FI120306B - Menetelmä uusien 5-HT1A-antagonististen 2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-5-yylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien 5-HT1A-antagonististen 2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-5-yylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI120306B
FI120306B FI943149A FI943149A FI120306B FI 120306 B FI120306 B FI 120306B FI 943149 A FI943149 A FI 943149A FI 943149 A FI943149 A FI 943149A FI 120306 B FI120306 B FI 120306B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydro
mmol
benzodioxin
formula
chloro
Prior art date
Application number
FI943149A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943149A (fi
FI943149A0 (fi
Inventor
Steen Bartholomeus Johanne Van
Jan Hartog
Jacques Schipper
Johannes Mos
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of FI943149A0 publication Critical patent/FI943149A0/fi
Publication of FI943149A publication Critical patent/FI943149A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120306B publication Critical patent/FI120306B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Menetelmä uusien 5-HTiÄ-antagonisti s ten 2,3-dihydro-l,4- ben tsodi oks in-5-yy1ipiperats iini j ohdannai s ten valmistami seksi 5 Tämä keksintö koskee uusien kaavan (2) mukaisten 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yylipiperatsiini-johdannaisten ja niiden suolojen valmistusta o o 0 v_y 15 jossa kaavassa
Ri on halogeeni, metyyli, metoksi, hydroksi, trifluori-metyyli tai syaani, m on 1 tai 2, R2 on vety tai kloori, 20 Δ on alkyleeniketju, jossa on 2 - 6 C-atomia ja joka voi olla substituoitu fenyyliryhmällä, ja B on metyleeni, etyleeni, karbonyyli, sulfinyyli, sulfonyy-li tai rikki.
EP-patenttijulkaisu 190 472 koskee yhdisteitä, joi-25 den kaava on (1)
(fjV-V ^N-D
y~7 \_/ / V - (1) 30 \ ) jossa Z yhdessä fenyyliryhmän kanssa on edullisesti mahdollisesti substituoitu bentsofuranyyliryhmä tai bentsodiokso-35 lyyliryhmä, ja D voi olla alkyyliketju, joka on mahdolli- 2 sesti substituoitu fenyyliryhmällä, heteroaryyliryhmällä tai heterosyklisellä ryhmällä.
Siinä on kuvataan näillä yhdisteillä olevan mielenkiintoisia psykotrooppisia ominaisuuksia ja erityisesti an-5 tipsykoottisia ominaisuuksia.
Nyt on havaittu, että kaavan (2) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mielenkiintoista selektiivistä 5-HT1A-antagonistista aktiivisuutta.
Sopivia happoja, joiden kanssa kaavan (2) mukaiset 10 yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo ja orgaaniset hapot kuten sitruunahappo, fumaarihappo, maleiinihappo, viinihappo, etikkahappo, bentsoehappo, p-tolueenisulfonihappo, metaani-15 sulfonihappo, naftaleenisulfonihappo jne.
Kun alkyleeniketju A on substituoitu, yhdisteissä on läsnä kiraalinen keskus. Yhdisteryhmä käsittää sekä ra-seemisia yhdisteitä että erillisiä enantiomeerejä.
Yllättäen on havaittu, että nämä uudet kaavan (2) 20 mukaiset piperatsiinijohdannaiset ja niiden suolat ovat selektiivisiä 5-HT1Ä-antagonisteja, joita voidaan käyttää sellaisten keskushermoston häiriöiden käsittelemiseen, joissa serotonerginen transmissio on häiriintynyt, esimerkiksi tuskaisuushäiriöiden, masennuksen, psykoosien, muistinmene-25 tyksen, unihäiriöiden, syömiskäyttäytymisen ja seksuaalisen kyvyttömyyden käsittelemiseen.
Yhdisteiden kykyä syrjäyttää [3H]-2-(di-n-propyyli-amino)-8-hydroksitetraliini ( [3H]-8-OH-DPAT) spesifisistä sidontakohdistaan testattiin rotan aivojen otsalohkon kuo-30 ren homogenaateilla. Tämä koe perustuu Gozlan'in et ai. (Nature, 305, (1983), sivut 140-142) kuvaamaan menetelmään.
Yhdisteet sitoutuvat yleensä 5-HTjA-reseptoreihin huomattavasti suuremmassa määrin kuin muihin reseptoreihin kuten D2- ja alfai-reseptoreihin ja muihin 5-HT-reseptoreihin.
3 Tähän havaintoon perustuen yhdisteiden S-HTift-resep-toriantagonismia on testattu kokeissa, joissa on tutkittu 8-OH-DPAT:in indusoimien vaikutusten antagonismia rotissa, esimerkiksi hypotermian, alahuulen taaksepäin vetäytymisen 5 (perustuu menetelmään, jonka ovat kuvanneet Broekkamp et ai., Pharmacol. Biochern. Behav. 3_3 (1989), 821 - 827) antagonismia.
Farmakologisista kokeista ilmenee, että kaavan (2) mukaiset yhdisteet ovat selektiivisiä 5-HT]A-antagonisteja. 10 Lisäksi yhdisteillä on suun kautta otettuina hyvä biologinen hyötyosuus, josta seuraa korkea vaikutusteho ja pitkäaikainen vaikutuksen kesto.
Aktiiviset yhdisteet ja niiden suolat voidaan standardimenetelmin käyttäen apuaineita, kuten nestemäisiä ja 15 kiinteitä kantaja-aineita, muodostaa koostumuksiksi, esimerkiksi pillereiksi, tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, kapseleiksi, jauheiksi injektionesteiksi jne.
Kaavan (2) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa rakenteellisesti samankaltais-20 ten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseen käytetyillä menetelmillä.
Kaavan (2) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on (3) 25 \_/ (3)
O O
3 o N / saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (4) 4 L-A-Np0_R2 5 o joissa kaavoissa Ri, R2, m, Ä ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja L on ns. poistuva ryhmä, b) yhdiste, jonka kaava on (5) 10 O o 15 \-/ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (6) o 25 joissa kaavoissa Rx, R2, m, A ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, tai c) yhdiste, jonka kaava on (7)
30 ^ ^N—A—NH
v_y z (7) of_o 35 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (8) 5 iQO)-' 5 o joissa kaavoissa R*, R2, m,. A ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja Li ja L2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat poistuvia ryhmiä.
10 Menetelmävaihtoehto a) voidaan suorittaa joko ap- roottisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta ja mahdollisesti käyttäen happoa sitovaa ainetta. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat metyylietyyliketo-ni, tetrahydrofuraani, asetonitrili, dimetyyliformamidi, 15 tolueeni ja petrolieetteri. Sopivat happoa sitovat aineet voivat olla sellaisia, jotka liukenevat reaktioväliainee-seen tai ovat siihen liukenemattomia, ja niistä esimerkkejä ovat orgaaniset typpiemäkset, kuten trialkyyliamiinit, py-ridiini, urea, ja epäorgaaniset emäkset, kuten natrium- ja 20 kaliumkarbonaatti tai -vetykarbonaatti. Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneenlämpötilan ja käytetyn liuottimen palautus j äähdytyslämpötilan välillä, ja reaktioaika voi vaihdella 1 tunnista useampaan päivään.
