HU218215B - 5-HT1A-antagonista hatású 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

5-HT1A-antagonista hatású 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218215B
HU218215B HU9401965A HU9401965A HU218215B HU 218215 B HU218215 B HU 218215B HU 9401965 A HU9401965 A HU 9401965A HU 9401965 A HU9401965 A HU 9401965A HU 218215 B HU218215 B HU 218215B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
dihydro
benzodioxin
chloro
formula
Prior art date
Application number
HU9401965A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75155A (en
HU9401965D0 (en
Inventor
Jan Hartog
Johannes Mos
Jacques Schipper
Bartholomeus Johannes Van Steen
Original Assignee
Duphar International Research B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research B.V. filed Critical Duphar International Research B.V.
Publication of HU9401965D0 publication Critical patent/HU9401965D0/hu
Publication of HUT75155A publication Critical patent/HUT75155A/hu
Publication of HU218215B publication Critical patent/HU218215B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (2) általános képletű új vegyületek – ahol R1jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,hidroxil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport; R1’ jelentésehalogénatom; m és n jelentése egész szám, ahol m értéke 1 vagy 2, nértéke 0 vagy 1; A jelentése 2–6 szénatomos alkilénlánc, amelylegfeljebb két, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy egy fenil-csoporttal lehet szubsztituálva; B jelentése metilén-, etilén-,karbonil-, szulfinilcsoport, szulfonilcsoport vagy kénatom – és sóik.A találmány szerinti új vegyületek 5-HT1A-antagonista hatásúak, ésCNS-rendellenességek kezelésében alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya új 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5il-piperazin-származékok és sóik, valamint előállítási eljárásuk.
A találmány szerinti új vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal, nevezetesen szelektív 5-HT1Aantagonista hatással rendelkeznek, így a találmány oltalmi körébe tartoznak a találmány szerinti új vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A 0190472 számú európai szabadalmi leírás ismerteti az 1 általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése a fenilcsoporttal együtt előnyösen egy adott esetben szubsztituált benzofuranil- vagy benzodioxolilcsoport, és D jelentése adott esetben fenilcsoporttal, heteroaril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkillánc.
A fenti vegyületeket pszichotrop hatásúnak, főként antipszichotikus hatásúnak írják le.
A találmány tárgya a 2 általános képletű vegyületek - ahol
Rí jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilvagy alkoxicsoport, hidroxil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport;
Rf jelentése halogénatom;
m és n jelentése egész szám, ahol m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1;
A jelentése 2-6 szénatomos alkilénlánc, amely legfeljebb két, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva;
B jelentése metilén-, etilén-, karbonil-, szulfinilcsoport, szulfonilcsoport vagy kénatom és sóik.
A találmány szerinti vegyületek szelektív 5-HT1Aantagonista hatással rendelkeznek.
A 2 általános képletben a rövid szénláncú alkil- és alkoxicsoport 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoport.
A 2 általános képletű vegyületek megfelelő savakkal gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat képeznek. Megfelelő savak például a sósav, kénsav, foszforsav, salétromsav, a szerves savak közül például a citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, ecetsav, benzoinsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, naftalinszulfonsav stb.
Abban az esetben, amikor az A alkilénlánc szubsztituált, a vegyületek egy királis centrumot tartalmazhatnak. A találmány oltalmi körébe tartoznak a racém vegyületek és az enantiomerek is.
A találmány szerinti 2 általános képletű új piperazinszármazékok és sóik meglepő módon szelektív 5HT 1A-antagonista tulaj donságúak, és olyan CNS-rendellenességek gyógyításában alkalmazhatók, ahol a szerotoninátvitel zavara áll fenn. Ilyen rendellenességek a szorongás, depresszió, pszichózis, memóriavesztés, alvászavarok, táplálkozási zavarok és szexuális diszfunkció.
A vegyületeket Gozlan és társai [Natúré, 305 (1983), 140-142] módszere szerint, patkány frontális kortex homogenátumokban vizsgáltuk. Mértük a vegyületek [3H]-2-(di-n-propil-amino)-8-hidroxi-tetralin ([3H]-8-DH-DPAT) kiszorítási képességét a megfelelő specifikus kötőhelyekről. Általánosságban a találmány szerinti vegyületek jelentősen nagyobb mértékben kötődnek az 5-HT)A receptorokhoz, mint más receptorokhoz, így a D2 és a, receptorokhoz, valamint más 5-HT receptorokhoz. A kapott farmakológiai eredmények, az 5-H1jA-antagonista aktivitásra vonatkozó pK,-értékek az alábbiakban láthatók:
Példa száma pK[-értékek
1. 6,97
10 2. 9,15
3. 8,96
4. 8,51
5. 8,85
6. 8,22
15 7. 7,98
8. 9,08
9. 8,36
10. 8,78
11. 8,16
20 12. 7,82
13. 7,42
14. 8,38
15. 7,83
16. 9,00
25 17. 8,78
18. 6,86
19. 8,75
20. 7,05
21. 8,77
30 22. 7,17
A tapasztalt hatás alapján vizsgáltuk a vegyületek 5-HT1A receptor-antagonista hatását olyan tesztekben, amelyek mérték a 8-OH-DPAT indukált antagonizmusra gyakorolt hatásokat is [Broekkamp és társai,
Pharmacol. Biochem. Behav., 33 (1989), 821-827] patkányokban.
A vizsgálatok eredményei alapján az látható, hogy a találmány szerinti vegyületek szelektív 5-HT1A-antagonista hatásúak. Orálisan beadva jó biológiai hasznosíthatóságuk következtében erőteljes és hosszan elnyújtod hatásúak.
A találmány szerinti vegyületeket és sóikat ismert módon gyógyszerkészítményekké, például pirulákká, tablettákká, bevont tablettákká, kapszulákká, porokká, injekciós folyadékokká stb. alakíthatjuk megfelelő segédanyagok, így folyékony és szilárd hordozóanyagok felhasználásával.
