DE2758896C2

DE2758896C2 -

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Publication number: DE2758896C2
Application number: DE19772758896
Authority: DE
Inventors: Martin Eric Burlington Vt. Us Kuehne
Original assignee: Omnichem SA
Current assignee: Ajinomoto Omnichem NV SA
Priority date: 1977-12-30
Filing date: 1977-12-30
Publication date: 1987-05-27
Also published as: DE2758896A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat der Formel das hiernach hergestellte Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat und dessen Verwendung als Zwischenprodukt für die Herstellung von Vincadifformin der Formel

Vincadifformin ist ein Alkaloid, das den Ausgangsstoff für die Herstellung von Alkaloiden der Vincamingruppe nach Verfahren darstellt, die aus der US-PS 38 92 755, US-PS 38 94 028, BE-PS 7 72 005 und BE-PS 8 48 475 bekannt sind. Nach dem Verfahren nach der FR-PS 22 42 395 wird Vincadifformin aus 2-Hydroxytryptamin hergestellt. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Vincadifformin aus Tryptamin ist aus Journ. Amer. Chem. Soc. 90 (1968), S. 3891 bis 3893 bekannt. Alle bekannten Verfahren führen jedoch zu relativ geringen Ausbeuten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neuartiges Zwischenprodukt für die wirtschaftliche Herstellung von Vincadifformin in großen Mengen mit hoher Ausbeute ohne Einsatz von zu diesem Zweck ungeeigneter Versuchsreagenzien zu schaffen, das ebenfalls wirtschaftlich herstellbar ist.

Bei dem neuen Zwischenprodukt handelt es sich um das Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat der Formel

Das zur Lösung der gestellten Aufgabe vorgeschlagene Verfahren ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß Tetrahydro-β-carbolin der Formel in trockenem Benzol und Pyridin mit Benzoylchlorid bei einer Temperatur von 70°C zu N-Benzoyltetrahydro-β- carbolin der Formel umgesetzt wird, das vermittels Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluß und Erhitzung zu 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol der Formel reduziert wird, das unter Abkühlung in Abwesenheit von trockenem Triäthylamin mit t-Butylhypochlorid zu einem Chlorindolenin der Formel umgesetzt wird, das unter Rückfluß und Erwärmung mit Thallium-t-butylmethylmalonat zu t-Butylmethyl-3-benzyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5,5-dicarboxylat der Formel umgesetzt wird, das in trockener Essigsäure unter Wasserstoff von 1 bar Druck mit einem 5%igen Pd/C-Katalysator zu Methyl-t-butyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5,5-dicarbox-ylat der Formel hydriert wird, das unter Rückfluß und Erwärmung unter Stickstoff mit einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wasserfreier Trifluoressigsäure und wasserfreiem Trifluoracetanhydrid aufbereitet wird.

Des weiteren sieht die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat vor, nach dem das Tetrahydro-β-carbolin der Formel in trockenem Benzol und Pyridin mit Benzoylchlorid bei einer Temperatur von 70°C zu N-Benzoyltetrahydro-β- carbolin der Formel umgesetzt wird, das vermittels Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluß und Erhitzung zu 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol der Formel reduziert wird, das unter Abkühlung in Abwesenheit von trockenem Triäthylamin mit t-Butylhypochlorid zu einem Chlorindolenin der Formel umgesetzt wird, das unter Rückfluß und Erwärmung mit Thallium-t-butylmethylmalonat zu t-Butylmethyl-3-benzyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5,5-dicarboxylat der Formel umgesetzt wird, das in einem 1,2-Dichloroäthanmedium unter Rückfluß und Erwärmung unter Stickstoff aufbereitet wird mit einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluoressigsäure und Trifluoracetanhydrid zu Methyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6- hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat der Formel das in einem Eisessigsäuremedium mit einem 5%igen Pd/C- Katalysator unter einem Druck von 1 bar zu dem gewünschten Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5- carboxylat nach der Formel hydriert wird.

Außerdem umfaßt die Erfindung die Verwendung von Methyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat (IX) als Zwischenprodukt für die Totalsynthese von ± Vincadifformin (I), wobei das Zwischenprodukt der Formel mit 1-Brom-4-formylhexan kondensiert. Die Kondensation erfolgt bei einer Temperatur von etwa 45°C.

