světle hnědá pevná látka byla vysrážena. Pevná látka byla spojena filtrací a promyta vodou, aby se odstranila stopová množství kyseliny octové. Produkt byl sušen při 4 0 C po 36 h pod vakuem za získání sloučeniny 20 jako světle hnědé pevné látky (8,0 g, 71%) : ²H NMR (300 MHz, DMSO-de) , δ 8,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η) ,

8,28 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 2 Η) , 2,96 (s, 6 H) ; MS (ES): 309 (MH⁺) .

Příklad 21

(S)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]-2,3-dihydo-N-[2-hydroxy-3-[4[2-(1-methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamid, Slouč. 21

Piperazin 19 (0,4 g, 1,36 mmol) byl rozpuštěn ve směsi diisopropylethylaminu (0,7 g, 5,46 mmol) a methylenchloridu (10 ml) . Do výše uvedeného roztoku byla přidána sloučenina 20 (420 mg, 1,36 mmol) a HATU (0,52 g, 1,36 mol) a míchána při 20 °C po 18 hodin. Reakční směs byla promyta 3% K2CO3 (vodn.) a organická vrstva byla sušena (Na₂SO4), a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografii na koloně (Si0₂, CH₂C1₂/ aceton = 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1) za získání 0,33 g (41%) sloučeniny 21 jako světle hnědé látky.

	NMÍ	R (300	MHz, CDCI3), δ	8,27 (m, 2 H), 8,00	(d, J	= 7	,7	Hz
1	H),	7,23	(s, 1 H), 6,90	(m, 5 H), ,79 (d, J	= 8,9	Hz,	2	H)
4,	59	(m, 1	H), 4,00 (m, 1	Η) , 3,83 (m, 1 Η) ,	3, 44	(m,	1	H)
3,	12	(brs,	4 H), 3,00 (s,	6 H), 2,85 (m, 2 Η) ,	2,52	(m,	4	H)
1,	34	(d, J	=6,1 Hz, 6 H);	MS (ES): 586 (MH+)

[a]_D ²⁵ = +9,6° (c = 0,2, CHCI3) ;

BIOLOGICKÉ PŘÍKLADY

Biologická aktivita a selektivita sloučenin podle vynálezu bylá doložena následujícími zkouškami. První zkouška testovala schopnost sloučenin vzorce I vázat na membránu vazebné receptory al_a-AR, al_b-AR, al_d-AR.

Příklad 22

Byly zveřejněny DNA sekvence tří klonovaných lidských subtypů al-AR. Klonované cDNA byly exprimovány jednak přechodně v COS buňkách, jednak stabilně ve varietách savčích buněčných linií (HeLa, LM(tk-), CHO, krysí-1 fibroblast) a bylo předvedeno, že zachovávají vazebnou aktivitu radioligandu a schopnost vázat hydrolýzu fosfoinositidu. Použili jsme publikovanou informaci o DNA sekvenci k určení primerů pro použití v RT-PCR amplifikaci každého subtypu pro získání klonovaných cDNA. Lidská póly A+ RNA byla získána z komerčně dostupných zdrojů a zahrnovala vzorky hippocampu a prostaty, zdrojů, které byly citovány v literatuře. Pro primární zjištěni byl použit radioligandový vazebný test, který vyžívá membránové přípravky z buněk exprimujících jednotlivé klonované receptorové cDNA. Radioznačené ligandy s vazebnou aktivitou na všechny tři subtypy (neselektivní) jsou komerčně dostupné ([1251]-HEAT, [3H]-prazosin). Každý • ·· · ·· · ·· * ♦ ···· * * · · · · · · • · · φ ♦···««

AS · * · · · « · « ·

999 99 999 99·9 99 99 subtyp al receptoru byl klonován z póly A+ RNA standardní metodou reverzní transkripce-polymerázové reakce řetězce (RTPCR). Následující zdroje polyA+ RNA byly použity pro klonování subtypů al receptorů: al_a-AR, lidský hippocampus a prostata, al_a-AR, lidský hippocampus, al_d-AR, lidský hippocampus. Získané cDNA byly klonovány do pcDNA3 savčího vektoru exprese (Invitrogen Corp., San Diego CA). Každá DNA byla sekvenována pro verifikaci a pro detekci možných mutací zabudovaných v průběhu procesu amplifikace. Jakákoliv úchylka v sekvenci proti publikovanému konsensu pro každý receptorový subtyp byla opravena místně řízenou mutagenezí.

