KR940002830B1 - 융합 티오펜 화합물과 그것의 용도 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

융합 티오펜 화합물과 그것의 용도

본 발명은 중추신경계 및 순환계용 의약제로 유용한 새롭고 약학적으로 유용한 융합 티오펜 화합물, 약학적 허용 가능한 그것의 산 부가염, 그것의 약학적 용도 및 더우기 언급된 융합 티오펜 화합물의 새로운 합성 중간체에 관한 것이다.

벤조디아제핀 화합물은 항불안제로 널리 사용되어 왔다. 이 화합물이 강력한 불안 완화 작용을 가질지라도, 근이완 작용, 진정작용, 약의존성 등과 같은 부작용을 갖는다. 그러므로, 주간의 심신증(보통 daytime anxiety라 칭한다) 같은 신경 불안 신경증을 겪는 환자에게 이 약제는 주의 깊게 사용되어야 한다. 최근에 비-벤조아제핀 구조를 갖는 화합물의 연구가 불안에 대한 선택적 작용을 하는 항 불안제를 개발하는데 기여를 하고 있다. 그러한 화합물의 대표적인 것이 부스피론(INN)이다. 지금까지의 벤조디아제핀 화합물과 달리, 부스피론은 벤조디아제핀 수용체에 결합하지 않는 것으로 알려지고, 새로토닌 1A 수용체에 대한 고친화성을 갖고, 세로토닌 1A 수용체와 상호작용에 의한 항불안 작용을 발현한다. 그러한 새로운 화합물은 높은 안정성, 남용 습관 형성의 저하 및 남용 확률저하 등 우수한 특성을 갖기 때문에, 새로운 형의 항불안제로 기대되고 있다. 그러나, 이것은 활성을 발현하기에 장시간이 팔요되고, 주체 외로계에 부작용을 가지기 때문에 여전히 해결되어야할 문제가 있다. 현존하는 항정신병약은 환각, 망각 또는 수의 운동 흥분 뿐만 아니라 그와 같은 소위 포지티브 증상에는 효과적이지만, 냉담, 의력상실, 인식질병 등등과 같은 네가티브 증상에는 효과적이지 않다. 또한, 피할 수 없는 부작용으로 급성 근긴장 이상, 장시간의 정좌 불능증 또는 파킨슨 증후군 등이 항정신병약으로 초기 단계 치료에서 관찰된다. 그리고 최근의 다스키네시아(dyskineia) 같은 추체외로 증후군이 장기 투약시 관찰된다. 현존하는 항정신병약의 치료한계성 때문에, 네가티브 증후에 효과적이고 부작용이 감소된 항정신병약 개발이 기대되어 왔다. 이런 점에서 본다면, 새로토닌 및 도파민 수용체 양쪽에 친화성을 갖고, 세로토닌 수용체에 특히 보다 선택적 결합을 하는 새로운 항정신병약 개발이 바람직하다.

최근에 세로토닌 1A 수요체과 저혈증성 작용간의 관계가 보고되어 있다. 즉 세로토닌 1A 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 8-히드록시-2-디프로필아미노테트랄린(8-OH-DPAT)가 연수의 세로토닌 1A 수용체를 통하여 혈압을 저하시킨다고 알려져 있다. 이 사실에 따르면, 세로토닌 1A 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 화합물은 항고혈압제로 개발될 수 있다. 이런 종류의 화합물이 반발형상, 타액분비 감퇴 또는 교감신경 긴장증(즉, 타크카디악 작용(tachcardiac action)이기 보다 서맥 작용)을 야기시키지 않기에 유용한 항고혈압제로 기대된다. 예를 들면, 피페라진 유도체가 중심 작용 메카니즘에 의한 저혈증성 작용을 발현하는 그러한 약품중의 하나로 알려져 있다(미합중국 특허 제4,833,142호).

본 발명가들은 선택적으로 1A 수용체와 결합하여 현존화합물 보다 부작용이 보다 적고, 보다 강력하고 선택적인 항불안 작용을 갖는 화합물을 제공하기 위해 집중적인 연구를 해왔다.

본 발명가들은 또한, 항정신병약으로 유용하고, 세로토닌 및 도파민 수용체에 대한 친화성이 있으며, 특히 세로토닌 수용체에 보다 선택적인 친화성을 갖는 화합물을 발견하는 것과 또한 세로토닌 1A 수용체와 상호작용을 하며 심박도수를 증가시키지 않는 우수한 항고혈압제로서 유용한 화합물을 발견하는 연구를 해왔다.

그러한 연구 결과, 본 발명가들은 상기 언급된 목적과 부합되는 새로운 융합 티오펜 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명은 항불안제, 항정신병약 또는 항 고혈압제로 유용한 새로운 융합 티오펜 화합물과 그 융합 티오펜 화합물의 새로운 합성 중간체를 제공한다.

본 발명은 하기식(Ⅰ)의 융합 티오펜 화합물 또는 약학적 허용 가능한 그것의 염에 관한 것이다.

식중, E¹,E²및 E³중의 하나는 황원자이고 나머지 둘은 각각 C-R¹및 C-R²이다. R¹및 R²는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록시, 포르밀, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아실, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알칸오일, 알콕시알칸오일, 히드록시알칸오일, 아릴옥시알칸오일, 할로알칸오일, 알킬티오, 알킬술핀닐, 알킬술폰일, 아릴티오, 아릴술핀닐, 아릴술폰일, 히드록술폰일, 할로술폰일, 술파모일, 치환된 술파모일, 카르복실, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 카바모일, 치환된 카바모일 또는 치환 아미노이다. D는 -CH₂- 또는 -S(O)_m-(m은 0,1 또는 2이다)이다. Q는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이다. T는 일차 아미노, 2차 아미노 또는 3차 아미노이다. A 및 B는 동일 또는 상이하며 각각은 카르보닐 또는 티오카르보닐이거나, 또는 A와 B중 하나는 존재하지 않고 나머지 하나는 카르보닐 또는 티오카르보닐이거나, 또는 A가 -CH₂-이고, B는 카르보닐 또는 티오카르보닐이고, n은 1,2 또는 3이다(단, A와 B중 하나가 존재하지 않고 나머지 하나가 카르보닐 또는 티오카르보닐일때 n은 2 또는 3이고, A와 B가 다른 조합일때 n은 1 또는 2이다).

상기 정의에서, (헤테로) 방향족 고리 및 헤테로시클릭 고리는 1~3 치환체로 임의 치환될 수 있다.

본 발명은 또한 하기식(Ⅱ)의 융합 티오펜 화합물을 제공한다 :

상기 식중에서, X는 히드록실, 히드록실기에서 유도된 반응성 원자 또는 기(예, 할로겐, 메탄술폰일옥시 또는 파라톨루엔술폰일옥시), -CO-R³기(R³는 수소 또는 알킬), 시아노, 카바모일 또는 니트로이고, 다른 기호는 상기 정의와 같다.

본 명세서에서, 식(Ⅱ)의 화합물은 식(Ⅱ-a)의 화합물 : X는 히드록실, 또는 히드록실에서 유도된 반응성 원자 또는 기이고, 식(Ⅱ-b)의 화합물 : X는 -CO-R³(R³는 수소 또는 일킬)이며, 식(Ⅱ-c)의 화합물 : X는 시아노이고, 식(Ⅱ-d)의 화합물 : X는 카바모일이며, 식(Ⅱ-e)의 화합물 : X는 니트로인 식(Ⅱ-a)~식(Ⅱ-e)의 5군의 화합물로 하위 분류될 수 있다.

본 발명은 또한 하기식(Ⅳ)의 융합 티오펜 화합물을 제공한다 :

(식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.) 식(Ⅱ) 및 식(Ⅳ)의 화합물들은 식(Ⅰ)의 화합물의 합성 중간체이다.

상기 기호의 정의 및 본 명세서에서, 할로겐이란 염소, 브롬, 플루오르, 요요드를 의미하고 ; 알킬은, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 햅틸, 옥틸, 데실, 헥사데실 또는 옥타데실을 의미하고 ; 알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 또는 옥틸옥시이며; 할로알킬은 할로겐 치환알킬, 예를 들면, 브로모메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-브로모에닐, 2-클로로에틸, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-브로모프로필, 3-클로프로필 또는 4-플루오로부틸이며 ; 아릴알킬은, 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 니프틸메틸, 2-나프틸에틸, 3-나프틸프로필, 4-나프틸부틸, 디페닐메틸 또는 비스(4-플루오로페닐)메틸이고 ; 아실은, 예를 들면, 아세필, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 펜탄오일, 헥산오일 또는 옥탄오일 등의 알칸오일, 벤조일 또는 나프토일 등의 아로일, 또는 니코틴오일, 텐모일 또는 푸로일 등의 헤테로아릴 카르보닐이며 ; 알콕시 알킬은 예를 들면, 메녹시메틸, 1- 또는 2-메톡시에틸, 1-,2- 또는 3-메톡시프로필, 1-,2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 에톡시메틸, 1- 또는 2-에톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-에톡시프로필 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸이고 ; 아실옥시알킬은 예를 들면, 아세트옥시메틸, 프로피온일옥시메틸, 1- 또는 2-아세트옥시에틸, 1-또는 2-프로피온일옥시에틸, 1-, 2-, 또는 3- 또는 아세트옥시프로필, 1-, 2- 또는 3-프로피온일옥시프로필, 벤조일옥시메틸, 1- 또는 2-벤조일옥시에틸, 1-, 2-, 또는 3-벤조일옥시프로필 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-벤조일옥시부틸이고 ; 히드록시알킬은 예를 들면 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 1-, 2- 또는 3-히드록시 프로필 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-히드록시 부틸이고 ; 아실옥시알칸오일은 예를 들면, 아세트옥시아세틸, 아세트옥시프로피온일, 아세트옥시부티릴, 벤조일옥시아세틸, 벤조일옥시프로피온일 또는 벤조일 옥시부티릴이고 ; 알콕시알칸오일은 예를 들면 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 프로폭시아세틸, 부톡시아세틸, 메톡시프로피온일, 에톡시프로피온일, 프로폭시프로피온일 또는 부톡시프로피온이고 ; 히드록시알칸오일은, 예를 들면, 히드록시아세틸, 히드록시프로피온일 또는 히드로시부티릴이며; 아릴옥시알칸오일은 예를 들면, 펜옥시아세틸, 펜옥시프로피온일 또는 펜옥시부티릴이고 ; 할로알칸오일은 예를 들면 브로모아세틸, 클로로아세틸,브로모프로피온일, 클로로프로피온일, 브로모부티릴 또는 클로로부티릴이며 ; 알킬티오는 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오 또는 t-부틸티오이며 ; 알킬술폰일은, 예를 들면, 메틸술폰일, 에틸술폰일, 프로필술폰일, 이소프로필술폰일, 부틸술폰일, 이소부틸술폰일 또는 t-부틸술폰일이고 ; 할로술폰일은, 예를 들면, 클로로술폰일, 브로모술폰일 또는 요오드술폰일이며 ; 치환술파모일은, 예를 들면, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 디프로필술파모일, 디부틸술파모일, 피페리디노술포일 또는 모르폴리노술폰일이며; 알킬술핀일은, 예를 들면, 페닐술폰일 또는 나프틸술폰일이고; 아실아미노는 예를 들면, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노 또는 벤조일아미노이며; 알콕시카르보닐은 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐이고 ; 치환 카바모일은 예를 들면, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일 또는 피페리디노카르보닐이고 ; 치환 아미노는 예를 들면, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노, N-메틸-N-벤질아미노 또는 피페리디노이고 ; 직쇄 알킬렌은 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌 또는 데카메틸렌이며 ; 분지쇄 알킬렌은 예를 들면, 적어도 하나의 바람직하게는 1~4개의 알킬을 치환시킨 프로필렌, 1-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 4-메틸테트라메틸렌, 1,4-디메틸테트라메틸렌, 6-메틸헥사메틸렌 또는 4,4-디메틸테트라메틸렌등이다.

