DE2908279B1

DE2908279B1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten

Info

Publication number: DE2908279B1
Application number: DE19792908279
Authority: DE
Inventors: Helmut Boerner; Josef Dr Heindl; Hans-Werner Kelm; Hans-Peter Dr Lorenz
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1979-03-02
Filing date: 1979-03-02
Publication date: 1980-09-04
Also published as: DE2908279C2

Description

Als starke Basen sind insbesondere die Alkalisalze
von anorganischen und organischen Stickstoffverbindungen geeignet. Genannt seien beispielsweise Natriumamid, Kaliumamid, Lithium-diisopropylamid und Lithium-26.6-Tetramethylpiperidid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Äther, N.N-Diäthylanilin oder Hexan. Zweckmäßig kann das Arbeiten unter einer Schutzgasatmosphäre sein. Es wird immer dann angebracht sein, wenn die Reaktionsdauer lange und die Reaktionstemperatur hoch ist Verschiedene starke Basen wie Lithium-2.2.6.6-Tetramethylpiperidid werden zweckmäßigerweise unmittelbar vor der Reaktion im Reaktionsmedium hergestellt So erhält man dieses bekanntermaßen aus 2.2.6.6-Tetramethylpiperidin und Butyllithium durch vorsichtiges Zusammengeben unter Eiskühlung.
Enthält das Endprodukt der allgemeinen Formel I eine 4-Alkoxygruppe, so kann diese gewünschtenfalls in einfacher Weise mit Bromwasserstoffsäure in der Wärme gespalten werden. Hierzu löst man die Verbindung der allgemeinen Formel II in der Bromwasserstoffsäure und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von 15"C bis zur Siedetemperatur des Gemisches. Zweckmäßig ist auch hier die Verwendung einer Schutzgasatmosphäre.
Nach beendeter Reaktion wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Die Kondensationsreaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird zwar in der Art einer Madelung-Synthese (The Chemistry of Indoles, R J.
Sundberg, Academic Press, New York & London, 1970, S. 189) ausgeführt, dennoch war der Verlauf der Reaktion überraschend, da aus den Arbeiten von Marion et al. (L Marion u. W. R. Ashford, Can. J. Res.
23B (1945) S. 26) bekannt war, daß sich bei der Reaktion von 2-Methyl-4-methoxyformanilid mit Kaliumalkoholat als Kondensationsmittel ein Indolderivat nur in sehr geringer Menge bildet. Weiterhin war auch aus den Arbeiten von Kalir et al. (A. Kalir, D. Balderman, H.
Edery & G. Porath, Israel J. Chem. 5 (1967) S. 129) bekannt, daß sich die Madelung-Kondensation nicht auf 3-Methoxy-2-methyl-formanilid anwenden läßt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1 64,0 g Natriumamid als 50%ige Suspension in Toluol werden unter Stickstoff in 300ml N.N-Diäthylanilin eingetragen. Anschließend werden 22,3 g 3-Methoxy-2-methylacetanilid zugegeben. Die Suspension wird unter Durchleiten eines kräftigen Stickstoffstroms innerhalb von 45 Minuten auf 2150C (Badtemperatur) erhitzt.
Nach Erreichen der Temperatur verflüssigt sich die breiartige Reaktionsmischung unter Schäumen. Anschließend wird 30 Minuten nachgerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf ca. 90"C abgekühlt ist, wird so lange vorsichtig Wasser zugesetzt, bis das überschüssige Natriumamid vollkommen zersetzt ist. Anschließend werden 300 ml Wasser zugesetzt und 2 x mit je 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 10%der Salzsäure angesäuert, 3 x mit je 150 ml Äther extrahiert, die organischen Phasen über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird ein brauner öliger Rückstand erhalten, der nach Kühlung kristallisiert. Das Kristallisat wird in 200 ml Petroläther suspendiert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet Es werden 14,2 g (77,6% dTh.) 4-Hydroxy-2-methylindol vom Schmelzpunkt 114-1 160C erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-Methoxy-2-methylacetanilid 13 g 3-Methoxy-2-methylanilin werden in 40 ml Eisessig gelöst, 80 ml Acetanhydrid zugesetzt und 90 Minuten bei 80"C gerührt Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingeengt, der ölige Rückstand mit Wasser verrührt, das Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen, scharf abgesaugt und feucht aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert Es werden ll,Og (64,7% d. Th.) 3-Methoxy-2-methylacetanilid vom Schmelzpunkt 118-1 190C erhalten.