Tři subtypy al_a-AR (a, b, d) byly přeneseny do COS buněk použitím standardního DEAE-dextranového postupu s chlorchinovým šokem. V tomto postupu byla každá nádobka (100 mm) s kultivační tkání inokulována 3,5 x 10⁶ buněk a transfekována 10 pg DNA. Přibližně 72 hodiny po transfekci byly buňky odebrány a byly připraveny COS membrány. Transfekované COS buňky z 25 desek (lOOmm) byly seškrábnuty a suspendovány v 15ml TE pufru (50 mM Tris-HCl, 5mM EDTA, pH 7,4). Suspenze byla roztříštěna homogenizerem. Potom byla odstředěna 1000 x g po 10 minut při 40 °C. Supernatant byl odstředěn při 34 500 x g po 20 minut při 4 °C. Peleta byla resuspendována v 5 ml TNE pufru (50 mM Tris-HCl, 5mM EDTA, 150mM NaCl, pH 7,4). Získaný membránový preparát byl rozdělen a uskladněn při -70 °C. Koncentrace proteinů byla stanovena následnou solubilizací membrány s TritonemX-100.

Schopnost každé sloučeniny vázat se na každý z subtypů al_a-AR byla zkoumána ve zkoušce receptorové vazebnosti. [1251]-HEAT, neselektivní al-AR ligand, byl použit jako * 4 9 9 9 9 « • · 9 4 9 9

449 9944 94 44 radioznačený ligand. Každá miska z 96-miskové desky obsahovala: 140 μΐ TNE, , 25 μΐ [1251]-HEAT zředěného v TNE (50 000 cpm; finální koncentrace 50 pM), 10 μΐ testované sloučeniny zředěné v DMSO (finální koncentrace 1 pM-10 μΜ), 25 ml COS buněčného membránového preparátu exprimujícího jeden ze tří subtypů al-AR (0,05-0,2 mg membránového proteinu). Plotna byla inkubována po 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směsi byly filtrovány přes filtrační desku Packard GF/C Unifiltr. Filtrační deska byla sušena po 1 hodinu ve vakuové peci. Do každé misky byla přidána scintilační tekutina (25 ml) a filtrační deska byla počítána scintilačním čítačem Packard Topcount. Data byla analyzována softwarem GraphPad Prism.

Tabulky A až D uvádějí hodnoty IC50 vyjádřených v nanomolární koncentraci u vybraných sloučenin podle vynálezu ve všech receptorových subtypech.

··· 8

988

Tabulka A

Slouč. _{Rj R}, _R;

B§_Bz.

ala alb edd

4	H	-propyl	3-F	H	H	1.5	1835	76
48	H	-propyl	4-acetyl	H	H	1.0	>2000	60
49	H	-propyl	3-CH3	H	H	0.9	>2000	73
50	H	-propyl	4-F	H	H	1.5	>2000	111
51	H .	-propyl	H	H	H	0.9	>2000	65
52	H	-propyl	4-CH3	H	H	.0.66	>2000	62
53	H	-propyl	4-CI	H	H	0.95	606	55
54	H	-propyl	3-CI	H	H	0.73	669	37
55	H	-propyl	4-OCH3	H	H	0.77	>2000	51
56	H	-propyl	3-CI	4-CI	H	0.81	1225	40
57	H	-propyl	3-CFa	H	H	0.74	>2000	89
58	H	-propyl	4-OH	H	H	0.88	>2000	28
26	H	-propyl	2-OCH3	H	H	1.6	1639	74
27	H	-propyl**	3-F	H	H	8	>2000	63
9	H	-propyl*	3-F	H	H	1.0	>2000	190
28	H	-propyl	4-N(CH3)2	H	H	0.80	>2000	44
29	H	-propyl	3-F	5-F	H	0.89	886	38
30	H	-propyl	4-NO2	H	H	1.8	>2000	38
31	H	-propyl**	4-OCH3	H	H	2.2	>2000	52
32	H	-propyl*	4-OCH3	H	H	0.23	1750	124
21	H	-propyl*	4-N(CH3)2	H	H	0.36	>2000	52
34	H	-propyl*	4-CH3	H	H	0.16	1650	37
35	H	-propyl*	4-OH	H	H	0.46	>2000	137
36	H	-propyl*	2-OCH3	H	4-OCH3	0.59	>2000	56
37	H	-propyl*	5-OCHs	3-OCH3	4-OCH3	0.62	>2000	51
38	H	-propyl*	H	3-OCH3	4-OCH3	0.93	>2000	175
39	H	-propyl	H	3-CH3	-4-CH3	0.44	>2000	73
40	H	-propyl*	H	3-CH3	-4-CH3	0.26	>2000	121
41	H kpropyl	H	H	4-t-butyl	3.5	>2000	75
42	H ethyl	3-F	H	H	4.25	>2000	136
43	H	methyl	3-F	H	H	22	>2000	540