식(Ⅰ)에서 T는 1차 아미노-NH₂, Ra가 알킬(상기와 동일), 시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸), 아릴알킬(상기와 동일) 또는 헤테르아릴알킬(임의로 환원될 수 있다. 예, 피리딜메틸, 푸릴메틸, 티에닐메틸 또는 (1,4-벤조디옥산-2-일)메틸)인 2차 아미노-NHRa, 또는 Rb 및 Rc가 동일 또는 상이하고, 각각은 알킬(상기와 동일), 시클로알킬(상기와 동일), 아릴알킬(상기와 동일), 또는 헤테로아릴알킬(상기와 동일)인 3차 아미노-N(Rb)(Rc)이며, -N(Rb)(Rc)의 좋은 예로 디알킬아미노(예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디헥실아미노, 디옥틸아미노), N-알킬-N-시클로알킬아미노(예, N-메틸-N-시클로프로필아미노, N-메틸-N-시클로헥실아미노, N-메틸-N-시클로펜틸아미노, N-에틸-N-시클로프로필아미노, N-에틸-N-시클로펜틸아미노, N-에틸-N-시클로헥실아미노, N-프로필-N-시클로프로필아미노, N-프로필-N-시클로헥실아미노, N-부틸-N-시클로헥실아미노), N-알킬-N-아릴알킬아미노(예, N-메틸-N-벤질아미노, N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노, N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노, N-에틸-N-벤질아미노, N-에틸-N-(2-페닐에틸)아미노, N-프로필-N-벤질아미노, N-프로필-N-(2-페닐에틸)아미노, N-부틸-N-벤질아미노, N-부틸-N-(2-페닐에틸)아미노 또는 N-알킬-N-헤토로아릴알킬아미노(예, N-메틸-N-피리딜메틸아미노, N-메틸-N-티에닐아미노, N-메틸-N-푸릴메틸아미노, N-에틸-N-피리딜메틸아미노, N-에틸-N-티에닐아미노, N-에틸-N-푸릴메틸-아미노, N-메틸-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노)이고, 또는 인접 질소원자와 함께 Rb 및 Rc가 하기식의 고리 아미노를 이룬다.

식중, q는 1~4의 정수이고, Z는 메틸렌, 산소원자, 황원자 또는 N-R⁵이다. 치환체 V는 수소, 히드록실, 아미노, 카바모일, 모노 또는 디-치환아미노(예, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 아닐리노, N-아세틸아닐리노, N-프로피온일아닐리노 또는 피롤리디닐아닐리노), 시클릭아미노(예, 피롤리딘일, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴로노, 티오모르폴리노, 피페라진일, 호모피페라진일, 4-치환-피페라진일 또는 4-치환-호모피페라진일), 아실(상기와 동일), 아릴(예, 페닐, 나프틸), 아릴알킬(상기와 동일), 아릴알킬아미노(예, 벤질아미노, 페닐에틸아미노, 나프틸메틸아미노 또는 나프틸에틸아미노)알킬(상기와 동일), 알콕시(상기와 동일), 히드록시알킬(상기와 동일), 알콕시카르보닐(상기와 동일), 헤테로아릴(예, 피리딜, 티엔닐, 푸릴, 피리미딘일, 1,2-벤조이소티아졸-3-일, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티오펜-3- 또는 4-일, 벤조푸란-3- 또는 4-일, 퀴논일, 이소퀴논일, 벤족사졸-2-일, 피라진일, 피리디다진일, 이미다졸일, 티엔오[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일, 2-옥소-1-벤조이미다졸일, 2-티옥소-1-벤조이미다졸일, 2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일, 히단토인-1-일), 펜옥시알킬(예, 펜옥시에틸, 2-펜옥시에틸, 3-펜옥시프로필), 아닐리노알킬(예, 아닐리노메틸, 2-아닐리노에틸, 3-아닐리노프로필), 알킬아미노알킬(예, N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸), 알칸오일아미노알킬(예, N-아세틸아미노메틸, N-프로피온일아미노메틸, N-부티릴아미노메틸, 2-(N-아세틸아미노)에틸) 또는 비스아릴메틸렌(예, 비스(4-플루오로페닐)-메틸렌, 비스(4-클로로페닐)메틸렌)이고, V는 1~4의 수이다. N-R⁵의 R⁵는 수소, 알킬(상기와 동일), 시아노알킬(예, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸), 히드록시알킬(상기와 동일), 아릴(상기와 동일), 아릴알킬(상기와 동일), 알콕시카르보닐(상기와 동일), 디아릴알킬(예, 디페닐메틸, 비스(4-플루오로페닐)메틸, 2,2-디페닐에틸, 2,2-비스(4-플루오로페닐)에틸), 헤테로아릴(상기와 동일), 헤테로아릴알킬(상기와 동일), 시클로알킬(상기와 동일), 시클로알킬알킬(예, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸), 아실(상기와 동일), 신나밀 또는 아다만탄메틸이다. 식(Ⅰ)의 시클릭 아미노는 고리에 카르보닐기를 함유할 수 있고, 더우기, 아릴(예, 벤젠, 나프탈렌) 또는 헤테로아릴(예, 푸란, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린)과 융합되어 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 프탈이미도 등의 융합 시클릭아미노를 이룬다. 식(2)의 고리 Am은 그 고리에서 아미드 결합을 포함하고, 더우기 산소원자, 황원자, 카르보닐 및/ 또는 N-R⁶(R⁶는 수소, 알킬 또는 페닐이다)을 포함할 수 있다. 그 고리에서 아미드 결합을 갖는 고리 Am은 예를 들면, 티아졸리디논, 이미다졸리디논, 피라졸리디논 또는 피롤리디논을 포함한다. 게다가, 고리 Am은 5~7원 포화 또는 불포화 고리와 융합되어 예를 들면, 2-옥소-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-스피로-4'-피페리디노를 이룬다.

상기 정의에서, 각 (헤테로) 방향족 고리 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 1~3 치환체(예, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 히드록실, 알킬, 알콕시, 또는 알켄일)로 치환될 수 있다.

식(Ⅰ)의 화합물의 약학적 허용 가능한 부가염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, p-톨루엔술폰에이트, 벤젠술폰에이트, 메탄술폰에이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 또는 옥살레이트를 포함한다. 본 발명은 또한 식(Ⅰ)의 화합물의 히드레이트 및 솔베이트를 포함한다.

비대칭 탄소원자를 갖는 식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ-a)~식(Ⅱ-e)의 화합물을 라세미체 또는 광학적 활성 이성질체로 제조할 수 있으며, 적어도 2비대칭원자를 갖는 화합물은 각각의 디아스테레오머(diastereomer) 또는 그것의 혼합물로 수득될 수 있다.

본 발명은 그것의 혼합물 및 각각의 이성질체를 포함한다. 더우기, 본 발명은 또한 스테레오머(stereomers)도 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 T는 Ra가 1~3 치환체로 임의 치환된 헤테로아릴알킬인 -NHRa이거나 -N(Rb)(Rc)에서 Rb와 Rc가 동일 또는 상이하고 각각 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 -N(Rb)(Rc)이거나, 또는 인접 질소원자와 함께 Rb 및 Rc가 하기식의 고리 아미노를 이루는 -N(Rb)(Rc)이 T인 식(Ⅰ)의 화합물이다 :

상기 식중, q는 1~4의 정수, Z는 메틸렌 또는 N-R⁵(R⁵는 아릴, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬 또는 아실)이며, 치환체 V는 수소, 히드록실, 카바모일, 시클릭아미노, 아릴, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴 또는 비스아릴메틸렌이고, V는 1~4의 수이다. 식(1)의 시클릭 아미노는 그 고리에 카르보닐기를 포함할 수 있고 더우기 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 식(2)의 고리 Am은 고리에 아미드 결합을 함유하고 더우기 황원자 및/또는 N-R⁶(R⁶는 페닐기이다)를 함유할 수 있다. 더우기, 고리 Am은 5원~7원 포화 또는 불포화 고리와 융합될 수 있다. 상기 정의에서, (헤테로) 방향족 고리 및 헤테로시클릭 고리는 1~3 치환체로 임의 치환될 수 있다.

T의 바람직한 정의한 하기식의 고리 아미노이다 :

식중 Z는 N-R⁵(R⁵는 피리미딘일 또는 치환피리미딘일이다)이고, 치환체 V는 수소이고, q는 2, 즉 식(1)은 하기식으로 나타낸다 :

상기식중, R^3´는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.

E¹, E²및 E³의 바람직한 정의는 R¹과 R²는 상기 정의와 같고, 바람직하게는 그것들이 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 포르밀, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아실, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알칸오일, 알콕시알칸오일, 히드록시알칸오일, 아릴옥시알칸오일 또는 할로알칸오일인 E¹은 C-R¹이며, E²는 C-R²이고, E³는 황원자이다.

A, B 및 n의 바람직한 정의는 A와 B는 카르보닐이고 n은 1 또는 2이거나 A와 B중 하나는 존재치 않고 나머지 하나는 카르보닐이고 n은 2 또는 3이고, 보다 바람직하게는 A와 B중 하나는 존재하지 않고 나머지 하나는 카르보닐이고 n는 2이다.

Q의 바람직한 정의는 1~10 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고, 보다 바람직한 Q는 1~8 탄소원자를 갖는 알킬렌이다.

D의 보다 바람직한 정의는 -CH₂-이다.

본 발명은 또한 하기 식의 화합물 또는 약학적 허용 가능한 그것의 산부가염을 제공한다 ;

식중, R¹및 R²는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록실, 포르밀, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아랄킬, 아실, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알칸오일, 알콕시알칸오일, 히드록시알칸오일, 아릴옥시알칸오일 또는 할로알칸오일이고, R^3´는 특허청구 범위의 제6항에서 정의한 바와 같고, A 및 B는 카르보닐기, 또는 A 및 B중 하나는 존재하지 않고 나머지 하나는 카르보닐기이며, A 및 B가 카르보닐기일때 n'은 2 또는 3이며, 다른 경우에는 n'는 3 또는 4이고, Q는 1~10 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이다.

본 발명은 더우기 하기식의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다 :

식중에서, R¹,R², 및 R^3'는 상기 정의와 같고, t는 1~8의 정수이고, A가 존재하지 않을때, B가 카르보닐기이고, A가 카르보닐기일때는, B가 존재하지 않는 조건으로 A 및 B는 존재하지 않거나 카르보닐기이다.

본 발명은 더우기 T가 하기식의 기인 식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적 허용 가능한 그것의 산부가염을 제공한다 :

식중, Z는 메틸렌, 또는 N-R⁵(N⁵는 아릴, 디아릴알킬, 헤테로알릴(단 피리미딘일 제외), 헤테로아릴알킬 또는 아실)이고, 치환체 V는 수소, 히드록실, 카바모일, 시클릭아미노, 아릴, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴 또는 비스아릴메틸렌이고, V의 수는 1~4이고, q는 2이며, 상기 정의에서 (헤테로) 방향족 고리 및 헤테로시클릭 고리는 1~3 치환체로 임의 치환될 수 있다.

식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 2-브로모-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-메틸-5[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-에틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-아세틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-(1-히드록시에틸)- -5-[4-(4-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[4-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[4-[(1,4-벤조디옥산-2-일)메틸아미노]부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2,3-디히드로-4-[4-4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 7-브로모-2,3-디히드로-4-[4-4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온,7-아세틸-2,3-디히드로-4-[4-4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 7-에틸-2,3-디히드로-4-[4-4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 4-[4-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온,5-[4-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸-1-피페라진일-부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오-[3,2-c]아제핀-4-온, 2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4,6-디온, 7-메틸-4-(4-[4-(2-피리미딘일)1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-4H-티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-3, 5-디온,5-[4-(4-(3-플루오로메틸페닐-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[4-(4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[4-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일)부틸]2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일)부틸]-7-메틸-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 및 4-[4-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸렌)피페리디노)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 또는 약학적 허용 가능한 그것의 산부가염이다.

식(Ⅰ)의 보다 바람직한 화합물은 2-브로모-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-에틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-아세틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-(1-히드록시에틸)- -5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 7-브로모-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-티엔오[3,2-f]-1,4-타아제핀-5(4H)-온, 7-아세틸-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5-4(H)-온, 7-에틸-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4,6-디온, 7-메틸-4-[4-(2-피라미딘일)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-4H-티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-3,5-디온, 또는 약학적으로 허용 가능한 그것의 산부가염이다.

본 발명의 바람직한 중간체는, E¹은 C-R', E²는 C-R²이고 E³는 황원자인 하기식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 중간체들이다 :

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

본발명은 식(Ⅰ)의 융합된 티오펜 화합물 또는 그것의 약학적 허용 가능한 산 부가염과 약학적 담체로 구성되는 약학적 조성물, 특히 항불안제, 항정 신병약 또는 순환계의 질병 치료제를 제공한다.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기에 기술한다 :

제법 (1)

식(Ⅰ)의 화합물을 식(Ⅱ-a)의 화합물과 식(Ⅲ)의 화합물 또는 그것의 산부가염과 반응시켜 합성한다 :

H - T (Ⅲ)

식중 T는 상기 정의와 같다.