Die Verbindung 1-Brom-4-formylhexan wird in der Weise hergestellt, daß entweder Methyl-5-formylhexanoat oder Äthyl-4-formylhexanoat acetalisiert wird zu Methyl-4- dimethoxymethylhexanoat oder Äthyl-4-diäthoxymethyl- hexanoat, welches jeweils vermittels Lithiumhydrid zu 4-Dimethoxymethyl-1-hexanol bzw. zu 4-Diäthoxymethyl- 1-hexanol reduziert wird, der Alkohol dehydroxybromiert wird zu entweder 1-Brom-4-dimethoxymethyl-hexan bzw. zu 1-Brom-4-diäthoxymethyl-hexan, wonach durch Hydrolysieren desselben das gewünschte 1-Brom-4-formyl-hexan erhalten wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert:

Beispiel 1 (zu den Ansprüchen 2 und 3) N-Benzoyltetrahydro-β-carbolin (III)

Tetrahydro-β-carbolin (II) (in einer Menge von 3 g, 17,44 mMol) wird in (50 ml) trockenem Benzol und (20 ml) Pyridin suspendiert. Benzoylchlorid (3 ml, 25,8 mMol) wird tropfenweise unter Umrühren bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt. Das heiße Gemisch wird dann in 200 ml Wasser gegossen, wobei sich Schichten trennen. Die Wasserschicht wird mit (2×50 ml) Benzol gewaschen, und die zusammengefaßten organischen Phasen werden mit (2×25 ml) Wasser, (2×20 ml) 1n HCl, (20 ml) Wasser und (2×20 ml) (gesättigtem) Natriumbicarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der braune, ölige Rückstand in 10 ml Benzol gelöst. (60 ml) Hexan werden langsam zugesetzt, unter Schaben, um eine Kristallisierung einzuleiten. Es wird reines benzoyliertes Amin erhalten (in einer Menge von 4,57 g = 95%). Durch Rekristallisieren aus wäßrigem Äthanol werden weiße Nadeln erhalten.

Schmelzpunkt: 156-157°C.

IR (CHCl₃): 3470, 3060, 3020, 2925, 2860, 1625, 1620, 1575, 1490, 1460, 1435, 1305, 1205, 1150, 1045, 1025, 980 cm^-1.
NMR (CDCl₃) δ 2,80 (bs, 2 H), 3,65 (bs, 2 H), 4,80 (bs, 2 H) 7,0-7,30 (m, 9 H), 8,75 (bs, 1 H).

Massenspektrum (80 ev) m/e (relative Intensität)
276 (M⁺, 8), 262 (16), 168 (15), 143 (100), 105 (15), 91 (21), 77 (16), 44 (44), 40 (71).

Analyse für C₁₈H₁₆N₂O:
berechnetC 78,24 H 5,84 N 10,14; gefundenC 78,24 H 5,92 N 10,18.

Beispiel 2 (zu den Ansprüchen 2 und 3) 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (IV)

Einer Lithiumaluminiumhydridlösung (1 g, 26,3 mMol) in 100 ml trockenem THF bei Zimmertemperatur wird eine Lösung aus (4,5 g, 16,3 mMol) N-Benzoyltetrahydro-β-carbolin (III) in 100 ml trockenem THF über einen Zeitraum von 15 Minuten zugesetzt. Die Lösung wird umgerührt, über 10 Stunden im Rückfluß geführt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. (1 ml) Wasser wird tropfenweise zugesetzt, wonach (1 ml) 15%ige NaOH und (3 ml) Wasser zugesetzt werden und die Lösung 30 Minuten lang heftig umgerührt wird. Der körnige Niederschlag wird filtriert und mehrere Male mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Auswaschungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird ein weißer Feststoff erhalten (4,26 g, 99,5%).

Schmelzpunkt: 140-141°C; Literatur: Sp.: 142°C, siehe

a) M. Onda und M. Samamoto, Pharm. Bull. (Tokyo), 5,305 (1957),
b) M. Protiva, Z. J. Vedjdelek, J. O. Jilek und K. Macek, Coll. Czech. Chem. Comm. 24, 3978 (1959).

NMR (CDCl₃) δ 2,80 (bs, 4 H), 3,45 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 6,92-7,40 (m, 9 H), 7,48 (bs, 1 H).
Massenspektrum (80 ev) m/e (rel. Intens.) 262 (M⁺, 19), 261 (5), 144 (24), 143 (100), 142 (4), 91 (19), 40 (21).