Kaavan (3) mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan saada 25 menetelmin, jotka ovat tunnettuja sellaisten analogisten yhdisteiden valmistuksesta, joita on kuvattu EP-patent-tijulkaisussa 189 612.
Kaavan (4) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa samankaltaisilla menetelmillä kuin tunne-30 tut niitä rakenteellisesti läheisesti muuistuttavat yhdisteet .
Menetelmävaihtoehto b} voidaan suorittaa olosuhteissa, joita tavallisesti käytetään tämäntyyppisten kyt-kentäreaktioiden suorituksessa.
6
Kaavan (5) mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa menetelmin, jotka ovat tunnettuja esimerkiksi sellaisten analogisten yhdisteiden valmistuksesta, joita on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 190 472.
5 Kaavan (6) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa,
Menetelmävaihtoehto c) voidaan suorittaa edellä yhdisteen (3) ja yhdisteen (4) välisen reaktion yhteydessä 10 mainituissa olosuhteissa.
Kaavan (7) mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa edellä olevan kaavan (3) mukaisista yhdisteitä kemiallisin standardimenetelmin, esim. saattamalla kaavan (3) mukainen yhdiste reagoimaan klooriasetonitriilin tai kloori-15 propionitriilin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi asetonissa tai dimetyyliformamidissa. Näin saatu välituote voidaan sitten pelkistää yhdisteeksi (7) sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi litiumaluminiumhydridillä.
20 Kaavan (8) mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa.
Keksintöä kuvataan nyt seuraavien erityisten esimerkkien avulla.
25 Esimerkki 1 2-(2-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5- yyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-1,2-bentsoisotiat- sol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi, hydrokloridi
Natriumhydridin (0,31 g, 13 mmol) suspensioon ve-30 dettömässä DMF:ssa (12 ml) lisättiin sekoittaen sakariinia (2,29 g, 13 mmol) vedettömässä DMF:ssa (12 ml). Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin l-(7-kloo- 7 ri-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-4-(2-kloorietyy-li)piperatsiinia (4,12 g, 13 mmol) (joka voidaan valmistaa julkaisussa EF-A-190 472 kuvatulla tavalla) vedettömässä DMF:ssa (20 ml). Reaktioseosta kuumennettiin typpikehässä 5 7 tuntia, seos jäähdytettiin ja uutettiin etyyliasetaatil la (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 5-%:isella NaHC03-liuoksella, kyllästetyllä NaCl-liuoksel-la, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Raaka-tuote puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä (silika-10 geeli/asetoni:heksaani = 1 : 3) ja näin saatu vapaa emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi. Saanto 3,13 g (50 %), sp. 267 - 270 °C.
Esimerkki 2 2-(2-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-15 yyli)-l-piperatsinyyli)butyyli)-l,2-bentsoisotiat- sol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi, mesylaatti a. Välituote l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodi-oksin-5-yyli)piperatsiini-hydrokloridi saatiin analogisesti julkaisussa EP 189 612 kuvatun menetelmän kanssa.
20 b. Otsikon yhdiste valmistettiin samalla menetel mällä kuin esimerkissä 3 kuvattu 2-(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )-l-piperatsinyyli )butyyli)-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-l, 1 -dioksidi-dihydrokloridi käyttäen edellä saatua välituotetta a), sp. 242 °C.
25 Esimerkki 3 2- (4- (4-(7-bromi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin~5-yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-1,2-bentsoisotiat-sol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi, dihydrokloridi a. Välituote 1~(7-bromi-2,3-dihydro-l,4-bentsodi-30 oksin-5-yyli)piperatsiini-hydrokloridi saatiin analogisesti julkaisussa EP 189 612 kuvatun menetelmän kanssa.
b. Välituotteen a (1,68 g, 5,0 mmol) liuokseen asetoni triilissä (50 ml) lisättiin sekoittaen di-isopropyyli-etyyliamiinia (4,50 ml, 5 ekv.) ja 2-(4-bromibutyyli)-l,2- 35 bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia (1,63 g, 8 5,1 mmol) (joka syntetisoitiin standardimenetelmällä 1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidista ja 1,4-dibromi-butaanista). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, seos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin vakuu-5 missä. Jäännökseen lisättiin eyyliasetaattiia (200 ml) ja liuos pestiin 2 N NaOH-liuoksella (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja liuotin poistettiin va-kuumissa. Raakatuote puhdistettiin flash-pylväskromatogra-fialla (silikageeli/dietyylieetteri) ja muutettiin dihyd-10 rokloridisuolaksi. Saanto 1,60 g (53 %), sp. > 177 eC (hajoaa), xH-nmr (DMS0:CDC13 - 4:1) δ 1,78 - 1,92 (klusteri, 4H, CH2CH2CH2CH2), 3,06 - 3,25 (klusteri, 6H), 3,53 (m, 4H, Heq pipCH2), 3,80 (t, 2H, CH2CH2NS02, J - 6 Hz), 4,24 (m, 4H, 0CH2CH20), 6,61 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-15 8 J = 2 Hz), 7,97-8,13 (klu7steri, 3H), 8,26 (m, 1H), 10,6 (br, 1H, NH+).
Esimerkki 4 2- (4- (4- (7-bromi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5- yyli) -1-piperatsinyyli)butyyli) -lH-isoindoli-1,3-20 (2H)-dioni, dihydrokloridi
Esimerkin 3 välituotteen a) (1,75 g, 5,2 mmol) liuokseen asetonitriilissä (75 ml) lisättiin 2-(4-bromibu-tyyli))-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionia (1,76 g, 6,2 mmol). 3 päivän kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen reak-25 tioseos jäähdytettiin ja kaadettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja siihen lisättiin 2 N NaOH-liuosta (100 ml). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kui-30 viin. Jäännös puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä (silikageeli/etyyliasetaatti) ja vapaa emäs (saanto 76 %) muutettiin dihydrokloridisuolaksi. Saanto 1,70 g (59 %), sp. 230 - 231 °C.