그 반응은 20℃~150℃에서 30분~30시간 동안 적당한 산 스케빈저(scabenger)(예, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨)의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세톤 등의 불활성 용매 속에서 수행한다.

식(Ⅱ-a)의 화합물 속의 X가 히드록실일때에는, 그 반응은 20℃~150℃에서 30분~5시간 동안 아미노스포늄 시약(N,N-메틸-페닐아미노트리페닐포스포늄요오드)의 존재하에서 디메틸포름아미드 또는 벤젠 등의 적절한 불활성 용매속에서 수행한다.

제법 (2)

식(Ⅰ)의 화합물 식(Ⅳ)의 화합물과 식(Ⅴ)의 화합물 또는 그것의 산부가염과 반응시켜 합성한다 :

X - Q - T (Ⅴ)

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

이 반응을 제법(Ⅰ)과 동일한 조건하에서 수행한다.

제법 (3)

식(Ⅰ)의 화합물을 식(Ⅱ-b)의 화합물과 식(Ⅲ)의 화합물의 환원성 아미노화 반응으로 제조된다.

그 반응은 1~24시간 동안 0℃ 내지(사용된 용매의) 끓는점에서 적절한 환원제(예, 소듐 브로히드로이드, 소듐 시아노보로히드라이드)의 존재하에 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 알콜 용매속에서 수행한다.

식(Ⅰ)의 화합물에서, 예를 들면 식(Ⅰ')의 화합물은 하기 방법들에 의하여 합성된다.

식중, R²는 아실 또는 아실에서 유도된 기이고 다른 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (4)

R²가 아실인 식(Ⅰ')의 화합물을, 10℃~150℃에서 탈수제(예, 폴리프로포르산, 포스포러스 펜톡사이드)의 존재하에서 벤젠 또는 톨루엔 등의 적절한 불활성 용매속에서 또는 용매 없이 하기식(Ⅵ)의 화합물을 하기식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜서 합성한다.

식중, R⁴는 알킬, 아릴, 할로알킬, 피리딜, 티에틸 또는 푸릴이고, 다른 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (5)

R²가 아실인 식(Ⅰ')의 화합물을, -10℃~100℃에서 30분~5시간 동안 적절한 루이스산(예, 염화주석, 염화철, 염화알루미늄, 염화아연)의 존재하에서 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 티클로로메탄 또는 디클로로에탄 등의 적절한 불활성 용매속에서 식(Ⅵ)의 화합물을 하기식(Ⅶ)과 반응시켜서 합성한다.

R⁴COZ (Ⅷ)

제법 (6)

R²는 알킬, 아랄킬 또는 1-히드록시알킬인 식(Ⅰ')의 화합물은 식(Ⅸ)와 소듐보로히드라이드, 리튬알루미늄히드라이드 또는 트리에틸실란 등의 환원제와 반응시키거나, 또는 적절한 촉매(예, 플라티늄디옥사이드, 팔라듐, 로듐)의 존재하에서 촉매 환원 반응을 시켜 합성한다.

이 반응을 -10℃~150℃에서 적절한 용매(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세트산)속에서 수행하며 식(Ⅹ)의 화합물을 합성한다.

식중, R⁵는 알킬, 아랄킬 또는 아릴이고, Y는 -CH(OH)- 또는 -CH₂-이며 다른 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (7)

R²는 아실옥시알칸오일인 식(Ⅰ')의 화합물은 식(XI )와 식(Ⅶ)의 화합물의 금속(예, 나트륨, 칼륨, 리튬)염과 반응시켜 합성한다.

이 반응은 실온 내지 150℃에서 1~20시간 동안 클로포름, 메틸렌클로라이드, 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸 포름아미드 등의 적절한 불활성 용매 속에서 수행시켜 식(XⅡ )의 화합물을 수득한다.

식중, p는 1~4의 정수이고, 다른 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (8)

R²가 알콕시알칸오일 또는 아릴옥시알칸오일인 식(Ⅰ')의 화합물은 식(XI)의 화합물을 식(XIII )의 화합물의 금속(예, 나트륨, 칼륨, 리튬)염과 반응시켜 합성된다.

이 반응은 실온 내지 150℃에서 1~20시간 동안 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 불활성 용매 속에서 수행하며 식(XⅣ)의 화합물을 수득한다.

식중, R⁶는 알킬 또는 아릴이고 다른 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (9)

R²가 히드록시알칸오일옥시인 식(Ⅰ')의 화합물은 식(XⅡ)의 화합물을 가수분해시켜 합성한다.

이 반응은 -10℃~150℃에서 1~20시간 동안 산의 수용액(예, 염산, 황산, 인산, 질산) 또는 알칼리(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 탄산칼륨)의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 물 등의 적절한 불활성 용매속에서 수행시켜 식(XⅤ)의 화합물을 수득한다.

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (10)

R²가 아실옥시알킬 또는 알콕시알킬인 식(Ⅰ')의 화합물은 제법에서 수득된 식(XⅥ )의 화합물과 식(XⅦ )의 화합물은 반응시켜 합성한다.

이 반응은 실온 내지 150℃에서 1~20시간 동안 산스케빈저(예, 소듐히드라이드, 소듐아미드, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨)의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔 등의 적절한 불활성 용매 속에서 수행하여 하기식(XⅧ )의 화합물을 수득한다.

식중, R⁷은 알킬이고, R⁸은 아실 또는 알킬이고 다른 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (11)

R²가 히드록시술폰일 또는 할로술폰일인 식(Ⅰ')의 화합물은 황산 또는 할로 술폰산과 식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜 합성한다.

이 반응은 -10℃~100℃에서 벤젠 또는 톨루엔 등의 적절한 불활성 용매속에서 또는 용매없이 수행하여 식(XⅨ)의 화합물을 수득한다.

식중, W는 히드록실 또는 할로겐이고 다른 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (12)

R²가 술파모일 또는 치환-술파모일인 식(Ⅰ')인 화합물을 식(XⅨ )의 화합물과 식(XX )의 화합물을 반응시켜 합성한다.

이 반응은 -10℃ 내지 150℃에서 1~20시간 동안 바람직하게는 산스케빈저(예, 소듐히드라이드, 소듐아미드, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 수한화칼륨, 수산화나트륨)의 존재하에서 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔 등의 적절한 불활성 용매 속에서 수행하여 하기식(XXI)의 화합물을 수득한다.

HN(R¹⁰)(R¹¹) (XX)

식중, R¹⁰과 R¹¹은 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고, 다른 기호는 상기 정의와 같다.

상기 언급된 제법(4)~(12)는 또한 식(Ⅰ')외의 식(Ⅰ)의 화합물(식중, E¹=C-R¹, E²=황원자, E³=C-R²; 또는 E¹=황원자, E²=C-R¹, E³=C-R²)의 합성에도 적용가능하다.

제법(13)

T가 아미노기(-NH₂)인 식(Ⅰ)의 화합물은 상기 제법에서 수득된 식(Ⅰ-a)의 화합물을 20℃∼150℃에서 1∼20시간 동안 히드라진히드레이트의 존재하에 불활성 용매(예, 메탄올)속에서 반응시켜 합성한다.

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (14)

T가 아미노기(-NH₂)인 식(Ⅰ)의 화합물은 0℃~(사용용매의) 끓는점에서 1~24시간동안 라니니켈(Raney nickel)등의 니켈촉매의 존재하에서 식(Ⅱ-c) 또는 (Ⅱ-e)의 화합물을 불활성 용매(예, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 저급알콜, 물, 아세트산, 테트라히드로푸란, 디옥산)속에서 반응시켜 합성한다.

제법 (15)

T가 아미노기(-NH₂)인 식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅱ-d)의 화합물을 0℃~100℃에서 1~24시간동안 브롬과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에서 불활성 용매(예, 물)속에서 반응시켜 합성한다.

합성중간체인 식(Ⅱ-a)의 화합물은 새로운 화합물이며 하기의 제법에 의해 제조된다.

제법 (16)

식(Ⅱ-a)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물을 식(XXⅡ)의 화합물과 반응시켜 합성한다.

X¹-Q-X²(XXⅡ)

식중, X¹및 X²는 두 X¹및 X²가 동시에 히드록실기가 아닌 조건으로 히드록실 이거나 히드록실에서 유도된 반응성 원자 또는 기(예, 할로겐, 메탄술폰일옥시, 파라톨루엔술폰일옥시)이고 Q는 상기 정의와 같다.

이 반응은 -20℃~150℃에서 30분~5시간 동안 적절한 염기(예, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐히드라이드, 포타슘히드라이드, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨)의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 등의 적절한 불활성 용매 속에서 수행한다.

합성 중간체인 식(Ⅱ-B)의 화합물은 새로운 화합물이고, 하기의 저법에 의해 제조된다.

제법 (17)

식(Ⅱ-b)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물을 식(XXⅢ)의 화합물과 반응시키거나, 보다 바람직하게는 유기 화학의 종래의 방법으로 화합물(XXⅢ)의 카르보닐기를 보호하여 식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킨 뒤 그 보호기를 제거하여 양호한 수득률로 목적 화합물을 수득한다.

X³-Q-COR⁴(XXⅢ)

식중, X³는 염소, 브롬, 요오드, 메탄술폰일옥시 또는 p-톨루엔술폰일옥시 등의 제거 가능한 기호이고 다른 기호는 상기 정의와 같다.

이 반응은 -20℃~150℃에서 30분~5시간 동안 적절한 염기(예, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐히드라이드, 포타슘히드라이드, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨)의 존재하에서 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 도는 아세토니트릴 등의 적절한 불활성 용매속에서 수행한다.

R²가 아실, 알킬, 아랄킬, 1-히드록시알킬, 아실옥시알칸오일, 알콕시알칸오일, 아릴옥시알칸오일, 히드록시알칸오일, 아실옥시알칸오일, 알콕시알킬, 히드록시술폰일, 할로술폰일, 아미노술폰일 또는 치환-아미노 술폰일인 합성 중간체를 상기 언급된 제법(4)~(12)를 식(Ⅱ-a)의 화합물에 적용하여 제조할 수 있다. 제법(4)~(12)를 또한 식(Ⅱ-b)의 합성 중간체 화합물에 적용할 수 있다.

합성중간체인 식(II-c), (II-d) 및 (II-e)의 화합물들은 새로운 화합물이고, 하기 제법들에 의해 제조된다.

제법 (18)

식(Ⅱ-c)의 화합물은 식(XXⅣ)의 화합물과 식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 합성된다.

이 반응은 -20℃~150℃에서 30분~5시간 동안 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 소듐히드라이드, 포타슘히드라이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨)의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔 또는 아세토니트릴 등의 적절한 불활성 용매속에서 수행한다.

X³-Q-CN (XXⅣ)

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (19)

식(Ⅱ-d)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물을 식(XXV)의 화합물과 반응시켜 합성한다.

이 반응은 제법(18)과 동일한 조건하에서 수행된다.

X³-Q-CONH₂(XXⅤ)

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (20)

식(Ⅱ-e)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물을 식(XXⅥ)의 화합물과 반응시켜 합성한다.

이 반응은 제법(18)과 동일한 조건에서 수행한다.

X³-Q-NO₂(XXⅥ)

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (21)

A,B 둘다 카르보닐기인 식(Ⅰ)의 화합물은, 예를들면, 식(XXⅦ)의 화합물을 식(XXⅧ)의 화합물과 탈수 반응을 시켜서 합성한다.

식중, 각 기호는 정의와 같다. 이 반응은 20℃ 내지 사용용매의 끓는 점에서 30분~10시간 동안 적절한 불활성 용매(예, 아세트산무수물, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란)속에서 수행된다.

제법 (22)

식(XXⅦ)의 화합물은 새로운 것이며, 예를들면, 식(XXⅨ)의 화합물과 오존을 반응시킨 뒤, 산화처리하여 수득된 그 결과 화합물(식(XXX)을 탈수제(예, 포스포러스펜톡사이드, 디시클로헥실카르보디이미드, N, N-카르보닐디이미다졸, 산무수물, 산할라이드, 벤젠술폰일 클로라이드)와 고리닫힘 반응을 시켜 합성한다.

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

식(XXⅨ)의 화합물과 오존과의 반응은 -20℃~150℃에서 30분~10시간 동안 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 테트라히드로푸란 등의 적절한 불활성 용매에서 수행된다.

식(XXX)의 화합물과 탈수제와의 반응은 10℃~150℃에서 30분~10시간 동안 적절한 불활성 용매(예, 에테르, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란) 속에서 또는 용매없이 수행된다.

제법 (23)

식(XXⅦ)의 화합물은 또한 예를들면, 식(XXXⅠ)의 화합물을 빌스메이어 반응 또는 그와같은 반응에 의하여 포름일기를 도입시키고 식(XXXⅡ)의 화합물의 포름일기를 유기화학에서 사용된 종래의 방법에 의하여 산화시킨 뒤 상기 제법(23)과 동일한 방법에 따라 식(XXX)의 결과 화합물을 처리하여 합성한다.

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

D는 S(0)m이고 A는 존재하지 않을때, B는 카르보닐일이거나 또는 A가 카르보닐일때, B는 존재하지 않는 식(Ⅳ)의 화합물은 또한 새로운 것이고, 예를들면, 제법(24) 또는 (25)에 의하여 합성된다.

제법 (24)

식(XXXⅢ)의 화합물의 슈미트 자리 옮김반응을 포함하는 제법.

이 반응은 0℃~150℃에서 30분~10시간 동안 적절한 산(예, 트리플루오로아세트산, 다중인산, 황산)의 존재하에서 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 또는 벤젠 등의 불활성 용매 속에서 또는 용매없이 소듐아지드와 반응시켜 수행한다.

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (25)

식(XXXⅣ)의 화합물의 베크만 자리옮김을 포함하는 제법

이 반응은 0℃~150℃에서 30분~10시간 동안 적절한 산(예, 다중인산, 황산, 인산, 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드, 포스포러스 펜톡사이드)의 존재하에서 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디에틸에테르 등의 적절한 용매속에서 또는 용매없이 수행한다.

식중, R¹³은 수소, 알킬, 메탄술폰일기, 또는 파라톨루엔 술폰일기이고 다른 기는 상기 정의와 같다.

제법 (26)

제법(13)에서 사용되는 식(Ⅰ-a)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물을 식(XXXV)의 화합물과 반응시켜 합성한다.

그 반응은 제법(18)과 동일한 조건에서 수행한다.

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (27)

A 및/또는 B가 티오카르보닐기인 식(Ⅰ)의 화합물은 A 및/또는 B가 카르보닐기인 식(Ⅰ)의 화합물을 티오화제와 반응시켜 합성한다. 그 티오화제는 포스포러스펜타술파이드, 라웨손 시약[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드]등을 포함한다. 그 반응은 30℃~100℃에서 불활성 용매(예, 피리딘, 디메틸아닐린, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디옥산 또는 그것의 혼합용매)속에서 일반적으로 수행한다.

제법 (28)

R¹및/또는 R²가 아실아미노인 식(Ⅰ)의 화합물은 R¹및/또는 R²가 아미노인 화합물의 잘 알려진 아실레이션 반응에 의해, 또는 R¹및/또는 R²가 아실인 식(Ⅰ)의 화합물을 히드록시아민과 1차적으로 반응시킨 뒤 그 수득된 옥심 화합물은 베크만 자리 옮김 반응을 시키거나, 또는 R¹및/또는 R²가 아실인 식(Ⅰ)의 화합물의 슈미트 자리 옮김 반응에 의하여 합성될 수 있다.

옥시 화합물을 합성하는 제법은 R¹및/또는 R²가 아실인 식(Ⅰ)의 화합물을, 실온 내지(사용용매의) 환류온도에서 염기(예, 탄산칼륨, 탄산수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸렌)의 존재하에서 적절한 불활성 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올)속에서 히드록시아민히드로클로라이드와 반응시켜 수행한다.

베크만 자리 옮김 반응은 60℃~120℃에서 다중인산에서 상기 옥심 화합물을 반응시켜서 수행한다.

슈미트 자리 옮김 반응은 0℃~100℃에서 다중인산 또는 황산에서 R¹및/또는 R²가 아실인 식(Ⅰ)의 화합물과 소듐아지드를 반응시켜 수행한다.

제법 (29)

식(Ⅰ)의 화합물은 식(XXXⅥ)의 화합물을 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 합성한다.

이 반응은 50℃~150℃에서 1~10시간 동안 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 적절한 불활성 용매속에서 수행한다.

식중, R¹⁴는 알킬이고, X⁴는 할로겐이고 다른 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (30)

식(XXXⅥ)의 화합물은 T가 3차 아미노기인 식(Ⅰ)의 화합물과 식(XXXⅦ)를 반응시켜 합성할 수 있다.

이 반응은 -20℃내지(사용용매의) 환류온도에서 10분~5시간 동안 적절한 불활성 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름 아미드, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴)속에서 수행한다.

R¹⁴X⁴(XXXⅦ)

식중, 각 기호는 상기 정의와 같다.

제법 (31)

T가 -NH₂인 식(Ⅰ)의 화합물은 식(XXXⅧ)의 화합물과 반응하여 T가 -NHR¹⁵또는 -N(R¹⁵)(R¹⁵)인 식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.

이 반응은 0℃ 내지(사용용매의) 끓는점에서 적절한 산 스케빈저(예. 트리에틸아민, 탄산수소화나트륨, 탄산수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수한화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에서 적절한 불활성용매(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔)속에서 수행된다.

더우기, T가 -NHR¹⁵인 식(Ⅰ)의 화합물을 식(XXXⅨ)의 화합물과 반응시켜 T가 -N(R¹⁵)(R¹⁶)인 식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.

이 반응은 상기와 동일한 조건하에서 수행한다.

R¹⁶X³(XXXⅨ)

R¹⁵X³(XXXⅧ)

식중, R¹⁵, R¹⁶은 알킬 또는 아릴알킬이고 X³는 상기 정의와 같다.

제법 (32)

T가 -NH₂인 식(Ⅰ)의 화합물을 식(XXXX)와 반응시켜 하기식의 화합물을 수득한다.

식중, Ⅰ및 j는 각각 1~3의 정수이고, j는 산소원자, 황원자, CH-R¹⁷또는 N-R¹⁷(R¹⁷은 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴)이고 X³및 다른 기호는 상기 정의와 같다.

이 반응은 0℃(사용용매의) 끓는점에서 적절한 산 스케빈저(예, 트리에틸아민, 탄산수소화나트륨, 탄산수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨)의 존재하에서 적절한 불활성 용매(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔)속에서 수행한다.

이와같이 수득된 본 발명의 화합물은 재결정 또는 관 크로마토그래피 등의 종래의 방법으로 석출·정제할 수 있다.

수득된 화합물이 라세미체일때는, 예를 들면 그것을 광학적 활성산으로 염분별 재결정으로, 또는 광학적 활성 담체로 채운 관을 통하여 원하는 광학적 활성 이성질체를 분리할 수 있다. 개개의 부분입체 이성질체(diastereomers)는 분별 재결정 또는 크로마토그래피 등의 방법으로 분리할 수 있다. 그러한 화합물을 광학적 활성 출발 재료를 사용하여 수득할 수 있다. 더욱이 그 부분입체 이성질체는 재결정화, 관 크로마토그래피 또는 그와 같은 방법에 의해 분리될 수 있다.

하기의 실험들은 식(Ⅰ)의 화합물의 강력한 약학적 활성을 예시한다.

실험 1 : 세로토닌 1A(5-HT_1A) 수용체의 친화성

[³H-8-히드록시-2-디프로필아미노테트랄린(³H-8-OH-DPAT) 결합 시험]

조 시냅토솜(synaptosome) 분설 및 결합분석물(binding assay)의 제조는 Hall et al. 이 신경화학저널 vol. 44, p. 1685, 1985에 보고된 방법에 따라 수행한다. 쥐를 해부한 냉동해마를 얼음-냉각된 50mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.4)의 40용적속에 균질화한다. 그리고, 그 현탁액을 0℃, 10분간 500×g로 원심 분리한다. 그 상징액은 0℃, 20분간 40,000×g로 원심분리하고, 그 결과 환약을 상기 완충용액의 40용적속에 균질화하고, 37℃ 10분간 배양한다. 반응종료 후, 그 현탁액을 상기 완충용액 40용적속의 재 현탁액으로 2회 세척하고, 원심분리법 처리후 다음 분석물용 1mM 염화망간을 함유하는 얼음-냉각된 50mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4)속에 최종적으로 현탁한다.

시탭토솜막 용액의 부분표본(900㎕)에 말기농도 0.2nM에서 50㎕의 트리리 에티드(tritiated) 8-OH-DPAT 용액과 시험 화합물 용액 50㎕ 또는 그것의 매질 50㎕를 첨가하고, 37℃에서 10분간 배양한다. 그런다음, 그 혼합물에 50㎖의 얼음-냉각된 50mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4)를 첨가하고 신속하게 와트만 GF/B(whatman GF/B) 여과기를 통해 여과한 뒤 5㎖의 동일 완충액으로 2회 세척한다. 여과기에 잔존하는 잔액의 방사성을 액체 신틸레이션 계수기(scintillation counter)로 측정한다. 10^-5M 세로토닌(5-HT) 존재하에 비특이적 결합이 결정된다. 시험 화합물의 50% 억제 농도(ⅠC₅₀)가 그래프에 의하여 결정되고, 억제 상수(Ki값)는 계산된다. 이 결과를 표 A에 요약하였다.

실험 2 : 세로토닌 2(5-HT₂) 수용체의 친화성

[³H-케탄세린 결합 시험]

조 시냅토솜분설과 결합분석물 제조는 Leysen et al. 이 분자 약리학 vol. 21, p. 301, 1981에 보고된 방법에 따라 수행한다.

쥐에서 해부된 냉동 대뇌피질을 얼음 냉각된 0.23M 수크로스 용액의 30용적에 균질화한 뒤 그 현탁액을 10분간 10℃에서 1000×g로 원심분리한다. 그 상징액을 0℃에서 20분간 40,000×g로 원심분리 한 뒤 그 결과 환약을 얼음·냉각된 50mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.7)의 30vol. 속에 균질화한 뒤 37℃에서 10분간 배양을 한다. 그 현탁액을 20분간 0℃에서 다시 40,000×g로 원심분리한다. 그 결과 환약을 상기 완충액의 100용적에 균질화하면 다음 분석물용 시냅토솜막 용액으로 제공 되어진다.

시냅토솜막 용액의 부분표본(900㎕)에 말기농도 0.2nM에서 50㎕의³H-케탄세린 용액과 50㎕의 시험 화합물 용액 또는 50㎕의 그것의 매질을 첨가하고 37℃에서 20분간 배양한다. 반응 완결후, 그 혼합물을 신속하게 와트만 GF/B 여과기로 진공여과한다. 여과기를 상기 완충액 5㎖로 3회 세척한 후 여과기에 잔존하는 잔액의 방사성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다. 10μM의 미안세린의 존재하에 비특이적 결합이 결정된다. 시험화합물의 50% 억제농도(ⅠC₅₀)가 그래프에 의하여 결정되고, 억제 상수(Ki값)는 계산도니다. 그 결과를 표 1에 요약하였다.

실험 3 : 도파민 2(D₂) 수용체의 친화성

(³H-스피페론 결합 시험)

존 스냅토솜분설과 결합 분석물 제조는 Ⅰ.Creese et al. 이 약리학저널 vol. 46, p. 377,1977에 보고된 방법에 따라 수행한다. 쥐에서 해부한 냉동선조체를 얼음-냉각 50mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.7)의 100vol. 속에서 균질화한 두 그 현탁액을 10분간 0℃에서 500×g로 원심분리한다. 그 상징액을 0℃에서 15분간 50,000×g로 원심분리하고 그 결과 환약을 상기 완충용액의 100용적에 균질화한 뒤 그 현탁액을 15분간 0℃에서 50,000×g로 재 원심분리한다.

그 결과 환약을 120mM 염화나트륨, 5mM 염화칼륨, 2mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 0.1% 아스코브산과 10μM 파르길리늘 함유하는 50mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.1)의 150용적에 균질화한다. 그 현탁액을 37℃에서 10분간 배양하면 다음 분석물용 시냅토솜막 용액으로 제공되어진다.

시냅토솜막용액의 부분표본(900㎕)에 말기농도 0.2nM에서 50㎕의 3H-스피페론 용액과 50㎕의 시험화합물 용액 또는 50㎕의 그것의 매질을 첨가하고 37℃에서 20분간 배양한다. 반응완결후, 그 혼합물을 신속하게 와트만 GF/B 여과기로 진공여과 한다. 그 여과기를 상기 완충액 5㎖로 3회 세척한후 여과기에 잔존하는 잔액의 방사성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다. 10μM의(±)-술피리드 존재하에 비특이적 결합이 결정된다. 시험화합물의 50% 억제농도(ⅠC₅₀)가 그래프에 의하여 결정되고 억제 상수(Ki값)는 계산된다. 그 결과를 표 1에 요약하였다.

[표 1]

실험 4 : 불안완화효과(보겔 형 갈등시험)

이 시험은 Vogel et al. 법에 따라서 수행한다. 위스타르 주(Wistar rat)를 시험전에 72시간 동안 물을 먹지 못하게하여 사용한다. 그 쥐를 플렉시글라스 갈등 시험 상자(plexiglas conflict test box)(밝은 구획 : 38×38×20㎝, 어두운 구획;10×10×20cm)속에 놓는다. 스테인레스 강철 주둥이가 있는 물병을 외부 중앙에 맞추어 그 주둥이를 격자 마루(grid floor)의 10㎝ 높이에 있는 그 상자속으로 3㎝를 내민다.

드리코미터 회로(drinkometer circuit)(오하라 Inc., 니혼 코덴)를 주둥이에 연결하고 핥은 횟수를 계수한다. 쥐가 매 20번째 핥을때마다 한번의 전기충격(0.2-0.3mA, 0.3sec)이 가해지는 장치속에 쥐를 놓는다. 첫번째 전기 충격을 받은 후, 그 다음의 3분의 시험기간 동안 받은 충격수가 기록된다. 시험 화합물을 시험 1시간전에 경구투약한다. 최소 유효 복용량(MED)은 0.5% MC-처리(조절)와 처벌 받은 응답을 치효하는 시험약(1원 ANOVA test : P<0.05)간의 통계적으로 유의성 있는 차이를 주는 최소 복용량으로 정의한다. 그 결과를 표 b에 요약한다.

[표 b]

실험 5 : 독성

모든 ddY 숫쥐들이 본 발명의 시험화합물의 하기 경구 투약(1000㎎/㎏)과 복강내 투약(300㎎/㎏)후 생존하였다.

여러 약리학적 실허 결과로부터, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 세로토틴 1A(5-HT_1A), 세로토닌 2(5-HT₂) 및/또는 도파민 2(D₂) 수용체에 높은 친화성을 갖는다. 그들중 5-HT_1A수용체에 대한 선택적 고친화성을 갖는 화합물이 추체외로계(EPS)에 보다 적은 부작용을 갖는 강력한 항불안제로서 유용하다. D₂수용체 뿐만아니라 5-HT_1A및 5-HT₂수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 화합물은 환각, 망상 또는, 수의 운동흥분 예를 들면 EPS등의 포지티브 증후 뿐만 아니라 냉담, 의력상실 또는 인식질병 등의 네가티브 증후에 유효한 부작용이 감소된 항정신 병약으로 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 또한 5-HT_1A수용체와 상호 작용하여 동맥압을 저하시키고 심박수를 감소시키는 항고혈압제 등의 순환계 질병의약으로 사용될 수도 있다.

본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물들을 약학적으로 사용시에, 그 화합물과 부형제, 담체, 희석제 등의 적당한 약리학적 허용가능한 부가물의 치료 유효량을 혼합하여 정제, 캡술, 과립, 시럽, 주사제, 좌약, 분산성분말 또는 그와 같은 것등으로 공식화하여 상기 언급된 형태로 투약한다. 복용량은 일반적으로 성인의 경우 1일 약 5~500㎎을 1회에 또는 경구 투약시는 수회에 나누어 복용한다.

약학적 조성물의 공식에 :

식(Ⅰ)의 화합물 10㎎을 함유하는 정제는 다음 조성으로 제조할 수 있다.

화합물(Ⅰ) 10.0㎎

락토오스 58.5㎎

옥수수녹말 25.0㎎

결정성 셀룰로스 20.0㎎

폴리비닐 피롤리돈 K-30 2.0㎎

탤크 4.0㎎

스테아르산마그네슘 0.5㎎

120.0㎎

화합물(Ⅰ)을 아토마이저(atomizer)로 분쇄하여 미세분말(평균 입자크기 : 10μ미만)로 만든다.

그 화합물(Ⅰ)의 미세분말, 락토오스, 옥수수 녹말 및 결정성 셀루로스를 반죽기에 잘 혼합하고 폴리비닐 피롤리돈 K-30으로 제조한 접착풀과 반죽한다. 물기 있는 덩어리를 200매쉬 체로 걸러 50℃의 오븐위에서 건조한다. 3~4%의 수분함량을 함유하는 건조 과립을 24매쉬체내로 강제 통과시킨다. 탤크 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 8mm 직경의 플랫펀치(flat punch)가 있는 순환 정제 제조기를 사용하여 압축하여 정제로 만든다. 본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명되지만 이들실시예에 한하지는 않는다.

[실시예 1]

120㎖ 디메틸포름아미드 속의 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4온 10g의 용액에 얼음냉각하에 교반하여서 8.7g t-부톡시화 칼륨을 첨가하고 그 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한다. 그다음, 그 혼합물에 얼음 냉각하에 4-브로모-1-클로로부탄 9.0㎖를 첨가하고 그 용액을 4시간동안 실온에서 교반한다. 반응 완료후, 2반응 혼합물을 차가운 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한뒤 감압농축한다. 최종 잔액을 용리액으로 클로로포름을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래픽 처리하여 연노랑의 오일(oil) 상태의 5-(4-클로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c] 아제핀-4-온을 수득한다.

[실시예 2]

디메틸포름아미드 70㎖ 속의 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-b]아제핀-4온 7.4g의 용액속에서 t-부톡시화칼륨 6.5g을 얼음 냉각하에 교반하여서 첨가한 뒤 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 그 다음 그 혼합물에 얼음-냉각하에 4-브로모-1-클로로부탄 6.6g을 첨가한 뒤 그 용액을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 반응완료후, 그 반응 혼합물을 차가운 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 농축한다. 그 결과 잔액은 용리액으로 클로로포름을 사용한 실리카겔상 크로마토 그래피 처리하여 연노랑 오일 상태의 4-(4-클로부틸)-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온을 수득한다.

하기 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 3]

5-(4-클로부틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c] 아제핀-4-온

[실시예 4]

4-(4-클로로부틸)-2-메틸-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b] 아제핀-5-온

[실시예 5]

아세트산 20㎖ 속의 5-(4-클로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 3.0g의 용액에 점적식으로 10분간 아세트산 5㎖속의 브롬 2.0g의 용액을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 그 혼합물을 차가운 불에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압농축하여 연갈색 오일 상태의 2-브로모-5-(4-크롤로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 4.0g을 수득한다. 수득된 혼합물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용된다. 하기 화합물은 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 6]

2-브로모-4-(4-클로로부틸)-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]-아제핀-5-온

[실시예 7]

디클로로메탄 20㎖ 속에 염화알루미늄 2.8g의 얼음 냉각된 현탁액에 염화 아세틸 1.7g을 첨가하고 동일 온도에서 10분간 교반한 뒤, 그 용액에 디클로로메탄 5㎖속의 5-(4-클로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 1.8g의 용액을 첨가한다. 그 결과 혼합물을 실온에서 5시간 교반하며, 차가운 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한뒤 감압농축한다. 그 결과 결정을 에틸아세테이트 및 이소프로필에테르의 혼합용매로 재결정하여 백색 결정, 녹는점 64-65℃인 2-아세틸-5-(4-클로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온을 수득한다.

하기 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 8]

2-아세틸-4-(4-클로로부틸)-4,6,7,8-테트라히드로(5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온

[실시예 9]

톨루엔-디메틸포름아미드(1 : 1) 50㎖속의 5-(4-크로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 3.0g의 용액에 N-(2-피리미딘일) 피페라진디히드로클로라이드 3.0g, 탄산칼륨 3.2g 및 요오드화칼륨 2.0g을 첨가한 뒤 그 혼합물을 90~100℃에서 6시간 동안 교반한다. 냉각후, 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추추룰을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한뒤 진공 농축한다. 그 결과 잔액을 에탄올에 용해하고 그 용액에 푸마르산 1g을 첨가하여 그것의 푸라레이트를 이룬다. 결정을 여과하여 수직하고 에탄올로 재결정하여 백색결정, 녹는점 188~190℃인 5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 푸마레이트를 수득한다.

하기 화합물은 상기 실시예와 유사한 방법에 따라 제조된다.

[실시예 10]

4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온 푸마레이트, 녹는점 164~166℃.

[실시예 11]

2-브로모-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 푸마레이트, 녹는점 174-176℃.

[실시예 12]

2-브로모-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온 푸마레이트, 녹는점 169-172℃.

[실시예 13]

2-아세틸-5-[4-(4-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 녹는점 103~106℃. 푸마레이트는 166-169℃에서 녹는다. 그것의 말레에이트는 161~163℃, 그것의 히드로클로라이드는 205~210℃에서 녹는다.

[실시예 14]

2-아세틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온, 푸마레이트, 녹는점 159~162℃.

[실시예 15]

2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 녹는점 86~88℃. 그것의 푸마레이트는 118~172℃, 그것의 히드로클로라이드는 197~198℃에서 녹는다.

[실시예 16]

2-메틸-5-[6-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)헥실]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 말레이트, 녹는점 108~110℃.

[실시예 17]

트리플루오로아세트산 35㎖ 속의 2-아세틸-4-[4-(4-(2-피리미딘 일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온 3.5g의 용액에 트리에틸실란 2.7㎖를 첨가하고, 그 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 그다음, 그 혼합물을 물에다 붓고, 탄산칼륨으로 알칼리로 만든뒤 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조후 감압농축한다. 잔액을 아세톤에 용해하고 그 용액에 푸마르산 1.5g을 첨가하여 그것의 푸마레이트를 생성한다. 침전결정은 여과하여 수집하고 에탄올로 재결정하여 백색결정, 녹는점 156~158℃인 2-에틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]-아제핀-5-온 푸마레이트 2.0g을 수득한다.

표 1 및 2에 나타난 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 18]

반응 및 절차는 아세틸클로라이드 대신에 프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 7에서와 동일한 방법으로 수행항 백색결정, 녹는점 91~92℃인 5-(4-클로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2-프로피온일-4H-티엔오[3,2-c] 아제핀-4-온을 수득한다.

하기 화합물들은 실시예 9와 동일한 방법에 따라서 제조된다.

[실시예 19]

2-메틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온 옥살레이트, 녹는점 155~156℃.

[실시예 20]

2-메틸-5-[3-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온-디히드로클로라이드, 녹는점 226~227℃.

[실시예 21]

2-프로피온일-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 녹는점 109~111℃.

[실시예 22]

반응 및 절차는 2-아세틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온 대신에 2-아세틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온을 사용하며, 실시예 17과 동일한 방법에 따라 수행하여 백색결정, 녹는점 151~154℃인 2-에틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 푸마레이트를 수득한다.

[실시예 23]

반응 및 절차는 2-아세틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온 대신에 2-프로피온일-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2,-c]아제핀-4-온을 사용하며, 실시예 17과 동일한 방법에 따라 수행하여 백색결정, 녹는점 123~125℃인 2-프로필-5-[4-(4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 푸마레이트를 수득한다. 하기 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 24]

2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 녹는점 86~88℃. 그것의 히드로클로라이드는 197~198℃에서 녹는다.

[실시예 25]

4-[3-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)프로필]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온 옥살레이트, 녹는점 171~173℃.

[실시예 26]

5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 푸마레이트, 녹는덤 174~176℃.

[실시예 27]

톨루엔디메틸포름아미드(1 : 1) 50속의 5-(4-클로로부틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 4.2g의 용액에 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘 4.8g, 탄산칼륨 4.6g 및 요오드화칼륨 2.5g을 첨가한 뒤 그 혼합물을 90~100℃에서 6시간 동안 교반한다. 냉각후, 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤 진공 농축한다. 그 결과 잔액을 에탄올에 용해하고 그 용액에 푸마르산 1g을 첨가하여 그것의 푸마레이트를 이룬다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에탄올로 재결정하여 백색결정, 녹는점 203~204℃인 5-[4-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸렌)피페리디노)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 푸마레이트를 수득한다.

[실시예 28]

4-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일)에틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,2-b]아제핀-5-온 , 녹는점 212~214℃(분해).

[실시예 29]

2-메틸-5-(4-모르폴리노 부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드, 녹는점 235~236℃.

[실시예 30]

5-[4-(4-(4-플루오로벤조일)피페리디노)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드, 녹는점 238~241℃.

[실시예 31]

5-[4-(4-(1,3-디히드로-2-옥소-25(4H)-벤즈이미다졸-1-일)피페라디노)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드, 녹는점 259~261℃.

[실시예 32]

디메틸포름아미드 70㎖속에 2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 5.0g의 용액에 얼음냉각하에 교반하면서 t-부톡시화칼륨 4.4g을 첨가한 뒤 1시간동안 실온에서 교반한다. 그 혼합물에 얼음 냉각하에 점적식으로 브로모아세트알데히드(2-브로모-1,1-디에톡시에탄)7.1g을 첨가한다. 그 혼합물을 60℃에서 5시간 교반한뒤 차가운 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 추출물은 브린(brine)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 감압농축한다. 그 결과 오일을 용리액으로 클로로포름을 사용하여 실라카겔상 크로마토그래피 처리하여 연노랑색의 오일의 5-(2,2-디dp옥톡시에틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온을 수득한다. 테트라히드로푸란 30㎖속의 5-(2,2-이에톡시에틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 2.1g의 용액에 10% 히드로클로르산 용액 10㎖를 첨가하고, 그 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 다음, 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 유기층을 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한뒤 감압농축하여 2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4-옥소-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-5-아세트알데히드 1.39g을 수득한다.

에탄올 20㎖속의 2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4-옥소-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-5-아세트알데히드 1.39g 용액에 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘 2.4g 및 소듐 시아노보로히드라이드 0.39g을 첨가한다. 그 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반한 다음, 차가운 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 유기층을 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한뒤 감압농축한다. 그 결과 오렌지색 오일을 용리액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피 처리하고, 그 용리액을 감압농축한다. 결과 잔액을 에탄올에 용해한뒤 그 잔액의 용액에 에탄올히드로클로르산을 첨가하여 그것의 히드로클로로라이드를 생성한다. 침전된 결정을 여과하여 수집한뒤 메탄올로 백색분말 상태의 5-[2-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸렌)피페리디노)에틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드를 수득한다 : 녹는점 228~229℃.

[실시예 33]

5-[4-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 디말레에이트 1/4 히드로레이트 , 녹는점 131~132℃.

[실시예 34]

5-[4-(4-(5-클로로벤족사졸-2-일)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 말레에이트, 녹는점 161~162℃.

[실시예 35]

5-[6-(4-(3-클로로페닐)-1-피페라진일)헥실]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 말레이트, 녹는점 149~150℃.

[실시예 36]

5-[4-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드, 녹는점 231~233℃.

[실시예 37]

5-[4-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 푸마레이트, 녹는점, 179~182℃.

[실시예 38]

5-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드, 녹는점 231~233℃.

[실시예 39]

5-[4-(4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로 4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드, 녹는점 243~247℃).

[실시예 40]

5[4-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드 모노히드레이트, 녹는점 207~209℃.

표 3, 4 및 5에 나타난 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

[실시예 41]

70℃에서 보온한 다중인산 300g에 5,6-디히드로-4H-티엔오[3,2-b]티오피란-4-온 4-옥심 19.5g을 20분간 교반하면서 작은 덩어리로 떨어뜨려 첨가한다. 그 혼합물을 80℃에서 2.5시간 교반하고, 차가운 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 그 추출물은 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 감압농축한다. 그 결과 결정을 에탄올로 재결정하여 백색 결정의 2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온(녹는점 : 195~196℃) 10g을 수득한다.

[실시예 42]

반응과 절차는 5,6-디히드로-4H-티엔오[2,3-b]티오피란-4-온 4-옥심대신에 5,6-디히드로-2-메틸-4H-티엔오[2,3-b]티오피란-4-온을 사용하여 실시예 93과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H) 온(녹는점 : 155~156℃)을 수득한다.

[실시예 43]

실시예 94 반응에서 수득된 조 생성물에서 실시예 94의 화합물을 제거하고 잔존 혼합물을 정제하여 백색 결정의 3,4-디히드로-7-메틸티엔오[2,3-b][1,4]티아제핀-2(1H)-온(녹는점 : 208~210℃)을 수득한다.

[실시예 44]

N,N-디메틸포름아미드 50㎖속에 2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 4.9g의 용액을 얼음냉각하에 교반하면서 t-부톡시화칼륨 3.6g을 첨가한뒤 1시간동안 실온에서 교반한다. 그 혼합물에 1-브로모-4-클로로부탄 5.4g을 첨가한다. 그 혼합물을 5시간 교반한뒤 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 추출물은 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 용매는 증류시켜 버린다. 그 결과 잔액을 용리액으로 클로로포름과 메탄올을(99.8 : 0.2) 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피 처리하여 연노랑색의 오일의 4-(4-클로로부틸)-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 6.9g을 수득한다.

[실시예 45]

반응과 절차는 2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 대신에 2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온을 사용하여 실시예 96과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로부틸)2,3-디히드로-7-메틸티오엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온을 수득한다.

[실시예 46]

반응과 절차는 2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 대신에 3,4-디히드로-7-메틸티엔오[2,3-b][1,4]티아제핀-2(1H)-온을 사용하여 실시예 96과 동일한 방법으로 수행하여 1-(4-클로로부틸)3,4-디히드로-7-메틸티엔오[2,3-b][1,4]-티아제핀-2(1H)-온을 수득한다.

[실시예 47]

메틸렌클로라이드 150㎖속의 알루미늄클로라이드 13g의 현탁액에 얼음냉각하에 아세틸클로라이드4.6㎖를 첨가하고 그 혼합물을 15분간 교반한다. 그 혼합물에 메틸렌클로라이드 20㎖속의 4-(4-클로로부틸)2,3-디히드로-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 9.0g 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 차가운 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 그 용매는 증류시켜 버린다. 그 결과 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 백색분말상태의 7-아세틸-4-(4-클로로부틸=-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)온(녹는점 : 132~134℃) 6.9g을 수득한다.

[실시예 48]

아세트산 60㎖속의 4-(4-클로로부틸)-2,3 : 디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 3.0g의 용액에 브롬 1.5㎖를 60℃에서 교반하면서 첨가한 다음에 그 혼합물을 동일온도에서 20분간 교반한다. 그 혼합물을 차가운물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 그 용매를 증류시켜버린다. 그 결과 결정을 에탄올로 재결정화하여 백색결정의 7-브로모-4-(4-클로로부틸)2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온(녹는점 : 81~89℃) 2.0g을 수득한다.

[실시예 49]

N,N-디메틸포름아미드 160㎖속의 2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 8.0g 용액에 얼음냉각하에 교반하면서 t-부톡시화칼륨 6.3g을 첨가한뒤 실온에서 1시간동안 교반한다. 그 다음, 그 혼합물에 얼음냉각하에 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 8.4㎖를 첨가한다. 그 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반하고 물을 거기에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 그 용매는 증류시켜버린다. 그 잔액은 용리액으로 클로로포름과 메탄올(99.8 : 0.2)를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피 처리하여 연노랑색 오일의 4-(2,2-디에톡시에틸)2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 을 수득한다. 이와 같이 수득된, 테트라히드로푸란 150㎖속의 4-(2,2-디에톡시에틸)-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)온 6.7g을 10% 히드로클로르산 20㎖에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 20시간 방치한 다음에 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 그 용매를 증류시켜버려 연노랑 오일의 2,3,4,5-테트라히드로-5-옥소티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-4-아세트알데히드 4,4g을 수득한다.

[실시예 50]

포름산 100㎖속의 4-(4-클로로부틸)-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 3.4g의 용액에 30% 과산화 수소 2.9㎖을 첨가하고 그 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 그 혼합물을 Ca, 3% 아황산수소나트륨에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 그 용매는 증류시켜 버리고 연노랑색 오일의 4-(4-클로로부틸)-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 3.5g을 수득한다.

[실시예 51]

N,N-디메틸포름아미드와 톨루엔(1: 1)의 혼합용매 100㎖속의 4-(4-클로로부틸)-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 4.4g의 용액에 N-(2-피리미딘일)피페라진 5.2g의 탄산칼륨 4.4g을 첨가하고 그 혼합물을 5시간동안 80℃에서 교반한다. 그 다음 혼합물을 물에 붓고 에탈아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 용매를 증류시켜 버린다. 잔액을 용리액으로 클로로포름과 메탄올(95 : 5)을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피 처리하고, 그 결과 오일을 에탄올에 용해한다. 그 용액에 푸마르산을 첨가하여 푸마레이트를 이루고 그 침전된 결정을 에탄올로 재결정화하여 백색결정의 2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 푸마레이트(녹는점 : 205~210℃)를 수득한다.

[실시예 52]

반응과 절차는 N-(2-피리미딘일)피페라진 대신에 N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진을 사용하여 실시예 103과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 4-[4-(4-(3-트리풀루오로메틸페닐)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 푸마레이트(녹는점 : 205~206℃)를 수득한다.

[실시예 53]

반응과 절차는 N-(2-피리미딘일)피페라진 대신에 N-(2-메톡시페닐)피페라진을, 푸마르산 대신에 히드로클로르산을 사용하여 실시예 103과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 히드로클로라이드 1/2 히드레이트(녹는점 : 211~212℃)를 수득한다.

[실시예 54]

반응과 절차는 N-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진 대신에 N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진을, 푸마르산 대신에 히드로클로르산을 사용하여 실시예 103과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 4-[4-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 히드로클로라이드(녹는점 : 231~233℃)를 수득한다.

[실시예 55]

N,N-디메틸포름아미드와 톨루엔(1:1)의 혼합용매 40㎖속의 7-브로모-4-(4-클로로부틸)-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 2.0g의 용액에 N-(2-피리디딘일)피페라진디히드로클로라이드 1.9g, 탄산칼륨 3.0g, 요오드화칼륨 1.3g을 첨가하고 그 혼합물을 5시간동안 80℃에서 교반한다. 그 다음 혼합물을 물에 붓고 에탈아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 용매를 증류시켜 버린다. 그 용액을 에탄올에 용해한다. 그 용액에 푸마르산을 첨가하여 푸마레이트를 이루고 그 침전된 결정을 에탄올로 재결정화하여 백색결정의 7-브로모-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 푸마레이트 1/2 히드레이트(녹는점 : 169~170℃)를 수득한다.

[실시예 56]

N,N-디메틸포름아미드와 톨루엔(1:1)의 혼합용매 30㎖속의 4-(4-클로로부틸)-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 2.0g의 용액에 N-(2-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드 2.2g, 탄산칼륨 3.0g과 요오드화칼륨 0.5g을 첨가하고 그 혼합물을 3시간동안 80℃에서 교반한다. 그 다음 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물에서 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 용매를 증류시켜 버린다. 그 잔액을 에탄올에 용해하고 그 용액에 옥살산을 첨가하여 그것의 옥살레이트를 형성시킨다. 그 침전된 결정을 메탄올로 재결정화하여 백색결정의 2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-메톡시페닐)1-피페라진일)부틸]-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 옥살레이트 모노히드레이트(녹는점 : 128~130℃)를 수득한다.

[실시예 57]

반응과 절차는 N-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에 N-[비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진을, 옥살산 대신에 말레산을 사용하여 실시예 108과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 4-[4-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 디말레이트 1/4 히드레이트(녹는점 : 165~166℃)를 수득한다.

[실시예 58]

반응과 절차는 N-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에 N-(디페닐메틸)피페라진을, 옥살산 대신에 말레산을 사용하여 실시예 108과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 2,3-디히드로-7-메틸-4-[4-(4-디페닐 메틸)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 디말레에이트(녹는점 : 166~168℃)를 수득한다.

[실시예 59]

반응과 절차는 N-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에 N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진을 사용하여 실시예 108과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 4-[4-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 옥살레이트(녹는점 : 135~137℃)를 수득한다.

[실시예 60]

반응과 절차는 N-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에 N-(2-피리미딘일)피페라진을, 옥살산 대신에 말레산을 사용하여 실시예 108과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 2,3-디히드로-7-메틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 푸마레이트(녹는점 : 196~198℃)를 수득한다.

[실시예 61]

반응과 절차는 N-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에 N-(헥사데실)피페라진을, 옥살산 대신에 히드로클로르산을 사용하여 실시예 108과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 4-[4-(4-헥사데실)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 디히드로클로라이드 1/2 히드레이트(녹는점 : 157~159℃, 분해)를 수득한다.

[실시예 62]

반응과 절차는 N-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에 N-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)피페라진을, 옥살산 대신에 말레산을 사용하여 실시예 108과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 4-[4-(4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 말레에이트(녹는점 : 188~189℃)를 수득한다.

[실시예 63]

반응과 절차는 N-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에 N-[(4-클로로페닐)페닐메틸)피페라진을, 옥살산 대신에 말레산을 사용하여 실시예 108과 동일한 방법으로 수행하여 백색결정의 4-[4-(4-클로로페닐)페닐메틸-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 말레에이트(녹는점 : 157~159℃)를 수득한다.

[실시예 64]

N,N-디메틸포름아미드와 톨루엔(1:1)의 혼합용매 30㎖속의 4-(6-클로로헥실)-2,3-디히드로-7-메틸렌티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 2.0g의 용액에 N-(2-피리미딘일)피페라진 디히드로클로라이드 3.1g, 탄산칼륨 3.0g 요오드화칼륨 0.5g을 첨가하고 그 혼합물을 3시간동안 80℃에서 교반한다. 그 다음 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물에서 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 용매를 증류시켜 버린다. 그 잔액을 에탄올에 용해한뒤 그 용액에 옥살산을 첨가하여 옥살레이트를 형성한다. 그 침전된 결정을 메탄올로 재결정하여 백색결정의 2,3-디히드로-7-메틸-4-[6-(4-(2-피리미딘일)1-피페라진일)헥실]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 옥살레이트 모노히드레이트(녹는점 : 161~162℃)를 수득한다.

[실시예 65]

N,N-디메틸포름아미드와 톨루엔(1:1)의 혼합용매 80㎖속의 7-아세틸-4-(4-클로로부틸)-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 6.8g의 용액에 N-(2-피리미딘일)피페라진디히드로클로라이드 5.3g, 탄산칼륨 6.2g, 요오드화칼륨 3.6g을 첨가하고 그 혼합물을 8시간동안 80℃에서 교반한다. 그 다음 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물에서 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 용매를 증류시켜버린다. 그 결과 조결정을 이소프로필 알콜로 재결정하여 백색결정의 7-아세틸-2,3-디히드로-4[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온(녹는점 : 118~120℃)를 수득한다.

[실시예 66]

아세트산 60㎖속의 2,3-디히드로-7-메틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 3.9g의 용액에 물 10㎖속의 소듐메타페리오데이트 2.5g의 용액을 실온에서 교반하면서 첨가한 다음, 그혼합물을 2.5시간 교반한다. 그 다음, 그 혼합물을 차가운 물에 붓고 탄산칼륨으로 알칼리로 만든뒤 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 그 용매를 증류시켜버린다. 그 잔액을 이소프로필알콜에 용해한뒤 그 용액에 히드로클로르산을 첨가하여 히드로클로라이드를 형성한다. 그 침전된 결정을 에탄올로 재결정하여 백색결정의 2,3-디히드로-7-메틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 1-옥사이드히드로클로라이드(녹는점 : 250~252℃, 분해)를 수득한다.

[실시예 67]

아세트산 20㎖속의 7-아세틸-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 2.0g의 용액에 30% 과산화수소 1.0g을 첨가하고, 그 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 그 혼합물을 ca. 3% 아황산수소나트륨에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한뒤 그 용매를 증류시켜버린다. 그 결과 조결정을 에탄올로 재결정하여 백색결정의 7-아세틸-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 1옥사이드(녹는점 : 103~106℃)를 수득한다.

[실시예 68]

N,N-디메틸포름아미드와 톨루엔(1:1)의 혼합용매 80㎖속의 4-(4-클로로헥실)2,3-디히드로-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 1,1-디옥사이드 4.1g의 용액에 N-(2-피리미딘일)피페라진디히드로클로라이드 3.2g, 탄산칼륨 3.8g, 요오드화칼륨 2.3g을 첨가하고 그 혼합물을 3시간동안 90℃에서 교반한다. 그 다음 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물에서 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 용매를 증류시켜버린다. 그 결과 잔액을 용리액으로 클로로포름과 메탄올(95 : 5)을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피 처리한다. 그 결과 결정을 에탄올로 재결정하여 백색결정의 2,3-디히드로-4-[4-(4-2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 1,1-디옥사이드(녹는점 : 162~163℃)를 수득한다.

[실시예 69]

트리플루오로아세트산 35㎖속의 7-아세틸-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]1,4-티아제핀-5(4H)-온 3.5g의 용액에 트리에틸실란 2.9㎖를 첨가하고 그 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 그 혼합물을 물에 붓고 탄산칼륨으로 알칼리로 만든뒤 클로로포름으로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한뒤 그 용매를 증류시켜버린다. 그 잔액을 에탄올에 용해한뒤 그 용액에 히드로클로르산을 첨가하여 히드로클로라이드를 형성한다. 그 침전된 결정을 에탄올로 재결정하여 백색결정의 7-에틸-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 히드로클로라이드 3/2 히드레이트(녹는점 : 207~209℃)를 수득한다.

[실시예 70]

4-[2-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸렌(피페리디노)에틸]-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 푸말레이트, 녹는점 : 205~207℃.

[실시예 71]

4-[4-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸렌(피페리디노)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 말레에이트 히드레이트, 녹는점 : 96~98℃.

[실시예 72]

4-[4-(4-(4-플루오로벤조일)피페리디노)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 푸말레이트, 녹는점 : 184~185℃.

[실시예 73]

2,3-디히드로-7-메틸-4-(4-모르폴리노부틸)티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 말레에이트, 녹는점 : 196~197℃.

[실시예 74]

2,3-디히드로-4-[4-(N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N-메틸아미노)-부틸]-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 푸말레이트, 녹는점 : 151~153℃.

[실시예 75]

2,3-디히드로-7-메틸-4-(4-피페리디노부틸)티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 말레에이트, 녹는점 : 158~159℃.

[실시예 76]

4,5,6,7-테트라히드로-7-[[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-8H-티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 말레에이트, 녹는점 : 164~167℃. 표 6 및 7에서 나타낸 화합물들은 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 화합물들은 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.

[실시예 77]

2,3-디히드로-7-메틸-4-[4-(2-옥소-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-스피로-4'-피페리디노)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 말레에이트 모노히드레이트, 녹는점 : 210~211℃.

[실시예 78]

2-메틸-5-[4-(4-(2-피리딜)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]-아제핀-4-온 3/2 말레에이트, 녹는점 : 167~169℃.

[실시예 79]

2-(1-히드록시에틸)-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8,-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]-아제핀-4-온 말레에이트, 녹는점 : 159~160℃.

[실시예 80]

4-[3-(4-(비스-4-플루오로페닐)메틸-1-피페라진일)프로필]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 녹는점 : 100~102℃.

[실시예 81]

4-(4-아미노부틸)-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 히드로클로라이드 1/4 히드레이트, 녹는점 :171~172℃.

[실시예 82]

4-[4-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀일)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 말레에이트 1/4 히드레이트, 녹는점 : 153~154℃.

[실시예 83]

4-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일)프로필]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 디히드로클로라이드 1/2 히드레이트, 녹는점 : 203~205℃.

[실시예 84]

5-[4-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-온 디말레에이트, 녹는점 : 125~126℃.

[실시예 85]

2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-티온 히드로클로라이드3/2 히드레이트, 녹는점 : 235℃.

[실시예 86]

7-메틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 푸말레이트, 녹는점 : 190~192℃.

[실시예 87]

5-[4-((1,4-벤조디옥산-2-일)메틸아미노)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드, 녹는점 : 189~192℃.

[실시예 88]

디메틸포름아미드 20㎖속의 6,7,8,9-테트라히드로티엔오[3,2-b]아조신-5(4H)-온 2.0g의 용액에 얼음냉각하에 t-부톡시화칼륨 1.3g을 첨가하고 동일온도에서 교반한다. 그 혼합물에 1-브로모-4-클로로부탄 2.0g을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공농축한다. 그 잔액을 용리액으로 클로로포름을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피처리하여 연노랑색 오일의 4-(4-클로로부틸)-6,7,8,9-테트라히드로티엔오[3,2-b]아조신-5(4H)-온 2.8g을 수득한다.

[실시예 89]

반응과 절차는 6,7,8,9-테트라히드로티엔오[3,2-b]아조신-5(4H)-온 대신에 6,7,8,9-테트라히드로티엔오[3,2-c]아조신-4(5H)-온을 사용하여 실시예 164와 같은 동일한 방법으로 수행하는 4-(4-클로로부틸)-6,7,8,9-테트라히드로티엔오[3,2-c]아조신-4(5H)-온을 수득한다.

[실시예 90]

디메틸포름아미드 (20㎖) 및 톨루엔(20㎖)의 혼합물 속의 4-(4-클로로부틸) 6,7,8,9-테트라히드로티엔오[3,2-b]아조신-5(4H)-온 2.8g의 용액에 2-피리미딘일-1-피페라진 디히드로클로라이드 2.6g, 탄산칼륨 4.3g 및 요오드화칼륨 1.7g을 첨가하고 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각후 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 감압 농축한다. 그 결과 에틸아세테이트로 재결정화하여 백색결정의 6,7,8,9-테트라히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-b]아조신-5(4H)-온(녹는점 : 108~112℃) 1.2g을 수득한다.

[실시예 91]

반응과 절차는 4-(4-클로로부틸)-6,7,8,9-테트라히드로티엔오[3,2-b]아조신-5(4H)-온 대신에 4-(4-클로로부틸)-6,7,8,9-테트라히드로티엔오[3,2-c]아조신-5(4H)-온을 사용하여 실시예 90과 같은 동일한 방법으로 수행하여 수득된 연노랑 오일을 용해한다. 그 용액에 이소프로필 알콜-히드로클로르산을 첨가하고 침전된 결정을 에탈올로 재결정하여 백색 결정의 6,7,8,9-테트라히드로-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-c]아조신-4(5H)-온 히드로클로라이드 1/2 히드레이트(녹는점 : 217~222℃, 분해)를 수득한다.

[실시예 92]

에탄올 100㎖속의 2-아세틸-5,6,7,8-테트라히드로-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 말레에이트 6.0g의 현탁액에다 히드록실아민히드로클로라이드 0.92g과 탄산수소나트륨 4.0g을 교반하면서 첨가한다. 그리고 그 혼합물을 5시간 동안 환류한다. 냉각후, 그 혼합물을 감압농축하고, 그 잔액에 물을 첨가하고 그 용액을 클로로포름으로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조·진공 농축한다. 그 결과 결정을 에탄올과 이소프로필에테르의 혼합용매로 재결정화하여 백색결정의 5,6,7,8-테트라히드로-2-(1-히드록시이미노)에틸)-5-[4-(4-(2-피피리딘일)-1-피페라진일)부틸]-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온(녹는점 : 144~146℃) 4.95g를 수득한다.

[실시예 93]

115% 다중인산 30g에 5,6,7,8-테트라히드로-2-(1-히드록시아미노)에틸)-5-[4-(4-(2-피리미디일)-1-피페라진일)부틸]-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 2.4g을 70℃에서 교반하면서 첨가한다. 그 혼합물을 동일 온도에서 3시간동안 교반한다. 그 혼합물을 차가운 물에 붓고 탄산칼륨으로 알칼리로 만든다. 그 침전된 결정을 여과 수집하여 건조한 뒤 용리액으로 클로로포름-메탄올(95 : 5)를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피 처리한다. 그 결과 결정을 에틸아세테이트로 재결정화하여 백색결정의 2-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라히드로-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온(녹는점 : 158~161℃)를 수득한다.

[실시예 94]

에탄올 15㎖속의 5-[4-((1,4-벤조디오산-2-일메틸)-아미노)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드 1.0g 현탁액에 포르말린 0.4㎖을 첨가하고, 그다음 실온에서 교반하면서 소듐시아노보로히드라이드 0.3g을 첨가한다. 그 다음, 그 혼합물을 동일온도에서 2시간 동안 교반하고 감압농축시켜 잔액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조한뒤 진공농축한다. 그 결과 오일을 종래의 방법으로 처리하여 히드로클로라이드를 형성한다. 침전된 결정을 이소프로필알콜과 에탈아세테이트의 혼합 용매로 재결정화하여 백색결정의 5-[4-(N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-N-메틸아미노)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드 1/4 히드레이트(녹는점 : 193~195℃)를 수득한다.

[실시예 95]

디메틸포름아미드 70㎖속의 5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4H-티엔오[3,2-c]-4-온 5.0g의 용액에 얼음 냉각하에 t-부톡시화칼륨 6.8g을 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 그 다음, 그 혼합물에 디메틸아미노에틸클로라이드히드로클로라이드 4.4g을 첨가하고 60℃에서 5시간 동안 교반한다. 냉각후 그 혼합물에 물을 첨가하고 그 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조 및 감압 농축한다. 그 결과 오일을 종래의 방법으로 처리하여 히드로클로라이드를 형성한다. 침전된 결정을 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합용매로 재결정화하고 백색 결정의 5-(2-디메틸아미노에틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2,-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드(녹는점 : 229~231℃) 4.0g을 수득한다.