A találmány szerinti 2 általános képletű vegyületek újak, amelyek a szerkezetileg rokon piperazinszármazékok előállításánál alkalmazott módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely 3 általános képletű vegyületet valamilyen 4 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben Rb Rf, m, n, A és B jelentése a fentiekben megadott, és L jelentése lehasadó csoport, például halogénatom vagy valamilyen szulfonát-észterc söpört.
A reakciót adott esetben valamilyen aprotikus szerves oldószerben, kívánt esetben egy savkötő szer jelen2
HU218215 Β létében hajthatjuk végre. Megfelelő oldószerek lehetnek a metil-etil-keton, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-formamid, toluol, petroléter. Savkötőként a reakcióközegben oldható vagy oldhatatlan anyagok alkalmazhatók, ilyenek például a trialkil-aminok, piridin, karbamid, a szervetlen bázisok, így nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát. A reakció-hőmérséklet általában szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete között lehet, a reakcióidő pedig 1 órától néhány napig változhat.
A kiindulási 3 általános képletű vegyületeket a 0189612 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett analóg vegyületek előállításánál ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.
A találmány szerinti 2 általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely 5 általános képletű vegyületet valamilyen 6 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben Rb R/, m, η, A, B és L jelentése az előzőekben megadott.
A reakciót az ilyen típusú kapcsolási reakcióknál alkalmazott módon hajthatjuk végre.
Az 5 általános képletű kiindulási vegyületeket a 0190472 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett analóg vegyületek előállítási eljárásaival állíthatjuk elő.
A 6 általános képletű vegyületek ismertek vagy az ismert vegyületek előállítási eljárásaival állíthatók elő.
A 2 általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely 7 általános képletű vegyület és valamilyen 8 általános képletű vegyület reagáltatásával is, ahol a képletekben R), R,’, m, n, A és B jelentése az előzőekben megadott, L, és L2 pedig azonos vagy eltérő csoport lehet, amelyek jelentése az előzőekben az L csoport jelentésénél megadott lehet.
A 7 és 8 általános képletű vegyületek reagáltatását a 3 és 4 képletű vegyületek reagáltatásánál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.
A 7 általános képletű kiindulási vegyületet a fenti 3 általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő ismert eljárásokkal, például oly módon, hogy valamely 3 általános képletű vegyületet klór-acetonitrillel vagy klórpropionitrillel reagáltatunk, savkötő szer jelenlétében. A reakciót például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban hajthatjuk végre. Az így kapott intermediert redukáljuk ismert módon, például lítium-alumínium-hidriddel, a 7 vegyület keletkezése közben.
A 8 általános képletű kiindulási vegyület ismert vagy ismert módon előállítható.
Az alább következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-(2-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)l-piperazinil)-etil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,ldioxid-hidroklorid
0,31 g (13 mmol) nátrium-hidrid, 12 ml száraz dimetil-formamidban készült kevert szuszpenziójához 2,29 g (13 mmol) szacharint adunk 12 ml száraz dimetil-formamidban. A keverést 10 percig folytatjuk, majd 4,12 g (13 mmol) l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4be nzodioxin-5-il)-4-(2-klór-etil)-piperazint (előállítható az EP-A-0190472 számú szabadalmi leírásban ismertetettek szerint) adunk hozzá 20 ml száraz dimetilformamidban. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 7 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük, és 3x10 ml et 1-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként aceton: hexán = 1:3 arán) ú elegyét alkalmazva, és az így kapott szabad bázist hi Jrokloridsójává alakítjuk.
Termelés: 3,13 g(50%).
O vadáspont: 267-270 °C.
2. példa
2-(4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1 -piperazinil)-butil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1 -dioxid-mezilát
a. Az l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxán-5-il)piperazin-hidroklorid intermediert az EP 0189612 szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítjuk elő.
b. A cím szerinti vegyületet a 2-(4-(4-(7-bróm-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazil)-but i 1)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid-dihidroklorid előállításánál (3. példa) ismertetettek szerint állítjuk elő a fenti a. pont szerinti intermedierből kiindulva. Olvadáspont: 242 °C.
3. példa
2-(4-(4-(7-Bróm-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-5-il)l-piperazinil)-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1 -dioxid-dihidroklorid
a. Az l-(7-bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)piperazin-hidroklorid intermediert az EP 0189612 szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítjuk elő.
b. Az a. intermedier 1,68 g-ját (5,0 mmol) 50 ml acetonitrilben feloldjuk, és ehhez a kevert oldathoz 4,50 ml, 5 ekvivalens diizopropil-etil-amint és 1,63 g, 5,1 mmol 2-(4-bróm-butil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot (előállítva 1,2benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid és 1,4-dibróm-bután reagáltatásával, ismert módon) adunk. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezt követően 200 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot 2x50 ml 2 mólos nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon dietil-éter eluenst alkalmazva, és dihidrokloridsójává alakítjuk.
Termelés: 1,60 g (53%).
Olvadáspont: nagyobb, mint 177 °C (bomlás). H-NMR (DMSO:CDC13=4:1) δ 1,78-1,92 (átfedő jelek, 4H, CH2CH2CH2CH2), 3,06-3,25
HU218215 Β (átfedő jelek, 6H), 3,53 (m, 4H, Heq pip CH2), 3,80 (t, 2H, CH2CH2NS2, J=6 Hz), 4,24 (m, 4H, OCH2CH2O), 6,61 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-8, J=2 Hz), 7,97-8,13 (átfedő jelek, 3H), 8,26 (m, 1H), 10,6 (br, 1H, NH+).