* označuje „S stereochemii ** označuje „R stereochemii

090 0 • · • ·· ·· ·· • 0 0 <

» 0 · <

• 0 0 4 » * 0 « ·♦ 00

TABULKA Β

RWJ	Ri	—Ež_Rs	Rr	RZ	ala	alb	a1d
6	H	i-propyl 3-F	H	H	0.41	482	22
44	H	i-propyl H	H	4-N(CH3)2	0.18	465	15
45	H	i-propyl H	H	4-OCH3	0.11	361	16
46	H	i-propyl H	H	4-CH3	0.1	>2000	37
47	H	i-propyl H	H	4-OH	0.2	255	13

r₂

H i-propyl Η Η H

1.9 >2000 31

H i-propyl 3-F Η H 7 >2000 407

Příklad 23 • ·»· ·· ·· • ♦ · • · · • · « ·«

Selektivita sloučenin podle vynálezu pro prostatické tkáně oproti aortickým tkáním byla demonstrována následně.

Kontraktilní odezvy krysí prostatické tkáně a krysí aortické tkáně byly zkoumány za přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistických sloučenin. Jako indikace selektivity antagonismu, účinky testované sloučeniny na kontraktilitu vaskulárního hladkého svalstva (alb-AR a ald-AR) byly srovnávány s účinky na prostatické hladké svalstvo (al_aAR) . Proužky prostatické tkáně a kroužky z aorty byly získány z myších samců z Long Evans, vážících 275 gramů a usmrcených cervikální dislokací. Prostatické tkáň byla vložena pod jednogramovou zátěž v 10 ml lázně obsahující fosfátový pufrový roztok pH 7,4 při 32 °C, a isometrické napětí bylo měřeno převodníky síly. Aortická tkáň byla vložena pod dvougramovou zátěž v 10 ml lázně obsahující fosfátový pufrový roztok o pH 7,4 při 37 °C. Byla stanovena schopnost testované sloučeniny redukovat norepinephrinem indukovanou kontraktilní odezvu v 50 % (IC50). Sloučenina 4 inhibovala kontraktilní odezvi μΜ, a v prostatické tkáni inhibovala kontraktilní odezvu μΜ a v prostatické tkáni s ICL inhibovala kontraktilní odezv μΜ, a v prostatické tkáni ε inhibovala kontraktilní odezvu μΜ a v prostatické tkáni s inhibovala kontraktilní odezvi μΜ, a v prostatické tkáni ε inhibovala kontraktilní odezvu μΜ a v prostatické tkáni s IC50 0,81 μΜ.

v aortické	tkáni s IC50 63,2
IC50	0, 64	μΜ. Sloučenina 6
v aortické	tkáni s IC50 2,8
IC50	0,13	μΜ. Sloučenina 9
v aortické	tkáni s IC50 6,5
IC50	0,23	μΜ. Sloučenina 45
v aortické	tkáni s IC50 3,3
IC50	0,04	μΜ. Sloučenina . 34
v aortické	tkáni s IC50 42,5
IC50	0,75	μΜ. Sloučenina 21
v aortické	tkáni s IC50 22,4

Příklad 24 ···· ·· ··· • · ·· • ·· ·· · · • · • · • · »·· ···· ·· ·· • · e • · · • · · • · · ·· <··

Vybrané sloučeniny z vynálezu byly testovány na svou schopnost antagonizovat fenylephrinem (PE) indukované zvýšení intrauretálního tlaku u psů. Selektivita těchto sloučenin byla demonstrována porovnáváním jejich účinku na PE indukovaných zvýšeních středního arteriálního tlaku (MAP) u psů.

