CZ286503B6 - Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components - Google Patents

Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components Download PDF

Info

Publication number
CZ286503B6
CZ286503B6 CZ19941597A CZ159794A CZ286503B6 CZ 286503 B6 CZ286503 B6 CZ 286503B6 CZ 19941597 A CZ19941597 A CZ 19941597A CZ 159794 A CZ159794 A CZ 159794A CZ 286503 B6 CZ286503 B6 CZ 286503B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
benzodioxin
general formula
mmol
piperazine
Prior art date
Application number
CZ19941597A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ159794A3 (en
Inventor
Jan Hartog
Steen Bartholomeus Johanne Van
Johannes Mos
Jacques Schipper
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of CZ159794A3 publication Critical patent/CZ159794A3/cs
Publication of CZ286503B6 publication Critical patent/CZ286503B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových derivátů 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl-piperazinu se zajímavými farmakologickými vlastnostmi, výroby těchto sloučenin nebo jejich solí jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Evropský patent č. 0190472 se týká sloučenin obecného vzorce 1
(1), ve kterých
Z společně s fenylovou skupinou výhodně znamená popřípadě substituovanou benzofuranylovou skupinu nebo benzodioxolylovou skupinu, a
D může představovat alkylový řetězec popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou.
Je popsáno, že tyto sloučeniny mají zajímavé psychotropní vlastnosti, a zejména mají antipsychotické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce 2
(2), ve kterém
Ri představuje atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
-1 CZ 286503 B6 m má hodnotu 1 nebo 2, a n má hodnotu 0 nebo 1,
A znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, který může být substituován fenylovou skupinou, a
B představuje methylenovou, ethylenovou, karbonylovou, sulfmylovou či sulfonylovou skupinu nebo atom síry, a jejich soli vykazují selektivní antagonistické působení vůči 5-HT]A.
Alkylové a alkoxylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené.
Vhodnými kyselinami, se kterými mohou sloučeniny obecného vzorce 2 vytvářet farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, jako je kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina naftalensulfonová a podobně.
Pokud je alkylenový řetězec A substituován, je ve sloučenině přítomno centrum chirality. Vynález se týká jak racemických sloučenin, tak jednotlivých enantiomerů.
Překvapivě bylo zjištěno, že jsou tyto nové deriváty piperazinu obecného vzorce 2 a jejich soli selektivními antagonisty 5-HT]A, které lze použít pro léčení poruch centrálního nervového systému, při kterých je porušen serotonergní přenos, například stavů úzkosti, deprese, psychózy, ztráty paměti, poruch spánku, chorobného příjmu potravy a sexuální dysfunkce.
U sloučenin byla testována jejich schopnost vytěsnit [3H]-2-(di-n-propylamino)-8-hydroxytetralin([3H]-8-OH-DPAT) z jeho specifických vazebných míst v homogenátech čelní kůry mozkové krys. Tento test je založen na postupu, který popsali Gozlan a kol. (Nátuře, 305, (1983), str. 140-142). Obecně se tyto sloučeniny vážou na 5-HT1A-receptory ve značně větším rozsahu, než se vážou na jiné receptory, jako jsou receptory D2 a a.| a další receptory 5-HT.
Na základě tohoto zjištění byl u sloučenin testován jejich antagonismus vůči 5-HT1A-receptoru v testech, které zahrnují antagonismus vůči účinkům, vyvolaným 8-OH-DPAT u krys, například antagonismus vůči hypotermii a retrakci dolního pysku (na základě postupu, který popsali Broekkamp a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 33, (1989), 821-827).
Z farmakologických testů je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními antagonisty 5-HT1a. Navíc tyto sloučeniny při orálním podání vykazují dobrou biologickou dostupnost, která má za následek vysokou účinnost a dlouhodobé působení.
Účinné sloučeniny a jejich soli mohou být začleněny pomocí standardních způsobů do prostředků, například pilulek, tablet, potahovaných tablet, kapslí, prášků, kapalin pro injekční aplikaci a podobně, za použití pomocných látek, jako jsou kapalné nebo pevné nosiče.
Sloučeniny obecného vzorce 2 jsou novými sloučeninami, které lze připravit podle způsobů, vhodných pro strukturně příbuzné deriváty piperazinu.
-2CZ 286503 B6 (3)
Přesněji lze tyto sloučeniny získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 3
se sloučeninou obecného vzorce 4
(4), přičemž v těchto obecných vzorcích mají obecné symboly Rb m, n, A a B významy, jako jsou uvedeny výše, a L představuje takzvanou odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo sulfonátovou skupinu.
Tuto reakci lze provádět buď v přítomnosti nebo za nepřítomnosti aprotického organického rozpouštědla, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří methylethylketon, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid, toluen a petrolether. Jako činidel vázajících kyseliny lze použít látky, které mohou být rozpustné nebo nerozpustné v reakčním médiu, například organické dusíkové báze, jako jsou trialkylaminy, pyridin, močovina, a anorganické báze, jako jsou uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Reakční teplota je obvykle mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, a doba reakce může kolísat mezi jednou hodinou a několika dny.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce 3 lze získat podle způsobů známých pro analogické sloučeniny, jako je popsáno v evropském patentu č. 0189612.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce 4jsou známými sloučeninami, neboje lze získat podobně jako strukturně příbuzné známé sloučeniny.
Dále lze sloučeniny obecného vzorce 2 získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 5
se sloučeninou obecného vzorce 6
-3CZ 286503 B6
(θ) přičemž v těchto obecných vzorcích mají symboly Rb m, n, A, B a L výše uvedený význam.
Tuto reakci lze provádět za podmínek, které jsou obvyklé pro tento typ kondenzačních reakcí.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce 5 lze připravit podle způsobů známých pro analogické sloučeniny, jako je popsáno v evropském patentu č. 0190472.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce 6 jsou známými sloučeninami, nebo je lze připravit analogicky jako známé sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 2 lze získat též reakcí sloučeniny obecného vzorce 7
přičemž v těchto obecných vzorcích mají obecné symboly Rb m, n, A a B výše uvedený význam a symboly Li a L2, které mohou být stejné nebo rozdílné, mají význam uvedený výše pro obecný symbol L.
Tuto reakci lze provádět za stejných podmínek, jako jsou uvedeny výše pro reakci sloučeniny 3 se sloučeninou 4.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce 7 lze získat ze sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 3 pomocí standardních chemických postupů, například reakcí sloučeniny 3 s chloracetontirilem nebo chlorpropionitrilem za použití činidla vázajícího kyseliny. Tuto reakci lze provádět například v acetonitrilu nebo dimethylformamidu. Takto získané meziprodukty lze poté redukovat na sloučeninu 7 o sobě známým způsobem například za použití lithiumaluminiumhydridu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce 8 jsou známými sloučeninami, nebo je lze získat analogicky jako známé sloučeniny.
Vynález je nyní ilustrován pomocí následujících specifických příkladů.
-4CZ 286503 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(2-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-l,2-benzizothiazol-3-(2H)-on-l, 1-diox-hydrochlorid
K míchané suspenzi 0,31 g (13 mmol) natriumhydridu ve 12 ml suchého dimethylformamidu se přidá 2,29 g (13 mmol) sacharinu ve 12 ml suchého dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu 10 minut a poté se přidá 4,12 g (13 mmol) l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin5-yl)-4-(2-chlorethyl)piperizinu (který lze získat jak je popsáno v EP-A-0190472) ve 20 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá v atmosféře dusíku po dobu 7 hodin, ochladí se a extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu. Smíchané organické vrstvy se promyjí 5% hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu v poměru 1 : 3 jako elučního činidla, a takto získaná volná báze se přemění na její hydrochlorid. Výtěžek činí 3,13 g (50 %), teplota tání produktu je 267 270 °C.
Příklad 2
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-mesylát
a. Meziprodukt l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-hydrochlorid se získá analogickým způsobem, jako je popsán v EP 0189612.
b. Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, popsaným pro 2-(4-(4-(7-brom-2,3dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,ldioxid-dihydrochlorid (příklad 3) za použití meziproduktu, uvedeného výše v bodě a). Teplota tání činí 242 °C.
Příklad 3
2-(4-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-dihydrochlorid
a. Meziprodukt l-(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-hydrochlorid se získá analogickým způsobem, jako je popsán v EP 0189612.
b. K míchanému roztoku 1,68 g (5,0 mmol) meziproduktu v 50 ml acetonitrilu se přidá 4,50 ml (5 ekvivalentů) diizopropylethylaminu a 1,63 g (5,1 mmol) 2-(4-brombutyl)-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidu (který se syntetizuje z l,2-benzizothiazol-3(2H)on-l,l-dioxidu a 1,4-dibrombutanu za použití standardních postupů). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, ochladí se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se 200 ml ethylacetátu a roztok se promyje dvakrát 50 ml 2N hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla, a přemění se na její dihydrochorid. Výtěžek činí 1,60 g (53 %), teplota tání je vyšší než 177 °C (rozklad).
-5CZ 286503 B6 ‘H-NMR (dimethylsulfoxid: deuterochloroform v poměru 4:1): δ 1,78-1,92 (shluk, 4H, CH2CH2CH2CH2), 3,06-3,25 (shluk, 6H), 3,53 (m, 4H, Heq pipCH2), 3,80 (t, 2H, CH2CH2NSO2, J = 6 Hz), 4,24 (m, 4H, OC^CJhO), 6,61 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-8, J = 2 Hz), 7,97 - 8,13 (shluk 3H), 8,26 (m, 1H), 10,6 (široký signál, 1H, NH+).
Příklad 4
2-(4-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-lH-izoindolío l,3(2H)-dion-dihydrochlorid
K míchanému roztoku 1,75 g (5,2 mmol) meziproduktu z bodu a) příkladu 3 v 75 ml acetonitrilu se přidá 1,76 g (6,2 mmol) 2-(4-brombutyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dionu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu tří dnů, poté se ochladí a vylije do 50 ml 15 ethylacetátu a 100 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu a smíchané organické vrstvy se promyjí dvakrát 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří do sucha. Po vyčištění pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá s výtěžkem 76 % volná báze, která se přemění na její dihydrochlorid. Výtěžek činí 1,70 g (59 %), teplota tání 230 - 231 °C.
