SK281681B6 - Deriváty 2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl-piperazínu, spôsob ich výroby a ich použitie - Google Patents

Deriváty 2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl-piperazínu, spôsob ich výroby a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281681B6
SK281681B6 SK788-94A SK78894A SK281681B6 SK 281681 B6 SK281681 B6 SK 281681B6 SK 78894 A SK78894 A SK 78894A SK 281681 B6 SK281681 B6 SK 281681B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
benzodioxin
mmol
formula
chloro
Prior art date
Application number
SK788-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK78894A3 (en
Inventor
Jan Hartog
Steen Bartholomeus Johannes Van
Johannes Mos
Jacques Schipper
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of SK78894A3 publication Critical patent/SK78894A3/sk
Publication of SK281681B6 publication Critical patent/SK281681B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Opísané sú deriváty 2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl-1-piperazínu všeobecného vzorca (2), v ktorom R1 predstavuje atóm halogénu, C1-4 alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu, m je 1 alebo 2, n je 0 alebo 1, A znamená priamy alebo rozvetvený C2-6 alkylénový reťazec, ktorý môže byť substituovaný fenylovou skupinou, a B predstavuje metylénovú, etylénovú, karbonylovú, sulfiniylovú či sulfonylovú skupinu alebo atóm síry a ich soli a spôsoby ich výroby. Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia antagonisticky proti 5-HT1A a sú vhodné na liečenie porúch centrálneho nervového systému.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny nových derivátov 2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl-l-piperazínu so zaujímavými farmakologickými vlastnosťami a spôsobov výroby týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Európsky patent č. 0190472 sa týka zlúčenín všeobec-
v ktorom
Z spoločne s fenylovou skupinou výhodne znamená prípadne substituovanú benzofuranylovú skupinu alebo benzodioxolylovú skupinu, a
D môže predstavovať alkylový reťazec prípadne substituovaný fenylovou skupinou, heteroarylovou skupinou alebo heterocyklickou skupinou
Je opísané, že tieto zlúčeniny majú zaujímavé psychotropné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (2)
v ktorom
R1 predstavuje atóm halogénu, alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu, m má hodnotu 1 alebo 2, a n má hodnotu 0 alebo 1,
A znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 6 atómy uhlíka, ktorý môže byť substituovaný fenylovou skupinou, a
B predstavuje metylénovú, etyiénovú, karbonylovú, sulfiniylovú či sulfonylovú skupinu alebo atóm síry, a ich soli prejavujú selektívne antagonistické pôsobenie proti 5-HT1a.
Vhodnými kyselinami, s ktorými môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (2) vytvárať farmaceutický upotrebiteľné adičné soli s kyselinami, sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, ako je kyselina citrónová, kyselina fúmárová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina octová, kyselina benzoová; kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina naftalénsulfónová a podobne.
Pokiaľ je alkylénový reťazec A substituovaný, je v zlúčenine prítomné centrum chirality. Vynález sa týka tak racemických zlúčenín, ako i jednotlivých enantiomérov.
S prekvapením sa zistilo, že tieto nové deriváty piperazínu všeobecného vzorca (2) a ich soli sú selektívnymi antagonistami 5-HT1A, ktoré sa môžu použiť na liečenie porúch centrálneho nervového systému, pri ktorých je porušený serotonergný prenos, napríklad stavov úzkosti, depresie, psychózy, straty pamäti, porúch spánku, chorobného príjmu potravy a sexuálnej dysfunkcie.
Pri zlúčeninách sa testovala ich schopnosť vytesniť [3H]-2-(di-n-propylammo)-8-hydroxytetralín([3H]-B-OH-DPAT) z jeho špecifických väzobných miest v homogenátoch čelnej kôry mozgovej krýs. Tento test je založený na postupe, ktorý opísali Gozlan a kol. (Náture, 305, (1983), str. 140 - 142). Všeobecne sa tieto zlúčeniny viažu na 5-HT|A-receptory v oveľa väčšom rozsahu než na iné receptory, ako sú receptory D2 a aj a ďalšie receptory 5-HT.
Na základe tohto zistenia sa pri zlúčeninách testoval ich antagonizmus proti 5-HT|A-receptoru v testoch, ktoré zahŕňajú antagonizmus proti účinkom vyvolaným 8-OH-DPAT u krýs; napríklad antagonizmus proti hypotermii a retrakcii dolného pysku (na základe postupu, ktorý opísali Broekkamp a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 33, (1989), 821 - 827).
Z farmakologických testov je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi antagonistmi 5-HT]A. Navyše tieto zlúčeniny pri orálnom podaní majú dobrú biologickú dostupnosť, ktorá má za následok vysokú účinnosť a dlhodobé pôsobenie.
Účinné zlúčeniny a ich soli môžu byť začlenené pomocou štandardných spôsobov do prostriedkov, napríklad piluliek, tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, práškov, kvapalín na injekčnú aplikáciu a podobne, pri použití pomocných látok, ako sú kvapalné alebo pevné nosiče.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2) sú novými zlúčeninami, ktoré sa môžu pripraviť podľa spôsobov vhodných na štruktúrne príbuzné deriváty piperazínu.
Presnejšie, tieto zlúčeniny sa môžu získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (3)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (4)
O (4), ktoré v týchto všeobecných vzorcoch majú všeobecné symboly R1, m, n, A a B významy, ako sú uvedené a L predstavuje takzvanú odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu alebo sulfonátovú skupinu.