Samcům psů beagle byla podána anestezie a byli katerizováni pro měření intrauretálního tlaku (IUP) v prostatické trubici. Střední arteriální tlak (MAP) byl měřen použitím katetru vloženého do femorální arterie. Nejprve bylo podáno psům šest i.v. bolusových dávek (1 až 32 mg/kg) fenylephrinu (PE) ke stanovení kontrolní křivky odezvy na dávku agonisty. Byly zaznamenávány IUP a MAP po sobě následujících dávek, až se IUP vrátila k základní linii. Potom byla psům podávána i.v. bolusová dávka antagonistické sloučeniny, následovaná i.v. PA čelendžemi vzestupného dávkování, jako u kontrolní křivky pro odezvu na dávku agonisty. Byla zaznamenávána měření IUP a MAP, následující vždy po PE čelendži. Antagonistické sloučeniny byla testovány v dávkovém rozmezí 3 až 300 pg/kg v polo-logaritmických přírůstcích. Interval mezi antagonistickými dávkami byl alespoň 45 min a pro každou testovanou sloučeninu se provedly tři experimenty. Grafy na obr. 1 dokládají střední procentické, snížení IUP a MAP u sloučenin 21 a 46.

Příklad 25

Působení vybraných sloučenin podle vynálezu bylo určeno na základě měření IUP a MAP odezev na opakující se PE čelendže ve vědomí v čase. Samci psů beagle byli vybaveni pro kontinuální měření arteriálního krevního tlaku implantováním • · · • 9 ·· katetru obsahujícího snímač tlaku v abdominální aortě přes femorální arterii. Telemetrické čidlo bylo umístěno subkutánně ve slabině zvířete. IUP byl monitorován katetrem umístěným v prostatickém močovodu. Před podáváním antagonistické testované sloučeniny byly stanoveny IUP a MAP odezvy na 20 pg/kg i.v. dávky PE, a opakovaly se několikrát proto, aby bylo možno stanovit základní linii (100% maximum) odezvy. Byla podána orální bolusová dávka antagonisty, následovalo 20 pg/kg i.v. PE čelendže v čase 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 a 24 hodiny po dávce. Byly zaznamenávány IUP a MAP odezvy následující po každé PE čelendži. Sloučenina 33 byla testována v dávce 0,1/ 0,3 a 12 mg/kg. IUP a MAP odezvy v každém čase, sledující PE čelendže, jsou znázorněny v grafech na obr. 2 jako procenta maximální odezvy.

ODKAZY

M.Barry & C. Roehborn, Management of Benign Prostatic Hyperplasia, 48 Annu. Rev. Med. 177 - 89 (1997),

Bruno JF, Whittaker J, Song J, a Berelowitz M. (1991) Molecular cloning and sequencing of a cDNA encoding a human alA adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 1485-1490,

Forray C. Bard JA, Wetzel JM, Chiu G, Shapiro E, Tang R, Lepor H, Hartig PR, Weinshank RL, Branchek TA a Gluchowski C (1994): The al- adrenergic receptor that mediates smooth muscle contraction in human prostatě has the pharmacological properties of the cloned human ale subtype. Mol. Pharmacol. 45: 703-708,

Gormley G, Stoner E, Briskewitz RC a kol., (1992): The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 327: 1185-1191.

Hatano A, Takahashi H, Tamaki M, Koneyama T, Koizumi T a Takeda M (1994): Pharmacological evidence of distinct Oíladrenoreceptor subtypes mediating the contraction of human prostatic ure.thra and peripheral artery. Br. J. Pharmacol. 113: 723-728.

Harrison JK, Pearson WR, characterization of orlPharmacol. Sci. 12:62-67, a Lynch KR (1991): Molecular a a2-adrenoreceptors. Trends

Hieble JP a Caine M (1986): Etiology of benign prostatic hyperplasia and approaches to pharmacological management. Eed. Proč. 45 : 2601-2603.

Hirasawa A, Horie K, Tanakava T, Tagasaki K, Murai M, Yano J, a Tsujimoto G (1993): Cloning, functional expression and tissue distribution of human cDNA for the alc-adrenergic receptor. Biochem. Biophys.Res. Commun. 195: 902-909.

Lepor H a Rigaud G (1990): The efficacy o tranurethral tesection of the prostatě in men with moderate symptoms of prostatism. J. Urol. 143: 533-537.

Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A a kol. (1992): A randomized, placebo-controlled multicenter study of the efficacy of terazosin in the treatment f benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 148: 1467-1474.