Příklad 5
2-(2-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l,4—benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-3,425 dihydroizochinolin-l(2H)-ondihydrochlorid
Tato sloučenina se získá analogicky podle způsobu, popsaného v EP-A-0190472 pro l-(benzo[b]furan-7-yl)-4-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]piperazin za použití l-(7-brom-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-yl)-4-(2-chlorethyl)piperazinu (který se připraví podobným způsobem, jako je 30 popsán v EP-A-0190472 pro l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-4-(2chlorethyl)piperazin) a 6-chlor-3,4-dihydroizochinolin-l(2H)-onu. Výtěžek činí 37 % teplota tání je vyšší než 240 °C (rozklad).
’Η-NMR (dimethylsulfoxid : deuterochloroform v poměru 4 : 1): δ 3,09 (t, 2H, NCH2CH2Ar, J = 35 7 Hz), 3,16 (m, 2H, Hffl pipCH2), 3,45 (m, 2H, +NCH2CH2), 3,55 (m, 2H, Heq pipCH2), 3,65 3,75 (shluk, 4H), 3,94 (t, 2H, CHjCH^NCO), 4,26 (m, 4H, OCfECH^O), 6,62 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H H-8, J = 2 Hz), 7,37 (shluk, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 11,0 (široký signál, 1H, NH+).
Příklad 6
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-6-chlor-3,4dihydroizochinolin-l(2H)-on-dihydrochlorid
a. K roztoku 3,0 g (17 mmol) 6-chlor-3,4—dihydroizochinolin-l(2H)onu v 50 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti 60% suspenze natriumhydridu v minerálním oleji (0,80 g). V míchání se pokračuje po dobu tří hodin a při teplotě 10 °C se přidá 10 ml 1,4— dibrombutanu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, 50 ochladí se a vylije do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Po vyčištění pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá meziprodukt 2-(4—brombutyl)-6-chlor-3,4-dihydroizochinolin-l(2H)-on.
-6CZ 286503 B6
b. K míchanému roztoku 1,20 g (3,8 mmol) meziproduktu z bodu a) v příkladu 2 a 2,00 ml (12 mmol) diizopropylethylaminu v 15 ml acetonitrilu se přidá 1,30 g (4,1 mmol) meziproduktu 6a. Reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu dvou dnů, ochladí se a poté extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu. Smíchané organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, a takto získaná volná báze se přemění na její dihydrochlorid. Výtěžek činí 1,10 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 214-216°C.
Příklad 7
2-{4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)-3-methylbutyl)-l,2benzizothiazok-3(2H)-on-l, 1-dioxid-dihydrochlorid
a. Míchaný roztok 8,00 g (54 mmol) l-brom-3-methyl-3-butenu (který lze získat jak je popsáno vJ. Org. Chem., 46, 1981, 3526-30), 9,90 g (54 mmol) sacharinu a 9,40 ml (54 mmol) diizopropylethylaminu v 50 ml acetonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu, extrahuje ethylacetátem a smíchané organické vrstvy se promyjí vodou. Surový meziprodukt 2-(3-methyl-3-butenyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H}-on-l,l-dioxid se dále vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1 : 3 jako elučního činidla.
b. 0,50 g (2,0 mmol) meziproduktu a se rozpustí v 80 ml pentanu v atmosféře dusíku. Reakce roztoku s bromovodíkem, která se provede analogickým postupem, jako je popsán v J. Org. Chem., 47 (27), 1982, 5378 a J.A.C.S., 109 (23), 1897, 6943, má za následek vznik 0,54 g (81 %) meziproduktu 2—(4—brom-3-methylbutyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,ldioxidu.
c. K míchanému roztoku 2,1 g (7,2 mmol) meziproduktu 2a v 75 ml acetonitrilu se přidá 2,14 g (7,2 mmol) meziproduktu 7b a 2,60 ml (15 mmol) diizopropylethylaminu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu tří dnů, poté se ochladí a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, a takto získaná volná báze se přemění na sloučeninu uvedenou v názvu. Výtěžek činí 1,00 g (33 %), teplota tání 210-212 °C.
Příklad 8
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-lH-izoindol1,3(2H)-dion-hydrochlorid
Tato sloučenina se připraví analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 pro 2-(4-(4-(7brom-2,3-d ihydro-1,4-enzodioxin-5-y 1)-1 -piperaziny l)buty 1-1 H-izoindol-1,3 (2H)-dionhydrochlorid za použití 1,30 g (4,5 mmol) meziproduktu 2a a 1,40 g (4,9 mmol) 2-(4brombutyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dionu. Výtěžek činí 2,20 g, teplota tání 222 -224 °C.
-7CZ 286503 B6
Příklad 9
2-(5-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)pentyl)-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-hydrochlorid
Tato sloučenina se připraví analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 pro 2—(4—(4—(7— brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on1,1-dioxid-dihydrochlorid za použití 2,00 g (6,9 mmol) meziproduktu 2a a 2,52 g (7,6 mmol) 2(5-brompentyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidu. Výtěžek činí 1,40 g, teplota tání 193-195 °C.
Příklad 10
2-(4-(4-7-hydroxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-l ,1-dioxid
a. K míchané suspenzi 6,77 g (20 mmol) meziproduktu 3a v 50 ml suchého dimethylformamidu se přidá 5,60 g (41 mmol) uhličitanu draselného a 2,60 ml (22 mmol) benzolbromidu. V míchání se pokračuje při teplotě 85 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí, vylije na led a vyjme ethylacetátem, dále se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 92,5 : 7 : 0,5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 7,18 g (91 %) meziproduktu 4-benzyl-l(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu.
b. Meziprodukt 10a, který je bromderivátem, se přemění na odpovídající hydroxyderivát pomocí způsobu, popsaného v J. Org. Chem. 48 (12), 1983, 1941 - 4 a Chem. Ber., 103, 1970, 1412 - 9, za použití 6,68 g (17 mmol) meziproduktu 10a, 1,40 ml (17 mmol) tetramethylethylendiaminu, 10,3 ml (26 mmol) 2,5M n-butyllithia a 5,30 ml (52 mmol) nitrobenzenu. Vyčištěním surového produktu pomocí sloupcové chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá s výtěžkem 48% meziprodukt 4-benzyl-l-(7-hydroxy-2,3-dihydro-l,4—benzodioxin-5yl)piperazin jako volná báze.
c. Debenzylací meziproduktu 10b za použití 10% palladia na uhlí a mravenčanu amonného v methanolu se po vyčištění pomocí sloupcové chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi tetrahydrofuranu, methanolu a amoniaku v poměru 83 : 15 : 2 jako elučního činidla získá s výtěžkem 89% meziprodukt l-(7-hydroxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin5-yl)piperazin.
d. Meziprodukt 10c se přemění na sloučeninu uvedenou v názvu způsobem, který je popsán v příkladu 3 pro 2-(4-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl}-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-dihydrochlorid za použití 1,70 g (7,2 mmol) meziproduktu 10c, 1,20 g (15,0 mmol) octanu sodného, 2,50 g (7,9 mmol) 2-(4brombutyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidu v 75 ml acetonitrilu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla a výsledná pěnovitá látka se krystalizuje z ethylacetátu. Výtěžek činí 1,73 g (51 %,), teplota tání 179-181 °C.
-8CZ 286503 B6
Příklad 11
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-2,3-dihydro-lHizoindol-l-on-hydrochlorid
a. K míchanému roztoku 6,40 g (22 mmol) meziproduktu 2a v 80 ml acetonitrilu se přidá 6,60 g (66 mmol) triethylaminu a 3,90 g (26 mmol) butyronitrilu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, ochladí se, a zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá ethylacetát a voda. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou, vysuší a zahustí do sucha. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 6,80 g (96%) meziproduktu l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)~4-(3kyanpropyl)piperazinu.
b. 6,80 g (21 mmol) meziproduktu 11 a se rozpustí ve 140 ml 96% ethanolu a přidá se 0,85 g (11 mmol) hydroxidu draselného v 7 ml vody. Přidá se Raneyův nikl a směs se míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a ethanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 85 : 14 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,50 g (36 %) meziproduktu l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-4-(4-aminobutyl)piperazinu.
c. K míchané suspenzi 0,33 g (1,0 mmol) meziproduktu 1 lb v 10 ml acetonu se přidá 0,34 g (85%) (6,0 mmol) hydroxidu draselného a 0,23 g (1,0 mmol) o-brommethyl-benzoylchloridu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, zahustí se ve vakuu a zbytek se vyjme dichlormethanem. Přidá se voda a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,20 g (45 %), teplota tání 241 -242 °C.
Příklad 12
2-(4-(4-7-methoxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-fumarát
a. K míchanému roztoku 2,60 g (11 mmol) meziproduktu 10c ve 200 ml dichlormethanu se přidá 4,60 g (33 mmol) uhličitanu draselného. Směs se ochladí na teplotu 4 °C a přidá se 3,60 g (17 mmol) terc.butyloxykarbonylanhydridu. Vmíchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Přidá se 2N hydroxid sodný a ethanol a směs se dále míchá po dobu 1 hodiny. Směs se extrahuje ethylacetátem, smíchané organické vrstvy se promyjí 5% hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výtěžek činí 1,70 g (47%) meziproduktu l-(7-hydroxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazinu.
b. K míchanému roztoku 1,70 g (5,1 mmol) meziproduktu 12a a 1,40 g (10 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml acetonitrilu se přidá 0,65 ml (10 mmol) methyljodidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 18 hodin, ochladí se, zahustí a surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci oxidu hlinitého za použití etheru jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,71 g (57 %) l-(7-methoxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-4(terc.butyloxykarbonyl)piperazinu.
-9CZ 286503 B6
c. K roztoku 1,00 g (3,0 mmol) meziproduktu 12b ve 25 ml ethylacetátu se přidá 25 ml ethanolu, obsahujícího 5 ekvivalentů kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 0,80 g meziproduktu l-(7-methoxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-hydrochloridu.
d. 0,80 g (2,8 mmol) meziproduktu 12c se přemění na sloučeninu uvedenou v názvu, jak je popsáno v příkladu 3 pro 2-(4-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-lpiperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-dihydrochlorid. Vyčištění surového produktu se provede pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,90 g (54 %), teplota tání 74 77 °C.