4. példa
2-(4-(4-(7-Bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1- piperazinil)-butil)-lH-izoindol-l,3(2H)-diondihidroklorid
1,75 g (5,2 mmol) 3. példa szerinti intermedier 75 ml acetonitrilben készült kevert oldatához 1,76 g (6,2 mmol) 2-(4-bróm-butil)-lH-izoindol-l,3(2H)diont adunk. Ezt követően három napon át forraljuk a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és 50 ml etil-acetát és 100 ml 2 mólos nátriumhidroxid elegyébe öntjük. A vizes fázist 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 2 χ 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás után (szilikagél/etil-acetát) a szabad bázist 76% termeléssel kapjuk, amelyet dihidrokloridsójává alakítunk át.
Termelés: 1,70 g (59%).
Olvadáspont: 230-231 °C.
5. példa
2- (2-(4-(7-Bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1- piperazinil)-etil)-6-klör-3,4-dihidro-izokinolin1 (2H)-on-dihidroklorid
Ezt a vegyületet az EP-A-0190472 számú szabadalmi leírásban ismertetett, az l-(benzo[b]fürán-7-il)4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin előállítására ismertetett módszer szerint állítjuk elő l-(7-bróm-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-4-(2-klór-etil)-piperazin [előállítva az EP-A-0190472 számú szabadalmi leírásban az l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4(2-klór-etil)-piperazin előállításánál ismertetett módon] és 6-klór-3,4-dihidro-izokinolin-l-(2H)-on reagáltatásával.
Termelés: 37%.
Olvadáspont: nagyobb, mint 240 °C (bomlás). Ή-NMR (DMSO:CDC13=4:1) Ő 3,09 (t, 2H, NCH2CH2Ar, J=7 Hz), 3,16 (m, 2H, Hax pip CH2), 3,45 (m, 2H, +NCH2CH2), 3,55 (m, 2H, H„ pip CH2), 3,65-3,75 (átfedő jelek, 4H), 3,94 (t, 2H, CH2CH2NC=O), 4,26 (m, 4H, OCH2CH2O), 6,62 (d, 1H, H-6, J = 2 Hz), 6,75 (d, 1H, H-8, J=2 Hz), 7,37 (átfedő jelek, 2H), 7,88 (d, 1H, J=8 Hz), 11,0 (br, 1H,NH+).
6. példa
2- (4-(4-(7-Klör-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)l-piperazinil)-butil)-6-klór-3,4-dihidroizokinolin1 (2H)-on-dihidroklorid
a. 3,00 g (17 mmol) 6-klór-3,4-dihidroizokinolinl(2H)-on 50 ml dimetil-formamidban készült oldatához 0,80 g (60%-os ásványolajos szuszpenzió) nátrium-hidridet adunk szobahőmérsékleten. A keverést három órán át folytatjuk, és ml 1,4-dibróm-butánt adunk az elegyhez 10 °C hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és etil-acetát/víz elegyre öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Oszlopkromatográfiával való tisztítás után (szilikagél, eluens: éter:hexán = 1:1 arányú elegye) megkapjuk a 2-(4-bróm-butil)-6-klór-3,4-dihidroizokinolin-1 (2H)-on intermediert.
b. Az 1,20 g (3,8 mmol) 2. példa szerinti a. intermediert és 2,00 ml (12 mmol) diizopropil-etil-amin 15 ml acetonitrilben készült kevert oldatához hozzáadjuk az 1,30 g (4,1 mmol) 6.a. intermediert. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 napon át forraljuk, lehűtjük, majd 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán: metanol=95:5 arányú elegye), és az így kapott szabad bázist dihidrokloridsójává alakítjuk.
Termelés: 1,10 g (52%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 214-216 °C.
7. példa
2-(4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1 -piperazinil)-3-metil-butil)-l ,2-benzizotiazol3 (2H)-on-l ,1-dioxid-dihidroklorid
a. 8,00 g (54 mmol) l-bróm-3-metil-3-butén (előállítva a J. Org. Chem., 46, 1981, 3526-30 irodalom szerint), 9,90 g (54 mmol) szacharin és 9,40 ml (54 mmol) diizopropil-etil-amin 50 ml acetonitrilben készült kevert oldatát nitrogénatmoszférában 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk. A kapott nyers 2-(3-metil-3-butenil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid intermediert tovább tisztítjuk gyors oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: éter: hexán= 1:3 arányú elegye).
b. 0,50 g (2,0 mmol) a. intermediert 80 ml pentánban feloldunk nitrogénatmoszférában. Az oldat hidrogén-bromiddal való kezelésével [módszer: J. Org. Chem., 47(27), 1982, 5378 és J.A.C.S., 109(23), 1897, 6943] 0,54 g (81%) 2-(4-bróm3-metil-butil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxid intermediert kapunk.
c. A 2,1 g (7,2 mmol) 2.a. intermedier 75 ml acetonitrilben készült kevert oldatához 2,14 g (7,2 mmol) 7.b. intermediert és 2,60 ml (15 mmol) diizopropil-etil-amint adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 3 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilika4
HU218215 Β gél, eluens: hexán: etil-acetát= 1:1 arányú elegye), és az így kapott szabad bázist a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
Termelés: 1,00 g (33%).
Olvadáspont: 210-212 °C.
8. példa
2-(4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4~benzodioxin-5-il)1- piperazinil)-butil)-lH-izoindol-l,3(2H)-dionhidroklorid
A vegyületet a 3. példában a 2-(4-(4-(7-bróm-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil)-butil)-1Hizoindol-l,3(2H)-dion-dihidroklorid előállításánál ismertetett módon állítjuk elő 1,30 g (4,5 mmol) 2.a. intermedier és 1,40 g (4,9 mmol) 2-(4-bróm-butil)-lHizoindol-1,3(2H)-dion reagáltatásával.
Termelés: 220 g.
Olvadáspont: 222-224 °C.