9
Esimerkki 5 2-(2 - (4- (7-bromi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli)-l-piperatsinyyli)etyyli)-6-kloori-3,4-dihyd-roisokinolin-1(2H)-oni, dihydrokloridi 5 Tämä yhdiste saatiin analogisesti julkaisussa EP A-190 472 kuvatun l-(bentso[b]furan-7-yyli)-4-[3-(4~ fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsiinin valmistusmenetelmän kanssa käyttäen l-(7-bromi-2,3-dihydro-l,4-bentsodiok-sin-5-yyli)-4-(2-kloorietyyli)piperatsiinia (joka valmis-10 tettiin samalla tavalla kuin julkaisussa EP-A-190 472 kuvattu l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)- 4-(2-kloorietyyli)piperatsiini) ja 6-kloori-3,4-dihydro-isokinolin-l(2H)-onia. Saanto 37 %, sp. > 240 °C (hajoaa). 1H-NMR (DMSO:CDC13=4:1) 6 3,09 (t, 2H, NCH2CH2Ar J « 7 Hz), 15 3,16 (m, 2H, Hax pipCH2), 3,45 (m, 2H, +NCH2CH2), 3,55 (m, 2H, Heq pipCH2), 3,65-3,75 (klusteri, 4H), 3,94 (t, 2H, CH2CH2NC = 0), 4,26 (m, 4H, 0CH2CH20), 6,62 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-8 J = 2 Hz), 7,37 (klusteri, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 11,0 (br, 1H, NH+).
20 Esimerkki 6 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli) -1-piperatsinyyli )butyyli) -6-kloori-3,4-dihyd-roisokinolin-1(2H)-oni, dihydrokloridi a. 6-kloori-3,4-dihydroisokinolin-l(2H)-onin 25 (3,00 g, 17 mmol) liuokseen DMF:ssa (50 ml) lisättiin huo neenlämpötilassa natriumhydridiä (0,80 g 60-%:ista mine-raaliöljysuspensiota). Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia ja sitten lisättiin 10 °C:ssa 1,4-dibromibutaania (10 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, 30 seos jäähdytettiin ja kaadettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Puhdistamisen jälkeen pylväskromatografiällä (silikageeli/eetteri:heksaani = 1:1) saatiin välituote 2-(4-bromibutyyli)-6-kloori-3,4-35 dihydroisokinolin-l(2H)-oni.
10 b. Esimerkin 2 välituotteen a (1,20 g, 3,8 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinin (2,00 ml, 12 mmol) liuokseen asetonitriilissä (15 ml) lisättiin sekoittaen välituote 6a (1,30 g, 4,1 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin palautus-5 jäähdyttäen 2 päivää, seos jäähdytettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli/dikloorimetaani:metanoll =95 : 5) ja näin 10 saatu vapaa emäs muutettiin dihydrokloridisuolaksi. Otsikon yhdisteen saanto 1,10 g (52 %), sp. 214 - 216 °C.
Esimerkki 7 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5~ yyli ) -1 -piperatsinyyli) -3-metyylibutyyli) -1,2-bent-15 soisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi,dihydrokloridi a. l-broml-3-metyyli-3-buteenin (8,00 g, 54 mmol) (joka voidaan valmistaa julkaisussa J. Org. Chem., 46, 1981, 3526-3630, kuvatulla tavalla), sakariinin (9,90 g, 54 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinin (9,40 ml, 54 mmol) 20 liuosta asetonitriilissä (50 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 18 tuntia. Reak-tioseos konsentroitiin vakuumissa, uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä. Epäpuhdas välituote 2-(3-metyyli-3-butenyyli)-l,2-bentso-25 isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi puhdistettiin edelleen flash-pylväskromatografiällä (silikageeli/eetteri:heksaa-ni = 1 : 3).
b. Välituote a (0,50 g, 2,0 mmol) liuotettiin typpikehässä pentaaniin (80 ml). Liuosta käsiteltiin bromi- 30 vedyllä analogisesti julkaisuissa J. Org. Chem. 47 (27), 1982, 5378, ja J.A.C.S., 109 (23), 1897, 6943, kuvatun menetelmän kanssa, jolloin saatiin 0,54 g (81 %) välituotetta 2-(4-bromi~3-metyylibutyyli)-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia.
11 c. Välituotteen 2a (2,1 g, 7,2 mmol) liuokseen ase-tonitriilissä (75 ml) lisättiin sekoittaen välituotetta 7b (2,14 g, joka sisälsi 7,2 mmol) ja di-isopropyylietyyli-amiinia (2,60 ml, 15 mmol). 3 päivän kuumennuksen jälkeen 5 palautusjäähdyttäen reaktioseos jäähdytettiin ja konsen troitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, Raakatuote puhdistettiin pylväskromato-grafiällä (silikageeli/heksaani:etyyliasetaatti = 1 : 1) 10 ja näin saatu vapaa emäs muutettiin otsikon yhdisteeksi. Saanto 1,00 g (33 %), sp. 210 - 212 °C.
Esimerkki 8 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5- yyli ) -1-piperatsinyyli )butyyli) - lH-isoindoli-1,3-15 (2H)-dioni, hydrokloridi Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkissä 3 kuvatun 2-(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin- 5-yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)~1,2-lH-isoindoli-l,3-(2H)-dioni-dihydrokloridin valmistusmenetelmän kanssa 20 käyttäen välituotetta 2a (1,30 g, 4,5 mmol) ja 2-(4-bromi-butyyli)-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionia (1,40 g, 4,9 mmol). Saanto 2,20 g, sp. 222 - 224 °C.
Esimerkki 9 2-(5-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-25 yyli ) -1-piperatsinyyli) pentyyli) -1,2-bentsoisotiat- sol-3(2H)-oni-l,l-dioksidi, hydrokloridi Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkissä 3 kuvatun 2-(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin- 5-yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-l,2-bentsoisotiatsol-30 3(2H)-oni-l,1-dioksidi-dihydrokloridinvalmistusmenetelmän kanssa käyttäen välituotetta 2a (2,00 g, 6,9 mmol) ja 2-(5-bromipentyyli )-l, 2-bentsoisotiatsol-3( 2H)-oni-l, 1-diok-sidia (2,52 g, 7,6 mmol). Saanto 1,40 g, sp. 193 - 195 °C.