Beispiel 2 20,9 g Natriumamid (50%mg in Toluol) und 7,75 g 25-Dimethyl-3-methoxyacetanilid in 100 ml N.N-Diäthylanilin werden unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff auf 220-230"C (Badtemperatur) erhitzt. Bei 170- 1800C (Innentemperatur) beginnt die Reaktionsmischung aufzuschäumen, und es wird noch 20 Minuten bei 1800C (Innentemperatur) nachgerührt Die nachfolgende Aufarbeitung erfolgt unter weitgehendem Luft-und Lichtausschluß. Nach Abkühlen auf 900 C wird überschüssiges Natriumamid vorsichtig mit Wasser zersetzt und die alkalisch wäßrige Lösung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphasen werden verworfen. Danach wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erneut dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der schaumige Rückstand wird mit 25 ml Toluol intensiv verrieben, die erhaltenen Kristalle abgesaugt und bei 40"C im Vakuum getrocknet. Es werden 3,3 g (51,5% d. Th) 4-Hydroxy-2.6-dimethylindol vom Schmelzpunkt 110-1 140C erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung 2.5-Dimethyl-3-methoxy-acetanilid Eine Lösung von 11 g 2.5-Dimethyl-3-nitroanisol in 250 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1 g Palladium/ Kohle (100/oig) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. 8,3 g des zähflüssigen Rückstandes werden in 100 ml Toluol und 8,7 g Pyridin gelöst und portionsweise unter Rühren und Kühlung bei 250C mit 11,2 g Acetanhydrid versetzt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand 30 Minuten mit 100ml in Salzsäure gerührt, abgesaugt und mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 60"C im Vakuum über Phosphorpentoxid werden 9,95 g (93,8% d. Th) 2.5 -Dimethyl-3-methoxy-acetanilid vom Schmelzpunkt 142- 1440C erhalten. Eine analysenreine Probe schmilzt bei 144- 1450C (aus Toluol).
Beispiel 3 3,2 g Natriumamid (50%mg in Toluol) werden unter Stickstoff in 20 ml N.N-Diäthylanilin suspendiert, 1,2 g 3-Methoxy-2-methylpropionanilid zugesetzt und die Mischung unter Rühren auf 225"C (Badtemperatur) erhitzt. Bei dieser Temperatur wird 20 Minuten gerührt, auf 90"C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser versetzt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird unter Stickstoff zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen verworfen. Die Wasserphase wird unter Stickstoff mit 10%iger Salzsäure angesäuert, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Calcium- sulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 712 mg (71,20/0 d. Th) 2-Athyl-4 hydroxyindol vom Schmelzpunkt 89-90"C. Läßt man die Verbindung an der Luft liegen, so erniedrigt sich der Schmelzpunkt auf 67 - 6800.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-Methoxy-2-methylpropionanilid 1,5 g 3-Methoxy-2-methylanilin und 1,8 mol Pyridin werden in 16 ml Toluol gelöst, mit 2,9 ml Propionsäureanhydrid versetzt und zwei Stunden gerührt. Die Mischung erwärmt sich auf 40"C und nach einer Stunde fällt ein Niederschlag aus. Die Suspension wird zur Trockne eingeengt, mit lOml in Salzsäure gerührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 60"C und Umkristallisation aus Toluol werden 1,39g (66,2% d. Th) 3-Methoxy-2-methylpropionanilid vom Schmelzpunkt 119- 1200C erhalten.
Beispiel 4 4,5 g Natriumamid werden unter Stickstoff in 30 ml N.N-Diäthylanilin suspendiert 2,1 g 3-Methoxy-2-methylbenzanilid zugesetzt und die Mischung unter Rühren auf 220"C (Badtemperatur) erhitzt Bei dieser Temperatur wird 20 Minuten gerührt, auf 90"C gekühlt und überschüssiges Natriumamid vorsichtig mit Wasser zersetzt Die auf Raumtemperatur abgekühlte alkalische Lösung wird unter Stickstoff zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen verworfen. Die Wasserphase wird mit 10Yoiger Salzsäure angesäuert, unter Stickstoff zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Calciumsulfat getrocknet und eingeengt Der als Rückstand verbleibende klebrige Schaum wird nach Behandlung mit Toluol und Petroläther kristallin. Ausbeute: 443 mg (24,3wo d. Th.) 4-Hydroxy-2-phenylindol vom Schmelzpunkt 129-1310C.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-Methoxy-2-methylbenzanilid 1,8 g 3-Methoxy-2-methylanilin werden in 10 ml Toluol gelöst 1 ml Pyridin zugesetzt und unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 1,8 g Benzoylchlorid in 5 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und zwei Stunden nachgerührt Nach 30 Minuten fällt ein Niederschlag aus. Die Suspension wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser suspendiert, abgesaugt mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 2,43 g (76,7wo d. Th) 3-Methoxy-2-methylbenzanilid vom Schmelzpunkt 181-182"C.
Beispiel 5 Zu einer Lösung von 5 ml 2.2.6.6-Tetramethylpiperidin in 5 ml Äther werden unter Stickstoff und Eiskühlung 6,1 ml Butyllithium (15%zig im Hexan) getropft Danach wird die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 330 mg 3-Methoxy-2-methylformanilid während 15 Minuten auf 1600C (Badtemperatur) erhitzt. Es wird 20 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt, die Reaktionsmischung unter Eiskühlung mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird zweimal mit lO%iger Salzsäure gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der dunkelbraune, ölige Rückstand wird über eine 25 g Kieselgelsäule mit Cyclohexan : Essigester = 8 :2 als Elutionsmittel gereinigt Das erhaltene Öl wird in der Wärme in Cyclohexan gelöst und die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle abgesaugt Es werden 80 mg (30% dTh.) 4-Methoxyindol vom Schmelzpunkt 68-69"C erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-Methoxy-2-methylformanilid 2,6 ml 1000/0ige Ameisensäure und 6 ml Essigsäureanhydrid werden 2 Stunden auf 60"C erwärmt, auf 5"C abgekühlt und portionsweise mit 4,1 g 2-Methyl-3-methoxyanilin versetzt. Anschließend wird 2112 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung mit 30 ml Äther verdünnt, 2mal mit Wasser extrahiert, die Ätherphase über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt Der feste Rückstand wird anschließend aus Diisopropyläther umkristallisiert Ausbeute: 2,7 g (54,4% d. Th.) vom Schmelzpunkt 109-1110C Beispiel 6 35 g Natriumamid-Suspension 50% in Toluol werden unter Stickstoff in 164 ml N.N-Diäthylanilin eingetragen und 12,2 g 3-Acetoxy-2-methyl-acetanilid hinzugegeben.
Unter Durchleiten von Stickstoff wird das Reaktionsgemisch in 45 Minuten auf 215"C Badtemperatur erwärmt.
Es wird 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt.
Anschließend wird das Gemisch auf 90"C abgekühlt und langsam 200 ml Wasser zugegeben. Nach Abkühlung auf 20"C wird zweimal mit je 55 ml Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 97 ml 6 n Salzsäure auf pH ~ 2 angesäuert und mit 50 g Natriumchlorid versetzt Es wird dreimal mit je 80ml Äther extrahiert, die vereinigten ätherischen Phasen werden einmal mit 80 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, 5 Minuten mit 1,2 g Aktivkohle gerührt über Natriumsulfat filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält 7,72g 4-Hydroxy-2-methylindol, das nach Digerieren mit Pentan einen Schmelzpunkt von 113-116" C zeigt.
Herstellung des Ausgangsmaterials 3-Acetoxy-2-methylacetanilid 20 g 3-Nitro-2-methylanilin werden unter Stickstoff in 360 ml Eiswasser suspendiert. 36,35 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugetropft, 15 Minuten nachgerührt und auf 0 bis +5"C gekühlt Zum Reaktionsgemisch wird in 2 Minuten eine Lösung aus 10 g Natriumnitrit in 14,4 ml Wasser zugetropft und 30 Minuten bei 0 bis +5"C nachgerührt Nach Zugabe von 0,1 g Kupfer-II-sulfat wird in einer Stunde auf 75"C erwärmt und 4 Stunden bei 75"C nachgerührt. Unter Eiskühlung bei 25"C bis 30"C wird die Lösung mit 10 N Natronlauge auf pH 13,2 eingestellt Es wird mit 2 g Aktivkohle 15 Minuten bei 20"C gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Natriumsalzlösung von 2-Methyl-3-nitrophenol wird bei 20"C mit 4g 5% Palladium auf Kohle hydriert Die Hydrierlösung wird filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 3-Hydroxy-2-methylanilin. Nach Addition von 14 g Kaliumacetat wird bei 100040 ml Essigsäureanhydrid in 2 Minuten zugetropft und 15 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Essigester und 75 g Kochsalz versetzt und 10 Minuten nachgerührt Die Essigesterphase wird mit Aktiv-Kohle behandelt, über Natriumsulfat filtriert, im Vakuum auf 30ml Lösung eingeengt und in Eiswasser gekühlt Es werden 12,75 g 3-Acetoxy-2-methyl-acetanilid mit einem Schmelzpunkt von 150-151"C erhalten.
Beispiel 7 5,74 g Natriumamid-Suspension 50% in Toluol werden unter Stickstoff in 26,9 mol NS-Diäthylanilin eingetragen. 2 g 3-Hydroxy-2-methylacetanilid werden hinzugegeben. Unter Durchleiten von Stickstoff wird das Reaktionsgemisch auf 215"C Badtemperatur erwärmt. Es wird 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wird das Gemisch auf 80"C gekühlt und langsam mit 40 ml Wasser versetzt Es wird 10 Minuten nachgerührt, auf 20"C gekühlt und 2mal mit Äther ausgeschüttelt Die wäßrige Lösung wird mit 18 ml 6 N Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert Die ätherische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält 1,16 g 4-Hydroxy-2-methylindol mit einem Schmelzpunkt von 112-116"C.
Herstellung des Ausgangsmaterials 3-Hydroxy-2-methylacetanilid 9 g 2-Methyl-3-nitrophenol werden in 90 ml Methanol gelöst und mit 0,9 g 5% Palladium auf Calciumcarbonat hydriert. Die Hydrierlösung wird filtriert Man erhält das 3-Hydroxy-2-methylanilin. Nach Addition von 6,75 g geschmolzenem Kaliumacetat werden 18 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und 30 Minuten nachgerührt. Es werden 36,5 ml Wasser hinzugegeben und das Methanol wird im Vakuum destilliert. Die wäßrige Lösung wird mit 5,7 g Natriumchlorid versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat filtriert und aus Essigester kristallisiert. Man erhält 4,0 g 3-Hydroxy-2-methylacetanilid mit einem Schmelzpunkt von 156-157"C.
Beispiel 8 5,2 g Natriumamid (504/zig in Toluol) werden unter Rühren und Stickstoff in 20 ml N.N-Diäthylanilin suspendiert, 2,6 g 3-Benzyloxy-2-methylacetanilid hinzugefügt und auf 200-220"C (Badtemperatur) erhitzt.
Diese Temperatur wird 90 Minuten eingehalten, danach wird auf 90"C gekühlt und vorsichtig mit Wasser zersetzt Anschließend wird 3mal mit 10 mol Äther extrahiert und die organischen Phasen werden verworfen. Die alkalische Wasserphase wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert, 3mal mit 20 ml Äther extrahiert, die organischen Phasen über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt Es werden 631 mg (42,7wo d. Th) 4-Hydroxy-2-methylindol als Ol erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials 3-Benzyloxy-2-methylacetanilid 45,9 g 2-Methyl-3-nitrophenol werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst, 84 g Kaliumcarbonat und 41,7 g Benzylchlorid hinzugefügt und die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 70-80"C erwärmt. Die anorganischen Salze werden abgesaugt, 2mal mit Chloroform gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der beim Abkühlen erhaltene kristalline Rückstand wird aus PetrolätherlToluol umkristallisiert.
Ausbeute: 66,5 g (91% d. Th) 3-Benzyloxy-2-methyl-nitrobenzol vom Schmelzpunkt 61 -6Z500.
59,4 g 3-Benzyloxy-2-methyl-nitrobenzol werden unter leichtem Erwärmen in 800 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel in der Schüttelente hydriert. Während 31/2 Stunden werden 18,36 Liter Wasserstoff aufgenommen. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats verbleibt ein Öl, das in 400 ml Äther gelöst und mit 200 ml in Natronlauge ausgeschüttelt wird Die wäßrige alkalische Phase wird 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert, die organischen Phasen mit der ätherischen Lösung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Das erhaltene Öl wurde in 100 ml Eisessig gelöst, portionsweise mit 200 ml Acetanhydrid versetzt und 11/2 Stunden auf 80"C erhitzt Danach wird zur Trockne eingeengt, mit Wasser versetzt, das Festprodukt abgesaugt, in Äthanol gelöst mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingeengt Der Rückstand wird in Toluol in der Hitze gelöst, nochmals mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Toluol mit Aktivkohle umkristallisiert.
Gesamtausbeute: 42g (67,4% d. Th-) 3-Benzyloxy-2-methylacetanilid vom Schmelzpunkt 143- 144"C.
Beispiel 9 147 mg 4-Methoxyindol in 10 ml 64%iger Bromwasserstoffsäure werden 2 Stunden unter Rückfluß (Badtemperatur 130"C) und Durchleiten von Stickstoff erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben, filtriert und das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Danach wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in der Kälte kristallin. Es werden 110 mg (839b d. Th.) 4-Hydroxyindol vom Schmelzpunkt 97-99"C erhalten.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten der allgemeinen Formel I worin Rt ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Phenylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls substituierte 2-Methyl-3-nitrophenole oder -phenoläther in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduziert, anschließend in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat einer aliphatischen Säure zum entsprechenden Anilid der allgemeinen Formel II worin R4 eine niedere Acyl-, Alkyl- oder Aralkylgruppeund R1 und R2die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, mit einer starken Base bei Temperaturen oberhalb 100°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erwärmt und in an sich bekannter Weise eine gegebenenfalls vorhandene 4-Alkoxygruppe mit Bromwasserstoffsäure abspaltet.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Anspruchs.