Beispiel 3 (zu den Ansprüchen 2 und 3) t-Butylmethyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5,5--dicarboxylat (VI)

Die Chlorindoleninverbindung der Formel (V) wird dargestellt durch Auflösen der N-Benzylaminverbindung (IV) (3,522 g, 13,44 mMol) in (100 ml) trockenem Benzol und Abkühlen auf 5°C. Der kalten, umgerührten Lösung wird (1,16 g, 10 mMol, 1,6 ml) trockenes Triäthylamin und anschließend tropfenweise (1,458 g, 13,44 mMol, 1,6 ml) t-Butylhypochlorit zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden lang in einem Eisbad gehalten und dann in (20 ml) Wasser von 0°C gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und ihr Volumen durch Verdampfen auf die Hälfte verringert. Trockenes Benzol wird bis auf ein Gesamtvolumen von etwa 100 ml zugesetzt, wonach eine Zugabe von (5,28 g, 14 mMol) Thallium-t-butylmethylmalonat erfolgt und die umgerührte Lösung 36 Stunden lang im Rückstrom gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Glasfaserpapier filtriert. Das Lösungsmittel wird abgeschieden, und der Rückstand wird mit Silicagel adsorbiert (20 g, Woelm Act III für Trockensäulenchromatografie). Der absorbierte Stoff wird auf das obere Ende der trockenen Silicagelsäule mit den Abmessungen 15,2×3,8 cm aufgebracht und mit Dichlormethan ausgewaschen.

Die ersten 20 ml werden weggeschüttet, und das Produkt wird aus den nächsten 150 ml (3,69 g, 63,3%) nach Rekristallisation aus wäßrigem Methanol aufgenommen.

Schmelzpunkt: 118-120°C.

IR (CHCl₃): 3460, 3440, 3080, 3050, 3020, 2995, 2975, 2940, 2820, 1730, 1610, 1445, 1365, 1250, 1150, 1025, 840, 695 cm^-1.
NMR (CDCl₃) δ 1,44 (s, 9 H), 2,82 (bs, 4 H), 3,60 (s, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,76 (s, 2 H), 6,84-7,4 (m, 9 H), 8,36 (bs, 1 H).

Massenspektrum (80 ev) m/e (rel. Intensität) 434 (7), 334 (30), 216 (57), 156 (57), 91 (68), 59 (78), 56 (76), 44 (81), 41 (78), 40 (100).

Analyse für C₂₆H₃₀N₂O₄:
berechnetC 71,86 H 6,96 N 6,45; gefundenC 71,97 H 7,03 N 6,16.

Beispiel 4 (zu Anspruch 3) Methyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol- 5-carboxylat (VII)

(1,890 g, 4,35 mMol) des t-Butylesters (VI) werden in 80 ml 1,2-dichloräthan aufgelöst, und das System wird mit Stickstoff gespült. Wasserfreie Trifluoressigsäure (1,6 ml) wird durch eine Gummischeidewand mit einer Spritze zugesetzt. Die Lösung wird 3,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das heiße Reaktionsgemisch wird in 100 ml kaltes (gesättigtes) wäßriges Natriumcarbonat gegossen. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Dichloräthan extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Phasen werden mit (gesättigter) Natriumcarbonatlösung gewaschen und durch Phasentrennpapier auf wasserfreies Kaliumcarbonat filtriert. Durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird ein braunes Öl erhalten, das mit Äthylazetat/Heptan zur Einleitung der Kristallisation zerrieben wird. Der nicht ganz weiße Feststoff wird in zwei getrennten Mengen gesammelt und liefert 1,219 g (84%) des gewünschten decarboxylierten Amins nach Formel VII. Die Verbindung wird zu Analysezwecken zweimal aus wäßrigem Äthanol rekristallisiert.

Schmelzpunkt: 135-135,5°C.

IR (CHCl₃): 3480, 3075, 3045, 2940, 2840, 1740, 1600, 1500, 1460, 1435, 1350, 1275, 1230, 1220, 1200, 1163, 1026 cm^-1.
NMR (CDCl₃) δ 2,94 (bs, 4 H), 3,24 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,88 (s, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 6,97-7,7 (m, 9 H), 8,68 (bs, 1 H)

Massenspektrum (80 ev) m/e (rel. Intensität) 334 (M⁺, 37), 216 (100), 156 (61), 91 (49), 42 (32).

Analyse für C₂₁H₂₂N₂O₂:
berechnetC 75,42 H 6,63 N 8,38; gefundenC 75,63 H 6,90 N 8,41.

Beispiel 5 (zu Anspruch 2) Methyl-t-butyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol- 5,5-dicarboxylat (VIII)

Eine Lösung aus (202 mg, 0,465 mMol der N-Benzylaminverbindung (VI) in (7,5 ml) trockener Essigsäure wird unter Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar mit (22 mg) 5%igem Pd/C-Katalysator 1,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und es wird mit heißem Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen aus dem Filtrat ausgeschieden, wobei ein leicht gelbliches Öl zurückbleibt, das in (50 ml) Dichlormethan gelöst wird. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, es werden (25 ml) 10%ige wäßrige NaOH zugesetzt, und die Lösung wird 10 Minuten lang kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird gefiltert, und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei ein leicht gelbliches Öl erhalten wird, das sämtlichen Versuchen zur Kristallisierung widersteht, jedoch das gewünschte reine, debenylierte Diesteramin von Formel VIII (in einer Menge von 155 mg, 97%) ist.

IR (CHCl₃): 3445, 3435, 3035, 2975, 2915, 1730, 1615, 1455, 1430, 1365, 1250, 1140, 1020, 840, 800 cm^-1
NMR (CDCl₃) δ 1,48 (s, 9 H), 2,24 (s, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 7,04-7,60 (m, 4 H), 8,88 (bs, 1 H).

Massenspektrum (80 ev) m/e (rel. Intensität) 344 (M⁺, 100%) 245 (82), 229 (56), 216 (96), 215 (87), 203 (87), 171 (67), 155 (74).

Beispiel 6 (zu Anspruch 3) Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5- carboxylat (IX)

Das Monoester-benzylamin (VII) von Beispiel 4 (915 mg, 2,74 mMol) wird in 50 ml Eisessigsäure aufgelöst, und es werden 100 mg % %iger Pd/C-Katalysator zugesetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden lang unter einem Druck von 1 bar hydrogeniert und dann durch Glasfaserpapier filtriert. Der Katalysator wird mit 50 ml heißem Methanol gewaschen, und die zusammengefaßten Filtrate werden zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgelöst, und es werden 100 ml gesättigtes, wäßriges Natriumcarbonat zugesetzt. Das Zweiphasensystem wird 15 Minuten lang heftig gerührt, und dann werden die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform gewaschen, und die zusammengefaßten Chloroformphasen werden mit Sole gewaschen und dann durch Phasentrennpapier auf wasserfreies Kaliumcarbonat filtriert. Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein dicker, öliger Rückstand zurück, der durch Zerreiben mit Äthylazetat/Heptan verfestigt wird. Nach Filtrieren werden 532 mg (80%) des gewünschten debenzylierten Amins (IX) erhalten.

Die Mutterlauge wird auf Silicagel mit Dichlormethan als Eluent chromatografisch behandelt, wobei weitere 87 mg des gewünschten Stoffs erhalten werden, so daß die Gesamtausbeute 93% beträgt. Der Stoff läßt sich aus Äthylazetat/Heptan rekristallisieren.

Schmelzpunkt: 138-139°C.

IR (CHCl₃): 3465, 2950, 2925, 1735, 1630, 1460, 1435, 1220, 1160, 1015 cm^-1
NMR (CDCl₃) δ 2,20 (bs, 4 H), 8,48 (bs, 1 H)

Massenspektrum (80 ev) m/e (rel-Intensität) 244 (M⁺, 58), 215 (29), 202 (100), 170 (31), 156 (26), 142 (35), 43 (80), 42 (30).

Beispiel 7 (zu Anspruch 4) (±) Vincadifformin (I)

Verfahrensgang 1:

(194,5 mg, 1 mMol) 1-Brom-4-formylhaxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre in 6 ml trockenem Methanol aufgelöst, und es werden 123 mg (0,50 mMol) des Amins (IX) in 6 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang umgerührt, wonach (0,5 ml) trockenes Triäthylamin zugesetzt und die Lösung 12 Stunden lang auf 40°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in (40 ml) CH₂Cl₂ aufgenommen und mit (10 ml) (gesättigtem) wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand auf eine TLC-Präparationsplatte (2 mm, Merck Tonerde) aufgebracht und mit Dichlormethan entwickelt. Das Band bei R_f 0,4-0,6 wird ausgewaschen, so daß 71 mg reines (±) Vincadifformin in Form eines weißen Feststoffs erhalten werden. Das Alkaloid wird aus 95%igem Äthanol rekristallisiert.