• ·

• · · • · • «« • · • · · ·

Lepor Η (1995): α-Blockade for benign prostatic hyperplasia (BPH) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 750-753

Marshall I, Buřt RP, Andersson PO, Chapple CR, Greengrass PM, Johnson GI a Wyllie MG (1992): Human ale- adrenoreceptor: functional characterisation in prostatě. Br. J. Pharmacol. 107

(Proč. Suppl.	Dec)	:327P,
Marshall I,	Buřt	RP, a Chapple	CR (1995):	Noradrenaline
contractions	of	human prostatě	mediated by	alA-	(ale-)

adrenoreceptor subtype. Br. J. Pharmacol. 115: 781-786,

Mebust WK, Holtgrewe HL, Cockett ATK a Peters PC (1989): Transurethral prostatectomy : immediate and postoperative complications. A cooperative study of 13 participating institutions 3885 patients. J. Urol-, 141: 243-247.

Oesterling JE (1995) Benign prostatic hyperplasia. Medical and minimally invasive treatment options. N. Engl. J. Med. 332:99-109,

Ramarao CS, Kincade Denker JM, Perez DM, Gaivin RJ, Riek RP, a Graham RM (1992) : Genomic organization and expression of the human αΙΒ-adrenergic receptor. J. Biol. Chem. 267:21936-21945.

Schwinn DA, Johnston GI, Page SO, Mosley MJ, Wilson KH, Worman NP, Campbell S, Fidock MD, Furness LM, Parry-Smith DJ, Peter B a Bailey DS (1995): Cloning and pharmacological characterization of human alpha-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues. JPET 272: 134-142.

• 0

0 0 0 0

0 0 0 0

Z orη, Benign Prostatic

Greenbeerger a kol., Eds.,

William D. Steers & Burkhart Hyperplasia, in Disease-a-Month (M 1995).

Weinberg DH, Trivedi P, Tan CP, Mitra S, Perkins-Barrow A, Borkowski D, Strader CD, a Bayne M (1994): Cloning, expression and characterization of human a adrenergic receptors alA, alB a alC. Biochem. Biophys. Res.Commun. 201: 1296-1304.

Weis KA, Epstein RS, Huse DM, Deverka PA a Oster G (1993) : The costs of prostatectomy for benign prostatic hyperplasia. Prostatě 22: 325-334.

Wennberg JE, Roos N, Sóla L, Schori A, a Jaffe R. (1987): Use of claims data systems to evaluate health care outcomes: mortality and reoperation following prostatectomy. JAMA 257:933-936.

Yamada S, Tanaka C, Kimura R a Kawabe K (1994): Alpha 1adrenoreceptors in human prostatě: characterization and binding characteristics of alpha 1-antagonists. Life Sci. 54:

Claims (37)

• 00 0

1. Sloučenina vzorce I kde

Ri je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl nebo Ci-5 alkyl;

R₂ je Ci-ealkyl, substituovaný Ci_₆alkyl, kde jsou substituenty alkylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_5alkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogen C1-5 alkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný Ci-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu;

R₃ je vodík, hydroxyskupina nebo Ci-salkoxyskupina, pokud přerušovaná čára chybí, nebo je kyslík, pokud je přerušovaná čára přítomna;

• ·· ·

R₄ je vodík, Ci_₅alkyl, fenylCi-₅alkyl nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-5 alkylu;

R₅ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci_₈alkyl, substituovaný Ci-elkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,

Ci-salkoxyskupina, aminoskupina, Ci-salkylaminoskupina, diCi-salkylamino, Ci-₅a kyl karbonyl, Ci-salkoxy karbonyl, nitril, nebo nitroskupina;

R₆ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci-₈alkyl, substituovaný Ci_₈alkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,

Ci-salkoxyskupina, aminoskupina, Ci-salkylaminoskupina, diCi-salkylaminoskupina, Ci_₅al kyl karbonyl, Ci_₅alkoxykarbonyl nebo nitroskupina;

R₇ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci_₈alkyl, substituovaný Ci-₈alkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,

Ci-salkoxyskupina, aminoskupina, Ci-₅alkylaminoskupina, diCi-salkylaminoskupina, Ci_₅alkylkarbonyl, Ci-salkoxykarbonyl nebo nitroskupina;

A je dusík nebo uhlík;

B je dusík nebo uhlík;

99 ·· • · · ·

2-[4-ethylfenyl]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lH-isoindol-5karboxamidu.

