DE60104024T2 - Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen - Google Patents

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Description

  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I,
    Figure 00010001
    und dessen Salzen sowie von Zwischenprodukten der Synthese.
  • Die Verbindung (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und die korrespondierenden physiologisch unbedenklichen Salze weisen überraschenderweise eine selektive Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren auf. Sie sind insbesondere selektive 5-HT2A-Antagonisten.
  • 5-HT2A-Antagonisten zeigen klinisch antipsychotische Aktivität ohne oder mit minimalen Nebenwirkungen und werden entsprechend als Antipsychotika mit wenig Nebenwirkungen betrachtet. Sie können außerdem verwendet werden bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen, die auf Störungen der serotonergen Transmission zurückzuführen sind, wie Depressionen, Angstzustände, Panik-Erkrankungen, Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder), Schmerz, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Essstörungen, wie Anorexia nervosa, Bulimia, Suchtverhalten, Abhängigkeit von bestimmten Sucht auslösenden Substanzen wie LSD und MDMA, cardiovaskuläre Störungen wie verschiedene Angina-Erkrankungen, Reynauds Syndrom, "intermittent claudication", Herz- oder periphere Gefäßspasmen, Fibromyalgie, Herzarrhythmien und thrombotische Erkrankungen, da die Substanzen die Platelet-Aggregation hemmen. In Kombination mit klassischen oder atypischen Neuroleptika können die durch die Neuroleptika induzierten Nebenwirkungen unterdrückt werden. Wegen der Verminderung des Augendrucks können die Substanzen auch bei der Glaukom-Therapie eingesetzt werden. Toxische Symptome, die durch Vergiftungen mit z. B. Ergovalin hervorgerufen werden, können mit den Substanzen unterdrückt werden.
  • Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden.
  • Da (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-l-yl]-methanon sowie dessen Salze als Arzneimittel sehr vielversprechend sind, ist die Herstellung von größtem Interesse.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, eine neue und effektive Synthesevariante für die 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten zu finden.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I,
    Figure 00020001
    und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
    • (1) ein Indolester der Formel II
      Figure 00020002
      worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, formyliert wird,
    • (2) der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
      Figure 00030001
      worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
      Figure 00030002
      worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird,
    • (3) das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
      Figure 00030003
      worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird,
    • (4) der Ester der Formel V zur 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird,
    • (5) die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-(2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und
    • (6) die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
  • Der Substituent R in den Formeln II bis VI bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Arylalkylgruppe.
  • Die Alkylgruppe hat vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome und bedeutet daher z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, ferner Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
  • Arylalkyl bedeutet auch -(CH2)o-Ar, wobei Ar vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl bedeutet und o 0, 1 oder 2 sein kann. Arylalkyl bedeutet insbesondere Benzyl, Phenylethyl oder Naphthylmethyl; besonders bevorzugt Benzyl.
  • R ist bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl.
  • Die Indolester der Formel II sind kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Syntheseverfahren hergestellt werden. Die Herstellung kann beispielsweise ausgehend von der kommerziell erhältlichen 3-Methyl-2-nitro-benzoesäure durch folgende Umsetzungen erfolgen:
    • (1) Veresterung der 3-Methyl-2-nitro-benzoesäure,
    • (2) Umsetzung mit einem N,N-Dimethylformamid-acetal zu einem 3-(2-Dimethylamino-vinyl)-2-nitro-benzoesäureester und
    • (3) nachfolgende Palladium-katalysierte Ringschlußreaktion zum Indolester der Formel II.
  • Geeignete Indolester der Formel II sind insbesondere 1H-Indol-7-carbonsäuremethylester, 1H-Indol-7-carbonsäureethylester, 1H-Indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder 1H-Indol-7-carbonsäurebenzylester. Besonders bevorzugt wird 1H-Indol-7-carbonsäureethylester in der erfindungsgemäßen Synthese eingesetzt.
  • Geeignete N,N-Dimethylformamid-acetale sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid-bis-[2-(trimethylsilyl)-ethyl]-acetal, N,N-Dimethylformamid-dibenzylacetal, N,N-Dimethylformamid-dibutylacetal, N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal, N,N-Dimethylformamid-diethylacetal, N,N-Dimethylformamid-diisopropylacetal, N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal, N,N-Dimethylformamid-dineopentylacetal, N,N-Dimethylformamiddipropylacetal und N,N-Dimethylformamid-ethylenacetal.