9. példa
2- (5-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1- (piperazinil)-pentil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)dion-l,l-dioxid-hidroklorid
A vegyületet a 3. példában a 2-(4-(4-(7-bróm-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil)-butil)-1,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid-dihidroklorid előállításánál ismertetett módon állítjuk elő 2,00 g (6,9 mmol) 2.a. intermedier és 2,52 g (7,6 mmol) 2-(5-brómpentil)-1,2-benzizotiazol-3(H)-on-1,1 -dioxid reagáltatásával.
Termelés: 1,40 g.
Olvadáspont: 193-195 °C.
10. példa
2- (4-(4-(7-Hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5il)-l-piperazinil)-butil)-l,2-benzizotiazoT3(2H)on-I,1-dioxid
a. 6,77 g (20 mmol) 3.a. intermedier 50 ml száraz dimetil-formamidban készült kevert szuszpenziójához 5,60 g (41 mmol) kálium-karbonátot és 2,60 ml (22 mmol) benzil-bromidot adunk. A keverést 85 °C-on 18 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük és etil-acetátban felvesszük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: etilacetát : metanol: ammónia=92,5:7:0,5 arányú elegye).
Termelés: 7,18 g (91%) 4-benzil-l-(7-bróm2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazin intermedier.
b. A 10.a. brómszármazék intermediert a megfelelő hidroxilszármazékká alakítjuk a J. Org. Chem., 48(12), 1983, 1941-4 és Chem. Bér., 103, 1970, 1412-9 irodalmakban ismertetettek szerint eljárva 6,68 g (17 mmol) 10.a. intermedier, 1,40 ml (17 mmol) tetrametil-etiléndiamin, 10,3 ml (2,5 mól) n-butil-lítium, 5,30 ml (52 mmol) nitro-benzol reaáltatásával.
A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: éter:hexán=3:1 arányú elegye, így megkapjuk a 4-benzil-l-(7hidroxi-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-5-il)piperazin szabad bázis intermediert 48% termeléssel.
c. A lO.b. intermedier 10%-os csontszenes palládiummal és metanolos ammónium-formiáttal végzett dibenzilezésével megkapjuk az l-(7-hidroxi2.3- dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazin intermediert 89% termeléssel, oszlopkromatográfiával végzett tisztítás után (szilikagél, eluens: tetrahidrofurán : metanol: ammónia=83:15:2 arányú elegye).
d. A lO.c. intermediert a cím szerinti vegyületté a 3. példában a 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil)-butil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-dihidroklorid előállításánál ismertetett módszerrel alakítjuk át 1,70 g (7,2 mmol) lO.c. intermedier, 1,20 g (15,0 mmol) nátrium-acetát és 2,50 g (7,9 mmol) 2-(4-brómbutil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid 75 ml acetonitrilben történő reagáltatásával. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán:metanol =95:5 arányú elegye), és a kapott habot etilacetátból kristályosítjuk.
Termelés: 1,73 g (51%).
Olvadáspont: 179-181 °C.
11. példa
2-(4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)l-piperaziml)-butil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-onhidroklorid
a. 6,40 g (22 mmol) 2.a. intermedier 80 ml acetonitrilben készült kevert oldatához 6,60 g (66 mmol) trietil-amint és 3,90 g (26 mmol)
4-bróm-butironitrilt adunk. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A szerves fázist elkülönítjük, és vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán: metanol=98:2 arányú elegye). Termelés: 6,80 g (96%) l-(7-klór-2,3-dihidro1.4- benzodioxin-5-il)-4-(3-ciano-propil)-piperazin intermedier.
b. 6,80 g (21 mmol) 11.a. intermediert 140 ml, 96%-os etanolban feloldjuk, és 0,85 g (11 mmol) kálium-hidroxidot adunk hozzá 7 ml vízben. Ezt követően az elegyhez Raney-nikkelt adunk, és hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük és vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán:metanol : ammónia= 85:14:1 arányú elegye).
HU 218 215 Β
Termelés: 2,50 g (36%) l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4benzodioxin-5-il)-4-(4-amino-butil)-piperazin intermedier.
c. 0,33 g (1,0 mmol) előzőekben kapott 1 l.b. intermedier 10 ml acetonban készült kevert szuszpenziójához 0,34 g, 85% (6,0 mmol) kálium-hidroxidot és 0,23 g (1,0 ml) o-bróm-metilén-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, vákuumban bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban felvesszük. Ezt követően vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán: metanol =95 : 5 arányú elegye).
Termelés: 0,20 g (45%).
Olvadáspont: 241-242 °C.
12. példa
2-(4-(4-(7-Metoxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5il)-l-piperazinil)-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)on-1,1-dioxid-fumarát
a. 2,60 g (11 mmol) 10.c. intermedier 200 ml diklór-metánban készült kevert oldatához 4,60 g (33 mmol) kálium-karbonátot adunk, az elegyet 4 °C-ra hűtjük, és 3,60 g (17 mmol) t-butil-oxikarbonilanhidridet adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd 2 n nátrium-hidroxid és etanol hozzáadása után a keverést még 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ez után etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 5 tömeg%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
Termelés: 1,70 g (47%) l-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5 -il)-4-(t-butil-oxi-karbonil)-piperazin intermedier.
b. 1,70 g (5,1 mmol) előzőekben kapott 12.a. intermedier és 1,40 g (10 mmol) kálium-karbonát 50 ml acetonitrilben készült kevert oldatához 0,65 ml (10 mmol) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük 18 órán át, majd lehűtjük, koncentráljuk, és a nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (alumínium-oxid, eluens: éter).
Termelés: 0,71 g (57%) l-(7-metoxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-(t-butil-oxi-karbonil)-piperazin vegyület.
c. 1,00 g (3,0 mmol) 12.b. intermedier 25 ml etilacetátban készült oldatához 25 ml etanolt adunk, amely 5 ekvivalens sósavat tartalmaz. A reakcióelegyet 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,80 g, l-(7-metoxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin5-il)-piperazin-hidroklorid intermediert kapunk.
d. 0,80 g (2,8 mmol) előzőekben kapott 12.c. intermediert a cím szerinti vegyületté alakítjuk a 3. példában a 2-(4-(4-(7-bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil)-butil)-1,2-benzizotiazol-3 (2H)-on-1,1 -dioxid-dihidroklorid előállításánál ismertetett módon. A kapott nyerstermék tisztítását oszlopkromatográfiával végezzük (szilikagél, eluens: etil-acetát).