Příklad 13 (2-(4-(4-(7-kyan-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid
a. Meziprodukt l-(7-brom-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazin se připraví podobným způsobem, jako je popsán pro l-(7-hydroxy-2,3-dihydrol,4-benzodioxin-5-yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazin (meziprodukt 12a), za použití l-(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu.
b. K. míchanému roztoku 4,10 g (10 mmol) meziproduktu 13a ve 100 ml toluenu se přidá 4,20 g (2,1 mmol) palladium(O)tetrakis-trifenylfosfinu a 6,00 g (12 mmol) kyanidu sodného, suspendovaného na 12 g oxidu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110°C po dobu 18 hodin, ochladí se a zahustí ve vakuu. Odparek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,90 g (54 %) meziproduktu l-(7-kyan-2,3dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-4-(terc.butyloxykarbonyl)piperazinu.
c. 1,90 g (5,5 mmol) meziproduktu 13b se přemění na l-(7-kyan-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-yl)-4-piperazin reakcí s 1,20 ml (8,4 mmol) trimethylsilyljodidu v 75 ml acetonitrilu při teplotě 4 °C. Získaný materiál se po odstranění rozpouštědla ve vakuu vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 83 : 15 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,25 g (93 %)
d. 1,25 g (5,1 mmol) meziproduktu 13c se přemění na sloučeninu uvedenou v názvu způsobem, který je popsán v příkladu 3 pro 2-(4-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l ,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxiddihydrochlorid. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,11 g (86 %), teplota tání 162-164 °C.
Příklad 14
2-(4—(4-(7-chlor-8-methyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2benzizothiazoI-3(2H)-on-l, 1-dioxid
a. Meziprodukt 4-benzyl-l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin se získá způsobem, který je popsán pro 4—benzyl-l-(7-brom—2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5
-10CZ 286503 B6 yl)piperazin (meziprodukt 10a). Vyčištění surového produktu se provede pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 83 : 15 : 2 jako elučního činidla.
b. K míchanému roztoku 7,30 g (21 mmol) meziproduktu 14a ve 100 ml toluenu se přidá
I, 73 ml (21 mmol) termethylethylendiaminu. Směs se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se
II, 0 ml (28 mmol) 2,5M n-butyllithia. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 3,5 hodiny a poté se přidá 4,90 ml (64 mmol) dimethylformamidu. V míchání se pokračuje při teplotě -78 °C po dobu 45 minut a po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se hydrolyzuje 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 1 hodiny, přidá se 20 ml 2N hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se tak meziprodukt 4-benzyl-l-(7chlor-8-formyl-2,3-dihydro-l,4—benzodioxin-5-yl)piperazin.
c. K míchané suspenzi 4,38 g (12 mmol) meziproduktu 14b v 75 ml methanolu se přidá při teplotě 0°C 1,34 g (35 mmol) natriumborohydridu. Po 30 minutách se směs vylije do ethylacetátu a 5% hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a přidá se po kapkách k roztoku 5,60 ml (35 mmol) triethylsilylhydridu a 2,70 ml (35 mmol) kyseliny trifluoroctové ve 25 ml dichlormethanu. Po dvou hodinách se reakční směs extrahuje ethylacetátem a promyje se 5% hydrogenuhličitanem sodným. Smíchané organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla, čímž se získá 4,02 g (81 %) meziproduktu 4-benzyl-l-(7-chlor-8-methyl-2,3d ihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu.
d. 4,03 g (11 mmol) meziproduktu 14c se debenzyluje za použití 1,35 ml (12 mmol) achlorethyl-chlorformiátu a 100 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu dvou hodin a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá 100 ml methanolu a směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu další 1 hodiny. Reakční směs se zahustí a zbytek se míchá s diizopropyletherem. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 3,02 g (88%) meziproduktu l-(7-chlor-8-methyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)piperazin-hydrochloridu.
e. 3,02 g (9,9 mmol) meziproduktu 14d se přemění na sloučeninu uvedenou v názvu způsobem, popsaným v příkladu 3 pro 2-(4-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)-l-piperazinyl)butyI)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-dihydrochIorid. Výtěžek činí 3,68 g (64 %) teplota tání 136 - 137 °C.
Příklad 15
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)-2,2-dimethylbutyl)-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-dihydrochlorid
a. Meziprodukt l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yI)-4-(4-amino-3,3-dimethylbutyl)piperazin se připraví analogickým způsobem, jako je popsán pro l-(7-chlor-2,3dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-4-(4-aminobutyl)piperazin (meziprodukt 11b) za použití 4-chlor-2,2-d imethy lbutyronitri lu.
-11CZ 286503 B6
b. K míchanému roztoku 1,10 g (3,1 mmol) meziproduktu 15a ve 40 ml acetonitrilu se přidá 0,73 g (3,1 mmol) methyl-o-chlorsulfonylbenzoátu v 5 ml methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,30 g (76 %) meziproduktu N-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)-2,2-dimethylbutyl)-2-methyloxykarbonylfenylsulfonamidu.
c. 1,15 g (2,1 mmol) meziproduktu 15b se rozpustí ve 25 ml methylethylketonu. Přidá se 0,58 g (4,2 mmol) uhličitanu draselného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní ve vakuu a zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,10 g (94%) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 260 až 262 °C.
Příklad 16
2-(4-(4-( 6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-dihydrochlorid
a. K míchanému roztoku 7,4 g (33 mmol) l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu ve 100 ml dichlormethanu se přidá katalytické množství chloridu hlinitého a difenylsulfidu. Směs se ochladí na teplotu 10 °C a přidá se 2,65 ml (33 mmol) sulfurylchloridu. V míchání se pokračuje po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá dichlormethan a 2N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek obsahuje 17% mol. meziproduktu l-(6-chlor-
2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu, který se izoluje za použití kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (HPLC).
b. Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je popsán v příkladu 4 pro 2-(4-(4(7-brom-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l H-izoindol-1,3(2H)dion-dihydrochlorid za použití 1,42 g (5,6 mmol) meziproduktu 16a, 1,80 g (5,6 mmol) 2(4-brombutyl)-l,2-benzizothiazoI-3(2H)-on-l,l-dioxidu, 1,50 ml (11 mmol) triethylaminu a 0,84 g (5,6 mmol) jodidu sodného ve 30 ml acetonitrilu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,21 g (7 %), teplota tání 211-213 °C.
Příklad 17
2-(4-(4-( 8-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-dihydrochlorid
a. Meziprodukt l-(8-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin se izoluje z reakční směsi 16a (která obsahuje 24 % mol. tohoto produktu), jak je popsáno pro meziprodukt 16a.
b. Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je popsán v příkladu 4 pro 2-(4-(4(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-lH-izoindol-l,3(2H)dion-dihydrochlorid za použití 0,87 g (3,4 mmol) meziproduktu 17a, 1,10 g (3,4 mmol) 2— (4—brombutyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidu, 0,94 mmol (6,8 mmol) triethylaminu a 0,51 g (3,4 mmol) jodidu sodného ve 25 ml acetonitrilu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu
-12CZ 286503 B6 a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,72 g (37 %), teplota tání 204 - 205 °C.
Příklad 18
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-6-chlor-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-hydrochlorid
a. K suspenzi 2,0 g (5,8 mmol) dichloridu difenyldisulfid-2,2'-dikarboxylové kyseliny (která se získá jak je popsáno vBeilstein H10 : 132) v 10 ml tetrachlormethanu se přidá jod. Při teplotě 30 °C se po dobu 15 minut přidá plynný chlor. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a sraženina se odfiltruje a vysuší. Při této reakční teplotě se vytvoří směs, kterou tvoří ze 70 % 2-(chlorthio)benzoylchlorid a ze 30 % 6-chlor-2(chlorthio)benzoylchlorid. Při reakční teplotě 10 °C se vytvoří pouze 2-(chlorthio)benzoylchlorid s výtěžkem 100 %.
b. K míchané suspenzi l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-4-(4-aminobutyl)piperazinu (meziprodukt 11b) v 10 ml dichlormethanu se přidá 1,9 g (obsahujících 1,74 mmol) 6-chlor-2-(chlorthio)-benzoylchloridu. Suspenze se míchá po dobu 18 hodin a přidá se 10% roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, dále se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla, a přemění se na její dihydrochlorid. Výtěžek činí 0,47 g (48 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 207 209 °C.
Příklad 19
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l-oxid-dihydrochlorid
a. K 7,6 g (36 mmol) 2-(chlorthio)benzoylchloridu, získaného jak je popsáno v příkladu 18, ve 100 ml suchého etheru se přidává v průběhu 15 minut plynný amoniak. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, a izoluje se pevná látka, která se dále vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 5,30 g (96 %) meziproduktu 1,2-benzizothiazol-3(2H)-onu.
b. K míchanému roztoku 5,30 g (35 mmol) meziproduktu 19a ve 150 ml methanolu se přidá 17,6 g (82 mmol) jodistanu sodného ve 30 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 78 hodin a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší a zahustí do sucha. Výtěžek činí 3,20 g (55 %) meziproduktu 1,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l-oxidu.
c. Meziprodukt 19b se přemění na 2-(4-chlorbutyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l-oxid podle Mitsunobuovy reakce za použití trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu za použití standardních postupů. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla.
d. Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 3 pro 2-{4-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l ,4—benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l ,2-benz
-13CZ 286503 B6 izothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-dihydrochlorid za použití 2,50 g (8,54 mmol) l-(7-chlor-
2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu (meziproduktu 2a) a 2,20 g (8,54 mmol) 2(4-ehlorbutyl)-l,2-benzizothiazol-3(-2H)-on-l-oxidu (meziprodukt 19c). Výtěžek činí 1,90 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 258 -260 °C.
Příklad 20
2-(2-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazinyl)-3-fenylbutyl)-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-dihydrochlorid
a. K míchanému roztoku 50,0 g (0,30 mol) kyseliny tropové v 650 ml vody se přidá 140,0 g (0,44 mmol) oktahydrátu hydroxidu bamatého. Směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin a poté se ochladí. K. filtrátu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, takto získaná suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, odfiltruje se pevná látka, promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 36,2 g (81 %) meziproduktu 2-fenylpropenové kyseliny.
b. K. míchanému roztoku 43,7 g (0,17 mol) l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)piperazinu (meziproduktu 2a) v 500 ml ethanolu se přidá 25,2 g (0,17 mol) 2fenylpropenové kyseliny (meziproduktu 20a). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 78 hodin a poté se ochladí. Sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem. Surový produkt se dále vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 75 : 20 : 5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 20,4 g (30%) meziproduktu 3-(l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4— benzodioxin-5-yl)piperazinyl)-2-fenylpropionové kyseliny.
c. Meziprodukt 20b se přemění na 8,7 g (22 mmol) l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-yl)-4-(2-fenylpropanol)piperazinu za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 5,40 g (64 %).
d. K. míchanému roztoku 5,1 g (13 mmol) meziproduktu 20c v 80 ml chloroformu se přidá 6,3 g (52 mmol) thionylchloridu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se 100 ml IN hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se smíchají, promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Odparek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 4,80 g (90 %) meziproduktu l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)4-(3-chlor-2~fenylpropyl)piperazinu.
e. 4,8 g (12 mmol) meziproduktu 20d se přemění na l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-yl)—4-(3-kyan-2-fenylpropyl)piperazin za použití kyanidu draselného, 18crown-6, a jodidu sodného v acetonitrilu podle standardních postupů. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 3,40 g (73 %).
f. 3,4 g (8,6 mmol) meziproduktu 20e se redukuje na l-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-yl)-4-(4-amino-2-fenylbutyl)piperazin za použití vodíku, Raneyova niklu, a hydroxidu draselného ve směsi ethanolu a vody. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 92 : 7,5 : 0,5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,50 g (15 %).
-14CZ 286503 B6
g. Sloučenina uvedená v názvu se získá reakcí 0,5 g (1,3 mmol) meziproduktu 20f s 0,29 g (1,3 mmol) methyl-o-(sulfonylchlorid)benzoátu a 0,25 g (2,5 mmol) triethylaminu v acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se vyčistí pomocí chromatografie na suchém sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla a přemění se na jeho dihydrochlorid. Výtěžek činí 0,41 g (60 %), teplota tání 212 214 °C.
Příklad 21
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-5-chlor-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-dihydrochlorid
a. Meziprodukt 2-(4-brombutyl)-5-chlor-l,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid se získá analogickým způsobem, jako je popsán pro 2-(4-brombutyl)-l,2-benzizothiazol-3(2H)on-l,l-dioxid (viz příklad 3, meziprodukt 3b) za použití 1,4-dibrombutanu a 5-chlor-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxidu.
b. Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 3 pro 2-(4-(4-(7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l ,2-benzizothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid-dihydrochlorid za použití 1,0 g (3,4 mmol) meziproduktu 2a, 1,32 g (3,8 mmol) meziproduktu 21a a 1,00 g (1,4 mmol) diizopropylethylaminu v 15 ml acetonitrilu. Surový produkt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla a přemění se na jeho dihydrochlorid. Výtěžek činí 1,88 g (91 %), teplota tání 190 192 °C.
Příklad 22
2-(4-(4-(7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-l,2benzizothiazol-3(2H)-on-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem, který je popsán v příkladu 18 pro 2-(4-(4-(7chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-l-piperazinyl)butyl)-6-chlor-l,2-benzizothiazol3(2H)-on-dihydrochlorid za použití 2-(chlorthio)enzoylchloridu, který se získá, jak je popsáno pro meziprodukt 18a. Teplota tání činí 243 -245 °C.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl-piperazinu obecného vzorce 2 (2), ve kterém
    Ri představuje atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, m má hodnotu 1 nebo 2, a n má hodnotu 0 nebo 1,
    A znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, který může být substituován fenylovou skupinou, a
    B představuje methylenovou, ethylenovou, karbonylovou, sulfinylovou či sulfonylovou skupinu nebo atom síry, a jejich soli.
  2. 2. Deriváty 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl-piperazinu obecného vzorce 2 podle nároku 1, kde m má hodnotu 1,
    B představuje methylenovou, ethylenovou, karbonylovou, sulfinylovou či sulfonylovou skupinu, a symboly RbnaA mají významy definované v nároku 1, a jejich soli.
  3. 3. Farmaceutický prostředek se selektivní 5-HT]A-antagonistickou aktivitou, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden piperazinový derivát obecného vzorce 2 podle nároku 1 jako účinnou složku.
    -16CZ 286503 B6
  4. 4. Farmaceutický prostředek se selektivní 5-HT]A-antagonistickou aktivitou, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden piperazinový derivát obecného vzorce 2 podle nároku 2 jako účinnou složku.
  5. 5. Způsob přípravy piperazinového derivátu obecného vzorce 2 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 3 (3) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 4 (4), přičemž v těchto vzorcích mají obecné symboly Rb m, n, A a B významy uvedené v nároku 1 a L představuje odštěpitelnou skupinu.
  6. 6. Způsob podle nároku 5 pro přípravu piperazinového derivátu obecného vzorce 2 podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 3 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 4, přičemž v těchto vzorcích mají obecné symboly Rb m, n, A a B významy uvedené v nároku 2 a L představuje odštěpitelnou skupinu.
  7. 7. Způsob přípravy piperazinového derivátu obecného vzorce 2 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 5 (5) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 6 přičemž v těchto vzorcích mají obecné symboly R|,m,n, AaB významy uvedené v nároku 1 a L představuje odštěpitelnou skupinu.
    -17CZ 286503 B6
  8. 8. Způsob podle nároku 7 pro přípravu piperazinového derivátu obecného vzorce 2 podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 5 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 6, přičemž v těchto vzorcích mají obecné symboly Ri, m, n, A a B významy uvedené v nároku 2 a L představuje odštěpitelnou skupinu.
  9. 9. Způsob přípravy piperazinového derivátu obecného vzorce 2 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 7
    O
    O nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 8
    O přičemž v těchto vzorcích mají symboly Rb m, n, A a B významy uvedené v nároku 1 a L] a L2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy odštěpitelnou skupinu.
  10. 10. Derivát 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl-piperazinu obecného vzorce 2 podle nároku 1 pro použití k léčbě poruch centrálního nervového systému, při kterých je porušen serotonergní přenos.
  11. 11. Derivát 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl-piperazinu obecného vzorce 2 podle nároku 2 pro použití k léčbě poruch centrálního nervového systému, při kterých je porušen serotonergní přenos.
CZ19941597A 1993-07-05 1994-06-30 Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components CZ286503B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93201950 1993-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ159794A3 CZ159794A3 (en) 1995-05-17
CZ286503B6 true CZ286503B6 (en) 2000-04-12

Family

ID=8213949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941597A CZ286503B6 (en) 1993-07-05 1994-06-30 Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5462942A (cs)
EP (1) EP0633260B1 (cs)
JP (1) JP3572102B2 (cs)
KR (1) KR100363988B1 (cs)
CN (1) CN1044244C (cs)
AT (1) ATE208385T1 (cs)
AU (1) AU680900B2 (cs)
CA (1) CA2127084C (cs)
CZ (1) CZ286503B6 (cs)
DE (1) DE69428943T2 (cs)
DK (1) DK0633260T3 (cs)
ES (1) ES2167346T3 (cs)
FI (1) FI120306B (cs)
HU (1) HU218215B (cs)
IL (1) IL110209A (cs)
NO (1) NO301980B1 (cs)
NZ (1) NZ260891A (cs)
PT (1) PT633260E (cs)
RU (1) RU2118322C1 (cs)
SK (1) SK281681B6 (cs)
ZA (1) ZA944787B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
JPH11508536A (ja) * 1995-02-23 1999-07-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アドレナリン性α▲下１ａ▼受容体アンタゴニスト
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1997018209A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US6001863A (en) * 1996-11-26 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isothiazolones
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
US6177566B1 (en) 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
CN1081128C (zh) * 1999-08-18 2002-03-20 湖北省化学研究所 软性印刷电路板专用的高分子塑料薄膜双面复合金属板的制造方法
DE10031391A1 (de) * 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
CA2453837C (en) * 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
KR20030084444A (ko) * 2002-04-26 2003-11-01 주식회사 파나진 Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법
US20040058962A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-25 Amedeo Leonardi Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
US7153849B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US20040215284A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-28 Recordati S.A. Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
CN111253335B (zh) * 2020-03-12 2023-06-06 浙江扬帆新材料股份有限公司 一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2519986A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Adir Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3726425A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Bayer Ag Basisch substituierte saccharine
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA944787B (en) 1995-02-20
AU6613994A (en) 1995-01-12
KR950003289A (ko) 1995-02-16
FI943149A0 (fi) 1994-06-30
JP3572102B2 (ja) 2004-09-29
NO301980B1 (no) 1998-01-05
US5462942A (en) 1995-10-31
IL110209A (en) 2000-02-29
SK281681B6 (sk) 2001-06-11
RU94023250A (ru) 1996-08-10
KR100363988B1 (ko) 2003-02-05
CA2127084A1 (en) 1995-01-06
ATE208385T1 (de) 2001-11-15
DE69428943T2 (de) 2002-08-01
FI943149A (fi) 1995-01-06
EP0633260A1 (en) 1995-01-11
CZ159794A3 (en) 1995-05-17
JPH07215972A (ja) 1995-08-15
HU218215B (hu) 2000-06-28
DK0633260T3 (da) 2002-02-25
CN1106813A (zh) 1995-08-16
NO942471L (no) 1995-01-06
RU2118322C1 (ru) 1998-08-27
CN1044244C (zh) 1999-07-21
EP0633260B1 (en) 2001-11-07
NO942471D0 (no) 1994-06-30
SK78894A3 (en) 1995-03-08
FI120306B (fi) 2009-09-15
IL110209A0 (en) 1994-10-21
PT633260E (pt) 2002-04-29
DE69428943D1 (de) 2001-12-13
HUT75155A (en) 1997-04-28
HU9401965D0 (en) 1994-09-28
CA2127084C (en) 2007-04-10
NZ260891A (en) 1995-04-27
ES2167346T3 (es) 2002-05-16
AU680900B2 (en) 1997-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286503B6 (en) Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU731018B2 (en) New N-aryl piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100437751B1 (ko) 벤조니트릴및벤조플루오라이드
US4704390A (en) Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
CA1241000A (en) 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
US5229399A (en) Aminomethylpiperidine compounds
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
US4803203A (en) Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
US3362962A (en) Certain benzothiazepine derivatives
EP0650964A1 (en) 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
RU1826968C (ru) Способ получени производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей
FI85484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring.
US3686188A (en) N-benzofurylmethyl-arylalkyleneimines
US5229398A (en) Aminomethylpiperidine compounds
SK62002A3 (en) Benzofurane derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
KR20020027502A (ko) 피페리딘 알콜
WO2001029029A1 (en) Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
US6034252A (en) Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
KR940002830B1 (ko) 융합 티오펜 화합물과 그것의 용도
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110630