  • Besonders bevorzugt werden N,N-Dimethylformamid-diethylacetal und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal eingesetzt.
  • Die Palladium-katalysierte Ringschlussreaktion erfolgt analog zu der Methode von Leimgruber-Batcho [Clark R. D. et al, Heterocycles, 1984, 22, 195–221, Batcho D. et al, Organic Synthesis, 1985, 63, 214–225].
  • Die gewählten Reaktionsbedingungen sind literaturbekannt. Es können jedoch auch andere, hier nicht näher erläuterte literaturbekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendet werden (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
  • Die Formylierung einer Verbindung der Formel II zu einem Formylester der Formel III, worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, erfolgt analog zu der Methode von Vilsmeyer-Haack [Jutz C. et al, Iminium Salts in Organic Chemistry Part I, New York, John Wiley & Sons Inc., 1976, S. 234 ff, S. 237 ff]. Bevorzugt findet die Reaktion in einem aprotisch polaren Lösungsmittel und bei Reaktionstemperaturen zwischen 0° und 50° und Erwärmen auf 100° bis 130°C statt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF) sowie Mischungen von DMF mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol oder mit weiteren Amiden wie N-Methyl-pyrrolidon (NMP).
  • Besonders bevorzugt wird die Formylierung in DMF in Gegenwart von POCl3 durchgeführt.
  • Geeignete Formylindolester der Formel III sind insbesondere 7-Methoxycarbonyl-3-indolcarboxaldehyd, 7-Ethoxy-carbonyl-3-indolcarboxaldehyd, 7-tert.-Butoxy-carbonyl-3-indolcarboxaldehyd und 7-Benzyloxy-carbonyl-3-indolcarboxaldehyd. Besonders bevorzugt wird 7-Ethoxy-carbonyl-3-indolcarboxaldehyd in der erfindungsgemäßen Synthese eingesetzt.
  • Die Oximierung der Verbindungen der Formel III wie zuvor beschrieben erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Kurtz P., Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Bd. VIII, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
  • Besonders bevorzugt wird die Oximierung in polar aprotischen Lösungsmitteln, wie DMF, Benzol, Toluol, Xylol oder NMP, bei Temperaturen zwischen 0° und 50°, insbesondere bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Herstellung der Cyanindolester der Formel V wie zuvor beschrieben erfolgt durch Behandlung mit Säure. Geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfon säure oder Methansulfonsäure. Besonders bevorzugt wird die Reaktion in hochsiedenden aprotischen Lösungsmitteln wie DMF oder NMP oder Mischungen derselben mit aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20° und 100°, insbesondere bei 50°C durchgeführt.
  • In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens werden die Schritte (1) bis (3) in situ, d. h. in einem Eintopfverfahren analog zu Liebscher J. et al, Z. Chem. 1983, 23, 214–215 durchgeführt, ohne dass die Zwischenprodukte isoliert werden. Das Eintopfverfahren führt zu besseren Ausbeuten im Vergleich zur stufenweisen Synthese.
  • Die Verseifung der Verbindungen der Formel V zu 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
  • Besonders bevorzugt wird die Verseifung mit KOH in Methanol bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Alternativ zur chemischen Verseifung kann die Esterspaltung auch enzymatisch mit Hilfe von Esterasen erfolgen. Geeignete Esterasen sind beispielsweise Esterase aus Bacillus sp., Esterase aus Bacillus stearothermophilus, Esterase aus Candida lipolytica, Esterase aus Mucor miehei, Esterase aus Pferdeleber, Esterase aus Saccaromyces cerevisiae, Esterase aus Schweineleber, Esterase aus Thermoanaerobium brockii oder auch Esterase-Isoenzym 1 aus Schweineleber. Die Esterasen können auch immobilisiert eingesetzt werden. Käufliche immobilisierte Esterasen sind beispielsweise Esterase aus Schweineleber (PLE) immobilisiert auf Eupergit® C oder auf Oxiran-Acryl-Perlen.