Niedere Alkylreste sind solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylrest Unter Aralkyl ist entsprechend der Bedeutung von R4 in Formel II insbesondere der Benzylrest zu verstehen. Unter niederem Acyl sollen im Rahmen der Erfindung Säurereste von aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 5 C-Atomen verstanden werden. Beispielsweise genannt sei die Ameisen-, Essig-, Propion-, n-Butter-, iso-Butter, n-Valerian-, i-Valerian-, Methyläthylessig- und Trimethylessigsäure.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen, biologisch wirksamen Verbindungen, wie z. B. ,8-Receptorenblockern.

Es ist bekannt, daß sich 4-Hydroxy-2-methylindol aus 2-Methyl-3-nitrophenol in einem achtstufigen Verfahren herstellen läßt Das 2-Methyl-3-nitrophenyl wird in der 1. Verfahrensstufe mit Benzylchlorid zum 2-Methyl-3-nitro-benzylphenol veräthert. In der 2. Verfahrensstufe wird dieser Äther mit Oxalsäureester in alkalischem Medium in die 2.Benzyloxy-6-nitrophen- 1 -yl-brenztraubensäure umgewandelt (A. Stoll, F. Troxler, J. Peyer und A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 38, 1452(1955).

In der 3. Stufe wird dieses Brenztraubensäurederivat reduktiv zur 4-Benzyloxy-2-indolcarbonsäure cyclisiert.

In der 4. Stufe wird mit Thionylchlorid das entsprechende Säurechlorid gebildet und mit Dimethylamin in das 4-Benzyloxy-2-dimethylamino-carbonyl-indol umgewandelt. In der 5. Stufe wird die Carbonylgruppe z. B.

mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, so daß man 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol erhält (F.

Troxler, F. Seemann u A. Hofmann, Helv. Chim Acta 42, 273(1959).

In der 6. Stufe erhält man mit Methyljodid das entsprechende Methylammoniumsalz. In der 7. Stufe wird dann durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das 4-Benzyloxy-2-methyl-indol erhalten, das dann schließlich in der 8. Verfahrensstufe reduktiv mit Wasserstoff an PalladiumtKohle zum 4-Hydroxy-2-methylindol gespalten wird (F. Seemann, E. Wiskott, P.

Niklaus u. F.Troxler, Helv. Chim. Acta 54,2411(1971).

Das bekannte Verfahren hat den Nachteil, daß es über mehrere Verfahrensstufen geht, wodurch sich naturgemäß die Ausbeuten des Endproduktes verringern.

Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren bereitzustellen, daß weniger Verfahrensstufen erfordert und höhere Ausbeuten liefert.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivate in einem wesentlich einfacheren Verfahren aus entsprechendem Ausgangsmaterial herstellen lassen.

Die ersten Stufen des Verfahrens sind entweder bekannt oder die Reaktionen erfolgen nach an sich bekannten Methoden, während die letzte Stufe ein neues Verfahren darstellt Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man in der ersten Stufe von gegebenenfalls alkylsubstituierten 2-Methyl-3-nitrophenolen oder 2-Methyl-3.nitrophenolalkyläthern aus, die in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle, zu den entsprechenden 2-Methyl-3-amino-phenolen oder 2-Methyl.3-aminophenoläthern reduziert werden.

In der darauffolgenden Stufe wird das 2-Methyl-3-aminophenol oder -äther bzw. 2-Methyl-3-hydroxyanilin oder 2-Methyl-3-alkoxyanilin in an sich bekannter Weise mit einem Acylanhydrid oder Acylchlorid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II acyliert Entsprechend der Bedeutung der Acylreste in Formel II handelt es sich dabei beispielsweise um die reaktionsfähigen Säurederivate der Ameisen-, Essig-, Propion-, n-Butter-, iso-Butter-, n-Valerian-, i-Valerian-, Methyläthylessig- und Trimethylessigsäure.

Anschließend wird das so erhaltene Acylanilid der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel gelöst und bei Temperaturen oberhalb 100"C in Gegenwart einer starken Base kondensiert.