Schmelzpunkt: 124-125°C (Literatur: 124-125°C, siehe J. Kutney, K. Chan. A. Failli, J. M. Fromson, C. Gletsus und V. Nelson, J. Am. Chem. Soc., 90, 3891 (1968).

IR (CHCl₃): 3420, 3360, 2930, 2850, 2775, 1665, 1605, 1470, 1460, 1432, 1290, 1275, 1250, 1235, 1155, 1110, 1045 cm^-1.
NMR (CDCl₃) δ 1,6-3,6 (Komplex m, 18 H), 3,76 (s, 3 H), 6,74-7,5 (m, 4 H), 8,96 (bs, 1 H).

UV (EtOH) nm (log ε) 225 (4,12), 297 (3,15), 327 (4,06),
Massenspektrum (80 mv) m/e (rel. Intensität) 338 (M⁺, 67), 124 (100).

Verfahrensgang 2:

Das Amin IX (125,8 mg, 0,515 mMol) wird in (3 ml) trockenem Benzol aufgelöst, und es werden (97,5 mg, 0,505 mMol) 1-Brom-4-formylhexan zugesetzt. Das Gemisch wird bei 45°C 51 Stunden lang gerührt, und dann (im Verhältnis 1 : 4) in Ätherdichlormethan aufgelöst. Die Lösung wird mit 1,0 n HCl extrahiert, und die wäßrige Phase wird mit Benzol gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 11 bis 12 eingestellt, und dann mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Konzentrieren bleibt ein leicht gelbliches Öl (90 mg) zurück, das vermittels PTLC (Merck, Tonerde, 5% Methanol/95% Dichlormethan) getrennt wird. Die Bande bei R_f 0,5 bis 0,7 wird isoliert und ausgewaschen, wobei (±) Vincadifformin (45 mg, 26%) in Form eines Öls erhalten wird, das bei Impfung kristallisiert.

Das verwendete 1-Brom-4-formylhexan wird dargestellt durch:

A) Acetalisieren eines C₁-C₂-alkyl-4-formyl-hexanoats zu einem entsprechenden Alkyl-4-dialkoxymethylhexanoat,
B) Reduzieren der Verbindung aus Verfahrensschritt A) zu einem entsprechenden 4-Dialkoxy-methyl-1-hexanol,
C) Dehydroxybromieren der Verbindung aus Verfahrensschritt B) zu einem entsprechenden 1-Bromo-4-dialkoxymethylhexan und
D) Hydrolisieren der Verbindung aus Verfahrensschritt C) zu dem gewünschten 1-Bromo-4-formyl-hexan, wobei

im Verfahrensschritt A) das Alkyl-4-formyl-hexanoat bei Zimmertemperatur mit dem entsprechenden wasserfreien C₁-C₂-alkanol umgesetzt, im Verfahrensschritt B) die Verbindung aus Verfahrensschritt A) vermittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert, im Verfahrensschritt C) das Bromieren der Verbindung aus Verfahrensschritt B) bei Zimmertemperatur vermittels Tetrabromkohlenstoff durchgeführt und im Verfahrensschritt D) das Hydrolisieren der Verbindung aus Verfahrensschritt C) bei Zimmertemperatur vermittels Salzsäure durchgeführt wird.

In den nachfolgenden Präparationen ist die Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 1-Brom- 4-formylhexan veranschaulicht.

Präparat 1 Methyl-4-dimethoxymethyl-hexanoat

Einer (70 ml) wasserfreies Methanol und (3 Tropfen) konzentrierte Schwefelsäure enthaltenden Lösung werden (10,2 g, 64,5 mMol) Methyl-4-formylhexanoat zugesetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang umgerührt, wonach zur Neutralisierung der Säure festes Kaliumcarbonat zugesetzt wird. Der größte Teil des Lösungsmittels wird unter Vakuum verdampft, wonach (100 ml) Wasser zugesetzt und die Lösung zweimal mit (50 ml) Hexan und zweimal mit Äther extrahiert wird. Die organischen Phasen werden zusammengefaßt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, wodurch das gewünschte Azetal ohne Aldehydverunreinigung erhalten wird (12,27 g, 93,2%).