  • Enzymatische Reaktionen werden vorzugsweise in wässrigen Puffersystemen durchgeführt, wobei jedoch auch andere Lösungsmittel, insbesondere Alkohole wie Ethanol anwesend sein können.
  • Die Umsetzung der 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperazin oder einem der Salze, insbesondere mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin Dihydrochlorid, verläuft nach Methoden, wie sie für die Acylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind [Houben-Weyl, l. c., Band 15/II, Seite 1 bis 806 (1974)]. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ketone wie Aceton und Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses eines Piperazin-Derivates kann günstig sein. Die Reaktionstemperatur liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
  • Anstelle der 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure können auch Derivate dieser Säure, vorzugsweise die voraktivierte Carbonsäure, oder ein entsprechendes Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester der 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben.
  • Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
  • Die Verbindung 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin und deren Salze sind bekannt und können nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine Beschreibung der Herstellung ist beispielsweise in DE 28 55 703 offenbart.
  • Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im Einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure; Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren und Laurylschwefelsäure.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Salzbildung in einem Lösungsmittelgemisch von Aceton/Wasser in einem Verhältnis zwischen 5 : 1 und 4 : 1 durch Fällung mit Salzsäure (37%). Es entsteht (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid.
  • In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der Cyanindolester der Formel V ohne vorherige Verseifung zur 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure direkt mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin oder einem korrespondierenden Salz durch chemische oder biochemische Aminolyse umgesetzt werden.
  • Die chemische Aminolyse kann beispielsweise nach der Methode von Menger F. M. et al, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5346–9 stattfinden.
  • Die biochemische Aminolyse kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder einem der korrespondierenden Salze in Gegenwart einer Lipase oder eines Antikörpers erfolgen.
  • Die biochemische Aminolyse kann beispielsweise nach der Methode von Gotor V. et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2189–2197 erfolgen.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-(4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I
    Figure 00100001
    und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
    • (1) ein Indolester der Formel II
      Figure 00100002
      worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, formyliert wird,
    • (2) der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
      Figure 00110001
      worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
      Figure 00110002
      worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird,
    • (3) das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
      Figure 00110003
      worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird,
    • (4) der Ester der Formel V durch Aminolyse mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder einem der Salze in die Verbindung der Formel I überführt wird und
    • (5) die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
  • In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Verbindung 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure durch Halogenierung eines Indolesters der Formel II
    Figure 00120001
    wie zuvor beschrieben zu einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00120002
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
    Hal Cl, Br oder I bedeutet,
    und nachfolgende Cyanierung hergestellt werden.
  • Die Halogenierung der Verbindungen der Formel II wie zuvor beschrieben erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) oder analog zu Heterocycles, 1986, 24, 2879–85, ibid. 1989, 29, 1663–7; J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2943–5; J. Org. Chem. 1993, 58, 2058–60 oder J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2009–15.
  • Die Bromierung oder Iodierung in der 3-Position des Indols kann ebenfalls analog zu Bocchi et al. Synthesis 1982, 1096–1097 durchgeführt werden.
  • Als Lösungsmittel eignen sich für die Halogenierung z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Chloroform; Ketone wie Aceton und Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan; Amide wie Dimethylformamid (DMF) und N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
  • Durch Halogenierung erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind beispielsweise 3-Chlor-1H-indol-7-carbonsäuremethylester, 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäuremethylester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäuremethylester, 3-Chlor-1H-indol-7-carbonsäureethylester, 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester, 3-Chlor-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester, 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester, 3-Chlor-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester, 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester und 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester. Besonders geeignet ist erfindungsgemäß die Verwendung von 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester oder 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester.
  • Die Substitution der Halogengruppe der Verbindungen der Formel VI durch die Cyanogruppe erfolgt analog zu der Methode nach Cassar L. et al, Adv. Chem. Ser. 1974, 132, 252–73 Nickel-katalysiert oder analog zu der Methode nach Sakamoto T. et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 16, 2323–2326 oder Chatani N. et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 4714–16 Palladium-katalysiert.