Táto reakcia sa môže uskutočňovať buď v prítomnosti alebo za neprítomnosti aprotického organického rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti činidla viažuceho kyseliny. Medzi príklady vhodných rozpúšťadiel patrí metyletylketón, tetrahydrofúrán, acetonitril, dimetylformamid, toluén a petroléter. Ako činidlá viažuce kyseliny sa môžu použiť látky, ktoré môžu byť rozpustné alebo nerozpustné v reakčnom médiu, napríklad organické dusíkaté bázy, ako sú trialkylamíny, pyridín, močovina a anorganické bázy, ako sú uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný. Reakčná teplota je zvyčajne medzi teplotou miestnosti a
SK 281681 Β6 teplotou varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom, a čas reakcie môže kolísať medzi jednou hodinou a niekoľkými dňami.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (3) sa môžu získať podľa spôsobov známych pre analogické zlúčeniny, ako je opísané v európskom patente č. 0189613.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (4) sú známymi zlúčeninami, alebo sa dajú získať podobne ako štruktúrne príbuzné známe zlúčeniny.
Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (2) získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (5)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (6)
ktoré v týchto všeobecných vzorcoch majú symboly R1, m, n, A, B a L význam uvedený.
Táto reakcia sa môže uskutočňovať v podmienkach, ktoré sú obvyklé pre tento typ kondenzačných reakcií.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (5) sa môžu pripraviť podľa spôsobov známych pre analogické zlúčeniny, ako je opísané v európskom patente č. 0190472.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (6) sú známymi zlúčeninami, alebo sa môžu pripraviť analogicky ako známe zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2) sa môžu získať tiež reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (7)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (8)
v týchto všeobecných vzorcoch majú všeobecné symboly R1, m, n, A a B význam uvedený a symboly L1 a L2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, majú význam uvedený pre všeobecný symbol L.
Táto reakcia sa môže uskutočňovať za rovnakých podmienok, ako sú uvedené pre reakciu zlúčeniny (3) so zlúčeninou (4).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (7) sa môžu získať zo zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (3) pomocou štandardných chemických postupov, napríklad reakciou zlúčeniny (3) s chlóracetonitrilom alebo chlórpro pionitrilom pri použití činidla viažuceho kyseliny. Táto reakcia sa môže uskutočňovať napríklad v acetonitrile alebo dimetylformamide. Takto získané medziprodukty sa môžu potom redukovať na zlúčeninu (7) známym spôsobom napríklad pri použití lítiumalumíniumhydridu.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (8) sú známymi zlúčeninami, alebo sa môžu získať analogicky ako známe zlúčeniny.
Vynález ilustrujú nasledujúce špecifické príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-(2-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinvljetyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxidhydrochlorid
K miešanej suspenzii 0,31 g (13 mmol) nátriumhydridu v 12 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 2,29 g (13 mmol) sacharínu v 12 ml suchého dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje počas 10 minút a potom sa pridá 4,12 g (13 mmol) l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(2-chlóretyl)piperazínu (ktorý sa môže získať podľa opisu v EP-A-0190472) v 20 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva v atmosfére dusíka počas 7 hodín, ochladí sa a extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu. Zmiešané organické vrstvy sa premyjú 5 % hydrogenuhličitanom sodným, roztokom chloridu sodného, vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi acetónu a hexánu v pomere 1 :. 3 ako elučného činidla, a takto získaná voľná zásada sa premení na jej hydrochlorid. Výťažok tvorí 3,13 g (50 %), teplota topenia produktu je 267 - 70 °C.
Príklad 2
2-(4-(4-yl)Butyl)-l ,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid-mesylát
a) Medziprodukt l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazín-hydrochlorid sa získa analogickým spôsobom, ako je opísané v EP 0189612.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví spôsobom opísaným pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid-dihydrochlorid (príklad 3) pri použití medziproduktu uvedeného v bode a). Teplota topenia je 242 °C.
Príklad 3
2-(4-(4-(7-Bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l, 1 -dioxiddihydrochlorid
a) Medziprodukt l-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín5-yl)-piperazín-hydrochlorid sa získa analogickým spôsobom, ako je opísaný v EP 0189612.
b) K miešanému roztoku 1,68 g (5,0 mmol) medziproduktu v 50 ml acetonitrilu sa pridá 4,50 ml (5 ekvivalentov) diizopropyletylamínu a 1,63 g (5,1 mmol) 2-(4-brómbutyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxidu (ktorý sa syntetizuje z l,2-denzisotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxidu a 1,4-dibrómbutánu pri použití štandardných postupov). Zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín,
SK 281681 Β6 ochladí sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Pridá sa 200 ml etylacetátu a roztok sa premyje dva razy 50 ml 2N hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití dietyléteru ako elučného činidla, a premení sa na jej dihydrochlorid. Výťažok tvorí 1,60 g (53 %), teplota topenia je vyššia ako 177 °C (rozklad).
'H-NMR (dimetylsulfoxid : deuterochloroform v pomere 4 : 1): δ 1,78 - 1,92 (zhluk, 4H, CH2CH2CH2CH2), 3,06 -
- 3,25 (zhluk, 6H), 3,53 (m, 4H, Heq pipCH2), 3,80 (t, 2H, CH2CH2NSO2, J = 6 Hz), 4,24 (m, 4H, 0CH2CH20), 6,61 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-8, J = 2 Hz), 7,97 -
- 8,13 (zhluk, 3H), 8,26 (m, 1H), 10,6 (široký signál, 1H, NH+).