Siedepunkt: 60-70°C (Kugelrohr, 0,1 mm)

IR (klar): 2950, 2820, 1730, 1430, 1170, 1105, 1070, 960, 885 cm^-1
NMR (CDCl₃) δ 0,88 (t, 3 H), 1,24-1,96 (m, 5 H), 2,34 (t, 2 H), 3,32 (s, 6 H), 3,82 (s, 3 H), 4,10 (d, 1 H).

Massenspektrum (80 eV) m/e (rel. Intensität) 204 (M⁺, 1), 203 (6), 173 (100), 141 (99), 109 (73), 99 (90), 75 (97).

Präparat 2 Äthyl-4-diäthoxymethylhexanoat

Das Äthylacetal wird aus dem Aldehyd mit einer Ausbeute von 84% in der gleichen Weise wie das Methylazetal hergestellt. Die Estergruppe ändert sich unter diesen Bedingungen.

Siedepunkt: 90-100°C (Kugelrohr, 0,1 mm)

NMR (CDCl₃) δ 0,95 (t, 3 H), 1,23 (t, 6 H), 1,33 (t, 3 H), 1,25-2,06 (m, 5 H), 2,43 (t, 2 H), 3,63 (q, 4 H), 4,23 (q, 2 H), 4,40 (d, 1 H).

Präparat 3 4-Dimethoxymethyl-1-hexanol

Das Methylacetalesterendprodukt (9,8 g, 48 mMol) (Präparat 1) wird in (20 ml) THF (Tetrahydrofuran) aufgelöst und tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C einer Lithiumaluminiumhydridätherlösung (50 ml einer 1-molaren Lösung) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe (nach etwa 30 Minuten) wird das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen, wobei (1 ml) Wasser langsam zugesetzt wird. Ausreichend viel 20%ige wäßrige KOH wird zugegeben, um den Feststoff aufzulösen. Die Lösung wird fünfmal mit (25 ml) Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels liefert den gewünschten Alkohol (7,86 g, 93%) als klare, farblose Flüssigkeit.

IR (klar): 3400, 2940, 2830, 1460, 1380, 1190, 1110, 1060, 960 cm^-1
NMR (CDCl₃) δ 0,9 (t, 3 H), 1,4 (m, 7 H), 2,9 (bs, 1 H), 3,2 (s, 6 H), 3,42 (t, 2 H), 4,15 (d, 1 H).

Präparat 4 4-Diäthoxymethyl-1-hexanol

Eine Lösung des Äthylacetalesterendprodukts (9,367 g, 38 mMol) (Präparat 2) in (40 ml) Tetrahydrofuran wird bei 0°C im Verlauf einer halben Stunde einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther (40 ml einer 1-molaren Lösung) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde im Rückfluß gehalten und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Magnesiumsulfatheptahydrat (9,86 g, 40 mMol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang heftig umgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mehrere Male mit Äther gewaschen. Die zusammengefaßten Filtrate werden gewaschen mit 10%iger wäßriger KOH (10 ml), und dann mit Sole (10 ml), und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und anschließende Kugelrohrdestillation (Siedepunkt 90-100°C, 0,1 mm) wird das Hydroxyacetal (7,00 g, 90,3%) erhalten.

IR (klar): 3400, 2985, 2940, 1880, 1460, 1380, 1115, 1065, 730 cm^-1
NMR (CDCl₃) δ 0,93 (t, 3 H), 1,23 (t, 6 H), 1,16-1,83 (m, 7 H), 2,16 (bs, 1 H), 3,66 (m, 6 H), 4,40 (d, 1 H).