  • Besonders bevorzugt wird die Cyanogruppe Palladium-katalysiert eingeführt.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I
    Figure 00140001
    und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
    • (1) ein Indolester der Formel II
      Figure 00140002
      worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, halogeniert wird,
    • (2) die Halogengruppe des aus (1) entstehenden Esters der Formel VI
      Figure 00140003
      worin R und Hal eine zuvor angegebene Bedeutung haben, in eine Cyanogruppe überführt wird, wobei gleichzeitig der Ester zur 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird,
    • (3) die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und
    • (4) die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel IV
    Figure 00150001
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, und deren Salze.
  • Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindungen der Formel IV können in zwei isomeren Formen auftreten, Verbindungen der Formel IVa und IVb. Die allgemeine Formel IV umfasst sowohl die einzelnen Isomere der Formeln IVa und IVb als auch Mischungen davon.
    Figure 00150002
    worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind
    3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
    3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
    3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester und
    3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester, wobei sowohl die Z- als auch die E-Form sowie Mischungen derselben mit eingeschlossen sind. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind
    (Z)-3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
    (E)-3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester und E/Z-Mischungen.
  • Ein Salz der Verbindungen der Formel IV kann nach den zuvor für Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind wertvolle Zwischenstufen bei der Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel V
    Figure 00160001
    worin Reine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, und deren Salze.
  • Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind
    3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
    3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
    3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester und
    3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester und deren Salze.
  • Besonders bevorzugt wird 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäureethylester im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
  • Ein Salz der Verbindungen der Formel V kann nach den zuvor für Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V sind wertvolle Zwischenstufen bei der Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
  • Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verbindung 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure und deren Salze.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel VI
    Figure 00170001
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
    Hal Cl, Br oder I bedeutet,
    und deren Salze.
  • Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind
    3-Brom-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
    3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
    3-Brom-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester und
    3-Brom-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester,
    3-Iod-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
    3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
    3-Iod-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester und
    3-Iod-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester und deren Salze.
  • Besonders bevorzugt wird 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester oder 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
  • Ein Salz der Verbindungen der Formel VI kann nach den zuvor für Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VI sind wertvolle Zwischenstufen bei der Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
  • Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
  • Alle vorstehenden und nachfolgenden Temperaturangaben werden in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Essigester oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
  • Beispiel 1
  • 1.1. 3-Formyl-indol-7-carbonsäuremethylester
  • 2,9 ml Phosphoroxychlorid werden langsam zu 7 ml N,N-Dimethylformamid in einer Stickstoffatmosphäre gegeben (Formylierungslösung). 5 g (0,029 mol) Indol-7-carbonsäuremethylester werden in 7 ml DMF gelöst und langsam zu der Formylierungslösung gegeben, wobei die Temperatur nicht über 30 Grad steigt. Danach wird eine Stunde auf 100° erwärmt. Nach dem Erkalten wird auf Wasser gegossen, mit Natronlauge neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. F. 154°. Ausbeute 5,3 g (89,9% der Theorie).
  • 1.2. 3-(Hydroxyimino-methyl)-indol-7-carbonsäuremethylester
  • 5 g 3-Formyl-indol-7-carbonsäuremethylester (0,024 mol) werden zu einer Lösung von 0,03 mol Hydroxylammoniumhydrochlorid in Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde auf 125° erhitzt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 5,1 g 3-(Hydroxyimino-methyl)-indol-7-carbonsäuremethylester.
  • 1.3. 3-Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester
  • 5 g 3-(Hydroxyimino-methyl)-indol-7-carbonsäuremethylester werden in 20 ml Toluol suspendiert und nach Zugabe von 1 ml Sulfonylchlorid eine Stunde im Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen und Extraktion mit Essigester werden 4,5 g Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester erhalten, F. 212°.
  • 1.4. 3-Cyano-indol-7-carbonsäure
  • 4,5 g (0,022 mol) Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester werden in 100 ml Methanol suspendiert und eine Lösung aus 30 ml Natronlauge (w = 32%) in 30 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Beim Rühren über Nacht entsteht eine fast klare Lösung, die filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, bis eine klare Lösung entsteht, und mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH = 2 eingestellt. Die weißen Kristalle werden abgesaugt und 2 Std. im Vakuum getrocknet. Man erhält 4 g 3-Cyano-indol-7-carbonsäure (97,7% der Theorie); F. 317,5–318,5°.
