DE1695961A1 - Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Dr. Walter Beil

Alfred Hoeppener Rechtsanwälte U.Notare

Dr. Haas Joadnin Wolff Dr. Hans Chr. Beil

Rechtsanwälte

Frankfurt a. M. - Höchst

Adeionstraße 58 - TeL 301024

'!6. Okt. 1937

Unsere Mr. 14129

The Upjohn Company Kalaniazoo (Michigan, U.S.A.)

Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung . .

Die vorliegende Erfindung betrifft Azepineindole, und zwar 3,4,5 AO-ietrahydroazepin/^^-b/indole, die durch die Formel

wiedergegeben werden, und 3,4,5-,10-'Detrahydroazepin /~2,3-b_/ indole, die durch die Formel ί

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R-,

■wiedergegeben -werden.

In den vorstehenden Formeln kann R-- Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder Halogenrest bedeuten und R-^ kann eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, l-Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder eine (1,N-Dialkyl-aminoalkyl)-aminogruppe bedeuten, die durch, die Formel

wiedergegeben wird, in der Rp und R^ Alkylreste bedeuten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis einschliei31ich 4 bedeutet. Der Alkylteil der der vorstehenden Reste oder Gruppen kann 1 bis 3 Kohlenstoff a tome einschließlich be sitzen,

Beispiele für Alkylreste sind daher Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl; Beispiele für Alkoxyreste sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy, und Beispiele für Halogene sind Fluor,· Chlor und Brom.

Beispiele für Alkyl aminogruppen sind die Methyl— amino-, Äthylamino-, Propylamino- und Isopropylamino gruppe, und Beispiele für (N,N-Dialkylaminoalkyl)-aminogruppen sind die (N,N-Dimethylaminoäthyl )-amino-, (N,N-Dimeth,ylaminopropyl)-amino-, (N, N-Dimethyl amino butyl )-amino-, (Ν,Ν-Diäthylaininopropyl )-amino-, (Ν,Νι-Dipropylaminopropyl) -amino-, (N-Äthyl-N-propyl amino butyl )-aminogruppe und dgl..

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i'erner fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung die Säureadditionssalze der vorgenannten Yer bindungen. Beständige Säureadditionssalze können mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, nicotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Pamoin säure, Methansulfonsäure, Picrinsäure, Cyelohexansulfamsäure und dgl

Der gesamte Reaktionsablauf der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nachstehend aufgeführt, wobei R und R-, die gleiche Bedeutung haben wie oben, Ac eine Acetylgruppe , Et eine Äthylgruppe und Tos eine Toluol sulfonylgruppe bedeutet:

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FaNO₂,HCl

E--

BaQAc

2-Formylcycl ohexanon

III

IY

-F

HGOOH

H₂EOH

YI

4- η-·

YIIa

H
VIIb

-Ri

• F

^{H N}0Tos

YIIIb

H IXb

II

H
Xb

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man zuerst ein substituiertes oder unsubstituiertes Anilin (III), eine wohlbekannte Klasse von Yer bindungen, mit einer wässrigen Natriumnitritlösung bei einer Temperatur zwischen etwa —4 und etwa 5 und vorzugsweise

ο **
bei etwa 0 und in Anwesenheit von verdünnter Salzsäure unter Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes (IV) umsetzt. (Yerfahrensstufe A) .

Danach kann das Diazoniumsalz bei etwa -4 bis etwa 5° und vorzugsweise bei etwa 0° mit 2-FoTmjlcyclohexanon unter Bildung des entsprechenden Monophenylhydrazons des Cyclohexan-1,2-dions (Y) umgesetzt werden. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man eine wässrige Lösung des Diazoniumsalzes mit einer Mischung von Natriumacetat, Wasser und 2-Formylcyclohexanon vereinigt. Das als Reaktionsteilnehmer bei dieser Yerfahrensstufe verwendete 2-Formylcyclohexanon kann nach dem von Rupe u.~a. in HeIv. Ohim. Acta Band 21, Seite 1538 (1938) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung des Monophenylhydrazons des Cyclohexan-1,2-dions ist von Bhide u.a. in Tetrahedron Band 10, Seite 230 (i960) beschrieben. (Yerfahrensstufe B) .

Beim Kochen des Monophenylhydrazons des Cyclohexan-1,2-dions mit 80 bis 100 Gew.-%-Ameisensäure am Rückfluß während etwa 1 bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa einer Stunde erhält man das entsprechende l-Keto-1,2,3»4-tetra hydrocarbazol (Yl) gemäß Coffey, Rec. trav chim. Band 42, Seite 528 (1923) . (Yerfahrensstufe G).

Eine wässrige Lösung des l-Keto-1,2,3,4-tetrahydrocarbazola kann dann mit Hydroxylamin-hydrochlorid und Natriumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. einer Ä'thanol-Wasser-Mischung für die Dauer von etwa 5 bis 10 Stunden, und vorzugsweise tür die Dauer von etwa 5 Stunden am Rückfluß gekocht werden. Zwei Isomere des l-Keto-1,2, 3»4-tetrahydrocarbazol-oxims (YIIa und YIIb) werden durch diese Reaktion erhalten. Gewünachtenfalls können die Isomeren

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entweder durch Chromatographie an Silikagel oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden . (Ver fahrensstufe D). ■ ■

■ Beide Isomeren können entweder einzeln oder zu sammen mit Polyphosphörsäure (PPA)-durch 10-15-minütiges Erhitzen auf etwa 100 bis etwa 120 unter Bildung von 3,4,5,10-Tetrahydroazepin /3,4-b_7indol-l(2H)-on (IX) umgesetzt werden. (Verfahrensstufe E).

Das in der Verfahrensstufe E hergestellte 3»4, 5,10-Tetrahydroazepin /3»4-b_7indol-l(2H)-on kann dann in einem halogenierten aliphatischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, ÄthylendiChlorid oder dergleichen mit Triäthyl oxoniumfluorborät umgesetzt werden /"das durch. Zusetz en von Bpichlorhydrin zu einer Lösung von Bortrifluorid ätherat in Äther nach Meerwein u.a., J. Prakt. Chem. Band 147 (2), Seite 257 (1937) hergestellt wurdej⁷. Das Reaktionsgemisch kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 25° und etwa. 50° und vorzugsweise bei etwa 25 für die Dauer von etwa 10 bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise für die Dauer von etwa 18 Stunden stehengelassen werden. Das so erhaltene Reaktionsprodukt ist l-Äthoxy-3, 4» 5,10 tetrahydroazepin jj>,4-b_7indol (Xa). (Verfahrensstufe F).

Dieses Reaktionsprodukt der Verfahrensstufe 1 kann in das Endprodukt 3»4,5,10-Tetrahydroäzepin /3,4-b_7indol (I) umgewandelt werden, indem man eine Mischung aus Ammoniak oder einem den gewünschten Substituenten in 1-Stellung liefernden Amin, einem Säurekatalysator wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dgl. und das 1-Äthpxy-3,4,5,10-Tetrahydroazepin _/3,4^_7χηάο1 etwa 15 bis 48 Stunden lang bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 80° und etwa 150°, je nach dem verwendeten Amin, erhitzt. Gegebenenfalls kann ein aromatisches Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder dgl. verwendet werden. Falls Ammoniak oder ein niedrig siedendes Amin verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich unter erhöhtem Druck durchgeführt. (Verfahrensstufe G).

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Das in der obigen Verfahrensstufe D hergestellt e syn-Isomere (YIIa) kann auch mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin "bei einer Temperatur von. etwa 0° bis etwa und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 25 während etwa 6 bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise etwa 18 Stunden unter Bildung des entsprechenden Oxim-tosylats (YIIIa) umgesetzt werden . (Yerfahrensstufe H).

Das in der Yerfahrensstufe H hergestellte Öxim tosylat kann in das entsprechende 3»4,5,6-Tetrahydro azepin /3,4-b_7indol-l(2H)-on (IX) umgewandelt werden, indem man es in einem aromatischen Lösungsmittel wie Benzol löst, an einer Chromatograph!ersäule adsorbiert, die mit etwa der 40-bis 100-fachen Gewi chtsm enge des Oximtosylats an neutraler, zuvor mit Wasser (etwa 0,5 bis etwa 1 G-ew.-%) deaktivierter Tonerde gefüllt ist, und die Kolonne danach mit einer Mischung aus Methanol und Chloroform entwickelt. (Yerfahrensstufe J).

Das bei der Yerfahrensstufe J erhaltene Lactam kann nach den Verfahren der Verfahrensstufen F und Gf in das Endprodukt 3,4,5,10-Tetrahydroazepin £ 3,4-b_7indol (I) umgewandelt werden.

Das anti-Isomere (YIIb) des l-Keto-l,2,3,4-tetra hydrocarbazoloxims, das in der obigen Verfahrensstufe D hergestellt wurde, kann in das entsprechende Oxim-tosylat (YIIIb) nach dem Verfahren der Yerfahrensstufe H umgewandelt werden. (Yerfahrensstufe K).

Das in der Verfahrensstufe K gebildete Oxim-tosylat kann nach einem der Verfahrensstufe J analogen Verfahren in das entsprechende 3,4,5,10-Tetrahydroazepin /2,3-bJ7indol-2(lH)-on (IXb) umgewandelt werden. (Verfahrensstufe L).

Auf ähnliche Weise können die Verfahren der Yerfahrensstuf en P und G- angewendet werden, um das Lactam der Verfahrensstufe L in das entsprechende 2-Äthoxy-3,4,5»10-

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tetrahydroaziepin /~2,3-b_7indol (JLb) umzuwandeln, das seinerseits in' das Endprodukt 3,4,3*10-Tetrahydroazepin _/~2,3-b_7indol (II) umgewandelt werden kann. (Terfahrensstufen M bzw. IT).

Die durch die Formeln I und II dargestellten er - ' findungsgeuiäßen T erb indungen verringern Angst und Agressi— vitat bei Tieren einschließlich Säugetieren. Diese Ver bindungen sind nützlich zur Honnalisierung von hyperaktiven Gemütszuständen (z.B. Angst) und Depressionen.

Außerdem bilden die durch die Formeln I und II wiedergegebenen Verbindungen Salze mit Siliciumiluorwasserstoff säure, die nach den Ausführungen der U-S«—Patentw schrift Hr. 1 915 334 und der U. S.-Pat ent schrift 2 075 als Mottenschutzmittel brauchbar sind. balze können auch mit Thiocyansäure gebildet werden, und diese Salze kondensieren ihrerseits mit Formaldehyd und ergeben harzartige Materialien, die nach der U.S.-Patentschrift Hr. 2 425 und der U. S. -P at ent schrift Hr. 2 606 155 als Beizhemmungsmittel nützlich sind. Darüberhinaus sind Salze mit Trichloressigsäure -nützlich als Herbizide gegen Johnsongrass, gelben Fuchsschwanz, grünen Fuchsschwanz, Jiermudagras, Quecken und dgl..

Die durch die Formeln IX und IXb wiedergegebenen Lactame und die durch die Formeln Xa und Xb wiedergegebenen φ Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II.

Zur pharmakologischen Verwendung können die Verbindungen der Formeln I und II mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern vereinigt und in Form von Tabletten, Pulverpäckchen oder Kapseln unter Verwendung von Stärke und ähnliehen Trägern formuliert oder in geeigneten Lösungsmitteln oder Trägern für orale oder parenterale Verabreichung gelöst oder suspendiert werden.

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Die vorliegende Srfindung wird, weiter durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel Xi - S-Formyleyclohexanon.

Es warden etwa 4*5 g Methanol in Diäthyläther (etwa 50 ecm) gelöst und die Lösung wurde langsam unter Bühren einer Suspension von Natriumhydrid {etwa 110 g, 2,53 Mol, in Foun einer 55-gewiehtsprozentigen Suspension in Mineralöl) in trockenem Diäthyläther (etwa 2,5 Liter) ,zugesetzt.

Eine Mischung von Cyclohexanon'{etwa 247 g; 2,53 Mol) und Äthylformiat (etwa 204,7 g; 2,76 Mol) wurde der erhaltenen Fatriumhydrid-Suspension allmählich innerhalb von etwa 3»5 Stunden zugesetzt. Die Zugabe erfolgte mit einer solchen Geschwindigkeit, daß das gebildete Reaktionsgemisch sachte am Rückfluß kochte. Fach beendeter Zugabe wurde die die Reaktionsprodukte enthaltende Mischung etwa 1,5 Stunden lang am Rückfluß gekocht und etwa 18 Stunden bei Raum temperatur stehen gelassen. . .

Danach wurde die erhaltene Mischung in Biswasser (etwa 5 Liter) gegossen. Es wurde eine wässrige Schicht und eine Ätherschicht erhalten. Die Schichten wurden voneinander getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Di-. äthyläther gewaschen. Die Ätherschicht wurde einmal mit ■ einer wässrigen 5 gewichtsprozentigen Fatriumhydroxydlösung gewaschen.

Die wässrige Schicht wurde dann mit der Waschlösung vereinigt, und die vereinigte wässrige Lösung wurde auf einem lisbad gekühlt, mit Natriumchlorid ge sättigt und mit Essigsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ' getrocknet und durch Verdampfen des Diäthyl'äthers eingeengt.

Der Rückstand wurde destilliert, und es wurden etwa 206,8 g einer Flüssigkeit mit einen Siedepunkt von etwa

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77_Τ81^Ο/15 mm Hg erhalten. Die Flüssigkeit wurde als 2-Porrayl cyclohexanon identifiziert..", . - . _r

Beispiel 2; Monophenylhydrazon von Cyclohexan-l^-dion.

Benzoldiazoniumchlorid wurde hergestellt, indem man eine lösung von Natriumnitrat (etwa 43,5 g; 0,63 MoI)- in Wasser (etwa"500 ecm) einer Lösung von Anilin (etwa 46,5 g; 0,5 Mol) in konzentrierter Salzsäure (etwa 135 ecm) und Wasser (etwa 500 ecm) zusetzte, die bei ei:
wurde.

bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 5 gehalten

Die erhaltene Benzoldiazoniumchloridlösung wurde unter Rühren innerhalb von etwa 30 Minuten einer Mischung von Natriumacetat (etwa 125 g; 1,52 Mol) und 2-Pormylcyclohexanon (etwa 63 g; 0,515 Mol) in Wasser (etwa 1125 ecm) zugesetzt. Diese letztere Mischung wurde hergestellt, indem man das in etwa 375 ecm Wasser gelöste Natriumacetat allmählich mit einer kalten (etwa 0 ) Mischung aus 2-Formylcyclohexanon und etwa 750 ecm Wasser vereinigte. Während der Zugabe wurde das resultierende Reaktionsgemisch bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 und etwa 5 gehalten.

Nach beendeter Zugabe der Benzoldiazoniumchloridlösung wurde das Reaktionsgemisch bei etwa 0 gehalten und eine Stunde gerührt. Danach wurde aus dem Reaktionsgemisch ein gelber Feststoff abfiltriert. Der gel be-Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol um kristallisiert. Es wurden etwa 50 g eines bei etwa 188-190° schmelzenden Feststoffs erhalten. Der Feststoff ^urde als das Monophenylhydrazon von Cyclohexan-l,2-dion identifiziert, das in etwa 43-prozentiger Ausbeute erhalten worden war.

Auf ähnliche Weise kann man unter Verwendung des 2-Bromanilins das 2-Bromphenylhydrazon von Cyclohexan-1,2-dion, unter Verwendung von 4-Bromanilin das 4-Bromphenyl-

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hydrazon von Cyclohexan-1,2—dion, unter Verwendung von 3-Chloranilin das 3-Chlorphenylhydrazon von Cydohexan-1,2-dion, unter Verwendung von 2-Chloranilin das 2-Chlorphenylhydrazon von Cyclohexan-1,2—dion, unter Verwendung von 4-Äthoxyanilin das 4-Äthoxyphenylhydrazon von Cyclohexan-1,2-dion, unter Verwendung von ^-Fluoranilin das 3-F'luorphenylhydrazon von Cyclohexan-1,2-dion, unter Verwendung von 3-&ethoxyanilin das 3-Methoxyphenylhydrazon von Cyclohexan-1,2-dion , unter Verwendung von 2-Methylanilin das 2-Methylphenylhydrazon von Cyclohexan-1,2-dion, unter Verwendung von 3-Äthylanilin das 3-Äthylphenylhydrazon von Cyclohexan-1,2—dion, unter Verwen dung von 4-Propylanilin das 4-Prppylphenyl hydrazon von Cyclohexan-1,2-dion, unter Verwendung von 4-Propoxyanilin das 4-Propoxyphenylhydrazon von Cyclohexan-1,2-dion herstellen usw..

Beispiel 3? 1-Keto-l,2,3, 4-tetrahydrocarbazol.

Das Monophenylhydrazon des Cyclohexan-1,2-dions (etwa 5 g; 24,7 Millimol) und 80 Gtew.-fo Ameisensäure (etwa 25 ecm) wurden vereinigt und etwa eine Stunde am Rückfluß kühler "behandelt. Ss wurde eine dunkle Mischung erhalten, sie wurde in Eis gegossen und danach filtriert.

Beim Filtrieren wurde ein festes Produkt gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden etwa 3,8 g eines "bei etwa 168-170° schmelzenden Feststoffs erhalten. Der Feststoff wurde als 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol identifiziert (Ausbeute etwa 84 fo).

Beispiel 4t l-Keto-1,2,3,4-tetrahydrooarbazoloxim.

(a) Es wurde eine Mischung von l-Keto-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (etwa 3»75 g; 20,3 Mollimol), HydroxylaminhydroChlorid (etwa 2,11 g; 30,4 Millimol) Natrium- ' acetat (etwa 2,49 g; 30,4 Millimol)_r Äthanol (etwa 70 ecm) und Wasser (etwa 17,5 ecm) hergestellt und unter Stickstoff etwa 5 Stunden am Rückflußkühler behandelt. Danach

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wurde das Gemisch etwa bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden lang stellen gelassen und dann durch Eindampfen unter reduziertem Druck konzentriert.

Der erhaltene Rückstand wurde maLt Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Diät hyläth er extrakte = wurden mit Kochsalzlösung- gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen ±m Takuum konzentriert.. Der nach dem Eindampfen zurückbleibende Rückstand wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und gemischten Hexanen umkristallisiert» Es wurden- etwa 0,375· g eines "bei etwa 175,5 - 176,5° schmelzenden Feststoffs^ erhalten. Der Fest-φ stoff wurde als das syn-Isomere des 1-Keto-l,2,3,4-tetrahydro carbazol-oxims identifiziert.

Analyse: Berechnet für O₁₂H₁₂N₂O: 0=71,98; H=6,04; Ν=13,99ϊ

Gefunden : 0=71,58; H=5,98; Ii=I4,12.

(b) Die Mutterlauge der vorstehenden Kristallisation wurde durch Eindampfen konzentriert, und der erhaltene Kickstand wurde an Silikagel (etwa 200 g) mit 30 Vol-# Äthylacetat und 70 YoI-% Hexangemisch chromatographiert. Die erste aus dem Silikagel gewonnene Fraktion wurde aus Diäthyläther-Hexangeiüi^ch umkristallisiert. Es wurden etwa 1,35 g eines bei etwa 130-141 schmelzenden Feststoffs erhalten. Nach einer weiteren ümkristallisierung aus der gleichen Lösungsmittelmischung betrug der Schmelzpunkt etwa 129-136°. Der Feststoff wurde als das anti-Isomere des l-Ketö-l^^^-tetrahydrocarbazoloxims identifiziert.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₂N₂O: 0=71,98; H=6,04; N=13,99;

Gefunden : 0=72,24; H=6,19; N=14,16.

Beispiel 5: 3,4, 5,10-Tetrahydroazepin £ 3,4-b_7 indol-1 (2H)-on.

Das anti-Isomere des 1-Keto-l,2,3,4-tetrahydrocarbazoloxims (etwa 965 Milligramm; 4,82 Mollimol) und Polyphosphor-

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~ 13 -

säure '(etwa 30 g) wurden gemischt, gerührt und erhitzt. Die Erhitzung erfolgte unter Stickstoff und in einem Ölbad, welches in etwa 2 Minuten von etwa 102 und etwa ,112 er-, hitzt und danach für die Dauer von 15 Minuten bei einer

Ό Ο

Temperatur^ im Bereich zwischen etwa 112 und 118 gehalten wurde»

Dann wurde abgekühlt und das Gemisch unter Biihren in eine Mischung aus Sis und Wasser gegossen. Fach Hydrolyse der ±>qlyphosphorsäure wurde ein !Feststoff abfiltriert. Der gewonnene Peststoff wurde mit Wasser gewaschen, ge trocknet und aus Methylenchlorid-Methanol umkristalli siert. Es wurden etwa 623 mg Kristalle erhalten, die bei etwa 220,5-228,5° schmelzen. Mehrere IJmkristallisierungen aus Methylenchlorid-Methanol erhöhten den Schmelzpunkt auf etwa 228-229°. Die Kristalle wurden als 3,4,5,10 Tetrahydroazepin £~3,4-b_7indol-l(2H)-on identifiziert, das in einer Ausbeute von etwa 64,7 % erhalten wurde.

ej. Berechnet für G₁₂H₁₂N₂O: 0=71,98; H=6,04; N=13,99;

befunden : 0=71,72; H=6,22; N=13,96.

Beispiel 6; 3,4,5,10-Tetrahydroazepin /3,4-bJ7indol-1

(2H)-on,

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde das syn-Isomere des 1-Keto-l,2,3,4-tetrahydracarbäzol-oxims umgelagert und ergab einen Feststoff, der mit dem in Beispiel 5

erhaltenen Feststoff identisch war. Der Schmelzpunkt betrug etwa 228-229°. Der Mischschmelzpunkt war nicht herabge setzt, und die -Infrarotspektren (Chloroform) waren identisch.

Beispiel 7; 3,4,5,10-'l!etrahydroazepin ^~3,4-b_yindol-l(2H)-on.

Das syn-Isortiere des l-Keto-1,2,3, 4-tetrahydro carbazol-oxims (etwa 10 g; -0,05 Mol) wurde in Pyridin (etwa 250 com) gelöst, in einem Sisbad auf eine Temperatur

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von etwa 4° gekühlt und danach mit p-Toluolsulfonyl chlorid (etwa 10,5 g; 0,0552 Mol) behandelt. Danach.. . wurde die erhaltene Mischung auf etwa Raumtemperatur erwärmt und etwa 18 stunden lang stehen gelassen.

Danach xvurde Wasser zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde durch Eindampfen unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde abfiltriert, und es wurden etwa 17,3 g eines kristallinen Produktes ge wonnen. Das Produkt wurde gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt betrug etwa 132 bis 135 (Zersetzung), und das Produkt wurde als das syn-Isomere des 1-Keto-1 j 2,3, 4-tetrahydrocarbazol-oxim-tosylats identifiziert.

Das Oxim-tosylat (etwa 9 g; 0,02-54 Mol) wurde . in Benzol gelöst und an.einer Säule aus neutraler Tonerde (etwa 600 gλ, die mit Wasser (etwa 1 Grew.-fo) deaktiviert worden war, adsorbiert. Die Säule, wurde hergestellt, indem man trockene Tonerde in eine mit Hexangemisch gefüllte Kolonne einfüllte.

Die Säule wurde nsheinander mit Benzol (etwa 1 Liter), einer Mischung aus 50 Tol-fo Benzol und 50 Yol-fo Chloroform (etwa 2 Liter) und mit Chloroform (etwa 1,5 Liter) entwickelt. Danach wurde- ein Produkt mittels einer Mischung aus 20 VoI-^ Methanol und 80 Yol-# Chloroform ausgewaschen und aus Methanol-Methylenchlorid umkristaliisiert. Es wurden etwa 3,01 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 228-229,5°, etx^a 0,854 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 222,5 - 224° und etwa 0,352 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 220-222,5° erhalten. Das Infrarotspektrum des erhaltenen Produktes wurde mit dem des in Beispiel 5 erhaltenen Produktes verglichen und war, wie gefunden wurde, mit ihm identisch. Das als Ergebnis des vorstehenden Verfahrens hergestellte Produkt wurde als 3, 4,5,10-Tetrahydroazepin /3,4-b_7indoll(2H)-on identifiziert; es wurde in einer Ausbeute von etwa 82,9 # erhalten.

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Beispiel 8; 3,4,5,10-Tetrahydroazepin [ 2,3-bJ7indol-2

(lH)-on .

Das anti-Isomere von 1-Keto-l, 2, 3» 4-tetrahydro carbazol-oxim (etwa 9>21 g; 0,046 Mol) wurde in Pyridin (etwa 230 ecm) gelöst, in einem Bisbad auf eine Temperatur von etwa 4° gekühlt und mit p-Toluolsulfonylchlorid (etwa 10 g; 0,0525 Mol) behandelt. Danach wurde die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 18 Stunden lang stehen gelassen.

Anschließend wurde Wasser zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde durch Eindampfen unter reduziertem φ Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde abfiltriert und es wurden etwa 15,2 g eines kristallinen Feststoffs erhalten. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen . ' und getrocknet, worauf der Schmelzpunkt etwa 137-143° (Zersetzung) betrug. Mach dem Lösen in Äthylacet, der Entfärbung mit Aktivkohle und dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexangemisch war der Schmelzpunkt auf etwa 163-165° (Zersetzung) gestiegen. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde als das anti-Isomere des l-Keto-1,2,3,4-tetrahydroearbazoloxim-tosylats identifiziert.

Das umkris^allisierte Oxim-tosylat (etwa 2,5 g»

7,07 Mollimol) wurde in Benzol gelost und an einer Säule W

aus neutraler Wöelin-Tonerde (etwa 300 g) adsorbiert, die mit Wasser (etwa 0,5 Gew.—%) deaktiviert worden war. Die Säule wurde mit Benzol und Chloroform entwickelt. Sin Produkt wurde aus der Säule mit einer Mischung von 20 YoI.-$ Methanol und 80 YoI.-jS Chloroform eluiert und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Ss wurden etwa 303 mg Kristalle erhalten, die bei etwa 200-204 (Zersetzung) schmolzen. Diese Kristalle wurden in Methanol gelost, die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und danach wurde mehrfach aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei kristallines Material vom Schmelzpunkt ca. 205,5-206,5° erhalten wurde, das als 3_f4,5,10-Tetrahydroazepin /2,3-b J indol-2(lH)—on identifiziert wurde.

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Analyse:' Berechnet fur C₁₂ ^Hi2^N2^0: C=*⁷¹ »98; H=6,04; F=IJ,>09;

G-ef ünden ": C= 71, 90; H=5,61; H=I4,

Beispiel 9: l-Äthoxy-3, 4, 5,10-t etrahydroaz ep in £~ 3,4-b _7i_ndol.

Iriäthyloxoniumfluorborat wurde nach dem Verfahren von Meerwein, J. Prakt. Cheni. 147 (2), 257 (1957) hergestellt. Einer Lösung von frisch destilliertem Bortri fluorid-ätherat (etwa 4,06 ecm.) in trockenem Diäthyläther (etwa 20 ecm) unter Stickstoff wurde unter Rühren tropfenweise Epichlorhydrin (etwa 1,88 ecm) zugesetzt* Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur etw_:a 2 Stunden stehen gelassen, danach wurde der Diäthyläther abdekantiert und der zurückbleibende halbfeste Rückstand wurde mit trockenem Diäthyläther gewaschen.

Der halbfeste Rückstand, bei dem es sich um M-äthyloxoniumfluorborat handelte, wurde in i'iethylenehlorid (etwa 10 ecm) gelöst und die erhaltene Lösung langsam unter Rühren einer Suspension von 3,4,5,10-Tetrahydro /~3,4-bJ7indol-l(2H)-on (etwa 3 g; 15 Minimal) in. trockenem Methylenchlorid (etwa 250 ecm) zugesetzt, die bei etwa 10-15° gehalten wurde. Die gebildete Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden stehen gelassen und dann filtriert. ■

Ein festes Material wurde gewonnen, mit Methylenchlorid gewaschen und im Yakuum getrocknet. Es wurde gefunden, daß das Material in den meisten organischen Lö sungsmitteln unlöslich ist; es handelte sich anscheinend um. einen Komplex. Das Material wurde kalter, verdünnter wässriger Kaliumcarbonatlösung zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert.

Der Methylenchloridextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Ein-

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dampfen unter reduziertem Druck konzentriert. Der gebildete Rückstand wurde aus Äthylacetat-Hexangemisch umkristallisiert und es wurden etwa 1,65 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 122,5—124 erhalten. Das Umkristallisieren -aus Hexangemisch veränderte den Schmelz punkt nicht. Die Kristalle wurden als l-Äthoxy-3,4,5,10-tetrahydroazepin £3,4-bJinaol identifiziert, das in einer Ausbeute von etwa 48,3 % erhalten wurde.

Analyse; Berechnet für C^H^HgO: ^G=75'⁶⁵' H=7,06; 11=12,27:

Gefunden ί.0=73,85;H=7,27; $=12,26.

Beispiel 10: l-_/~/"2-(-Diäthylamino)-äthyl_7-amino J-

3,4,5,10-tetrahydroazepin /~ 3,4-b_7indol.

Eine Mischung von l-Äthoxy-3.4,5,10-tetrahydroazepin /~3,4-b_7 indol (etwa 4,56 g; 0,02 Mol), Ν,ίί-Diäthyl-· äthylendiarnin (etwa 14 g), p-Ioluolsulfonsäurehydrat (etwa 800 mg) und Benzol (etwa 200 ecm) wurde unter Stickstoff etwa 15 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Während der ersten Stufen der Reaktion wurde ein Äthanol-Wasser-Azeotrop aus dem Gemisch durch eine kleine mitWendelii gefüllte Kolonne abdestilliert.

Nach dem Kochen wurde die Mischung gekühlt und in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt.mit Äther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wurde mit Wasser

und Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Eindampfen unter reduziertem Diuck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat-Hexangemisch umkristallisiert. Es wurden etwa 4,37 g eines bei etwa 143,5-145 schmelzenden Produktes und etwa 0,848 g eines bei etwa 141,5-143,5° schmelzenden Produktes erhalten. Sine weitere Umkristallisierung aus Äthylacetat—Hexangemiach ergab Kristalle, die bei etwa 144,5 ~ 145,5° schmolzen. Das Produkt wurde als l-£~£ 2-(Diäthylamino)-äthyl_7-amino 7-3,4,5,10-1 e trahydro az epin £ 3,4-b_7 indol identifiziert, die Ausbeute.betrug etwa 87,7 ^.

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Analyse: Berechnet für G₁₈H₂₆N₄: C=72,44; H=8,78; 1=18,78;

Gefunden : C=72,45; H=9,00; N=18,6l.

.Auf analoge Weise kann bei Verwendung von N,N-Diäthyl trim ethylendiamin anstelle von Ν,Ν-Diäthylathylendiamin .X-£X 3-(Diäthylamino)-propyl _7-amino_7-3> 4,5, 10-tetrahydroazepin _/~3, 4-b_7indol hergestellt werden; unter Verwendung von N, N-Dimethyl tetramethylendiamin kann ~L-CT 4-(Dimethylamine)-butyl _7-amino _7-3, 4, 5 ,10-tetrahydroazepin /3, A-t>^ίτη.άο1 und unter Verwendung· von M",N-. Dipropyl te tramethyl endiamin 1-J~ Γ 4- (Dipropylamino) butyl_7 -aiaino J -3,4,5,10-tetrahydroazepin _J/~3,4-'b_7indoi hergestellt werden.

Beispiel Hi 3»4,5,10-(Eetrahydro-l-piperidinoazepin £~3,4-"b_7indol-hydrochlorid-dihydrat.

l-Äthoxy-3,4,5,10-tetrahydroazepin [ 3,4-b_7 indol (etwa 5,75 g; 0,0252 Mol) wurde unter Rühren einer kai-' ten Mischung von Schwefelsäure (etwa 0,63 ecm) und Piperidin (etwa 63 ecm) zugesetzt, und die erhaltene Mischung· wurde unter Stickstoff 36 Stunden am Rückfluß gekocht.

Nach dem Kochen wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und das erhaltene G-emisch mit 50-gewichtsprozentiger wässriger Natriumhydroxydlösung (etwa 1,5 ecm) behandelt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Eindampfen unter reduziertem Druck konzentriert. ■

Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand an Silikagel (etwa 1,1 kg). Chromatographiert·. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wurde aus der Kolonne mit Methanol ausgewaschen, und das Reaktionsprodukt wurde mit einer Mischung· von 2 Volumenprozent Essigsäure und 98 Volumenprozent ,Methanol als das entsprechende Acetat ausgewaschen. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wurde

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mit einer 50-gewichtsprozentigen wässrigen Natrium hydroxydlösung alkalisch gestellt.

Bei Zugabe der alkalischen Lösungwurde ein weißer Niederschlag gebildet, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Danach wurde er in Äthyl acetat suspendiert und mit methanolischem Chlorwasser stoff angesäuert. Das erhaltene Salz wurde zweimal aus Wasser umkristallisiert und ergab Kristalle, die bei etwa 150-153° (unter Zersetzung) schmolzen (und bei etwa 133 erweichten). Die Kristalle wurden als 3,4,5,10-Tetrahydro-1-piperidino-azepin /~ 3,4-b J7indol-hydro chiοriddihydrat identifiziert, das in einer Ausbeute von etwa 26,9 $ erhalten wurde.

Analyse; Berechnet für C₁₇H₂₁N₅ ..HCl. 2H₂O :

C=60,08; H=7,71; M=12,36; 01=10,43; ^0=10,60; Gef.: C=60,46; H=7,83; N=12,43; 01=10,53; ^0=10,46.

Beispiel 12t 3,4,5,10-Te trahydro-1-(1-pyrrolidi nyl)-

azepin j/3,4-b _7indol-hydro chlorid.

Nach einem dem Beispiel 11 analogen Verfahren kann l-Äthoxy-3,4,5,10-tetrahydroazepin /3,4-b _7indol mit Pyrrolidin zu 3,4,5,10-Tetrahydro-1-(1-pyrrölidinyl)-azepin J23»4-b_/ indol-hydrochlorid umgesetzt werden.

Beispiel 13; 3,4,5,10-Tetrahydro-l-morpholinoazepin JT 3,4-b _7indol-hydro chlor id.

Nach einem dem Beispiel 11 analogen Verfahren kann l-Äthoxy-3,4,5,10-tetrahydroazepin /~3,4-b_7indol mit Morpholin zu 3»4,5flO-Tetrahydro-l-morpholino-azepin L 3,4-b_-7indol-hydrochlorid umgesetzt werden.

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Beispiel 14t l-M.ethylainino-3, 4,5,10-tetrahydroazepin

/~3,4-bJ indol.

Nach einem dem Beispiel 10 analogen Verfahren kann eine Mischung von 1-Äthoxy-3,4,5,10-tetrahydroazepin £3»4-b .7'inaol, Methylamin, p-Toluolsulfonsäure und Benzol unter Stickstoff in einem verschlossenen Reaktionsgefäß unter Bildung von l-Methylainino-3»4,5,10-tetra hydroazepin /~3,4-b_7 indol erhitzt werden.

Auf ähnliche Weise kann man unter Verwendung von Äthylamin l-Äthylamino-3,4*5,lQ-tetrahydroazepin /~3,4-b_7 indol und unter Verwendung von Propylamin 1-Propylamino-3,4,5,10-tetrahydroazepin /~3,4-"b\J~±Tiaol herstellen.

Beispiel 15 t 2-ithoxy-3,4,5,10-1etrahydroazepin £ 2,3-b_7

indol.

Auf analoge Weise wie in Beispiel 9 kann man 3,4,5,10-

Tetrahydro-azepin /~2,3-b_7lnd°l -2(lH)-on in Methylen Chlorid-mit Sriäthyloxoniumfluorborat zu 2-ithoxy-3,4,5,10-tetrahydroazepin /"2,3-13 J indol umsetzen.

Beispiel 16 i 2-£ £ 2- (Diäthylamino) -äthyl J-amino J-3,4,5,10-tetrahydroazepin £ 2,3-"bJ7^in<3-°l·

Nach dem Verfahren des Beispiels 10 kann eine Mischung aus 2-Άthoxy-3, 4,5,10-tetrahydroazepin [2,3-^J indol, NjF-Diäthyläthylendiamin, p-Doluolsulfonsäure und" Benzol unter Stickstoff am Bückflußkühler unter Bildung von 2-£l 2-(Diäthylamino)-äthyl J-amino_7-3,4,5,10-tetrahydroazepin /~2,3-b_7iⁿä°l erhitzt werden. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Laboratoriumsverfahren gewonnen werden.

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Beispiel 17; !-/"7 2-(Diäthylamina)-äthyl_7-amino J -

3,4,5,10-tetrahydroaz epin /" 3,4-b_7indol e.

Wenn man nacheinander die in den Beispielen 3,4, 5, 9 und 10 "beschriebenen Verfahren anwendet, jedoch das 2-Bromphenylhydrazon des Cyclohexan-1,2-dions in dem Yerfahren des Beispiels 3 anwendet, so kann man 1-/"/2-(Diäthylamino)-äthyl J -amino _7-9-brom-3, 4,5,10-tetrahydroazepin /"3»4-bJ7 i^n<iol herstellen; unter Yerwendung des 3-Chlorphenylhydrazons kann man ein G-emisch von l-/~^" 2-(Diäthylamino)-äthyl_7~amino _7-8-chlor-3, 4,5,10-tetrahydroazepin/5,4-h_7indol und 1- £~£ 2-(Diathylamino)-äthyl J- aminoJ -6-chlor-3,4,5,10-tetrahydroazepin /" 3,4-b _7indol herstellen, das durch Chromatographie getrennt werden kann; bei Yerwendung des 2-Chlorphenylhydrazons kann man l-/"/~2-(Diäthylamino) -äthyl J-smlno _7-9-chlor-3, 4, 5,10-tetrahydro azepin/" 3,4-b_7indol herstellen; bei Yerwendung des 4-Äthoxyphenylhydrazons kann man das 1-/"/~2~(Diäthyl amino )-

äthyl _7-amino_7-7-äthoxy-3, 4, 5,10-tetrahydro-azepin /~3,4-b_7 indol herstellen; und unter Yerwendung des 3~i¹luörphenylhydrazons eine Mischung von l-/~/~2-(Dläthylamino)-äthyl J- aminoJ -8-fluor-3,4,5,10-tetrahydroazepin /3,4-b^indol und 1 CC 2-(Diäthylamino)-äthyl_7-amino_7-6-fluor-3,4, 5,10-tetrahydroazepin /~3,4-b_7indol herstellen, die chromatographisch getrennt werden kann ; unter Yerwendung des 4-Propylphenylhydrazons kann man !-/"_/"2-(Diäthylamino )- äthylJ -amino_7~7-propyl-3 »4,5,10-tetrahydroazepiri /"3, 4-b_7 indol herstellen und bei Yerwendung des 4-£*Opoxyphenylhydrazons das 1-/"/" 2-(Diäthylamino)-äthyl_7 -amino_J-7-pro- , poxy-3,4,5,10-tetrahydroazepin /~3,4-b _7indol.

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Claims (12)

Pat entansp rü ehe:

1. Als neue Verbindungen 3,4,5»10-Tetrahydroazepin £3 A-K J Inaole ^der

und

R-,

worin R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder
Halogen bedeutet und R-, eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Morphollno- oder eine (N, N-Dialkylaminoalkyl)-aminogruppe der Formel

bedeutet, worin R₂ und R^ Alkylreste darstellen und η
eine ganae Zahl mit einem Wert von 2 bis 4- einschließlich ist} mit der Maßgabe, daß der Alkyl teil der vorstehenden

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Reste 1 "bis einschließlich 3 Kohl ens to ff atome entiiält und deren Säureadditionssalze.

2. Ein 3,4,5,10-Tetrahydroazepin C3.4-b_7indol der Formel ' . *

in der R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogen und R₁ eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Morpholine- oder eine (Ν,ΪΓ-DiaLkylaminoalkyl)~aminogruppe der Formel

NH-C_nH_2n-N

R₃

bedeutet, in der R₂ und R^ Alkylreste darstellen und η eine ganze Zahl mit einem f ert von 2 bis .einschließlich 4 ist, mit der Maßgabe, daß der Alkylteil der vorstehenden Reste 1 bis einschließlich^ Kohlenstoff atome enthält und seine entsprechenden -Säureadditionssalze.

3. Das Hydrochlorid-dihydrat des Tetrahydroazepinindols nach Anspruch 2, worin S Wasserstoff und R₁ den Piperidinorest bedeutet.

4. Das letrahydroazepin-indol nach Anspruch 2, •worin R Wasserstoff und R₁ den £~2-(Diäthylamino)-äthyl_7-aminorest bedeutet.

1Ö982T/2129

=

5. Ein 3,4,5,10-Tetrahydroazepin /2,3-b_7 Formel

R -*

in der R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Älkoxyrest oder ein Halogen und R-, eine Amino-, Alkyl amino-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder eine (l\f,i\^|-Dialkylam.inoalkyl)-aminogru.ppe "bedoutet, die durch die Formel

■wiedergegeben wird, in der R„ und R-* Alkylreste "bedeuten und η eine ganze. Zahl von 2 "bis einschließlich 4 ist, mit der Maßgabe, daß der Alkylteil der vorstehenden Reste 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatome enthält und seine entsprechenden Säureadditionssalze.

6. Ein 3,4,5,10-Tetrahydroazepin /" 3, 4-b_7 indol-1 (2H)-on der Formel

in der R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Älkoxyrest mit 1 - einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen bedeutet.

10 9 8 2 1/2129 _{ßAD 0R!}qinAU

7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R Wasser stoff is t.

8. Ein 3,4,5,10-Tetrahydroaz epin' f 2,3-b_7l { 2H) -on der Formel

in der R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest und einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - einschließlich Kohlenstoffatomen oder ein Halogen bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 8, in der R Wasserstoff ist.

10. Ein l-Äthoxy-3,4,5,10-tetrahydroazepin [ 3,4-b J indol der Formel

in der R Wasserstoff, einen Alkyl-, oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen bedeutet.

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1695361

11. Yerbindung nach. Anspruch 10, in der R Wasser-: stoff ist.

12. Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydroazepin-indols der Formel

oder

in denen R Wasserstoff, einen Alkyl—, oder Alkoxyrest oder ein Halogen bedeutet und R-^ eine Amino-, Alkylamino-₃ Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder eine (N,N-Dialkylaminoalkyl)-aminogruppe der Formel

bedeutet, in der Rp und R-* Alkylreste bedeuten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis einschließlich 4 ist, mit der Maßgabe, daß der Alkylteil der vorstehenden Reste 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4,5,10-Tetrahydroazepin £"3,4-b_7 indol-l(2H)-on der Formel

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oder ein 3,4,5 ,lü-Tetrahydroazepin /~ 2,3-b_/indol-l(2H)-on der Formel

worin R die gleiche Bedeutung hat wie oben, mit Triäthyloxoniumfluorborat in einem halogenierten aliphatischen
Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt in Gegenwart eines Säurekatalysators mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.

Für The Upjohn Company

Rechtsanwalt

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