Präparat 5 1-Brom-4-dimethoxymethyl-hexan

(1,824 g, 5,5 mMol) Tetrabromkohlenstoff und (1,443 g, 5,5 mMol) Triphenylphosphin in (15 ml) Äther werden eine halbe Stunde lang im Rückfluß gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das 4-Dimethoxymethyl-1-hexanol in Äther (6 ml) wird tropfenweise zugesetzt, wobei eine schnelle Entfärbung der gelben Aufschlämmung und Ausfällung eines glänzenden, gefärbten Feststoffs erfolgt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zur Ausscheidung des überschüssigen Tetrabromkohlenstoffs und des Bromoformnebenprodukts in Hochvakuum (etwa 10^-3 mm) gebracht. Das Destillationsgefäß wird auf 50 bis 60°C erhitzt, und das aufgefangene Destillat vermittels einer Trockeneisfalle aufgefangen. Das Destillat ist das gewünschte Bromoacetal (700 mg, 66%), welches mit Spuren von Tetrabromkohlenstoff und Bromoform verunreinigt ist. Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung zur Hydrolyse verwendet. Die Hydrolyse der Titel-Verbindung zu dem entsprechenden Bromaldehyd (1-Bromo-4-formyl-hexan) erfolgt durch Einrühren von Tetrahydrofuran/1 n HCL (10 : 1) (6 ml) bei Zimmertemperatur während 24 Stunden (Ausbeute 94%). Zu Vergleichszwecken wird das Bromacetal aus dem Bromaldehyd dargestellt. Das Bromaldehyd (52,4 mg, 0,27 mMol) wird in trockenem Methanol (1 ml) aufgelöst, und es wird ein Kristall p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt und dann in Dichlormethan (15 ml) gegossen. Die Lösung wird mit (5 ml) gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren wird das Acetal (60,4 mg, 93,2%) als ein farbloses Öl mit den folgenden Eigenschaften erhalten:

IR (klar): 2960, 1460, 1110, 1070 cm^-1
NMR (CDCl₃) δ 0,92 (t, 3 H), 1,20-2,04 (m, 7 H), 3,38 (s, 6 H), 3,40 (t, 2 H), 4,16 (d, 1 H)

Massenspektrum (80 eV) m/e (rel. Intensität) 238, 240 (M⁺, 0,01), 207, 209 (38, 37), 75 (100).

Φ in den angegebenen Formelbildern stellt einen Phenylrest dar.

Claims

1. Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5- carboxylat der Formel

2. Verfahren zur Herstellung von Methyl-1,2,3,4,5,6- hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat der Formel dadurch gekennzeichnet, daß Tetrahydro-β-carbolin der Formel in trockenem Benzol und Pyridin mit Benzoylchlorid bei einer Temperatur von 70°C zu N-Benzoyltetrahydro-β- carbolin der Formel umgesetzt wird, das vermittels Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluß und Erhitzung zu 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol der Formel reduziert wird, das unter Abkühlung in Abwesenheit von trockenem Triäthylamin mit t-Butylhypochlorid zu einem Chlorindolenin der Formel umgesetzt wird, das unter Rückfluß und Erwärmung mit Thallium-t-butylmethylmalonat zu t-Butylmethyl-3-benzyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5,5-dicarboxylat der Formel umgesetzt wird, das in trockener Essigsäure unter Wasserstoff von 1 bar Druck mit einem 5%igen Pd/C-Katalysator zu Methyl-t-butyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5,5-dicarbox-ylat der Formel hydriert wird, das unter Rückfluß und Erwärmung unter Stickstoff mit einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wasserfreier Trifluoressigsäure und wasserfreiem Trifluoracetanhydrid aufbereitet wird.

3. Verfahren zur Herstellung von Methyl-1,2,3,4,5,6- hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat der Formel dadurch gekennzeichnet, daß Tetrahydro-β-carbolin der Formel in trockenem Benzol und Pyridin mit Benzoylchlorid bei einer Temperatur von 70°C zu N-Benzoyltetrahydro-β- carbolin der Formel umgesetzt wird, das vermittels Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluß und Erhitzung zu 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol der Formel reduziert wird, das unter Abkühlung in Abwesenheit von trockenem Triäthylamin mit t-Butylhypochlorid zu einem Chlorindolenin der Formel umgesetzt wird, das unter Rückfluß und Erwärmung mit Thallium-t-butylmethylmalonat zu t-Butylmethyl-3-benzyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5,5-dicarboxylat der Formel umgesetzt wird, das in einem 1,2-Dichloroäthanmedium unter Rückfluß und Erwärmung unter Stickstoff aufbereitet wird mit einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluoressigsäure und Trifluoracetanhydrid zu Methyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6- hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat der Formel das in einem Eisessigsäuremedium mit einem 5%igen Pd/C- Katalysator unter einem Druck von 1 bar zu dem gewünschten Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5- carboxylat nach der Formel hydriert wird.

4. Verwendung von Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indol-5-carboxylat der Formel als Zwischenprodukt für die Totalsynthese von ± Vincadifformin der Formel dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt mit 1-Brom-4-formylhexan kondensiert.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei einer Temperatur von etwa 45°C erfolgt.