  • 1.5. 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril
  • 5 g (0,027 mol) 3-Cyano-indol-7-carbonsäure werden in 40 ml N-Methylpyrrolidon heiß gelöst, die Lösung wird auf 40° abgekühlt und mit 7,6 g (0,027 mol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1-(2-(4-Fluorphenyl)-ethyl)-piperazin Dihydrochlorid in 40 ml N-Methylpyrrolidon zugegossen. Nach 5 Minuten entsteht eine klare Lösung, kurz darauf fallen weiße Kristalle aus. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Es werden 5 g 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril als freie Base mit einem Schmelzpunkt (F.) von 192,0–193,5° erhalten.
  • Die chemischen Bezeichnungen 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril und (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon sind synonym.
  • 1.6. 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril, Hydrochlorid
  • 2,1 g der nach 1.5 erhaltenen freie Base werden in 50 ml Aceton erhitzt und bis zur klaren Lösung mit Wasser versetzt. Dann wird ein Gemisch aus 0,6 ml Salzsäure (w = 37%) und 1,2 ml Aceton eingerührt. Anschließend wird am Rotationsverdampfer auf das halbe Volumen eingeengt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril, Hydrochlorid (69% der Theorie), Zersetzungsbereich 314–319°.
  • Beispiel 2
  • 2.1. 3-Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester
  • Zu 30 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung bei 20–30° Reaktionstemperatur 9,1 g Phosphorylchlorid gegeben. Eine Lösung von 8 g Indol-7-carbonsäuremethylester in Dimethylformamid wird zugetropft, wobei die Temperatur auf 40° steigt. Nach einer Stunde bei 125° wird die noch heiße Lösung in eine Lösung von 6,3 g Hydroxylammoniumchlorid in 40 ml Dimethylformamid getropft und 15 Minuten bei 120°C nachgerührt. Nach Gießen auf Wasser wird mit Essigester extrahiert, über neutrales Aluminiumoxid filtriert und eingeengt. Man erhält 4,5 g 3-Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester mit einem Schmelzbereich von 212–213,5° (48,9% der Theorie).
  • Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 1.4. bis 1.6.
  • Beispiel 3
  • 3.1. 3-Brom-indol-7-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 5 g Indol-7-carbonsäureethylester in 50 g Pyridin werden 12 g Pyridin-hydrobromid-perbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 30–50° erwärmt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt (ca. 3 bis 10 h).
  • Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Brom-indol-7-carbonsäureethylester.
  • 3.2. 3-Cyano-indol-7-carbonsäure
  • 7 g 3-Brom-indol-7-carbonsäureethylester werden in 70 g NMP gelöst und mit 4 g CuCN versetzt. Unter Rühren wird auf 100–140°C erwärmt. Nach 3 h wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Cyano-indol-7-carbonsäure.
  • Die weitere Umsetzung der 3-Cyano-indol-7-carbonsäure verläuft analog zu Beispiel 1.5. bis 1.6.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I,
    Figure 00230001
    und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass (1) ein Indolester der Formel II
    Figure 00230002
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, formyliert wird, (2) der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
    Figure 00230003
    worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
    Figure 00240001
    worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, (3) das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
    Figure 00240002
    worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird, (4) der Ester der Formel V zur 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird, (5) die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und (6) die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (1) bis (3) als Eintopfsynthese geführt werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (4) der Ester der Formel V durch Aminolyse mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)- ethyl]-piperazin oder einem der Salze in die Verbindung der Formel I überführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure durch Halogenierung eines Indolesters der Formel II
    Figure 00250001
    gemäß Anspruch 1 zu einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00250002
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und Hal Cl, Br oder I bedeutet, und nachfolgende Cyanierung hergestellt wird.
  5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Ethyl ist.
  6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin als Dihydrochlorid eingesetzt wird.
  7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Base (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon in ihr Hydrochlorid überführt wird.
  8. Oximderivate der Formel IV
    Figure 00260001
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, und deren Salze.
  9. Cyanindolester der Formel V
    Figure 00260002
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, und deren Salze.
  10. 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure und deren Salze.
  11. Verbindungen der Formel VI
    Figure 00260003
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und Hal Cl, Br oder I bedeutet, und deren Salze.
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