Termelés: 0,90 g (54%).
Olvadáspont: 74-76 °C.
13. példa
2-(4-(4-(7-Ciano-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5il)-l-piperazinil)-butil)-l ,2-benzizotiazol-3(2H)on-1,1 -dioxid
a. Az l-(7-bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5il)-4-(t-butil-oxi-karbonil)-piperazin intermediert az l-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-(t-butil-oxi-karbonil)-piperazin (12.a. intermedier) előállításánál ismertetett módon állítjuk elő l-(7-bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-piperazin reagáltatásával.
b. 4,10 g (10 mmol) 13.a. intermedier 100 ml toluolban készült kevert oldatához 4,20 g (2,1 mmol) palládium-(O)-tetrakisz-trifenil-foszfmt és 6,00 g (12 mmol) nátrium-cianidot (12 g alumíniumoxiddal szuszpendálva) adunk. A reakcióelegyet 110 °C-on 18 órán át melegítjük, majd lehűtjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: éter:hexán=l: 1 arányú elegye).
Termelés: 1,90 g (54%), l-(7-ciano-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-4-(t-butil-oxi-karbonil)-piperazin intermedier.
c. 1,90 g (5,5 mmol) 13.b. intermediert l-(7-ciano2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-4-piperazinná alakítjuk át 1,20 ml (8,4 mmol) trimetil-szililjodiddal való reagáltatással, 75 ml acetonitrilben, 4 °C hőmérsékleten. A kapott maradékot az oldószer vákuumban való elpárologtatása után oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: etil-acetát: metanol: ammónia=83:15:2 arányú elegye).
Termelés: 1,25 g (93%).
d. 1,25 g (5,1 mmol) 13.c. intermediert a cím szerinti vegyületté alakítjuk a 3. példában a 2-(4(4-(7-bróm-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)1 -piperazinil)-butil-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1-dioxid-dihidroklorid előállításánál ismertetett módszerrel eljárva. A kapott nyerstermék oszlopkromatográfiával való tisztításával (szilikagél, eluens: etil-acetát) 2,11 g (86%) terméket kapunk.
Olvadáspont: 162 -164 °C.
14. példa
2-(4-(4-(7-Klór-8-meti!-2,3-dihidro-l,4benzodioxin-5-il)-l-piperazinil)-butil)-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid
a. A 4-benzil-l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-piperazin intermediert a 4-benzil-l-(7bróm-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazin vegyület (10.a. intermedier) előállításánál is6
HU 218 215 Β mertetettek szerint állítjuk elő. A nyers tennék tisztítását gyors folyadékkromatográfiával végezzük (szilikagél, eluens: etil-acetát:metanol : ammónia=83:15:2 arányú elegye).
b. Az előzőleg kapott 14.a. intermedier 7,30 g-ját (21 mmol) 100 ml toluolban feloldjuk, és keverés közben ehhez az oldathoz adunk 1,73 ml (21 mmol) tetrametil-etilén-diamint. A reakcióelegyet -78 °C hűtjük, és 11,0 ml (2,5 mól), 28 mmol n-butil-lítiumot adunk hozzá. -78 °C-on 3,5 órán át tartó keverés után 4,90 ml (64 mmol) dimetil-formamidot adunk az elegyhez. A keverést -78 °C-on 45 percig, majd 45 percig szobahőmérsékleten tovább folytatjuk. A reakcióelegyet 20 ml 2 n sósav hozzáadásával 1 órán át hidrolizáljuk, majd 20 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: etil-acetát:hexán =1:1 arányú elegye), így megkapjuk a 4-benzil-l-(7-klór-8formil-2,3 -dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazin intermediert.
c. 4,38 g (12 mmol) 14.b. intermedier 75 ml metanolban készített kevert szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 1,34 g (35 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk. 30 perc múlva az elegyet etil-acetátra és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátra öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert bepároljuk. Ezt a maradékot 30 ml diklór-metánban feloldjuk, és cseppenként 5,60 ml (35 mmol) trietil-szilil-hidrid, valamint 2,70 ml (35 mmol) trifluor-ecetsav 25 ml diklór-metánban készült oldatához adjuk. 2 óra múlva a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat éterrel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: éter) tisztítva 4,02 g (81%) 4-benzil-l-(7-klór-8-metil-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazin intermediert kapunk.
d. 4,03 g (11 mmol) 14.c. intermediert dibenzilezünk 1,35 ml (12 mmol) a-klór-etil-klór-formiát és 100 ml, 1,2-diklór-etán segítségével. A reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük 2 órán át, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml metanolt adunk, és visszafolyató hűtő alatt további 1 órán át keverjük az elegyet. Ezután bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel keverjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, így 3,02 g (88%) l-(7-klór-8-metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazinhidroklorid intermediert kapunk.
e. 3,02 g (9,9 mmol) 14.d. intermediert cím szerinti vegyületté alakítunk a 3. példában a 2-(4-(4(7-bróm-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1 piperazinil)-butil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1-dioxid-dihidroklorid előállításánál ismertetett módon.
Termelés: 3,68 g (64%).
Olvadáspont: 136-137 °C.