Príklad 4
2-(4-(4-(7-Bróm-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dión-dihydrochlorid
K miešanému roztoku 1,75 g (5,2 mmol) medziproduktu z bodu a) príkladu 3 v 75 ml acetonitrilu sa pridá 1,76 g (6,2 mmol) 2-(4-brómbutyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-diónu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod sparným chladičom počas troch dní, potom sa ochladí a vyleje do 50 ml etylacetátu a 100 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje tri razy 50 ml etylacetátu a zmiešané organické vrstvy sa premyjú dva razy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušia sa a odparia do sucha. Po vyčistení pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití etylacetátu ako elučného činidla sa získa s výťažkom 76 % voľná zásada, ktorá sa premení na jej dihydrochlorid. Výťažok tvorí 1,70 g (59 %), teplota topenia 230 - 1 °C.
Príklad 5
2-(2-(4-(7-Bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-l -piperazinyl)etyl)-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín-l(2H)-ón-dihydrochlorid
Táto zlúčenina sa získa analogicky podľa spôsobu opísaného v EP-A-0190472 pre l-(benzo-[b]furan-7-yl)-4-[3-(4-fluórbenzoy)propyl]piperazín pri použití 1 -(7-bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-4-(2-chlóretyl)piperazínu (ktorý sa pripraví podobným spôsobom, ako je opísaný v EP-A-0190472 pre l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(2-chlóretyl)piperazín) a 6-chlór-3,4-dihydroizochmolín-l(2H)-ónu. Výťažok tvorí 37 %, teplota topenia je vyššia ako 240 °C (rozklad).
Ή-NMR (dimetylsulfoxid : deuterochloroform v pomere 4 : 1): δ 3,09 (t, 2H, NCH2CH2Ar, J = 7 Hz), 3,16 (m, 2H, Hm pipCH2) 3,45 (m, 2H, + NCH2CH2). 3,55 (m, 2H, Heq pipCH2), 3,65 - 3,75 (zhluk, 4H), 3,94 (t, 2H, CH2CH2NC=O). 4,26 (m, 4H, OCH2CH2O), 6,62 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-8, J = 2 Hz), 7,37 (zhluk, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 11,0 (široký signál, 1H, Niť).
Príklad 6
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín-1 (2H)-ón-dihydrochlorid
a) K roztoku 3,00 g (17 mmol) 6-chIór-3,4-dihydroizochinolín-l(2H)-ónu v 50 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote miestnosti 60 % suspenzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (0,80 g). V miešaní sa pokračuje počas troch hodín a pri teplote 10 °C sa pridá 10 ml 1,4-dibróm-butánu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, ochladí sa a vyleje do etylacetátu a vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Po vyčistení pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa medziprodukt 2-(4-brómbutyl)-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín-l(2H)-ón.
b) K miešanému roztoku 1,20 g (3,8 mmol) medziproduktu z bodu a) v príklade 2 a 2,00 ml (12 mmol) diizopropyletylamínu v 15 ml acetonitrilu sa pridá 1,30 g (4,1 mmol) medziproduktu 6a. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas dvoch dní, ochladí sa a potom extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu. Zmiešané organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla, a takto získaná voľná zásada sa premení na jej dihydrochlorid. Výťažok tvorí 1,10 g (52 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 214 - 6 °C.
Príklad 7
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-l-piperazinyl)-3-metylbutyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxid-dihydrochlorid
a) Miešaný roztok 8,00 g (54 mmol) l-bróm-3-mety 1-3-buténu (ktorý sa môže získať, ako je opísané v J. Org. Chem., 46, 1981, 3526 - 30), 9,90 g (54 mmol) sacharínu a 9,40 ml (54 mmol) diizopropyletylamínu v 50 ml acelonitrilu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, extrahuje etylacetátom a zmiešané organické vrstvy sa premyjú vodou. Surový medziprodukt 2-(3-metyl-3-butenyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid sa ďalej vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 1 : 3 ako elučného činidla.
b) 0,50 g (2,0 mmol) medziproduktu a) sa rozpustí v 80 ml pentánu v atmosfére dusíka. Reakcia roztoku s bromovodíkom, ktorá sa uskutoční analogickým postupom, ako je opísaný v J. Org. Chem., 47 (27), 1982, 5378 a J. A. C. S., 109 (23), 1987, 6943, má za následok vznik 0,54 g (81 %) medziproduktu 2-(4-bróm-3-metylbutyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l, 1-dioxidu.
c) K miešanému roztoku 2,1 g (7,2 mmol) medziproduktu 2a v 75 ml acetonitrilu sa pridá 2,14 g (obsahujúci 7,2 mmol) medziproduktu 7b a 2,60 ml (15 mmol) diizopropyletylamínu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas troch dni, potom sa ochladí a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, a takto získaná voľná zásada sa premení na zlúčeninu uvedenú v názve. Výťažok tvorí 1,00 g (33 %), teplota topenia 210 -2 °C.
Príklad 8
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión-hydrochlorid
SK 281681 Β6
Táto zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 4 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyljbutyl)-1 H-izoindol-l,3(2H)-dión-dihydrochlorid pri použití 1,30 g (4,5 mmol) medziproduktu 2a a 1,40 g (4,9 mmol) 2-(4-brómbutyl)lH-izoindol-l,3(2H)-diónu. Výťažok tvorí 2,20 g, teplota topenia 222 - 4 °C.