[실시예 96]

아세톤 30㎖속의 5-(2-디메틸아미노에틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 0.9g의 용액에 요오드화메틸 0.4㎖를 실온에서 첨가한다. 30분 방치후, 침전된 결정을 여과수집하여 아세톤으로 세척하여 백색결정의 N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-옥소-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-5-일)에틸]-N,N-디메틸암모늄요오드(녹는점 : 237~239℃) 1.1g을 수득한다.

[실시예 97]

1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 20㎖속의 N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-옥소-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-5-일)에틸]-N,N-디메틸암모늄요오드 5.0g의 용액에 2-피리미딘일-1-피페라진 0.52g을 첨가하고 130℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각후, 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 진공농축한다. 그 잔액을 클로로포름-에탄올(97 : 3)을 용리액으로 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피처리한다. 그 결과 결정은 에틸아세테이트 및 이소프로필에테르의 혼합용매로 재결정화하여 연갈색 결정의 2-메틸-5-[2-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-C]아제핀-4-온(녹는점 : 173~139℃) 0.2g을 수득한다.

[실시예 98]

아세트산 60㎖속의 5-(4-클로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 5.0g의 용액에 60℃에서 브롬 1.9㎖를 첨가하고 20분간 교반한다. 냉각후, 그 혼합물에 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 그 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시킨뒤 에틸아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 감압 농축한다. 그 결과 조결정을 이소프로필알콜 및 헥산의 혼합 용매로 재결정화하여 연노랑 결정의 3-브로모-5(4-클로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온(녹는점 : 78~80℃)의 2.3g을 수득한다.

[실시예 99]

N-N-디메틸포름아미드와 톨루엔(1:1)의 혼합용매 50㎖ 속의 3-브로모-5-(4-클로로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 2.2g의 용액에 2-피리미딘일-1-피페라진디히드로클로라이드 1.6g, 탄산칼륨 1.9g, 요오드화칼륨 1.2g을 첨가하고 그 혼합물을 3시간 동안 80℃~90℃에서 교반한다. 냉각후, 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 감압 농축한다. 그 잔액을 종래 방법으로 처리하여 히드로클로라이드를 형성한다. 그 침전된 결정을 이소프로필과 아세톤의 혼합용매로 재결정화하여 백색결정의 3-브로모-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로클로라이드 1/2 히드레이트(녹는점 : 209~213℃) 1.2g을 수득한다.

[실시예 100]

디메틸포름아미드 30㎖속의 4-(4-클로로부틸)-2,3-디히드로-7-메틸-티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-5(4H)-온 3.0g의 용액에 포타슘프탈리미드 2.3g을 첨가하고 70~80℃에서 6시간 동안 교반한다. 냉각후, 그 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 진공 농축한다. 그 결과 조결정을 메탄올로 재결정화하여 백색결정의 4-(4-프타이미도 부틸)-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-5(4H)-온 히드레이트(녹는점 : 120~121℃) 4.6g을 수득한다.

[실시예 101]

에탄올 40㎖속의 7-메틸-4-(4-프탈이미도부틸)-2,3-디히드로티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-5(4H)-온 4.0g의 현탁액에 히드라진 히드레이트 1.5㎖를 첨가하고 그 혼합물을 5시간 동안 가열환류한다. 냉각 후, 그 침전된 결정을 여과하고, 그 여과액을 감압 농축한다. 그 결과 잔액을 클로로포름-메탄올(10 : 1)을 용리액으로 사용하는 실리카겔 상 크로마토그래피 처리한다. 그 결과 오일을 종래의 방법으로 처리하여 히드로클로라이드를 형성한 다음 메탄올로 재결정화하여 백색결정의 4-(4-아미노부틸)-7-메틸-2,3-디히드로티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-5(4H)-온 히드로클로라이드 1/4 히드레이트(녹는점 : 171~172℃) 0.62g을 수득한다.

[실시예 102]

5-[4-(4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 히드로콜로라이드, 녹는점 : 238~241℃.

[실시예 103]

5-[6-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸-1-피페라진일)헥실]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 디말레에이트 1/2 히드레이트, 녹는점 : 106~108℃.

[실시예 104]

4-[3-(4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리디노)프로필)-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-5(4H)-온, 녹는점 : 144~145℃.

[실시예 105]

4-[4-(4-(4-클로로페닐-4-히드록시피페리디노)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-5-(4H)-온 히드로클로라이드, 녹는점 : 254~255℃.

[실시예 106]

3-아세틸-2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온 디옥살레이트, 녹는점 : 158~159℃.

[실시예 107]

1,3-디메틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4,6,7,8-테트라히드로-5H-티엔오[3,4-b]아제핀-5-온 히드로클로라이드, 녹는점 : 232~234℃.

[실시예 108]

메틸 2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-4-옥소-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-3-카르복실레이트.

[실시예 109]

2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4,6-디온.

[실시예 110]

2-메틸-5-[4-(4-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4,6-디온.

[실시예 111]

7-메틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-4H-티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-3,5-디온.

[실시예 112]

4-[4-(4-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸-4H-티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-3,5-디온.

표 10~33에 나타낸 화합물들은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

[표 15]

[표 16]

[표 17]

[표 16]

[표 19]

[표 19]

[표 21]

[표 22]

[표 23]

[표 24]

[표 25]

[표 26]

[표 27]

[표 28]

[표 29]

[표 30]

[표 31]

[표 32]

[표 33]

Claims (14)

1. 하기식(Ⅰ)의 융합티오펜 화합물 또는 그것의 약학적 허용가능한 산부가염 :

   상기식에서, E¹, E²및 E³중 하나는 황원자이고 나머지 둘은 각각 C-R¹및 C-R²이고 : R¹과 R²는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 포르밀, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아실, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알칸오일, 알콕시알칸오일, 히드록시알칸오일, 아릴옥시알칸오일, 할로알칸오일, 알킬티오, 알킬술핀일, 알킬술폰일, 아릴티오, 아릴술핀일, 아릴술폰일, 히드록시 술폰일, 할로술폰일, 술파모일, 치환 술파모일, 카르복실, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 카바모일, 치환 카바모일 또는 치환 아미노이며, D는 -CH₂- 또는 -S(O)_m-(m은 0,1, 또는 2)이고 ; Q는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이며 ; T는 1차 아미노, 2차 아미노 또는 3차 아미노이고 ; A 및 B는 동일 또는 상이하고 각각은 카르보닐 또는 티오카르보닐이거나, A와 B중 하나는 존재하지 않고 나머지 하나는 카르보닐 또는 티오카르보닐이거나, 또는 A는 -CH₂-이고 B는 카르보닐 또는 티오카르보닐이고, n은 1, 2 또는 3이며 ; 단, A와 B중 하나는 존재치 않고 나머지 하나는 카르보닐 또는 티오카르보닐일때 n은 2 또는 3이고, A와 B가 다른 조합일때는 n은 1 또는 2이며, 시클릭고리는 1~3치환체로 치환될 수 있다.
2. 제1항에 있어서, T는 1차 아미노 -NH₂, T는 2차 아미노 -NHRa(Ra는 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로 아릴알킬), 또는 T는 3차 아미노 -N(Rb)(Rc)(Rb 및 Rc는 동일 또는 상이하고 각각은 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로 아릴알킬이거나 Rb 및 Rc는 인접 질소원자와 함께 하기식의 (1) 또는 (2) 시클릭 아미노를 이룬다)인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 가능한 산부가염 :

   식중, q는 1~4의 정수이고, Z는 메틸렌, 산소원자, 황원자 또는 N-R⁵(R⁵는 수소, 알킬, 시아노알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 신나밀 또는 아다만탄메틸), 치환체 V는 수소, 히드록실, 아미노, 카바모일, 모노 또는 디-치환 아미노, 시클릭 아미노, 아실, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬아미노, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시알킬, 아닐리노알킬, 알킬아미노알킬, 알칸오일 아미노 알킬 또는 비스 아릴 메틸렌이고 V의 수는 1~4이고 ; 식(1)의 시클릭 아미노는 고리에 카르보닐기를 포함할 수 있고 더우기 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있으며 ; 식 (2)의 고리 Am은 고리에 아미도결합을 포함하고, 산소원자, 황원자, 카르보닐 및/또는 N-R⁶(R⁶는 수소, 알킬 또는 페닐이다)을 더 포함할 수 있고, 더우기, 고리 Am은 5~7원 포화 또는 불포화 고리와 융합될 수 있으며 ; 시클릭고리는 1~3치환체로 치환될 수 있다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, T가 -NHRa(Ra는 1~3 치환체로 치환될 수 있는 헤테로아릴 알킬이다)인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 가능한 산 부가염.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, T는 -N(Rb)(Rc)(Rb 및 Rc는 동일 또는 상이하고 각각은 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 또는 Rb 및 Rc는 인접 질소원자와 함께 하기식 (1) 또는 (2)의 시클릭 아미노를 이룬다)인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 가능한 산부가염 :

   식중, q는 1~4의 정수이고, Z는 메틸렌, 또는 N-R⁵(R⁵는 아릴, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는, 아실), 치환체 V는 수소, 히드록실, 카바모일, 시클릭아미노, 아릴, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴, 또는 비스아릴 메틸렌이고 V의 수는 1~4이고 ; 식 (1)의 시클릭아미노는 고리에 카르보닐기를 포함할 수 있고 더우기 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있으며 ; 식 (2)의 고리 Am은 고리에 아미도 결합을 포함하고, 황원자 및/또는 N-R⁶(R⁶는 페닐이다)을 더 포함할 수 있고, 더우기, 고리 Am은 5~7원 포화 또는 불포화 고리와 융합될 수 있으며, 시클릭고리는 1~3치환체로 치환될 수 있다.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, T는 하기식의 시클릭 아미노인 화합물 또는 그것의 약학적 허용가능한 산부가염 :

   식중에서 Z는 N-R⁵(R⁵는 피리미딘일 또는 치환 피리미딘일이다)이고, 치환체 V는 수소이고, q는 2이다.
6. 제1항 또는 제2항에서, T가 하기식의 화합물인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 가능한 산부가염 :

   상기식중, Z는 메틸렌 또는 N-R⁵(R⁵는 아릴, 디아릴알킬, 피리미딘일을 제외한 헤테로아릴, 헤테로 아릴 알킬 또는 아실이다)이고 ; 치환체 V는 수소, 히드록실, 카바모일, 시클릭아미노, 아릴, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴 또는 비스아릴 메틸렌이고 V의 수는 1~4이며 ; q는 2이고 ; 시클릭고리는 1~3치환체로 치환될 수 있다.
7. 제1항에 있어서, 2-브로모-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-에틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-아세틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2-(1-히드록시에틸)-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[4-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[4-[(1,4-벤조디옥산-2-일)메틸아미노]부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 7-브로모-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 7-아세틸-2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 4-[4-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일)부틸]-2,3-디히드로티엔도[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온, 5-[4-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3-,2-c]아제핀-4-온, 2-메틸-5-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4,6-디온, 7-메틸-4-[4-(4-(2-피리미딘일)-1-피레파진일)부틸]-2,3-디히드로-4H-티엔오[3,2-f][1,4]티아제핀-3,5-디온, 5-[4-(4-(3-트리플루오로메틸페닐-1-피페라진일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[4-(4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[4-(4-2-메톡시페닐)-1-피페라진일)부틸]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티엔오[3,2-c]아제핀-4-온, 2,3-디히드로-4-[4-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일)부틸]-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온 및 4-[4-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸렌)피페리디노)부틸]-2,3-디히드로-7-메틸티엔오[3,2-f]-1,4-티아제핀-5(4H)-온으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물 또는 그것의 약학적 허용가능한 산부가염.
8. 하기식의 융합 티오펜 :

   식중, X는 히드록실, 히드록실에서 유도된 반응성 원자 또는 기, -COR³기 (R³는 수소 또는 알킬기이다), 시아노, 카바모일 또는 니트로이고 다른 기호는 제1항의 정의와 같다.
9. 제8항에 있어서, 하기식으로 표시되는 화합물.

   식중, 각 기호는 제1항에 제8항의 정의와 같다.
10. 하기식의 융합 티오펜 :

    식중, 각 기호는 제1항의 정의와 같다.
11. 제10항에 있어서, 하기식으로 표시되는 화합물 :

    식중, 각 기호는 제1항의 정의와 같다.
12. 제1항의 융합 티오펜 화합물을 함유하는 항불안제.
13. 제1항의 융합 티오펜 화합물을 함유하는 항정신병약제.
14. 제1항의 융합 티오펜 화합물을 함유하는 순환계 질병의 약제.