15. példa
2-(4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1- piperaziml)-2,2-dimetil-butil)-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-l, 1-dioxid-dihidroklorid
a. Az l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)4- (4-amino-3,3-dimetil-butil)-piperazin intermediert az l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin5- il)-4-(4-amino-butil)-piperazin (ll.b. intermedier) előállításánál ismertetettek szerint állítjuk elő 4-klór-2,2-dimetil-butironitrillel való reagál tatással.
b. 1,10 g (3,5 mmol) 15.a. intermedier 40 ml acetonitrilben készült kevert oldatához 0,73 g (3,1 mmol) o-klór-szulfonil-benzoesav-metil-észtert adunk 5 ml metanolban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán:metanol =97 : 3 arányú elegye).
Termelés: 1,30 g (76%) N-(4-(4-(7-klór-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil)-2,2-dimetil-butil)-2-metil-oxi-karbonil-fenil-szulfonamid intermedier.
c. 1,15 g (2,1 mmol) 15.b. intermediert 25 ml metil-etil-ketonban feloldunk. 0,58 g (4,2 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán:metanol=97:3 arányú elegye).
Termelés: 1,10 g (94%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 260-262 °C.
16. példa
2- (4-(4-(6-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)l-piperazinil)-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1-dioxid-dihidroklorid
a. 7,4 g (33 mmol) l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-piperazin 100 ml diklór-metánban készült kevert oldatához katalitikus mennyiségű alumínium-trikloridot és difenil-szulfidot adunk. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük, és 2,65 ml (33 mmol) szulfuril-kloridot adunk hozzá. A keverést 24 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz diklór-metánt és 2 mólos nátrium-hidroxidot adunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradék 17 mol% l-(6-klór-2,3-dihidro-l,4benzodioxin-5-il)-piperazin intermediert tartalmaz, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiával izolálunk.
HU218215 3
b. A cím szerinti vegyületet a 3. példában a 2-(4(4-(7-bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1 -piperazinil)-butil)-1 H-izoindol-1,3 (2H)-diondihidroklorid előállításánál ismertetett módon állítjuk elő 1,42 g (5,6 mmol) 16.a. intermedier, 1,80 g, 5,6 mmol 2-(4-bróm-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid 1,50 ml (11 mmol) trietil-amin és 0,84 g (5,6 mmol) nátrium-jodid 30 ml acetonitrilben történő reagáltatásával. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán: metanol =97 : 3 arányú elegye).
Termelés: 0,21 g(7%).
Olvadáspont: 211-213 °C.
17. példa
2-(4-(4-(8-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1- piperazinil)-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1-dioxid-dihidroklorid
a. Az l-(8-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)piperazin intermediert a 16.a. reakcióelegyből izoláljuk (amely 24 mol% terméket tartalmaz) a 16.a. intermedier előállításánál ismertetett módon.
b. A cím szerinti vegyületet a 3. példában a 2-(4(4-(7-bróm-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1 -piperazinil)-butil)-1 H-izoindol-1,3 (2H)-diondihidroklorid előállításánál ismertetett módon állítjuk elő 0,87 g (3,4 mmol) 17.a. intermedier, 1,10 g (3,4 mmol) 2-(4-bróm-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid 0,94 ml (6,8 mmol) trietil-amin és 0,51 g (3,4 mmol) nátrium-jodid 25 ml acetonitrilben történő reagáltatásával. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán: metanol =97 : 3 arányú elegye).
Termelés: 0,72 g (37%).
Olvadáspont: 204-205 °C.
18. példa
2- (4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-5-il)l-piperazinil)-butil)-6-klór-l ,2-benzizotiazol3 (2H)-on-dihidroklorid
a. 2,0 g (5,4 mmol) difenil-diszulfid-2,2’-dikarbonsav-diklorid (előállítva a Beilstein H10:132 szerint) 10 ml tetraklór-metánban készült szuszpenziójához jódot adunk. Ezt követően klórgázt vezetünk a reakcióelegybe 15 percen át 30 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a képződő csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Ezen a hőmérsékleten 2-(klór-szulfenil)-benzoil-klorid (70%) és 4-klór-2-(klór-szulfenil)-benzoil-klorid (30%) keveréke keletkezik. 10 °C reakció-hőmérsékleten csak 2-(klór-szulfenil)-benzoil-klorid keletkezik 100%-os termeléssel.
b. Az l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)4-(4-amino-butil)-piperazin (ll.b. intermedier) 10 ml diklór-metánban készült kevert szuszpenziójához 1,9 g (1,74 mmol) 4-klór-2-(klórszulfenil)-benzoil-kloridot adunk. A szuszpenziót 18 órán át keveijük, és 10%-os kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és tovább tisztítjuk gyors folyadékkromatográfiával (szilikagél, eluens: diklór-metán-.metanol=97:3 arányú elegye), majd dihidrokloridsójává alakítjuk.
Termelés: 0,47 g (48%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 207-209 °C.
19. példa
2-(4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1- piperazinil)-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-loxid-dihidroklorid
a. 7,6 g (36 mmol), a 18. példa szerint előállított 2(klór-szulfenil)-benzoil-kloridhoz 100 ml száraz éterben ammóniagázt adunk 15 percen át. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és a kapott szilárd anyagot izoláljuk, majd tovább tisztítjuk oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: diklór-metán:metanol=98:2 arányú elegye).
Termelés: 5,3 g (96%) 1,2-benzizotiazol3(2H)-on intermedier.
b. 5,30 g (35 mmol) 19.a. intermedier 150 ml metanolban készült kevert oldatához 17,6 g (82 mmol) nátrium-perjodátot adunk 30 ml vízben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 78 órán át keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk és vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Termelés: 3,20 g (55%) 1,2-benzizotiazol3(2H)-on-l-oxid intermedier.
c. A kapott 19.b. intermediert a 2-(4-klór-butil)1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1 -oxiddá alakítjuk Mitsunobu-reakcióval, ismert módon, trifenilfoszfin és dietil-azo-dikarboxilát reagáltatásával. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán: metanol =99:1 arányú elegye).
d. A cím szerinti vegyületet a 3. példában a 2-(4(4-(7-bróm-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)l-piperazinil)-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)on-l,l-dioxid-dihidroklorid előállításánál ismertetett módon kapjuk meg 2,50 g (8,54 mmol) 1 (7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-piperazin (2.a. intermedier) és 2,20 g (8,54 mmol) 2(4-klór-butil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-loxid (19.c. intermedier) reagáltatásával. Termelés: 1,90 g (41%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 258-260 °C.