Príklad 9
2-(5-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)pentyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l, 1 -dioxid-hydrochlorid
Táto zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade 3 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyljbutyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid-dihydrochlorid pri použití 2,00 g (6,9 mmol) medziproduktu 2a a 2,52 g (7,6 mmol) 2-(5-brómpentyl)-l,2-benzisotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxidu. Výťažok tvorí 1,40 g, teplota topenia 193 -5 °C.
Príklad 10
2-(4-(4-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyljbutyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxid
a) K miešanej suspenzii 6,77 g (20 mmol) medziproduktu 3a v 50 ml suchého dimetylíbrmamidu sa pridá 5,60 g (41 mmol) uhličitanu draselného a 2,60 ml (22 mmol) benzylbromidu. V miešaní sa pokračuje pri teplote 85 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, vyleje na ľad a vyberie etylacetátom; ďalej sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku v pomere 92,5 : 7 : : 0,5 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 7,18 g (91 %) medziproduktu 4-benzyl-l-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazinu.
b) Medziprodukt 10a, ktorý je brómderivátom, sa premení na zodpovedajúci hydroxyderivát pomocou spôsobu opísaného v J. Org. Chem., 48 (12), 1983,1941 - 4 s Chem. Ber., 103, 1970, 1412 - 9 pri použití 6,68 g (17 mmol) medziproduktu 10a, 1,40 ml (17 mmol) tetrametyletyléndiamínu, 10,3 ml (26 mmol) 2,5M n-butyllítia a 5,30 ml (52 mmol) nitrobenzénu. Vyčistením surového produktu pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla sa získa s výťažkom 48 % medziprodukt 4-benzyl-l-(7-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín ako voľná zásada.
c) Debenziláciou medziproduktu 10b pri použití 10 % paládia na uhlí a mravčanu amónneho v metanole sa po vyčistení pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi tetrahydrofuránu, metanolu a amoniaku v pomere 83 : 15 : 2 ako elučného činidla získa s výťažkom 89 % medziprodukt l-(7-hydroxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazín.
d) Medziprodukt 10c sa premení na zlúčeninu uvedenú v názve spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 3 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3 -dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyljbutyl)- 1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid-dihydrochlorid pri použití 1,70 g (7,2 mmol) medziproduktu 10c, 1,20 g (15,0 mmol) octanu sodného, 2,50 g (7,9 mmol) 2-(4-brómbutyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxidu v ml acetonitrilu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla a výsledná penovitá látka sa kryštalizuje z etylacetátu. Výťažok tvorí 1,73 g (51 %), teplota topenia 179-181 °C.
Príklad 11
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ón-hydrochlorid
a) K miešanému roztoku 6,40 g (22 mmol) medziproduktu 2a v 80 ml acetonitrilu sa pridá 6,60 g (66 mmol) trietylamínu a 3,90 g (26 mmol) butyronitrilu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, ochladí sa a zahustí vo vákuu. K zvyšku sa pridá etylacetát a voda. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou, vysuší a zahustí do sucha. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 6,80 g (96 %) medziproduktu
1- (7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(3-kyanpropyljpiperazínu.
b) 6,80 g (21 mmol) medziproduktu 11a sa rozpustí v 140 ml 96 % etanolu a pridá sa 0,85 g (11 mmol) hydroxidu draselného v 7 ml vody. Pridá sa Raney-nikel a zmes sa mieša v atmosfére vodíka pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a etanol sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografíe na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 85 : 14 : 1 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 2,50 g (36 %) medziproduktu l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-4^4-aminobutyljpiperazínu.
c) K miešanej suspenzii 0,33 g (1,0 mmol) medziproduktu 11b v 10 ml acetónu sa pridá 0,34 g (85 %) (6,0 mmol) hydroxidu draselného a 0,23 g (1,0 mmol) o-brómmetylénbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa vyberie dichlórmetánom. Pridá sa voda a organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 0,20 g (45 %), teplota topenia 241 - 2 °C.
Príklad 12
2- (4-(4-(7-Metoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyljbutyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxid-fumarát
a) K miešanému roztoku 2,60 g (11 mmol) medziproduktu 10c v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 4,60 g (33 mmol) uhličitanu draselného. Zmes sa ochladí na teplotu 4 °C a pridá sa 3,60 g (17 mmol) terc.butyloxykarbonylanhydridu. V miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Pridá sa 2N hydroxid sodný a etanol a zmes sa ďalej mieša počas 1 hodiny. Zmes sa extrahuje etylacetátom, zmiešané organické vrstvy sa premyjú 5 % hydrogenuhličitanom sodným a vodou, vysušia sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výťažok tvorí 1,70 g (47 %) medziproduktu 1 -(7-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazinu.
b) K miešanému roztoku 1,70 g (5,1 mmol) medziproduktu 12a a 1,40 g (10 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml ace5 tonitrilu sa pridá 0,65 ml (10 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C počas 18 hodín, ochladí sa, zahustí a surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci oxidu hlinitého pri použití éteru ako elučného činidla. Výťažok tvorí 0,71 g (57 %) l-(7-metoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazínu.
c) K roztoku 1,00 g (3,0 mmol) medziproduktu 12b v 25 ml etylacetátu sa pridá 25 ml etanolu obsahujúceho 5 ekvivalentov kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 0,80 g medziproduktu l-(7-metoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)piperazínhydrochloridu.
d) 0,80 g (2,8 mmol) medziproduktu 12c sa premení na zlúčeninu uvedenú v názve, ako je opísané v príklade 3 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid-dihydrochlorid. Vyčistenie surového produktu sa uskutoční pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Výťažok tvorí 0,90 g (54 %), teplota topenia 74-7 °C.
Príklad 13
2-(4-(4-(7-Kyan-2,3 -dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxid
a) Medziprodukt l-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazin sa pripraví podobným spôsobom, ako je opísaný pre l-(7-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazín (medziprodukt 12a), pri použití l-(7-bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)piperazínu.
b) K miešanému roztoku 4,10 g (10 mmol) medziproduktu 13a v 100 ml toluénu sa pridá 4,20 g (2,1 mmol) paládium(O)tetrakis-trifenylfosflnu a 6,00 g (12 mmol) kyanidu sodného suspendovaného na 12 g oxidu hlinitého. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 18 hodín, ochladí sa a zahustí vo vákuu. Odparok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 1,90 g (54 %) medziproduktu l-(7-kyan-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazinu.
c) 1,90 g (5,5 mmol) medziproduktu 13b sa premení na 1-(7-kyan-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-4-piperazín reakciou s 1,20 ml (8,4 mmol) trimetylsilyljodidu v 75 ml acetonitrilu pri teplote 4 °C. Získaný materiál sa po odstránení rozpúšťadla vo vákuu vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku v pomere 83 : 15 : 2 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 1,25 g (93 %).
d) 1,25 g (5,1 mmolu) medziproduktu 13c sa premení na zlúčeninu uvedenú v názve spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 3 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodiοχίη-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid-dihydrochlorid. Surový produkt sa vyčisti pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Výťažok tvorí 2,11 g (86 %), teplota topenia 162-4 °C.
Príklad 14
2-(4-(4-(7-Chlór-8-metyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-y 1)-1 -piperazinyl)butyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid
a) Medziprodukt 4-benzyl-l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazín sa ziska spôsobom, ktorý je opísaný pre 4-benzyl-l-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazín (medziprodukt 10a). Vyčistenie surového produktu sa uskutoční pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku v pomere 83:15:2 ako elučného činidla.
b) K miešanému roztoku 7,30 g (21 mmol) medziproduktu 14a v 100 ml toluénu sa pridá 1,73 ml (21 mmol) tetrametyletyléndiamínu. Zmes sa ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa 11,0 ml (28 mmol) 2,5M n-butyllitia. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 3,5 hodiny a potom sa pridá 4,90 ml (64 mmol) dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje pri teplote -78 °C počas 45 minút a počas 45 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa hydrolyzuje 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej počas 1 hodiny, pridá sa 20 ml 2N hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa tak medziprodukt 4-benzyl-l-(7-chlór-8-formyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazín.
c) K miešanej suspenzii 4,38 g (12 mmol) medziproduktu 14b v 75 ml metanolu sa pridá pri teplote 0 °C 1,34 g (35 mmol) nátriumborohydridu. Po 30 minútach sa zmes vyleje do etylacetátu a 5 % hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a pridá sa po kvapkách k roztoku 5,60 ml (35 mmol) trietylsilylhydridu a 2,70 ml (35 mmol) kyseliny trifluóroctovej v 25 ml dichlórmetánu. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom a premyje sa 5 % hydrogenuhličitanom sodným. Zmiešané organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití éteru ako elučného činidla, čím sa získa 4,02 g (81 %) medziproduktu 4-benzyl- l-(7-chlór-8-metyl-2,3dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)piperazínu.
d) 4,03 g (11 mmol) medziproduktu 14c sa debenzyluje pri použití 1,35 ml (12 mmol) a-chlóretyl-chlórformiátu a 100 ml 1,2-dichlóretánu. Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas dvoch hodín a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá 100 ml metanolu a zmes sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom počas ďalšej 1 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa mieša s diizopropyléterom. Pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 3,02 g (88 %) medziproduktu l-(7-chlór-8-metyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazín-hydrochloridu.
e) 3,02 g (9,9 mmol) medziproduktu 14d sa premení na zlúčeninu uvedenú v názve spôsobom opísaným v príklade 3 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1,2-benzizotiazol-3 (2H)-ón-1,1 -dioxid-dihydrochlorid. Výťažok tvorí 3,68 g (64 %), teplota topenia 136-7 °C.
Príklad 15
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)-2,2-dimetylbutyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid-dihydrochlorid
a) Medziprodukt l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(4-amino-3,3-dimetylbutyl)piperazín sa pripraví analogickým spôsobom, ako je opísaný pre l-(7-chlór-2,3SK 281681 B6
-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(4-aminobutyl)piperazín (medziprodukt 11b) pri použití 4-chlór-2,2-dimetylbutyronitrilu.
b) K miešanému roztoku 1,10 g (3,1 mmol) medziproduktu 15a v 40 ml acetonitrilu sa pridá 0,73 g (3,1 mmol) metylochlórsulfonylbenzoátu v 5 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 1,30 g (76 %) medziproduktu N-(4-(4-(7-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)-2,2-dimetylbutyl)-2-metyloxykarbonylfenylsulfonamidu.
c) 1,15 g (2,1 mmol) medziproduktu 15b sa rozpustí v 25 ml metyletylketónu. Pridá sa 0,58 g (4,2 mmol) uhličitanu draselného a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 1,10 g (94 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 260 - 2 °C.
Príklad 16
2-(4-(4-(6-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid-dihydrochlorid
a) K miešanému roztoku 7,4 g (33 mmol) l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazínu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá katalytické množstvo chloridu hlinitého a difenylsulfidu. Zmes sa ochladí na teplotu 10 °C a pridá sa 2,65 ml (33 mmol) sulfurylchloridu. V miešaní sa pokračuje počas 24 hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá dichlórmetán a 2N hydroxid sodný. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší, a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok obsahuje 17 % mol. medziproduktu l-(6-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazínu, ktorý sa izoluje pri použití kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou (HPLC).
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 4 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión-dihydrochlorid pri použití 1,42 g (5,6 mmol) medziproduktu 16a, 1,80 (5,6 mmol) 2-(4-brómbutyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxidu, 1,50 ml (11 mmol) trietylamínu a 0,84 g (5,6 mmol) jodidu sodného v 30 ml acetonitrilu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 0,21 g (7 %), teplota topenia 211 -3°C.
Príklad 17
2-(4-(4-(8-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid-dihydrochlorid
a) Medziprodukt l-(8-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazín sa izoluje z reakčnej zmesi 16a (ktorá obsahuje 24 % mol. tohto produktu), ako je opísané pre medziprodukt 16a.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 4 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-l,4
-benzodioxín-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dión-dihydrochlorid pri použití 0,87 g (3,4 mmol) medziproduktu 17a, 1,10 g (3,4 mmol) 2-(4-brómbutyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxidu, 0,94 ml (6,8 mmol) trietylamínu a 0,51 g (3,4 mmol) jodidu sodného v 25 ml acetonitrilu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 0,72 g (37 %), teplota topenia 204 - 5 °C.
Príklad 18
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-6-chlór-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-hydrochlorid
a) K suspenzii 2,0 g (5,8 mmol) dichloridu difenyldisulfid-2,2'-dikarboxylovej kyseliny (ktorá sa získa, ako je opísané v Beilstein H10 : 132) v 10 ml tetrachlórmetánu sa pridá jód. Pri teplote 30 °C sa počas 15 minút pridáva plynný chlór. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Pri tejto reakčnej teplote sa vytvorí zmes, ktorú tvorí zo 70 % 2-(chlórtio)benzoylchlorid a z 30 % 6-chlór-2-(chlórtio)benzoylchlorid. Pri reakčnej teplote 10 °C sa vytvorí iba 2-(chlórtio)benzoylchlorid s výťažkom 100 %.
b) K miešanej suspenzii l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(4-aminobutyl)piperazínu (medziprodukt 11b) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 1,9 g (obsahujúcich 1,74 mmol) 6-chlór-2-(chlórtio)benzoylchloridu. Suspenzia sa mieša počas 18 hodín a pridá sa 10 % roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší, ďalej sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie„na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla a premení sa n0ej dihydrochlorid. Výťažok tvorí 0,47 g (48 %) zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 207 - 9 °C.
Príklad 19
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l-oxid-dihydrochlorid
a) K 7,6 g (36 mmol) 2-(chlórtio)benzoylchloridu získaného ako je opísané v príklade 18, v 100 ml suchého éteru sa pridáva v priebehu 15 minút plynný amoniak. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a izoluje sa pevná látka, ktorá sa ďalej vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 5,30 g (96 medziproduktu 1,2-benzizotiazol-3(2H)-ónu.
b) K miešanému roztoku 5,30 g (35 mmol) medziproduktu 19a v 150 ml metanolu sa pridá 17,6 g (82 mmol) jodistanu sodného v 30 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 78 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa vodou, vysuší a zahustí do sucha. Výťažok tvorí 3,20 g (55 %) medziproduktu l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l-oxidu.
c) Medziprodukt 19b sa premení na 2-(4-chlórbutyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l-oxid podľa Mitsunobuovej reakcie pri použití trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu pri použití štandardných postupov. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla.
d) Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade 3 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyljbutyl)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid-dihydrochlorid pri použití 2,50 g (8,54 mmol) l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazínu (medziproduktu 2a) a 2,20 g (8,54 mmol) 2-(4-chlórbutyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1-oxidu (medziproduktu 19c). Výťažok tvorí 1,90 g (41 zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 258 - 60 °C.
Príklad 20
2-(2-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-l-piperazinyl)-3-fenylbutyl)-1,2-benzizotiazol-3 (2H)-ón-1,1 -dioxid-dihydrochlorid
a) K miešanému roztoku 50,0 g kyseliny tropovej v 650 ml vody sa pridá 140,0 g (0,44 mol) oktahydrátu hydroxidu bámatého. Zmes sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom počas 20 hodín, a potom sa ochladí. K filtrátu sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, takto získaná suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín, odfiltruje sa pevná látka, premyje vodou a vysuší. Výťažok tvorí 36,2 g (81 %) medziproduktu 2-fenylpropénovej kyseliny.
b) K miešanému roztoku 43,7 g (0,17 mol) l-(7-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)piperazínu (medziproduktu 2a) v 500 ml etanolu sa pridá 25,2 g (0,17 mol) 2-fenylpropénovej kyseliny (medziproduktu 20a). Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 78 hodín a potom sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a premyje etanolom. Surový produkt sa ďalej vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku v pomere 75 : 20 : 5 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 20,4 g (30 %) medziproduktu 3-(l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)piperazinyl)-2-fenylpropiónovej kyseliny.
c) Medziprodukt 20b sa premení na 8,7 g (22 mmol) l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(2-fenylpropanoljpiperazínu pri použití lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne pri teplote 50 °C. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 5,40 g (64 %).
d) K miešanému roztoku 5,1 g (13 mmol) medziproduktu 20c v 80 ml chloroformu sa pridá 6,3 g (52 mmol) tionylchloridu. Zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Pridá sa 100 ml IN hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa zmiešajú, premyjú vodou, vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni. Odparok sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 4,80 g (90 %) medziproduktu l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(3-chlór-2-fenylpropyl)piperazínu.
e. 4,8 g (12 mmol) medziproduktu 20d sa premení na l-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-4-(3-kyan-2-fenylpropyl)piperazín pri použití kyanidu draselného, 18-crown-6, a jodidu sodného v acetonitrile podľa štandardných postupov. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 3,40 g (73 %).
f) 3,4 g (8,6 mmol) medziproduktu 20e sa redukuje na l-(7-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-4-(4-amino-2-fenylbutyl)piperazín pri použití vodíka, Raney-niklu a hydroxidu draselného v zmesi etanolu a vody. Surový produkt sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 92 : 7,5 : 0,5 ako elučného činidla. Výťažok tvorí 0,50 g (15%).
g) Zlúčenina uvedená v názve sa získa reakciou 0,5 g (1,3 mmol) medziproduktu 20f s 0,29 g (1,3 mmol) metylo(sulfonylchlorid)benzoátu a 0,25 g (2,5 mmol) trietylamínu v acetonitrile. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový produkt sa vyčistí pomocou chromatografie na suchom stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : I ako elučného činidla a premení sa na jeho dihydrochlorid. Výťažok tvorí 0,41 g (60 %), teplota topenia 212 - 4 °C.
Príklad 21
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-5-chlór-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxid-dihydrochlorid
a) Medziprodukt 2-(4-brómbutyl)-5-chlór-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid sa získa analogickým spôsobom, ako je opísaný pre 2-(4-brómbutyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid (pozri príklad 3, medziprodukt 3b) pri použití 1,4-dibrómbutánu a 5-chlór-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1 -dioxidu.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade 3 pre 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-y 1)-1 -piperazinyljbutyl)-1,2-benzizotiazol-3 (2H)-ón-1,1 -dioxid-dihydrochlorid pri použití 1,0 g (3,4 mmol) medziproduktu 2a, 1,32 g (3,8 mmol) medziproduktu 21a a 1,00 g (1,4 mmol) diizopropyletylamínu v 15 ml acetonitrilu. Surový produkt sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla, a premení sa na jeho dihydrochlorid. Výťažok tvorí 1,88 g (91 %), teplota topenia 190-2 °C.
Príklad 22
2-(4-(4-(7-Chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-l -piperazinyl)butyl)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-dihydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 18 pre 2-(4-(4-(7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-1 -piperazinyl)butyl)-6-chlór-1,2-benzízotiazol-3(2H)-ón-dihydrochlorid pri použití 2-(chlórtio)-benzoylchioridu, ktorý sa získa, ako je opísané pre medziprodukt 18a. Teplota topenia je 243 - 5 °C.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty 2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl-l-piperazínu všeobecného vzorca (2)
4. Spôsob výroby derivátov 2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl-l-piperazínu všeobecného vzorca (2) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (7) o o \___/ (7) v ktorom
R1 predstavuje atóm halogénu, alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu, m má hodnotu 1 alebo 2, a n má hodnotu 0 alebo 1,
A znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 6 atómy uhlíka, ktorý môže byť substituovaný fenylovou skupinou, a
B predstavuje metylénovú, etylcnovú, karbonylovú, sulfiniylovú či sulfonylovú skupinu alebo atóm síry, a ich soli.
2. Spôsob výroby derivátov 2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl-l-piperazínu všeobecného vzorca (2) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (3) \_J (3) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (8) pričom v týchto všeobecných vzorcoch majú všeobecné symboly R1, m, n, A a B významy uvedené v nároku 1 a L1 a L2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, majú význam uvedený pre skupinu L.
5. Deriváty 2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl-l-piperazínu všeobecného vzorca (2) podľa nároku 1 na použitie na liečenie porúch centrálneho nervového systému, pri ktorých je porušený serotonergný prenos.
nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (4)
Koniec dokumentu pričom v týchto všeobecných vzorcoch majú všeobecné symboly R1, m, n, A a B majú významy uvedené v nároku 1 a L predstavuje odštiepiteľnú skupinu.
3. Spôsob výroby derivátov 2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl-l-piperazínu všeobecného vzorca (2) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (5) o o (5), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (6) pričom v týchto všeobecných vzorcoch majú všeobecné symboly R1, m, n, A a B významy uvedené v nároku 1 a L predstavuje odštiepiteľnú skupinu.