2-[5-methoxyfenyl]-2,3-dihydro-N-[3-(4-(2-(1-methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lH-isoindol-5karboxamidu;

2-[4-chlorfenyl]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lH-isoindol-5karboxamidu;

2-(3,4,5-trimethoxyfenyl]-2,3-dihydro-N-[3-(4-(2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidu;

2-[4-methylfenyl]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lH-isoindol-5karboxamidu;

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidu;

2-[3-fluorfenyl]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lH-isoindol-5karboxamidu;

2-[4-ethylfenyl]-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamid.

2-[5-methoxýfenyl]-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamid; a

2-[4-hydroxyfenyl]-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidu;

2-[4-chlorfenyl]-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidu;

2-[3,4,5-trimethoxyfenyl)-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidu;

2-[4-methylfenyl]-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidů;

• ·· · • » • · · • · · 9

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2(1-methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidů;

2-[3-fluorfenyl]-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(1methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidů;

2. Sloučenina podle nároku 1, kde

Ri je vodík, halogen nebo hydroxyskupina,

R₂ je Ci-galkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenylCi₆alkyl nebo vodík,

R₃ je hydroxyskupina nebo vodík,

R₄ je vodík nebo Ci-salkyl,

R₅ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci-₈alkyl, Ci_ ₅alkoxyskupina, aminoskupina, diCi-₅alkylaminoskupina,

Ci_₅alkylkarbonyl nebo nitril,

R₆ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci-₈alkyl, C_x_ ₅alkoxyskupina, aminoskupina, diCi-salkylaminoskupina,

Ci_₅alkylkarbonyl nebo nitril,

R₇ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci-₈alkyl, Ci₅alkoxyskupina, aminoskupina, diCi-salkylaminoskupina,

Ci-₅alkylkarbonyl nebo nitril, a A, B a E jsou uhlík.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R_x je vodík,

R₂ je Ci-6alkyl, fenyl, nebo substituovaný fenyl,

R₃ je hydroxyskupina nebo vodík,

R₄ je vodík, • ·

I » · · » « »

r₅ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci_₈alkyl, Cx- salkoxyskupina, Ci-sal kyl karbonyl nebo diCi_ ₅alkylaminos kupina, r₆ je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci_₈alkyl, Ci- salkoxyskupina, diCi. -₅alkylaminoskupina, nebo Ci- ₅alkylkarbonyl, Rv je vodík, halogen, hydroxyskupina, Ci_₈alkyl, Ci- salkoxyskupina, diCi-salkylaminoskupina, nebo Ci_ salkylkarbonyl, a a, B a E jsou uhlík.

4 4 4 4 << 4 4 · · ·

VU 44 4 49 ·♦♦···» kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_₅ alkylu, Ci_₅alkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi_₅alkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Cisalkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a trihalogenCi₅alkylu;

za přítomnosti bázického činidla za vzniku sloučeniny vzorce II kde

R₈ je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci_₅ alkyl;

R₉ je Ci~₆alkyl, substituovaný Ci_₆alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z .jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ ₅alkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi_₅alkylu, fenylCi_₅alkyl, nebo substituovaný fenylCi_₅alkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_₅ alkylu, halogenu, Ci_5alkoxyskupiny a trihalogenCi-5 alkylu;

9999

99 99 ♦ 9 9 *

4 4 4 4 4 * 4 9 ·

4 4 4 4

4 4 4 4

4 44 4

99 44

4 4 9 4 9

4 · 4 4 9 • · · 4 · • 9 9 9 4 4

4. Sloučenina podle nároku 3, kde

Ri je vodík,

R₂ je Ci_₆alkyl, substituovaný fenyl,

R₃ je hydroxyskupina,

R₄ je vodík,

R₅ je vodík, halogen, hydroxyskupina, salkoxyskupina, Ci_₅al kyl karbonyl ₅alkylaminoskupina,

R₆ je vodík, halogen, hydroxyskupina, salkoxyskupina, Ci-sal kyl karbonyl ₅alkylaminoskupina,

R₇ je vodík, halogen, hydroxyskupina, salkoxyskupina, Ci_₅al kyl karbonyl, ₅alkylaminoskupina, a

A, B a E jsou uhlík.

Ci_₈alkyl, Ci_ nebo diCiCi_₈alkyl, Ci_ nebo diCiCi_₈alkyl, Cinebo diCi_

5. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je vodík,

R₂ je isopropyi,

R₃ je hydroxyskupina,

R₄ je vodík, «* · * · ·

6. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je vodík,

R₂ je isopropyl,

R₃ je vodík,

R₄ je vodík,

Rs je 4-methyl, a R6 a R₇ jsou vodík.

7. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je hydroxyskupina, R5 j aminoskupina', Ci-₅alkylaminoskupina nebo diCi_₅alkylamino skupina.

8. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z 2-[4-(fluor)fenyl]-2,3-dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4—[2—(l— methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lHisoindol-5-karboxamidů;

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 «

9999999 9 9 99 s redukčním činidlem za získání sloučeniny vzorce II

II

Kde

R_g je vodík, halogen, Ch-salkoxyskupina, hydroxyl, nebo C1-5 alkyl;

R₉ je Ci-galkyl, substituovaný Ci_6alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Cisalkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z C1-5 alkylu, halogenu, Ci_₅alkoxyskupiny a trihalogenCi_₅ alkylu;

R10 je vodík;

Rn je vodík.

9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 • ·· ·* *· 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 9 999 9 9 9 99

Rs

Ό

II je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci₅alkyl;

Rg je Ci_₆alkyl, substituovaný Ci_₆alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ ₅alkylu, Ci-₅alkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-₅alkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ ₅alkylu, halogenu, Ci-₅alkoxyskupiny a trihalogenCi₅alkylu;

R₁₀ je vodík;

Rn je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci_ salkoxyskupiny a nitroskupiny;

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 99

99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 •999 99 99

Rg je vodík, halogen, Ci_salkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci_₅ alkyl;

Rg je Ci_6alkyl, substituovaný Ci_6alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Cisalkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, halogenu, Ci-₅alkoxyskupiny a trihalogenCh₅alkylu;

Rio je vodík

Ru je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci_ ₅alkoxyskupiny a nitroskupiny;

9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

R10 je Cx-sal koxykarbonyl, allyloxykarbonyl;

fenylCi-₅alkoxykarbonyl nebo

Rn je fenylCi_₅alkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Cn₅alkylu, halogenu, Ci_₅ alkoxyskupiny a nitroskupiny.

9 9 9 «

9 9 9 9 ·

9 9 9 9

9. Sloučenina podle nároku 8, kde je stereochemie chirálního uhlíku „S.

9 9 99 4 9 9.9

9 9 9 «4 * • 9 ♦ · * ι···» ·* 9· • ·· ·

Rs je 4-dimethylaminoskupina, a R6 a R7 jsou vodík.

9 Λ · · · · • · · 4 ·

9 9 99

E je dusík nebo uhlík;

s tou podmínkou, že pouze jeden z A, B nebo E je dusík;

jejich farmaceuticky přijatelné soli;

a stereoisomery, racemické směsi, stejně jako jejich enantionery.

9 9 9 ·

9 9 9 · « · 9 9

10. Sloučenina podle nároku 4, kde stereochemie chirálního uhlíku na R₃ je „S.

11. Sloučenina podle nároku 1, (S)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]-2,3dihydro-N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(1-methylethoxy)fenyl]-1piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lH-isoindol-5-karboxamid.

12. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z 2-[4-(fluor)fenyl]-2,3-dihydro-N- [3- [4-[2-(1-methylethoxy)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-lH-isoindol-5karboxamidu;

13. Způsob léčení benigní prostatické hyperplasie vyznačující se tím, že se savcům podává účinná dávka sloučeniny vzorce I.

14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že účinná dávka je asi 0,1 až asi 25,0 mg/kg.

··*»

15. Způsob léčení nemocí spojených s oí-l_a adrenergickým receptorem vyznačující se tím, že se savcům podává účinná dávka sloučeniny vzorce I.

16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že účinná dávka je asi 0,1 až asi 25,0 mg/kg.

17. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje • účinnou dávku sloučeniny vzorce I.

18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že účinná dávka sloučeniny vzorce I je asi 0,01 až asi 25,0 mg/kg.

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17 vyznačující se tím, že účinná dávka sloučeniny vzorce I je asi 0,01 až asi 1,0 mg/kg.

20. Sloučenina vzorce II kde

Rg je vodík, halogen, Ci-₅alkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci₅alkyl;

R₉ je Ci_₆alkyl, substituovaný Ci-₆alkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, • ·· Φ * φ ·· * · φφφ* • · φ * · · « * • ♦ Λ 9 9 9 9 9 9 9 > « · Φ Φ 9 9 9 9

99 9 9 9 99 9 99 9 9 9 9 9 9 fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ salkylu, Ci_₅alkoxyskupiny, a trihalogenCi-salkylu, fenylCi_₅alkyl, nebo substituovaný fenylCi_₅alkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ salkylu, halogenu, Ci-₅alkoxyskupiny a trihalogenCi₅alkylu;

Rio je vodík, Ci_₅alkoxykarbonyl, fenylCi-salkoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl;

Rn je vodík, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi₅alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci_₅alkoxyskupiny a nitroskupiny.

21. Sloučenina podle nároku 20, kde Rg je vodík nebo halogen R₉ je Ci_₆alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl, R₁₀ je vodík nebo Ci_₅ alkoxykarbonyl, a Rn je vodík, fenylCi-salkyl nebo C1-5 alkoxysubstituovaný fenylCi-salkyl.

22. Sloučenina podle nároku 20, kde Rg je vodík, R₉ je isopropyl, R10 je Ci-salkoxykarbonyl, a Rn je fenylCi_₅alkyl.

23. Sloučenina podle nároku 20, kde Rg je vodík, R₉ je isopropyl, R10 je terc.butoxykarbonyl, a Rn je benzyl.

····

24. Sloučenina podle nároku 20, kde R₈ je Rio je vodík, a Rn je benzyl.

25. Sloučenina podle nároku 20, kde R₈ je Rio je vodík, a Rn je vodík.

26. Sloučenina vzorce III vodík, Rg je isopropyl, vodík, Rg je isopropyl, (III) kde

Rio je Ci-salkoxykarbonyl, fenylCi-salkoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl;

Rn je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-₅alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci_₅alkoxyskupiny a nitroskupiny;

R12 je halogen, hydroxyl, mesyl, nebo tosyl.

27. Sloučenina podle nároku 26, kde R_i0 je terč.butoxykarbonyl a Rn je benzyl.

28. Sloučenina podle nároku 26, kde R₁₂ je chlor.

• · ·· • ·· «

III

29. Reakce sloučeniny vzorce III

R10

OH

Rn

Kde

Rio je Ci-salkoxykarbonyl, fenylCi_₅alkoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl;

Ru je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi_₅alkyl·, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci-₅alkoxyskupiny a nitroskupiny;

R12 je halogen, mesyl, nebo tosyl, s derivátem piperazinu vzorce IV kde

Rg je vodík, halogen, Ci_₅alkoxyskupina, hydroxyl, nebo Ci₅alkyl;

R₉ je Ci-ealkyl, substituovaný Ci-galkyl kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl

30. Způsob podle nároku 29, kde R₈ je vodík, R₉ je isopropyl, R_i0 je terč.butoxykarbonyl a Rn je benzyl.

31. Reakce sloučeniny vzorce II

OH

R10

II kde

R₈ je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl, nebo C1-5 alkyl;

R₉ je Ci_6alkyl, substituovaný Ci_₆alkyl ·♦♦ ·· kde substituenty alkylu jsou nezávisle z jednoho nebo více halogenů, fenyl substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci₅alkylu, Ci_₅alkoxyskupiny, a trihalogenCi_₅alkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi_₅alkyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ salkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny a trihalogenCi5alkylu;

Rio je Ci-₅alkoxykarbonyl, fenylCi_₅alkoxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl;

Rn je fenylCi-salkyl, nebo substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, C1-5 alkoxyskupiny a nitroskupiny, s kyselým činidlem za získání sloučeniny vzorce II

R,

N

II

Kde • ••9 • 9 9 · 9 9

32. Způsob podle nároku 31, kde Rg je vodík, Rg je isopropyl, Ru je benzyl.

33. Reakce sloučeniny vzorce II • ·· *

99 9

Kde

Rs

34. Způsob podle nároku 33, kde R₈ je vodík a R₉ je isopropyl.

• flflfl • fl fl* • ·· fl fl ·. · · · • fl fl · · · ·

35.

36.

’ 37.

Způsob amonný a podle Pd/C. nároku 33, kde redukčním činidlem je formiat Způsob podle nároku 31, kde kyselým činidlem je kyselina trifluoroctová. Způsob podle nároku 29, kde bázickým činidlem je hydroxid draselný