20. példa
2- (4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)l-piperazinil)-3-fenil-butil)-l,2-benzizotiazol3 (2H)-on-l, 1 -dioxid-dihidroklorid
a. 50,0 g (0,30 mól) tropasav 650 ml vízben készült kevert oldatához 140,0 g (0,44 mmol) bárium-hidroxid-oktahidrátot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd lehűtjük.
HU218215 3
A szűrlethez koncentrált sósavat adunk, és az így kapott szuszpenziót 0 °C-on 2 órán át keverjük, a keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
Termelés: 36,2 g (81%) 2-fenil-propénsav intermedier.
b. Az l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-piperazin (2.a. intermedier) 43,7 g-ját (0,17 mmol) 500 ml etanolban feloldjuk, és keverés közben 25,2 g (0,17 mól) 2-fenil-propénsavat (2O.a. intermedier) adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 78 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. A nyersterméket tovább tisztítjuk oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: etil-acetát metanol : ammónia=75:20:5 arányú elegye). Termelés: 20,4 g (30%) 3-(l-(7-klór-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazin-4-il)-2-fenil-propionsav intermedier.
c. Az előző pontban kapott 20.b. intermediert 8,7 g (22 mmol) l-(7-klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-(2-fenil-3-hidroxi-propil)-piperazinná alakítjuk lítium-alumínium-hidrid segítségével, tetrahidrofuránban, 50 °C hőmérsékleten. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán: metanol =98 : 2 arányú elegye).
Termelés: 5,40 g (64%).
d. 5,1 g (13 mmol) 2O.c. intermedier 80 ml kloroformban készült oldatához keverés közben 6,3 g (52 mmol) tionil-kloridot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezt követően 100 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: etil-acetát:hexán = 1:1 arányú elegye). Ilyen módon 4,80 g (90%) l-(7-klór-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-4-(3-klór-2-fenilpropilj-piperazin intermediert kapunk.
e. 4,8 g (12 mmol) 20.d. intermediert l-(7-klór2.3- dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-(3-ciano-2fenil-propil)-piperazinná alakítunk kálium-cianid 18-korona-6-éter és nátrium-jodid acetonitrilben való reagáltatásával, ismert módon. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán:metanol =98:2 arányú elegye).
Termelés: 3,40 g (73%).
f. 3,4 g (8,6 mmol) 20.e. intermediert az l-(7-klór2.3- dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-4-(4-amino2-fenil-butil)-piperazinná redukáljuk hidrogén, Raney-nikkel és kálium-hidroxid etanol/víz elegyben való alkalmazásával. A nyersterméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán:metanol:ammónia=92:7,5:0,5 arányú elegye).
Termelés: 0,5 g (15%).
g. A cím szerinti vegyületet 0,5 g (1,3 mmol) 2O.f. intermedier és 0,29 g (1,3 mmol) o-(szulfonilklorid)-benzoesav-metil-észter és 0,25 g (2,5 mmol) trietil-amin acetonitrilben való reagáltatásával állítjuk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket száraz oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán:etanol=99:1 arányú elegye). Tisztítás után a terméket dihidrokloridsójává alakítjuk.
Termelés: 0,41 g(60%).
Olvadáspont: 212-214 °C.
21. példa
2-(4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxán-5-il)1- piperazinil)-butil)-5-klör-l ,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxid-dihidroklorid
a. A 2-(4-bróm-butil)-5-klór-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxid intermediert a 2-(4-brómbutil-1,2-benzizotiazol-3 (2H)-on-1,1 -dioxid előállításánál ismertetett módon (lásd 3. példa 3.b. intermedier) állítjuk elő 1,4-dibróm-bután és 5klór-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid reagáltatásával.
b. A cím szerinti vegyületet a 2-(4-(4-(7-bróm-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil)-butil)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid-dihidroklorid előállításánál a 3. példában ismertetett módon állítjuk 1,0 g (3,4 mmol) 2.a. intermedier, 1,32 g (3,8 mmol) 21.a. intermedier és 1,00 g (1,4 mmol) diizopropil-etil-amin reagáltatásával 15 ml acetonitrilben. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán: metanol =97:3 arányú elegye), majd dihidrokloridsójává alakítjuk.
Termelés: 1,88 g (91 %).
Olvadáspont: 190-192 °C.
22. példa
2- (4-(4-(7-Klór-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)1 -piperazinil)-butil)-l ,2-benzizotiazol-3(2H)-ondihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 2-(4-(4-(7-klór-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil)-butil)-6klór-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-dihidroklorid előállításánál a 18. példában ismertetett módszer szerint állítjuk elő 2-(szulfénsav-klorid)-benzoesav-klorid alkalmazásával, amelyet a 18.a. intermediernél ismertetettek szerint állítunk elő.

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (2) általános képletű vegyületek - ahol
R, jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilvagy alkoxicsoport, hidroxil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport;
Rí ’ jelentése halogénatom;
HU218215 Β m és η jelentése egész szám, ahol m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1;
A jelentése 2-6 szénatomos alkilénlánc, amely legfeljebb két, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva;
B jelentése metilén-, etilén-, karbonil-, szulfonilcsoport, szulfmilcsoport vagy kénatom és sóik.