SK788-94A 1993-07-05 1994-06-30 Deriváty 2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl-piperazínu, spôsob ich výroby a ich použitie SK281681B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93201950 1993-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK78894A3 SK78894A3 (en) 1995-03-08
SK281681B6 true SK281681B6 (sk) 2001-06-11

Family

ID=8213949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK788-94A SK281681B6 (sk) 1993-07-05 1994-06-30 Deriváty 2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl-piperazínu, spôsob ich výroby a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5462942A (sk)
EP (1) EP0633260B1 (sk)
JP (1) JP3572102B2 (sk)
KR (1) KR100363988B1 (sk)
CN (1) CN1044244C (sk)
AT (1) ATE208385T1 (sk)
AU (1) AU680900B2 (sk)
CA (1) CA2127084C (sk)
CZ (1) CZ286503B6 (sk)
DE (1) DE69428943T2 (sk)
DK (1) DK0633260T3 (sk)
ES (1) ES2167346T3 (sk)
FI (1) FI120306B (sk)
HU (1) HU218215B (sk)
IL (1) IL110209A (sk)
NO (1) NO301980B1 (sk)
NZ (1) NZ260891A (sk)
PT (1) PT633260E (sk)
RU (1) RU2118322C1 (sk)
SK (1) SK281681B6 (sk)
ZA (1) ZA944787B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
JPH11508536A (ja) * 1995-02-23 1999-07-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アドレナリン性α▲下１ａ▼受容体アンタゴニスト
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1997018209A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US6001863A (en) * 1996-11-26 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isothiazolones
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
US6177566B1 (en) 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
CN1081128C (zh) * 1999-08-18 2002-03-20 湖北省化学研究所 软性印刷电路板专用的高分子塑料薄膜双面复合金属板的制造方法
DE10031391A1 (de) * 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
CA2453837C (en) * 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
KR20030084444A (ko) * 2002-04-26 2003-11-01 주식회사 파나진 Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법
US20040058962A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-25 Amedeo Leonardi Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
US7153849B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US20040215284A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-28 Recordati S.A. Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
CN111253335B (zh) * 2020-03-12 2023-06-06 浙江扬帆新材料股份有限公司 一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2519986A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Adir Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3726425A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Bayer Ag Basisch substituierte saccharine
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA944787B (en) 1995-02-20
AU6613994A (en) 1995-01-12
KR950003289A (ko) 1995-02-16
FI943149A0 (fi) 1994-06-30
JP3572102B2 (ja) 2004-09-29
NO301980B1 (no) 1998-01-05
US5462942A (en) 1995-10-31
IL110209A (en) 2000-02-29
RU94023250A (ru) 1996-08-10
KR100363988B1 (ko) 2003-02-05
CA2127084A1 (en) 1995-01-06
ATE208385T1 (de) 2001-11-15
DE69428943T2 (de) 2002-08-01
FI943149A (fi) 1995-01-06
EP0633260A1 (en) 1995-01-11
CZ159794A3 (en) 1995-05-17
JPH07215972A (ja) 1995-08-15
HU218215B (hu) 2000-06-28
DK0633260T3 (da) 2002-02-25
CN1106813A (zh) 1995-08-16
NO942471L (no) 1995-01-06
RU2118322C1 (ru) 1998-08-27
CN1044244C (zh) 1999-07-21
EP0633260B1 (en) 2001-11-07
NO942471D0 (no) 1994-06-30
SK78894A3 (en) 1995-03-08
FI120306B (fi) 2009-09-15
IL110209A0 (en) 1994-10-21
PT633260E (pt) 2002-04-29
DE69428943D1 (de) 2001-12-13
HUT75155A (en) 1997-04-28
HU9401965D0 (en) 1994-09-28
CA2127084C (en) 2007-04-10
NZ260891A (en) 1995-04-27
ES2167346T3 (es) 2002-05-16
AU680900B2 (en) 1997-08-14
CZ286503B6 (en) 2000-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0633260B1 (en) 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl-piperazine derivatives having 5-HT1A-antagonistic activity
EP1708713B1 (en) 1-benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4 dihydro-1h-quinazolin-2-one derivatives and the respective 1h-benzo(1,2,6)thiadiazine-2,2-dioxide and 1,4-dihydro-benzo(d)(1,3)oxazin-2-one derivatives as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor (5-ht) for the treatment of diseases of the central nervous system
US4704390A (en) Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
CA2535385A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP1131321B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
CA2575785A1 (en) 5-ht7 receptor antagonists
EP0650964A1 (en) 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
FI85484C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring.
AU726681B2 (en) New heterocyclic aminomethyl compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
RU1838309C (ru) Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
CA2320116C (en) 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
PL105558B1 (pl) Sposob wytwarzania 2-/4-podstawionych piperazynylo-1/-4-aminochinazolin
SK62002A3 (en) Benzofurane derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
CA2414115A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
SK8652003A3 (en) Piperazinylcarbonylquinoline and piperazinylcarbonylisoquinoline derivative, process for the preparation thereof, use and pharmaceutical composition comprising same
CA2414726A1 (en) Bicyclic lactams and sulfonamides with 5-ht1a-affinity and use thereof for preventing and treating cerebral ischaemia
US6166205A (en) 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
JP2009514828A (ja) ５−ｈｔ６阻害剤としてのアリールスルホニルクロマン類、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体
JPS6064976A (ja) Ν−置換フラボン−８−カルボキサミド誘導体，及びその製造方法
Berger et al. Arylsulfonyl chromans as 5-HT 6 inhibitors
CA2278718A1 (en) 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thiones derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110630