12
Esimerkki 10 2-(4-(4-(7-hydroksi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin- 5-yyli) -1-piperatsinyyli) -butyyli) -1,2-bentsoiso- tiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi, 5 a. Välituotteen 3a (6,77 g, 20 mmol) suspensioon vedettömässä DMF:ssa (50 ml) lisättiin sekoittaen kaliumkarbonaattia (5,60 g, 41 mmol) ja bentsyylibromidla (2,60 ml, 22 mmol). Sekoittamista jatkettiin 85 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin jäille ja 10 uutettiin etyyliasetaattiin, uute pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli/etyyliasetaat-ti:metanoli:ammoniakki = 92,5 : 7 : 0,5) Saanto: 7,18 g (91 %) välituotetta 4-bentsyyli~l-(7-bromi-2,3-dihydro- 15 1,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiini.
b. Bromijohdannainen, välituote 10a muutettiin vastaavaksi hydroksiyhdisteeksi julkaisuissa J. Org. Chem., 48(12), 1983, 1941-1944, ja Chem. Ber., 1970, 1412-1419, kuvatulla menetelmällä käyttäen välituotetta 10a (6,68 g, 20 17 mmol), tetrametyylietyleenidiamiinia (1,40 ml, 17 mmol), 2,5 M n-butyylilitiumia (10,3 ml, 26 mmol), nitro-bentseeniä (5,30 ml, 52 mmol). Puhdistamalla raakatuote pylväskromatografialla (silikageeli/eetteri:heksaani = 3:1) saatiin välituote 4-bentsyyli-l-(7-hydroksi-2,3-di-25 hydro-1,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiini vapaana emäk senä 48 %:n saannolla.
c. Debentsyloimalla välituote 10b käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja ammoniumformiaattia me-tanolissa saatiin puhdistamisen jälkeen pylväskromatogra- 30 fiällä (silikageeli/tetrahydrofuraani:metanoli:ammoniak- ki = 83 : 15 : 2) välituote l-(7-hydroksi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiini 89 %:n saannolla.
d. Välituote 10c muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 3 kuvatulla 2-(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l,4- 35 bentsodioksin-5-yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-l,2-bent- 13 soisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi-dihydrokloridin valmistusmenetelmällä käyttäen välituotetta 10c (1,70 g, 7,2 mmol), natriumasetaattia (1,20 g, 15,0 mmol), 2-(4-bromibutyyli )-1,2-bentsoisotiatsol-3( 2H )-oni-l, 1-dioksidia 5 (2,50 g, 7,9 mmol) asetonitriilissä (75 ml). Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli/dikloo-rlmetaani:metanoli = 95 : 5) ja saatu vaahto kiteytettiin etyyliasetaatista. Saanto 1,73 g (51 %), sp. 179 - 181 °C. Esimerkki 11 10 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5- yyli) -1-piperatsinyyli )butyyli) -2,3-dihydro-lH-iso-indol-l-oni, hydrokloridi a. Välituotteen 2a (6,40 g, 22 mmol) liuokseen asetonitriilissä (80 ml) lisättiin sekoittaen trietyyliamii-15 nia (6,60 g, 66 mmol) ja 4-bromibutyronltriiliä (3,90 g, 26 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, seos jäähdytettiin ja konsentroitiin vakuumis-sa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestii vedellä, kuivattiin ja 20 konsentroitiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli/dikloorimetaani: metanoli = 98 : 2). Saanto 6,80 g (96 %) välituotetta l-(7-kloori-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )-4-(3-syaanipropyy-li Jpiperatsiinia.
25 b. Välituote 11a (6,80 g, 21 mmol) liuotettiin 96-%:iseen etanolin (140 ml) ja liuokseen lisättiin ka-liumhydroksidin (0,85 g, 11 mmol) liuos vedessä (7 ml). Sitten lisättiin Raney-nikkeliä ja sekoitettiin vetykehäs-sä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin 30 hyflolla ja etanoli poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli/dikloorimetaani: metanoli:ammoniakki = 85 :14 : 1). Saanto 2,50 g 14 (36 %) välituotetta l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodi-oksin-5-yyli)~4-(4~aminobutyyli)piperatslinia.
c. Välituotteen 11b (0,33 g, 1,0 mmol) suspensioon asetonissa (10 ml) lisättiin 85-%:ista kaliumhydroksidia 5 (0,35 g, 6,0 mmol) ja o-bromimetyleenibentsoyylikloridia (0,23 g, 1,0 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 24 tuntia, seos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuokseen lisättiin vettä ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, 10 kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli/dikloo-rimetaani:metanoli = 95 : 5). Saanto 0,20 g (45 %), sp. 241 - 242 °C.
Esimerkki 12 15 2- (4- (4- (7-metoksi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin- 5-yyli)-l-piperatsinyyli)butyyli)-1,2-bentsoiso-tiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi, fumaraatti a. Välituotteen 10c (2,60 g, 11 mmol) liuokseen dikloorimetaanissa (200 ml) lisättiin sekoittaen kalium- 20 karbonaattia (4,60 g, 33 mmol). Seos jäähdytettiin 4 °C:seen ja siihen lisättiin tert-butyylioksikarbonyyli-anhydridiä (3,60 g, 17 mmol). Sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Seokseen lisättiin 2 N natriumhydroksidiliuosta ja etanolia ja sekoittamista jat-25 kettiin tunnin ajan. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 5-%;isella natrium-vetykarbonaattiliuoksella, vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saanto: 1,70 g (47 %) välituotetta 1-(7-hydroksi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli) - 4-30 (tert-butyylioksikarbonyyli)piperatsiini.
b. Välituotteen 12a (1,70 g, 5,1 mmol) ja kalium-karbonaatin (1,40 g, 10 mmol) liuokseen asetonitrHiissä (50 ml) lisättiin sekoittaen metyylijodidia (0,65 ml, 10 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 40 °C:ssa 18 tuntia, 35 seos jäähdytettiin ja konsentroitiin, raakatuote puhdis- 15 tettiin pylväskromatografiällä (aluminiumoksidi/eetteri). Saanto 0,71 g (57 %) l-(7-metoksl-2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksin-5-yyli)-4-(tert-butyylioksikarbonyyli)piperatsii-nia · 5 c. Välituotteen 12b (1,00 g, 3,0 mmol) liuokseen etyyliasetaatissa (25 ml) lisättiin etanolia (25 ml), joka sisälsi kloorivetyä (5 ekv). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja liuotin poistettiin vakuu-missa. Saatiin 0,80 g välituotetta l-(7-metoksl-2,3-dihyd-10 ro-1,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiini-hydrokloridia.
d. Välituote 12c (0,80 g, 2,8 mmol) muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 3 kuvatulla 2-(4-(4-(7-bro-mi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )-l-piperatsinyy-li )butyyli)-1,2-bentsoisotiatsol-3( 2H) -oni-1,1 -dioksidi-15 dihydrokloridin valmistusmenetelmällä. Raakatuote puhdis tettiin pylväskromatografiällä (silikageeli/etyyliasetaat-ti) Saanto: 0,90 g (54 %), sp. 74 - 77 °C.
Esimerkki 13 2-(4-(4-(7-syaani-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-20 yyli)-l~piperatsinyyli)butyyli)-l,2-bentsoisotiat- sol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi a. Välituote l-( 7-bromi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodiok-sin-5-yyli)-4-(tert-butyylioksikarbonyyli)piperatsiini valmistettiin samankaltaisella menetelmällä kuin l-(7~hyd- 25 roksi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )-4-( tert-butyy lioksikarbonyyli )piperatsiini (välituote 12a) käyttäen l-( 7-bromi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )p±perat-siinia.
b. Välituotteen 13a (4,10 g, 10 mmol) liuokseen 30 tolueenissa (100 ml) lisättiin sekoittaen palladium(0)tet- rakistrifenyylifosfiinia (4,20 g, 2,1 mmol) ja natrium-syanidia (6,00 g, 12 mmol) [suspendoituna 12 g:lie alumi-niumoksidia]. Reaktioseosta kuumennettiin 110 °C:ssa 18 tuntia, seos jäähdytettiin ja konsentroitiin vakuumissa. 35 Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikagee- 16 l±/eetteri:heksaani = 1 : 1). Saanto: 1,90 g (54 %) välituotetta 1-(7-syaani-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yy-li)-4-(tert-butyylioksikarbonyyli)piperatsiinia.
c. Välituote 13b (1,90 g, 5,5 mmol) muutettiin 5 1-(7-syaani-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-4-pipe- ratsiiniksi reaktiossa trimetyylisilyylijodidin (1,20 ml, 8,4 mmol) kanssa asetonitriilissä (75 ml) 4 °C:ssa. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografialla (silikageeli/etyyliasetaatti:metano-10 li:ammoniakki =83 : 15 : 2). Saanto: 1,25 g (93 %).
d. Välituote 13c (1,25 g, 5,1 mmol) muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 3 kuvatulla 2-(4-(4-(7-bro-mi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli)-1-piperatsinyy-li Jbutyyli )-l, 2-bentsoisotiatsol-3( 2H)-oni-l, 1-dioksidi- 15 dihydrokloridin valmistusmenetelmällä. Raakatuote puhdis tettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli/etyyliasetaat-ti) Saanto: 2,11 g (86 %), sp. 162 - 164 °C.
Esimerkki 14 2- (4- (4- (7-kloori-8-metyyli-2,3-dihydro-l, 4-bentso-20 dioksin-5-yyli) -1-piperatsinyyli )butyyli) -1,2-bent- soisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi a. Välituote 4-bentsyyli-l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiini saatiin samankaltaisella menetelmällä kuin 4-bentsyyli-l-(7-bromi-2,3-dihyd- 25 ro-1,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiinin (välituote 10a) valmistuksessa kuvattiin. Raakatuote puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä (silikageeli/etyyliasetaatti:meta-noli: ammoniakki =83 : 15 : 2).
b. Välituotteen 14a (7,30 g, 21 mmol) liuokseen 30 tolueenissa (100 ml) lisättiin sekoittaen tetrametyyliety- leenidiamiinia (1,73 ml, 21 mmol). Seos jäähdytettiin -78 °C:seen ja siihen lisättiin 2,5 M n-butyylilitiumia (11,00 ml, 28 mmol). Sekoittamista jatkettiin -78 °C:ssa 45 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 45 minuuttia. Reak-35 tioseos hydrolysoitiin käsittelemällä 2 N kloorivetyhapol- 17 la (20 ml) tunnin ajan, sitten lisättiin 2 N NaOH-liuosta (20 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pyl-5 väskromatografiällä (silikageeli/etyyliasetaattiiheksaa- ni = 1 : 1), jolloin saatiin välituote 4-bentsyyli-l-(7-kloori-8-formyyli-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )pi-peratsiini.
c. Välituotteen 14b (4,38 g. 12 mmol) suspensioon 10 metanolissa (75 ml) lisättiin sekoittaen 0 °C:ssa natrium-boorihydridiä (1,34 g, 35 mmol). 30 minuutin kuluttua seos kaadettiin etyyliasetaatin ja 5-%:isen NaHC03-liuoksen seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 15 dikloorimetaaniin (30 ml) ja lisättiin tipoittain trietyy-lisilyylihydridin (5,60 ml, 35 mmol), trifluorietikkahapon (2,70 ml, 35 mmol) liuokseen dikloorimetaanissa (25 ml). 2 tunnin kuluttua reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin 5-%:isella NaHC03-liuoksella. Yhdistetyt 20 orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (silikageeli/eetteri), jolloin saatiin 4,02 g (81 %) välituotetta 4-bentsyyli-l-(7-kloori-8-me-tyyli-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiinia. 25 d. Välituote 14c (4,03 g, 11 mmol) debentsyloitiin käyttäen alfa-kloorietyyliklooriformiaattia (1,35 ml, 12 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (100 ml). Seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 2 tuntia, liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin metanolia (100 ml) ja sekoittamista huo-30 neenlämpötilassa jatkettiin tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin ja jäännöstä sekoitettiin di-isopropyylieet-terissä. Kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 3,02 g (88 %) välituotetta l-(7-kloori-8-metyyli-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5~yyli)piperatsiini-hydrokloridia.
18 e. Välituote 14d (3,02 g, 9,9 mmol) muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 3 kuvatulla 2-(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )-1-piperatsi-nyyli)butyyli)-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksi-5 di-dihydrokloridin valmistusmenetelmällä. Saanto: 3,68 g (64 %), sp. 136 - 137 °C.
Esimerkki 15 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5- yyli)-1-piperatsinyyli)-2,2-dimetyylibutyyli)-1,2- 10 bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi, dihydro- kloridi a. Välituote l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodi-oksin-5-yyli)-4-(4-amino-3,3-dimetyylibutyyli )piperatsiini valmistettiin analogisesti l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4- 15 bentsodioksin-5-yyli)-4-(4-aminobutyyli)piperatsiinin(vä lituote 11b) valmistusmenetelmän kanssa käyttäen 4-kloori-2,2-dimetyylibutyronitriiliä.
b. Välituotteen 15a (1,10 g, 3,1 mmol) liuokseen 40 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin sekoittaen metyyli-o- 20 kloorisulfonyylibentsoaattia (0,73 g, 3,1 mmol) metanolis- sa (5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Raaka-tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli/-dikloorimetaani : metanoli = 97 : 3). Saanto: 1,30 g 25 (76 %) välituotetta N-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4- bentsodioksin-5-yyli) -1-piperatsinyyli )-2,2-dimetyylibutyyli )-2-metyylioksikarbonyylifenyylisulfonamidia.
c. Välituote 15b (1,15 g, 2,1 mmol) liuotettiin metyylietyyliketoniin (25 ml). Liuokseen lisättiin kalium- 30 karbonaattia (0,58 g, 4,2 mmol) ja seosta kuumennettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika-geeli/dikloorimetaani : metanoli = 97 : 3). Saanto: 1,10 g (94 %) otsikon yhdistettä, sp. 260 - 262 °C.
19
Esimerkki 16 2-(4-(4-(6-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-l-piperatsinyyli)butyyli)-1,2-bentsoisotiat-sol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi, dihydrokloridi 5 a.l-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)piperat- siinin (7,4 g, 33 mmol) liuokseen dikloorimetaanissa (100 ml) lisättiin sekoittaen katalyyttinen määrä alumi-niumtrikloridia ja difenyylisulfidia. Seos jäähdytettiin 10 °C:seen ja siihen lisättiin sulfuryylikloridia (2,65ml, 10 33 mmol). Sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dikloorimetaania ja 2 N NaOH-liuosta. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jäännös sisälsi 17 mooli-% välituotetta l-(6-kloori-2,3-15 dihydro-1,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiiniä, joka eris tettiin HPLC:lla.
b. Otsikon yhdiste saatiin esimerkissä 3 kuvatulla 2-(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-l-piperatsinyyli)butyyli)-lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni-dihyd-20 rokloridin valmistusmenetelmällä käyttäen välituotetta 16a (1,42 g, 5,6 mmol), 2-(4-bromibutyyli)-1,2-bentsoisotiat-soli-3(2H)-oni-1,1-dioksidia (1,80 g, 5,6 mmol), trietyy-liamiinla (1,50 ml, 11 mmol) ja natriumjodidia (0,84 g, 5,6 mmol) asetonitriilissä (30 ml). Raakatuote puhdistet-25 tiin pylväskromatografiällä (silikageeli/dikloorimetaani : met anoi i = 97 : 3). Saanto: 0,21 g (7 %), sp. 211 - 213 °C.
Esimerkki 17 2-(4-(4-(8-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-30 yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-1,2-bentsoisotiat- sol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi, dihydrokloridi a. Välituote l-(8-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodi-oksin-5-yyli)piperatsiini eristettiin 16a:n reaktioseok-sesta (joka sisälsi tätä tuotetta 24 mooli-%) samalla ta-35 valla kuin välituote 16a.
20 b. Otsikon yhdiste saatiin esimerkissä 3 kuvatulla 2~(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-l-piperatsinyyli)butyyli)-lH-isoindoli-1,3(2H)-dioni-dihyd-rokloridin valmistusmenetelmällä käyttäen välituotetta 17a 5 (0,87 g, 3,4 mmol), 2-(4-brom±butyyli)-l,2-bentsoisotiat- soli-3(2H)-oni-1,1-dioksidia (1,10 g, 3,4 mmol), trietyy-liamiinia (0,94 ml, 6,8 mmol) ja natriumjodidia (0,51 g, 3,4 mmol) asetonitriilissä (25 ml). Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli/dikloorimetaani : 10 metanoli = 97 : 3). Saanto: 0,72 g (37 %), sp. 204 -205 °c.
Esimerkki 18 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5- yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-6-kloori-l,2-bent-15 soisotiatsol-3(2H)-oni, dihydrokloridi a. Difenyylisulfidi-2,2’-dikarboksyylihappo-diklo-ridin (2,0 g, 5,8 mmol) (joka saatiin teoksessa Beilstein HIO:132 kuvatulla tavalla) suspensioon tetrakloorimetaa-nissa (10 ml) lisättiin jodia. Sitten lisättiin kloorikaa- 20 sua 30 "Ctssa 15 minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan ja sakka suodatettiin ja kuivattiin. Tässä reaktiolämpötilassa muodostui 2-(sulfee-nihappokloridi)-bentsoehappokloridin (70 %) ja 6-kloori-2-(sulfeenihappokloridi)-bentsoehappokloridin (30 %) seos. 25 Reaktiolämpötilassa 10 °C muodostuu ainostaan 2-(sulfeeni happokloridi )-bentsoehappokloridia 100 %:n saannolla.
b. l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-4-(4-aminobutyyli)piperatsiinin (välituote 11b) suspensioon dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin sekoittaen 30 6-kloori-2-(sulfeenihappokloridi)-bentsoehappokloridia (1,9 g sisälsi 1,74 mmol). Suspensiota sekoitettiin 18 tuntia ja siihen lisättiin 10-%:ista kaliumkarbonaatti-liuosta. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja puhdistettiin edelleen flash-pyväskromatografiällä (sili-35 kageeli/dikloorimetaani:metanoli = 97 : 3) ja muutettiin 21 dihydrokloridisuolaksi. Saanto: 0,47 g (48 %) otsikon yhdistettä, sp. 207 - 209 "C.
Esimerkki 19 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-5 yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-1,2-bentsoisotiat- sol-3(2H)-oni, dihydrokloridi a. 2-(sulfeenihappokloridi)-bentsoehappokloridin (saatu esimerkissä 18 kuvatulla tavalla) (7,6 g, 36 mmol) liuokseen vedettömässä eetterissä (100 ml) lisättiin ammo-10 niakkikaasua 15 minuuttia. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja kiinteä aine eristettiin ja puhdistettiin edelleen pylväskromatografiällä (silika-geeli/dikloorimetaani:metanoli = 98 : 2). Saanto: 5,39 g (96 %) välituotetta 1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-onia.
15 b. Välituotteen 19a (5,30 g, 35 mmol) liuokseen metanolissa (150 ml) lisättiin sekoittaen natriumperjo-daattia (17,6 g, 82 mmol) vedessä (30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 78 tuntia ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaa-20 niin ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuiviin. Saanto: 3,20 g (55 %) välituotetta 1,2-bent-soisotiatsol-3(2H)-oni-l-oksidia.
c. Välituote 19b muutettiin 2-(4-klooributyyli)-1,2-bentsotiatsol-3(2H)-oni-l-oksidiksi standardimenetel- 25 mällä Mitsunobu-reaktiolla käyttäen trifenyylifosfiinia ja dietyyliatsodikarboksylaattia. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli/dikloorimetaani^etanoli =99 : 1).
d. Otsikon yhdiste saatiin analogisesti esimerkissä 30 3 kuvatun 2-(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin- 5-yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-l, 1 -dioksidi-dihydrokloridin valmistuksessa käytetyn menetelmän kanssa käyttäen l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)piperatsiinia (välituote 2a) 35 (2,50 g, 8,54 mmol) ja 2-(4-klooributyyli)-l,2-bentsotiat- 22 sol-3(2H)-oni-l-oksidia (välituote 19c) (2,20 g, 8,54 mmol). Saanto: 1,90 g (41 %) otsikon yhdistettä., sp.
258 - 260 eC.
Esimerkki 20 5 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5- yyli) -1-piperatsinyyli) -3-fenyylibutyyli) -1,2-bent- soisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi,dihydrokloridi a. Tropiinihapon (50,0 g, 0,30 mol) liuokseen vedessä (650 ml) lisättiin sekoittaen bariumhydroksidi-okta- 10 hydraattia (140,0 g, 0,44 mol). Seosta sekoitettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 20 tuntia, seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin väkevää kloorivetyhap-poa ja saatua suspensiota sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia, kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin.
15 Saanto: 36,2 g (81 %) välituotetta 2-fenyylipropeenihap-poa.
b. l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5- yyli)-piperatsiinin (välituote 2a) (43,7 g, 0,17 mol) liuokseen etanolissa (500 ml) lisättiin sekoittaen 2-fe- 20 nyylipropeenihappoa (välituote 20a) (25,2 g, 0,17 mol).
Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 78 tuntia, sitten seos jäähdytettiin. Sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla. Raakatuote puhdistettiin edelleen pylväskromatografiällä (silikageeli/etyyliasetaatti: meta- 25 noli:ammoniakki = 75 : 20: 5). Saanto: 20,4 g (30 %) 3-(l-(7-kloori-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )piperat-s i nyy1i)-2-fenyy1ipropionihappoa.
c. Välituote 20b muutettiin 1-(7-kloori-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli ) -4-( 2-f enyylipropanoli )pipe~ 30 ratsiiniksi (8,7 g, 22 mmol) käyttäen litiumaluminium-hydridiä tetrahydrofuraanissa 50 °C:ssa. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli/dikloorime-taani:metanoli = 98 : 2). Saanto 5,40 g (64 %).
d. Välituotteen 20c (5,1 g, 13 mmol) liuokseen klo- 35 roformissa (80 ml) lisättiin sekoittaen tionyylikloridia 23 (6,3 g, 52 mmol). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 1 N NaOH-liuosta (100 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, 5 pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen pylväskromatografialla (silika-geeli/etyyliasetaatti:heksaani = 1 : 1). Saanto: 4,80 g (90 %) l-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)- 4-(3-kloori-2-fenyylipropyyli Jpiperatsiinia.
10 e. Välituote 20d (4,8 g, 12 mmol) muutettiin l-(7- kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-4-(3-syaani-2-fenyylipropyyli)piperatsiiniksi standardimenetelmällä käyttäen kaliumsyanidia, l8-kruunu-6:tta ja natriumjodidla asetonitriilissä. Raakatuote puhdistettiin pylväskromato-15 grafiällä (silikageeli/dikloorimetaani:metanoli = 98 : 2).
Saanto: 3,40 g (73 %).
f. Välituote 20e (3,4 g, 8,6 mmol) pelkistettiin 1- ( 7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-4-(4-amino-2-fenyylibutyyli)piperatsiiniksi käyttäen vetyä, 20 Raney-nikkeliä, kaliumhydroksidia etanoli/vesiseoksessa. Raakatuote puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä (silikageeli/dikloorimetaani :metanoli: ammoniakki = 92 : 7,5 : 0,5). Saanto; 0,50 g (15 %).
g. Otsikon yhdiste valmistettiin saattamalla väli-25 tuote 20f (0,5 g, 1,3 mmol) reagoimaan metyyli-o-(sulfo- nyylikloridi)bentsoaatin (0,29 g, 1,3 mmol) ja trietyyli-amiinin (0,25 g, 2,5 mmol) kanssa asetonitrlllissä. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, liuotin poistettiin vakuumissa ja raakatuote puhdistettiin 30 käyttäen kuivaa pylväskromatografiaa (silikageeli/dikloorimetaani :metanoll =99 : 1) ja muutettiin dihydrokloridi-suolaksi. Saanto; 0,41 g (60 %), sp. 212 - 214 °C.
24
Esimerkki 21 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-5-kloori-l,2-bent-soisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi,dihydrokloridi 5 a. Välituote 2-(4-bromibutyyli)-5-kloori-l,2-bent- soisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi saatiin analogisesti esimerkissä 3 kuvatun 2-(4-bromibutyyli)-l,2-bentsoiso-tiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidin (välituote 3b) valmistusmenetelmän kanssa käyttäen 1,4-dibromibutaania ja 5-kloo-10 ri-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia.
b. Otsikon yhdiste saatiin analogisesti esimerkissä 3 kuvatun 2-(4-(4-(7-bromi-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin- 5-yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi-dihydrokloridinvalmistusmenetelmän 15 kanssa käyttäen välituotetta 2a (1,0 g, 3,4 mmol), välituotetta 21a (1,32 g, 3,8 mmol) ja di-isopropyylietyyli-amiinia (1,00 g, 1,4 mmol) asetonitriilissä (15 ml). Raa-katuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikagee-li/dikloorimetaani:metanoli =97 : 3) ja muutettiin dihyd-20 rokloridisuolaksi. Saanto: 1,88 g (91 %), sp. 190 - 192 °C.
Esimerkki 22 2-(4-(4-(7-kloori-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-1,2-bentsoisotiat-25 sol-3(2H)-oni, dihydrokloridi
Otsikon yhdiste saatiin esimerkissä 18 kuvatulla 2-(4-(4-( 7-kloori-2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-5-yyli )-1-piperatsinyyli )butyyli) -6-kloori-l, 2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-dihydrokloridin valmistusmenetelmällä käyttäen 30 välituotteena 18a saatua 2-(sulfeenihappokloridi)-bentsoe-happokloridia. Sp. 243 - 245 °C.

Claims (6)

  1. 25 Patenttivaatimus Menetelmä S-HTiA-antagonististen kaavan (2) mukaisten 2,3-dihydro-l,4-bentodioksin-5-yylipiperatsiinijohdan-5 naisten ja niiden suolojen valmistamiseksi U1 10 0 0 o jossa kaavassa Ri on halogeeni, metyyli, metoksi, hydroksi, trifluori-metyyli tai syaani, 15. on 1 tai 2, R2 on vety tai kloori, A on alkyleeniketju, jossa on 2 - 6 C-atomia ja joka voi olla substituoitu fenyyliryhmällä, ja B on metyleeni, etyleeni, karbonyyli, sulfinyyli, sulfonyy-20 li tai rikki, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (3) 25 α~Ο-0~Η oQo (3) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (4) 30
  2. 35 O 26 joissa kaavoissa Ri, R2, m, A ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja L on ns. poistuva ryhmä, b) yhdiste, jonka kaava on (5) </_\) 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (6)
  3. 15 O joissa kaavoissa Ri, R2, m, Ä ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, tai c) yhdiste, jonka kaava on (7) 20 —f/ ^N—A— NH (7) o o
  4. 25 N-/ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (8) o joissa kaavoissa R:L, Ra, m, A ja B merkitsevät samaa kuin 35 edellä ja Li ja L2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat poistuvia ryhmiä. 27 Förfarande för framställning av 5-HTiA-antagonis-tiska 2,3-dihydro-l,4-bensodioxin-5-ylpiperatsinderivat 5 med formeln (2) och salter därav, ^m'C^NwN_A_Nv>0_ R! /-\ Xf // (2) 10 0 0 o w i vilken formel Ri är halogen, metyl, metoxi, hydroxi, trifluormetyl eller cyan, 15 m är 1 eller 2, R2 är väte eller klor, A är en alkylenkedja, som har 2-6 C-atomer och som kan vara substituerad med en fenylgrupp, och B är metylen, etylen, karbonyl, sulfinyl, sulfonyl eller 20 svavel, kännetecknat av, att a} en förening med formeln (3) 25 (3, O O \__y omsätts med en förening med formeln (4) 30 L"A~Np0)-R2
  5. 35 O 28 i vilka formler Ri, R2, m, A och B betecknar samma som ovan och L är en avgäende grupp, eller b) en förening med formeln (5) 5 m U ))—N N—A—L v_y <5) 0 0 v_y 10 omsatts med en förening med formeln (6) (e»
  6. 15 O i vilka formler Rx, R2, m, A och B betecknar samma som ovan och L är en avgäende grupp, eller c) en förening med formeln (7) •».O-o-i O O w 25 omsätts med en förening med formeln (8) 30 (8) O i vilka formler Rx, R2, m, A och B betecknar samma som ovan och Li och L2, som kan vara lika eller olika, är av~ 35 gäende grupper.
FI943149A 1993-07-05 1994-06-30 Menetelmä uusien 5-HT1A-antagonististen 2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-5-yylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi FI120306B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93201950 1993-07-05
EP93201950 1993-07-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943149A0 FI943149A0 (fi) 1994-06-30
FI943149A FI943149A (fi) 1995-01-06
FI120306B true FI120306B (fi) 2009-09-15

Family

ID=8213949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943149A FI120306B (fi) 1993-07-05 1994-06-30 Menetelmä uusien 5-HT1A-antagonististen 2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-5-yylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5462942A (fi)
EP (1) EP0633260B1 (fi)
JP (1) JP3572102B2 (fi)
KR (1) KR100363988B1 (fi)
CN (1) CN1044244C (fi)
AT (1) ATE208385T1 (fi)
AU (1) AU680900B2 (fi)
CA (1) CA2127084C (fi)
CZ (1) CZ286503B6 (fi)
DE (1) DE69428943T2 (fi)
DK (1) DK0633260T3 (fi)
ES (1) ES2167346T3 (fi)
FI (1) FI120306B (fi)
HU (1) HU218215B (fi)
IL (1) IL110209A (fi)
NO (1) NO301980B1 (fi)
NZ (1) NZ260891A (fi)
PT (1) PT633260E (fi)
RU (1) RU2118322C1 (fi)
SK (1) SK281681B6 (fi)
ZA (1) ZA944787B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU700559B2 (en) * 1995-02-23 1999-01-07 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU7734496A (en) * 1995-11-15 1997-06-05 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US6001863A (en) * 1996-11-26 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isothiazolones
TW530054B (en) 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
US6177566B1 (en) 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
CN1081128C (zh) * 1999-08-18 2002-03-20 湖北省化学研究所 软性印刷电路板专用的高分子塑料薄膜双面复合金属板的制造方法
DE10031391A1 (de) * 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
KR20030084444A (ko) * 2002-04-26 2003-11-01 주식회사 파나진 Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법
US20040058962A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-25 Amedeo Leonardi Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
US7153849B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US20040215284A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-28 Recordati S.A. Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
CN111253335B (zh) * 2020-03-12 2023-06-06 浙江扬帆新材料股份有限公司 一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2519986A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Adir Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
NZ209876A (en) * 1983-10-17 1988-03-30 Duphar Int Res Piperazines and pharmaceutical compositions
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3726425A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Bayer Ag Basisch substituierte saccharine
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
NZ231631A (en) * 1988-12-08 1992-07-28 Duphar Int Res Heterocyclically-substituted piperazine and diazepine derivatives and anxiolytic compositions
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100363988B1 (ko) 2003-02-05
ZA944787B (en) 1995-02-20
PT633260E (pt) 2002-04-29
AU6613994A (en) 1995-01-12
NZ260891A (en) 1995-04-27
IL110209A0 (en) 1994-10-21
SK281681B6 (sk) 2001-06-11
CZ286503B6 (en) 2000-04-12
NO942471D0 (no) 1994-06-30
HU218215B (hu) 2000-06-28
AU680900B2 (en) 1997-08-14
HU9401965D0 (en) 1994-09-28
US5462942A (en) 1995-10-31
HUT75155A (en) 1997-04-28
DK0633260T3 (da) 2002-02-25
RU94023250A (ru) 1996-08-10
FI943149A (fi) 1995-01-06
FI943149A0 (fi) 1994-06-30
NO942471L (no) 1995-01-06
CA2127084C (en) 2007-04-10
RU2118322C1 (ru) 1998-08-27
JPH07215972A (ja) 1995-08-15
SK78894A3 (en) 1995-03-08
DE69428943D1 (de) 2001-12-13
CA2127084A1 (en) 1995-01-06
EP0633260A1 (en) 1995-01-11
JP3572102B2 (ja) 2004-09-29
NO301980B1 (no) 1998-01-05
CN1106813A (zh) 1995-08-16
EP0633260B1 (en) 2001-11-07
ES2167346T3 (es) 2002-05-16
IL110209A (en) 2000-02-29
KR950003289A (ko) 1995-02-16
DE69428943T2 (de) 2002-08-01
CZ159794A3 (en) 1995-05-17
CN1044244C (zh) 1999-07-21
ATE208385T1 (de) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120306B (fi) Menetelmä uusien 5-HT1A-antagonististen 2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-5-yylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU772189B2 (en) New phenylpiperazines
KR100619465B1 (ko) 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
CA2535385A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2338209A1 (en) Biphenyl derivatives
CA2134630A1 (en) 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]-piperazine derivatives
JP2005527578A (ja) 有用な尿選択的α１Ａアドレナリン受容体遮断薬としてのα，ω−ジカルボキシイミド誘導体
AU726681B2 (en) New heterocyclic aminomethyl compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI95373B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2002504549A (ja) ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用
WO1989007596A1 (en) New 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine derivatives and process for their preparation
ZA200408202B (en) Process for synthesizing chiral N-aryl piperazines
CA2320116C (en) 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
AU6266500A (en) Benzofurane derivatives
US6100255A (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US20040138203A1 (en) Bicyclic lactams and sulfonamides with 5-ht1a -affinity and use thereof for preventing and treating cerebral ischaemia
US6166205A (en) 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
WO1994029293A1 (fr) Nouveau derive de 8-(2-aminoalcoxy)fluorochromanne
Hamama Behaviour of 2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-2-thione towards amines under Mannich-type condition
AU4720499A (en) 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120306

Country of ref document: FI