2. Szelektív 5-HT1A-antagonista hatású gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy vegyületet tartalmaz az 1. igénypont szerinti vegyületek közül.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (3) általános képletü vegyületet valamilyen (4) általános képletü vegyülettel - ahol a képletekben R,, R,’, m, n, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott, és L jelentése lehasadó csoport - reagáltál unk; vagy
b) valamely (5) általános képletü vegyületet valami5 lyen (6) általános képletü vegyülettel - ahol a képletekben R,, R,’, m, n, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott, L jelentése lehasadó csoport - reagáltatunk;
vagy
c) valamely (7) általános képletü vegyületet valami10 lyen (8) általános képletü vegyülettel - ahol a képletekben Rj, Rj ’, m, n, A és B jelentése az előzőekben megadott, L) és L2 azonos vagy eltérő csoportok, és jelentésük az L csoport jelentésénél megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (2) általános képletü ve15 gy illetet valamilyen sójává alakítjuk.
HU9401965A 1993-07-05 1994-06-30 5-HT1A-antagonista hatású 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218215B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93201950 1993-07-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401965D0 HU9401965D0 (en) 1994-09-28
HUT75155A HUT75155A (en) 1997-04-28
HU218215B true HU218215B (hu) 2000-06-28

Family

ID=8213949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401965A HU218215B (hu) 1993-07-05 1994-06-30 5-HT1A-antagonista hatású 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5462942A (hu)
EP (1) EP0633260B1 (hu)
JP (1) JP3572102B2 (hu)
KR (1) KR100363988B1 (hu)
CN (1) CN1044244C (hu)
AT (1) ATE208385T1 (hu)
AU (1) AU680900B2 (hu)
CA (1) CA2127084C (hu)
CZ (1) CZ286503B6 (hu)
DE (1) DE69428943T2 (hu)
DK (1) DK0633260T3 (hu)
ES (1) ES2167346T3 (hu)
FI (1) FI120306B (hu)
HU (1) HU218215B (hu)
IL (1) IL110209A (hu)
NO (1) NO301980B1 (hu)
NZ (1) NZ260891A (hu)
PT (1) PT633260E (hu)
RU (1) RU2118322C1 (hu)
SK (1) SK281681B6 (hu)
ZA (1) ZA944787B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
AU700559B2 (en) * 1995-02-23 1999-01-07 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU7734496A (en) * 1995-11-15 1997-06-05 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US6001863A (en) * 1996-11-26 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isothiazolones
TW530054B (en) 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
US6177566B1 (en) 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
CN1081128C (zh) * 1999-08-18 2002-03-20 湖北省化学研究所 软性印刷电路板专用的高分子塑料薄膜双面复合金属板的制造方法
DE10031391A1 (de) * 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
EP1408976B3 (en) * 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
KR20030084444A (ko) * 2002-04-26 2003-11-01 주식회사 파나진 Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법
US20040058962A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-25 Amedeo Leonardi Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
US7153849B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US20040215284A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-28 Recordati S.A. Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
CN111253335B (zh) * 2020-03-12 2023-06-06 浙江扬帆新材料股份有限公司 一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2519986A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Adir Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
ZA848005B (en) * 1983-10-17 1985-05-29 Duphar Int Res Blood-pressure lowering piperazine derivatives
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3726425A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Bayer Ag Basisch substituierte saccharine
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07215972A (ja) 1995-08-15
DE69428943T2 (de) 2002-08-01
IL110209A (en) 2000-02-29
ZA944787B (en) 1995-02-20
DE69428943D1 (de) 2001-12-13
NO942471L (no) 1995-01-06
FI943149A (fi) 1995-01-06
SK281681B6 (sk) 2001-06-11
RU94023250A (ru) 1996-08-10
FI943149A0 (fi) 1994-06-30
IL110209A0 (en) 1994-10-21
FI120306B (fi) 2009-09-15
CA2127084A1 (en) 1995-01-06
CN1106813A (zh) 1995-08-16
HUT75155A (en) 1997-04-28
NO301980B1 (no) 1998-01-05
KR950003289A (ko) 1995-02-16
HU9401965D0 (en) 1994-09-28
NZ260891A (en) 1995-04-27
DK0633260T3 (da) 2002-02-25
ES2167346T3 (es) 2002-05-16
CA2127084C (en) 2007-04-10
NO942471D0 (no) 1994-06-30
US5462942A (en) 1995-10-31
CZ159794A3 (en) 1995-05-17
AU6613994A (en) 1995-01-12
AU680900B2 (en) 1997-08-14
CZ286503B6 (en) 2000-04-12
JP3572102B2 (ja) 2004-09-29
RU2118322C1 (ru) 1998-08-27
EP0633260A1 (en) 1995-01-11
EP0633260B1 (en) 2001-11-07
PT633260E (pt) 2002-04-29
SK78894A3 (en) 1995-03-08
KR100363988B1 (ko) 2003-02-05
CN1044244C (zh) 1999-07-21
ATE208385T1 (de) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218215B (hu) 5-HT1A-antagonista hatású 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4704390A (en) Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
EP1708713B1 (en) 1-benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4 dihydro-1h-quinazolin-2-one derivatives and the respective 1h-benzo(1,2,6)thiadiazine-2,2-dioxide and 1,4-dihydro-benzo(d)(1,3)oxazin-2-one derivatives as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor (5-ht) for the treatment of diseases of the central nervous system
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
CA1241000A (en) 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
US4803203A (en) Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
CA2566196A1 (en) Arylsulfonyl benzodioxanes useful for modulating the 5-ht6 receptor, the 5-ht2a receptor or both
SK129498A3 (en) Piperazine and piperidine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition them containing
RU1826968C (ru) Способ получени производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
US4579845A (en) Antihypertensive cyanoguanidines
US20040138203A1 (en) Bicyclic lactams and sulfonamides with 5-ht1a -affinity and use thereof for preventing and treating cerebral ischaemia
EP2027104B1 (en) Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors
US5773437A (en) Alkylenediamine derivatives
Berger et al. Arylsulfonyl chromans as 5-HT 6 inhibitors
HU203342B (en) Process for producing quinazoline deivatives
KR20020095258A (ko) 피페라진 및 피페리딘 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees