DE2855703A1 - 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepine, ihre herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepine, ihre herstellung und pharmazeutische mittel

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DE2855703A1 DE19782855703 DE2855703A DE2855703A1 DE 2855703 A1 DE2855703 A1 DE 2855703A1 DE 19782855703 DE19782855703 DE 19782855703 DE 2855703 A DE2855703 A DE 2855703A DE 2855703 A1 DE2855703 A1 DE 2855703A1
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Description

SPOFA spojene podniky pro zdravotnickou vyrobu Prag, CSSR
3-illuor-i0-piperazino-8-substituierte 10.11- -Dihydrodibenzo(b,f)-thiepine, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft 3-Fluor-IO-piperazino-e-substituierte 10.11-Dihydrodibenzo(b,f)-thiepine der allgemeinen Formel I
(D,
in der bedeuten:
909826/Q938
R*1 C2- oder C^-Alkyl, dh Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl,
Hydroxy, Äthoxy, Äthylthio, Nitro, Amino, Cyano oder Aminocarbonyl
oder
C^- bis C^-Acyl, .dh Formyl, Acetyl oder Propionyl
und
R2 Wasserstoff, C,- bis C$-Alkyl, dh Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl,
C2- oder C^-Hydroxyalkyl, .dh 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl, Acyloxyalkyl mit insgesamt 4 bis 20 C-Atomen, wobei die Acylgruppe von einer aliphatischen oder aromatischen Säure abgeleitet ist, ein cyclisches Acetal der Formel
mit R=H oder Methyl
und η gleich 1 oder 2
oder einen p-fluorphenylaliphatischen Rest der Formel
in der m = 1, 2 oder 3
und X eine direkte Bindung, ein Säuerstoff-
909826/0938
oder Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder eine zweix^ertige p-Fluorphenylmetlry lerigruppe der Formel
bedeutet;,
sowie deren Additionssalze, insbesondere mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, ferner· ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine therapeutisch anwendbare psychotrope Wirksamkeit bei günstiger Toxizität aus und stellen Neuroleptika mit hoher kataleptischer, Antiapomorphin- und zentral dämpfender Wirksamkeit dar, die in ihrer Wirkung Chlorpromazin sowie Octoclothepin, dh 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, die als Standards zu Vergleichszwecken herangezogen sind, bedeutend übertreffen. Eine wichtige Eigenschaft einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt ihre wesentlich verlängerte Wirkungsdauer dar, die sowohl nach oraler Verabreichung als auch nach parenteraler Applikation in Erscheinung tritt. Im ersten Fall handelt es sich um die Erscheinung, daß die Wirksamkeit bei einigen Tests 48 h und sogar noch langer anhält. Der zweite Fall betrifft stark lipophile Ester, die von der allgemeinen Formel I mit umfaßt werden; diese werden intramuskulär in Form von Lösungen in pflanzlichen
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- Λ3 -
Ölen verabfolgt und bilden danach im Muskel ein Depot, das nur langsam resorbiert wird, so daß die Wirkung noch mehrere Wochen nach einmaliger Applikation anhält. Da bei dieser Stoffgruppe bereits die en 1; sprechend en Aminoalkohole selbst, die den aktiven Teil des Moleküls dieser Ester bilden, an sich prolongiert wirksam sind, stellt ihre Anwendung in Depotform durch intramuskuläre Applikation, der entsprechenden lipophilen Ester eine v/eitere Steigerung der Wirkurigsverlängerung dar, was in einer außergewöhnlich lang anhaltenden Wirkung resultiert. Alle diese Verbindungen sind als hochwirksame Antipsychotika bei der Therapie schizophrener Psychosen anwendbar. Bei Bedarf einer unverzögerten Wirkung sind sie oral oder parenteral (subkutan, intramuskulär oder auch intravenös) in einer Dosierimg von höchstens 10 mg bei einer einzigen Dosis pro Tag zu verabfolgen. Die orale Darreichung erfolgt entweder in Fora von Tabletten oder als Tropfenlösungen wasserlöslicher Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Auch bei der parenteral en Darreichung werden Lösungen wasserlöslicher Salze verwendet. Bei der Erhaltungstherapie, bei der eine längere Wirkun gsprolongation erforderlich j st, lassen sich die Verbindungen zweckmäßig intramuskulär in Form von Lösungen der Basen in pflanz liehen oder synthetischen Ölen vei'abreichen. In solchen Fällen hält die therapeutische Wirkung einer einmaligen Gabe von 10 bis 25 mg der S\ibstaiiz über eine Zeitdauer von einer bis zu mehreren Wochen an.
Zum Nachweis der pharmakologischen Wirkungen der erfir— dungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden die Eigenschaften einiger typischer Substanzen beschrieben. Zunächst werden die pharmakologischen Testmethoden beschrieben, die bei der Bewertung dieser Verbindungen herange-
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_ 14 -
zogen wurden.
Die akute Toxizität wurde an weiblichen Mäusen in Gruppen
von je 10 Tieren ermittelt. Die Mortalität der Tiere wurde im Verlaufe von 7 Tagen nach der oralen Verabreichung verfolgt. Die Ergebnisse sind als mittlere Letaldosen LDnQ in mg/kg angegeben.
Zur Bextfertung der psychotropen Wirksamkeit wurden folgende Standardtests verwendet:
(1) Die Katalepsie wurde an ;tfeiblichen Ratten nach der
Methode von Boissier und Simon (Therapie 1_8, 1257
(1963)) beurteilt. Als kataleptisch wurde ein Tier angesehen, das 5 s in der Lage mit gekreuzten Pfoten
verblieb. Die Substanzen wurden an Gruppen von je 10
Tieren oral verabreicht; die Katalepsie wurde nach 1 h und nachfolgend in halbstündigen Intervallen im Verlaufe von 5 h beurteilt. Aus den in den Versuchen ermittelten optimalen Zahlenwerten wurden die mittleren
v/irksamen Dosen ÜDc-q berechnet. Die kataleptische
Wirkung wurde ferner wiederholt nach je 24 h bis zum
vollkommenen Abklingen verfolgt.
(2) Die Antiapοmorphinwirkung wurde an männlichen Ratten
im Test nach Janssen et al. (Arziieim.-Forsch. 10,
1003 ('196O); ibid. 1£, 841 (1967)) bewertet. Die Substanzen wurden oral an Ratten in Gruppen zu je 10 Tieren verabreicht. Nach 4 h und nochmals nach 24 h wurde intravenös Apomorphin in einer Dosis von 1,25 mg/kg
injiziert, worauf das Kauverhalten ("Zwangsnagen") sowie die Bewegungen der getrennt gehaltenen Tiere
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verfolgt wurden. Die Dämpfung des Apomorphin-Zwangsnagens und der Agitation wurden in % (Kontrolle = = 100 %) in beiden verfolgten Zeitintervallen berechnet.
(3) Die Antiapomorphinwirkung wurde ferner an Hunden (Körpergewicht 5 bis 12 kg) getestet, bei denen man vorher durch subkutane Injektion von Apomorphinhydrochlorid mit einer Dosis von 0,31 mg/kg, in 0,1 ml Wasser/kg gelöst, Erbrechen hervorrief. Vier Tage nach dem Nachweis des Ansprechens der Tiere auf Apomorphin (das Kontrollansprechen auf die Apomorphingabe trat zuverlässig jeweils bei sämtlichen Versuchstieren ein) wurden die zu untersuchenden Substanzen oral verabreicht*. Der Durchschnittswert der Erbrechenshäufigkeit sowie der Prozentsatz der Tiere mit vollständiger Verhütung des Erbrechens wurden 24, 48 und 96 h nach der Verabreichung des Wirkstoffs statistisch ausgewertet. Dabei wurde die angegebene Dosis an Apomorphinhydrochlorid immer erneut wiederholt.
(4) Analog wurde die Antiapomorphxnwxrkung der Substanzen bei Hunden nach intramuskulärer Verabreichung in Form von Lösungen in Ölen ausgewertet. Es wurde dabei die Testmethodik nach Janssen und Niemegeers (Arzneim,-Forsch. _9, 765 (1959)) herangezogen. In diesen Fällen erfolgte die Bewertung jeweils in Intervallen von 1 Woche.
(5) Der Störungseffekt auf die motorische Koordination als Kriterium der zentral dämpfenden Wirksamkeit wurde an Mäusen im Drehstabtest nach der üblichen Arbeitsweise
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(vgl zB J. Metysovä et al., Arnzeim.-Forsch« 1_3, 1039 0963)) verfolgt. Dabei wurde die Fähigkeit weiblicher Muse, sich über die Dauer von 1 min auf einem sich axial drehenden horizontalen Stab festzuhalten, bewertet; es wurden jeweils Gruppen zu 10 Tieren herangezogen. Die Intervalle zwischen der oralen Verabreichung des Wirkstoffs und der nachfolgenden Bewertung der Koordination betrugen 15, 30, 4-5, 60, 90 und 120 min, und weiterhin 24-, 4-8 und erforderlichenfalls auch 72 h. Aus den Ergebnissen wurden die mittleren wirksamen Dosen ED1-Q zur Zeit der optimalen Wirkung der getesteten Substanzen berechnet.
(6) Die Inhibitionswirkung auf die lokomotorische Aktivität von Mäusen - ebenfalls als Kriterium der zentral dämpfenden Wirkung - "wurde nach der Photozellenmethode nach Dews (Brit. J. Pharmacol. 8, 46 (1953)) ermittelt. Die Mäuse wurden in Gruppen von je 3 Tieren gehalten; für jede Dosis wurden 5 Gruppen eingesetzt. Die Substanzen wurden oral verabreicht, worauf jede Beeinflussung der lokomotorischen Aktivität nach 1 h und wiederholt alle 24- h bis zum Abklingen der Wirkung verfolgt wurde. Es wurde diejenige Dosis (DPq) ermittelt, die den mittleren Kontrollwert um 50 '^.herabsetzte, ferner die Dämpfungsrate der lokomotorischen Aktivität in % (Kontrolle = 100 %).
Zum Vergleich sind nachfolgend zunächst die Testergebnisse mit den obengenannten Standardsubstanzen angeführt:
Chlorpromazin: Toxizität: LD1-Q = 198 mg/kg. Katalepsie: ED1-Q = 16,0 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine
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Dosis von 69 mg/kg erniedrigte das Apomorphin-Zwangsnagen auf 50 % gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: EDcq =8,2 mg/kg. Lokomotorische Aktivität: DrQ =4,8 mg/kg.
Octoclothepin: Toxizität: LDcq = 78 mg/kg. Katalepsie: ED1-Q = 4,3 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine Dosis von 10,8 mg/kg erniedrigte das Apomorphin-Zwangsnagen auf 50 % gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: EDc0 = 2,2 mg/kg. Lokomotorische Aktivität: D1-Q = =1,1 mg/kg.
Die Wirkung dieser beiden Vergleichssubstanzen ist zeitlich nicht prolongiert und verschwindet in sämtlichen angeführten Tests in 24 h praktisch völlig.
Die folgenden Ergebnisse beziehen sich auf einige typische erfindungsgemäße Verbindungen.
(a) 8-1thyl-3~fluor-1O-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 12330):
Toxizität: LD^0 = 50 mg/kg. Katalepsie: ED1-Q =0,88 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine Dosis von 2,5 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen sowie die Agitation auf 16 % gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: ED1-Q = 0,36 mg/kg. Nach 24 h dauert die Ataxie noch bei 70 % der Tiere an. Lokomotorische Aktivität: D^0 = 0,17 mg/kg.
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( b ) 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4--methylpiper azino )-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 10661):
Toxizität: LD™ = 57 mg/kg. Katalepsie: ED1-Q = 2,0 mg/kg. In diesem Test wurde der Wirkstoff in einem Dosisbereich, von 0,5 bis 55O mg/kg verabreicht. Bei höheren Dosen dauerte die Katalepsie nach 24- h noch bei 4-0 °/'o der Tiere an. Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine Dosis von 5>0 mg/kg erniedrigt das Ajiomorphin-Zwangsnagen sowie die Agitation auf 11 % gegenüber der Kontrolle. Nach 24- h ist das Zwangsnagen immer noch auf 90 % herabgesetzt, während die Agitation dann nicht mehr beeinflußt ist. Motorische Koordination: ED1-Q =0,7 mg/kg (das Wirkungsmaximum tritt 2 h nach der Verabreichung ein). In diesem Test wurde der Wirkstoff in einem Dosisbereich von 0,25 bis 2,5 nig/kg verabfolgt. Im Falle höherer Dosen dauert die Ataxie 24 h nach der Verabreichung bei 60 % der Tiere und h noch bei 20 % der Tiere an. Lokomotorische Aktivität: DrQ = 0,4-1 mg/kg. Nach einer Dosis von 1 mg/kg: ist die lokomotorische Aktivität nach 12 h noch auf 24- %, nach 24- h auf 36 % und nach 4-8 h auf 70 % gegenüber der Kontrolle verringert.
(c) 3--FlTiOr-IO-[4— (2-hydroxyäthyl)piperazino]-8-isopxOpyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (getestet als Bishydrogenmaleinathemihydrat, Verbindung 10662):
Toxizität: LD^0 = 230 mg/kg. Katalepsie: ED50 = 2,0 mg/kg. In diesem Test wurde der Wirkstoff in einem Dosisbereich von 0,5 bis 5>0 mg/kg verabfolgt. Im Falle
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höherer Dosen dauerte die Katalepsie nach 24 h noch bei 60 % der Tiere an. Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine Dosis von 55O mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnegen auf 16 % und die Agitation auf 15 % gegenüber der Kontrolle. Nach 24 h sind das Zwangsnagen noch auf 80 % und die Agitation auf 81 % herabgesetzt. Antiapomorphinwirkung an Hunden: eine orale Gabe von 1 mg/kg dämpft hochwirksam das Apomorphinerbrechen der Tiere innerhalb von 24 h nach der Verabreichung. Nach 48 h ist die Verringerung der Erbrechensfrequenz noch statistisch signifikant; die Wirkung klingt bis zum 5· Tag nach der Verabreichung ab. Der Prozentsatz der Tiere mit vollständiger Blockierung des Apomorphinerbrechens bleibt über ein Intervall von 24 h nach der Verabreichung statistisch signifikant. Motorische Koordination: ED^0 = 1,3 mg/kg (das Wirkungsmaximum tritt 2 h nach der Verabreichung ein). In diesem Test wurde der Wirkstoff in einem Dosisbereich von 1,0 bis 10,0 mg/kg verabfolgt. Im Falle höherer Dosen hält die Ataxie 24 h nach der Verabreichuug bei 50 °/o der Tiere an.
Lokomotorische Aktivität: D^0 =0,97 mg/kg. Nach einer Dosis von 1,0 mg/kg bleibt die lokomotorische Aktivität nach 12 h auf 55 °/° erniedrigt, nach 24 h kommt es zu einer weiteren Herabsetzung auf 33 %, und nach 48 h beträgt die lokomotorische Aktivität nur 72 % gegenüber der Kontrolle. Nach einer Dosis von 2,0 mg/kg bleibt die lokomotorische Aktivität nach 12 h auf 9 %, nach 24 h auf 20 % und nach 48 h auf 54 % gegenüber der Kontrolle herabgesetzt. Analog ist nach einer Dosis von 4,0 mg/kg die lokomotorische Aktivität nach 24 h auf 10% und nach 48 h auf 28 % gegenüber der
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Kontrolle vermindert.
(d) 10-[4-(2-Dekanoyloxyäthyl)-piperazino] ^- propyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Verbindung 13707? in Form einer Lösung der Base in Miglyol, Gehalt 25 mg Substanz pro ml Lösung, verabreicht):
Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine intramuskuläre Dosis von 25 mg/kg dämpft das Apomorphin-Zwangsnagen sowie die Agitation signifikant bis zum 7· Tag nach der Verabfolgung. Am 9. Tag ist immer noch eine signifikante Verminderung der Agitation bemerkbar, dieser Effekt klingt erst nach 13 Tagen ab. Antiapomorphinwirkung an Hunden: die intramuskuläre Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg ruft eine Blokkierung des Apomorphinerbrechens hervor, die bei der Mehrzahl der Tiere in der Testgruppe über eine Dauer von 4 Wochen anhält. Bei 20 % der Tiere wurde die Blockierung noch 6 Wochen nach der Verabfolgung festgestellt.
(e) 8-Äthoxy-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10.1'l-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 12354):
Toxiaität: LD™ = 91 nig/kg. Katalepsie: ED50 = 2-,0 mg/kg. Antiapomorphinv.Tirkung an Ratten: eine Gabe von 5 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen auf 72 % und die Agitation auf 73 % gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: EDc0 =0,36 mg/kg. Nach höheren Dosen dauert die Ataxie nach 24 h noch bei 30 % der Tiere an. Lokomotorische Aktivität: D50 =0,29
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mg/kg. Nach Verabreichung von höheren Dosen (0,8 und 1,6 mg/kg) hält die Wirkung noch 24 h nach der Darreichung signifikant an.
(f) 3-Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 12394-):
Katalepsie: ED1-Q = 5?^ mg/kg. Nach Verabfolgung von höheren Dosen dauert die Katalepsie 24 h nach der Darreichung bei 20 % der Tiere noch an. Motorische Koordination: ED50 =0,72 mg/kg.
(g) 8-(Äthylthio)~3-fluor-iO-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung 12329):
Toxizität: LD1-Q = 67 mg/kg. Katalepsie: ED1-Q = 5,4 mg/kg. Nach Verabreichung von höheren Dosen hält die Katalepsie nach 24 h bei 40 % der Tiere an. Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine Dosis von 10 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen auf 11 % und die Agitation auf 19 % gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: ED™ =0,68 mg/kg. Nach höheren Dosen dauert die Ataxie nach 24 h bei 70 % der Tiere an. Lokomo tori sehe Aktivität: D1-Q = 0,52 mg/kg. Nach Verabfolgung von höheren Dosen (0,8 und 1,6 mg/kg) hält eine signifikante Inhibition der lokomotoriychen ηλ'-χΛ -vität über 24 h an.
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(h) 8-Acetyl-3-fluor-iO-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino] 10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (getestet als Bishydx'ogenmaleinat, Verbindung 12468):
Katalepsie: ED1-Q = 1,45 mg/kg. Motorische Koordination: ED1-Q = 0,4 mg/kg. Nach höheren Dosen dauert die Ataxie bei 30 % der Tiere nach Ablauf von 24 h noch an.
Eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt ferner in in-vitro-Tests bemerkenswerte antimikrobielle Wirkung. Besonders typisch ist ihre inhibierende Wirksamkeit gegenüber Macobacterium ttiberculosis H37ßv.
Im folgenden sind die Nummern der Verbindungen und ihre minimal aa. Hemm-'konzentrat ionen in /ug/ml angeführt: . 12330: 1,5i 12354: 6,2; 12329: 3,12; 12468: 25.
Hinsichtlich der antimikrobiellen Aktivität ist auch die Verbindung 12470 (3-JTluor-8-isopropyl-iO-piperazino-iO.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, getestet als Maleinat-hemihydrat) von besonderem Interesse.
Im folgenden sind die untersuchten Mikroorganismen und die entsprechenden minimalen Hemmkonzentrationen dieser Verbindung angegeben:
Mikroorganismus
Streptococcus beta-haemolyticus Streptococcus faecalis Staphylococcus pyogenes aureus
minimale Hemmkon
zentration (/UR/ml)		 ,25
6 ,25
6 ,25
6
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Escherichia coli 6,25
Proteus vulgaris 25
Mycobacterium tubei-culosis 6,25
Saccharomyces pastorianus 1 2,5
Trichophyton mentagrophytes 12,5
Candida albicaiis 50
Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, besitzt die Verbindung 12470 ein breites Spektrum der antimikrobiellen Wirksamkeit.
Die Erfindung betrifft ferner auch die Additionssalse der Verbindungen der Formel I mit anorganischen und organischen und insbesondere pharmazeutisch geeigneten Säuren.
Zur oralen Anwendung sind diejenigen Salze, deren Wasserlöslichkeit verhältnismäßig gering ist; unmittelbar geeignet in dieser Hinsicht sind die Mal einate besonders günstig. Zur Herstellung wässeriger Lösungen zur parenteralen Verabreichung sind hingegen die Methansulfonate vorteilhafter, da sie gut wasserlöslich sind. In Fällen nur sehr wenig in V/asser löslicher Salze lassen sich die entsprechenden freien Basen oral anwenden, die darüber hinaus insbesondere zur intramuskulären Darreichung geeignet . sind.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der IPormel I sowie ihrer Säureadditionssalze. Zur Herstellung dieser Verbindungen kommen insbesondere folgende präparative Methoden in Betracht:
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(a) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich überwiegend durch die Substitutionsreaktion von Clilorderivaten der allgemeinen Formel II
mit R wie in Formel I außer Hydroxy und Amino mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel III
,ΓΛ
(in)
mit H wie in Formel I
herstellen. Diese Substitutionsreaktion kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Sehr vorteilhaft ist die Umsetzung der'Chlorderivate II mit einem mindestens 100 %igen Überschuß der Piperazine III in siedendem Chloroform. Die Piperazinkomponente dient dabei zugleich als Kondensationsmittel. Man kann ferner auch ohne Lösungsmittel arbeiten und die Reaktion durch Erwärmen eines Gemisches der Chlorverbindung II mit einem mindestens 100 %igen Überschuß des Piperazins III auf 80 bis 120 0C durchführen. Die Substitutionsreaktion erfolgt ebenso auch unter Verwendung äquiraolarer Mengen der Chlorderivate II und der Piperazine III. In diesem Falle ist es jedoch vorteilhaft, ein geeignetes Kondensationsmittel wie zB Triäthylamin,
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Pyridin oder Alkalimetallcarbonate zu verwenden. Die Reaktion läßt sich dann zB in Benzol, Dimethylformamid odgl durchführen. Die als Ausgangsstoffe dienenden Chlorverbindungen II sind neu und sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Methoden zu ihrer Herstellung' sind in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erläutert. Ebenso sind einige der Piperazinderivate III noch nicht in der Literatur beschrieben; iljx'e Herstellung ist daher ebenfalls in den Beispielen angegeben.
(b) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner durch Reduktion der entsprechenden 10.11-ungesättigten Verbindungen, dh von Enaminen der allgemeinen Formel IV herstellen,
(IV)
in der R dieselbe Bedexitung wie in Formel I hat mit Ausnahme leicht reduzierbarer Gruppen, dh insbesondere von Nitro- und Acylgruppen, und R ebenfalls dasselbe wie in Formel I bedeutet mit Ausnahme der verhältnismäßig leicht reduzierbaren p-Fluorbenzoylalkylgruppen. Zur Reduktion der Enamine IV zu den entsprechenden Dihydroverbindungen I können verschiedene Mittel angewandt werden, zB Zink in Essigsäure,
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Diboran, das in situ durch Umsetzung von Uatriumborhydrid mit Essigsäure in Tetrahydrofuran freigesetzt wird, udgl. Die Ausgangs-Enamine IV sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Die Möglichkeit ihrer Herstellung ist in einem Ausführungsbeispiel' erläutert.
(c) Einige der Verbindungen der Formel I können durch Reduktion der entsprechenden Amide der allgemeinen Formel V hergestellt werden,
-ι
in der R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat mit Ausnahme reduzierbarer Gruppen, dh Nitro-, Cyano-,
χ Aminocarbonyl- und Acylgruppen, und R^ einen um CHP
kürzeren Rest als R in der Formel I bedeutet mxt Ausnahme von reduzierbaren Gruppen, dh Acyloxyalkyl- und p-Fluorbenzoylalkylgruppen.
Dieses Verfahren ist entsprechend für diejenigen Vex*- bindungen der Formel I verwendbar, bei denen der Sub-
2
stituent R eine Methylengruppe aufweist, durch die er am Stickstoffatom des Piperazinrestes gebunden ist. Gleichzeitig gilt allerdings die Einschränkung auf Gruppen, die frei von reduzierbaren Bestandteilen
sind, da die Reduktion der Amide V stark wirkender Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexer Metallhydride wie zB Lithiumalamat oder Natrium-dihydridobis(2-methoxyäth.oxy)aluminat, bedarf. Man arbeitet dabei entweder in Diäthylather oder anderen Lösungsmitteln vom Ithertyp (Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther) oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol). Wenn ein Amid V mit Ir = COOC2Hc als Ausgangsstoff verwendet wird, ergibt die Reduktion mit den Hydriden unmittelbar das entsprechende Methylderivat, dh eine Verbindung der For-
mel I mit R = CH*. Die Ausgangs-Amide V sind wiederum neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Ihre Herstellung ist an mehreren Stellen in den Ausführungsbeispielen angegeben.
(d) Das nachstehende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist für diejenigen
Fälle bestimmt, in denen R=H ist, dh für sekundäre Amine. Diese lassen sich im allgemeinen durch. HydroIyse der Amide der Formel V, in der R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit Ausnahme leicht hydrolysierbarer Gruppen, dh Cyano- und Aminocarbonyl, herstellen. Die günstigsten Ausgangs-Amide sind Carbamate der allgemeinen Formel VI
r\ .
N NCOOR*
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in der R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat mit der obigen Ausnahme und R eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise Äthyl, bedeutet. Die Carbamate der Formel VI sind neu; eine Möglichkeit zu ihrer Herstellung ist in einem Ausführungsbeispiel angegeben. Die Hydrolyse kann in sauren oder alkalischen Medien durchgeführt werden. Im gegebenen Falle stellt die alkalische Hydrolyse im Hinblick auf die Labilität der Bindung zwischen dem Gerüst-C-Atom in 10-Stellung und dem Stickstoffatom JJ des Piperazinrings die Methode der Wahl dar. Dabei ist es aber notwendig, ziemlich strenge ReaJctionsbedingungen einzustellen, da die Verwendung verdünnter äthanolischer Alkalihydroxid- und insbesondere Kaliumhydroxidlösungen entweder überhaupt nicht zum Ziel führt, oder die Reaktion zumindest zu langsam erfolgt. Es ist daher zweckmäßig, entweder in hochsiedenden Alkoholen vom Diäthylenglykol- oder Triäthylenglykoltyp zu ax'beiten, oder eine äthanolische Kaliumhydroxidlösung hoher Konzentration von etwa 50 % zu verwenden. Dann erreicht das Reaktionsgemisch wesentlich über der Siedetemperatur* von Äthanol liegende Temperaturen, und die Reaktion erfolgt schnell und nahezu quantitativ.
(e) Ein verhältnismäßig allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der Verbindungen- der Formel I besteht in der Alkylierung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel VII
(VII)
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(VII)
-ι
in der E dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat mit Ausnahme leicht alkylierbarer Gruppen wie zB Amino- und Hydroxygruppen.
Die sekundären Amine VII sind neue Verbindungen und lassen sich nach dem obigen Vez*fahren (d) gewinnen. Sie werden ebenfalls vom Erfindungsgegenstand umfaßt; ihre Herstellung ist in einem der Ausführungsbeispiele beschrieben. Bei der Alkylierung der sekundären Amine VII werden als Alkylierungsmittel reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel VIII
R2-OH (VIII),
in der Η1" dieselbe Bedeutung wie in Formel I nat mit Ausnahme von Wasserstoff, verwendet. Geeignete reaktionsfähige Ester sind entsprechende Chloride, Bromide, Jodide und Alkan- oder Arylsulfonate. Die Alkylierung selbst wird durch Erwärmen äquimolarer Gemische der Amine VII und reaktionsfähiger Ester der Alkohole VIII in Lösungsmitteln wie zB Äthanol, 1-Butanol, Dimethylformamid odgl in Gegenwart eines bis zu 100 %igen Überschusses an einem wasserfreien Alkalicarbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat, vorgenommen.
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ο (f) Die Ester der allgemeinen Formel I1 in denen R Acyloxyalkyl bedeutet, werden durch Veresterung von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel IX hergestellt,
(IX)
in der R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat mit Ausnahme leicht acylierbarer Gruppen, dh Amino und Hydroxy, und A einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 C-Atomen bedeutet.
Diese Aminoalkohole sind sämtlich neu und werden vom Erfindungsgegenstand mit umfaßt. Ihre Herstellungsweise ist wiederum in den Ausführung3beispielen beschrieben. Geeignete Acylierungs- bzw. Veresterungsmittel sind Carbonsäuren der allgemeinen Formel X
R5-COOH (X),
in der R-5 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 C-Atomen bedeutet, oder deren reaktionsfähige Derivate, vorzugsweise Ester, Halogenide oder Anhydride. Bei Verwendung der freien Säuren verläuft die Veresterung am besten in siedenden aromatischen Kohlenwasser-
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stoffen, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylolen, unter saurer Katalyse, zB in. Gegenwart kleiner Mengen von p-Toluolsulfönsäure, und kontinuierlichem Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Wassers axis der Reaktionstnischung in Form eines azeotropen Gemisches mit dem "benutzten aromatischen Kohlenwasserstoff.
Bei Verwendung von Estern der Säuren X verläuft die Reaktion wie eine Umesterung. Vorzugsweise verwendet man dabei die Ester mit den niedrigsten Alkoholen, dh Methanol oder Äthanol·, und arbeitet mit alkalischer Katalyse, dh in Gegenwart kleiner Mengen des entsprechenden Natriumalkoholats. Auch die Umesterungen werden vorteilhafterweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen vorgenommen, wobei das während der Reaktion freigesetzte Methanol bzw. Äthanol zugleich mit dem abdestillierenden Kohlenwasserstoff kontinuierlich abgetrennt wird.
Bei Verwendung von Halogeniden der Säuren X, vorzugsweise von Säurechloriden, setzt man das Acylierungsmittel entweder in äquivalenter Menge oder in einem kleinen Überschuß ein mad arbeitet in siedenden inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform oder Benzol. Anhydride niederer Säuren werden im Überschuß eingesetzt, wobei die Reaktion ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 80 bis I50 °G durchgeführt wird. Ebensogut lassen sich in situ gebildete gemischte Anhydride heranziehen. Dagegen sind Anhydride von.höheren Säuren aufgrund ihrer ziemlich geringen Reaktionsfähigkeit zur Acylierung nicht besonders vorteilhaft.
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(β) Ein besonderes Verfahren wird zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I verwendet, bei denen R = OH ist. In diesem Falle dienen als Ausgangsstoffe Äther der allgemeinen Formel XI
Cxi),
in der R eine niedere Alkylgruppe oder Benzyl bedeu-
tet und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat mit Ausnahme von bei Entalkylierungsreaktionen abspaltbaren Gruppen, da die Umsetzung der lther XI zu den gewünschten Verbindungen der Formel I mit R = OH durch Entalkylierung erfolgt. Venn R Methyl oder allgemeiner niederes Alkyl bedeutet, wird die Entalkylierung am besten unter Verwendung von Bortribromid in Dichlormethan oder Chloroform durchgeführt. Das primär gebildete Produkt muß anschließend zur Entfernung von Bor enthaltenden Resten alkalisch hydrolysiert werden; die Endprodukte isoliert man als amphotere Stoffe bzw. Zwitterionen. Ihr amphoterer Charakter ist durch die gleichzeitige Anwesenheit von basischen Aminogruppen des Piperazinrests und saurer phenolxscher Hydroxygruppen bedingt. Wenn E Benzyl bedeutet, läßt sich die Entbenzylierung reduktiv in alkalischem Medium, zB mit Hatriummetall in 1-Butanol, durchführen. Hingegen sind in allen diesen Fällen stark saure Agentien wie
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zB siedende Bromwasserstoffsäure, Salzsäure im zuge-, schmolzenen Rohr, Jodwasserstoffsäui*e, Aluminiumchlorid oder PyridinhydxOchlorid zur Ent alkylierung nicht brauchbar, da ihre Einwirkung eine unerwünschte Zersetzung der Moleküle durch Abspaltung des Piperazinrestes vom trizyklischen Gerüst hervorruft.
(h) Ein weiteres besondeires Verfahren wird zur Herstellung derjenigen Verbindungen der jj'oruiel I angewandt, bei denen R = NlIp ist. In diesem Falle dienen als Ausgangsstoffe Nitroverbindungen der allgemeinen .Fortael XIl
(Xu)
ρ
in der R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat mit Ausnahme leicht reduziei'barer Gruppen wie zB p- -Fluorbenzoylalkylgruppen, da die Umwandlung der Nitroverbindungen XII 7.u den Aminoverbindungen mit R = WIIp durch Reduktion erfolgt, die entweder mit elementarem Wasserstoff, also durch katalytische Hydrierung (vorzugsweise mit Raney-Nickel unter milden Reaktionsbedingungen) oder mit anderen Reduktionsmitteln, zB mit Zink oder Eisen in Gegenwart von Säui"en, oder mit Hydrazin unter Katalyse mit Eisentrichlorid erfolgt, wie in einem der Ausführungsbeispiele beschrieben ist.
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Die als Ausgangsstoffe dienenden Nitroverbindungen XII gehören ebenfalls zum Erfindungsgegenstand; eine Möglichkeit ihrer Herstellung ist ebenfalls in einem Beispiel erläutert.
Die Erfindung betrifft ferner auch die Herstellung von Salzen der Verbindungen der Formel I, die üblicherweise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren in geeigneten Medien, vorzugsweise in Äthanol oder in Äthanol-Äther-Gemischen, erfolgt. Die erhaltenen Säiireadditionssalze stellen zumeist leicht kristallisierende Substanzen dar und sind bei der Durchführung pharmakologischer Tests sowie zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen günstiger als die freien Basen.
Die Erfindung umfaßt ferner auch pharmazeutische Mittel mit insbesondere psychotroper und antimikrobieller Wirkung, die einen Gehalt an 3-fluor-10-piperazino-8-substituiex^ten 10.11-Dihydrodibenzo(b,f)-thiepinen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und/oder deren Sätixeadditionssalzen als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- lind/orte" Trägerstoffen aufweisen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert, die jedoch lediglich illustrativ und nicht einschränkend sind.
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Beispiel 1
-IO-C 4-met hy lpiperazino)-10.11-diliyclro-
dibenzo (b, f)-thiepin
Ein Gemisch von 3»9 S 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrοdibenzo(b,f)-thiepin, 8 ml Chloroform und 6,0 g 1- -Methylpiperazin wird 5 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Benzol verdünnt und die Lösung einigemale mit Wasser gewaschen. Sodann wird mit überschüssiger 2 %iger Schwefelsäure durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene Sulfat des Produkts wird abgesaugt und mit der wässerigen Phase des Filtrats gemischt, worauf die Suspension mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base mit Benzol extrahiert wird. Die Aufarbeitung des Extrakts durch Trocknen mit Kaliumcarbonat und Eindampfen ergibt 4·,3 g (70 %) der öligen Base. Die Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol und Versetzen mit Äther führt zum kristallinen Maleinat; F. 174 bis 176 0C.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin ist in der Literatur bisher nicht beschrieben. Es kann zB auf folgendem Weg erhalten werden, der von der bekannten 2-Brom-4—fluorphenylessigsäure (M. Rajsner et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 3079 (1977)) ausgeht:
Ein Gemisch von 120 ml Dimethylformamid, 66 g 2-Brom-4-fluorphenylessigsäure, 43,5 g 4-Isopropylthiophenol (V. Valenta et al., Collect. Czech. Chem. Commun. J52., ?83 CW*»·)) und 6,0 g Kupferpulver wird auf 100 0C erhitzt und bei dieser Temperatur unter Rühren langsam mit 78 g
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wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Sodann xvird das Gemisch 3i5 h am Rückfluß gehalten (Badtemperatur 175 bis -180 0G). ITach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 350 ml Wasser verdünnt, filtriert und das Piltrat mit Salzsäure angesäuert. Die entstandene 4--Fluor-2-(4~isopropylphenylthio)-phenylessigsäure scheidet sich als Öl aus und wird durch Extrahieren mit Benzol isoliert. Der durch Aufarbeitung des Extrakts erhaltene Rückstand xirird in einem Gemisch von 50 ml Cyclohexan und 200 ml Petroläther gelöst. Durch Stehenlassen und Abkühlen dieser Lösung kristallisieren 38,2 g (45 /ö) der reinen Substanz aus; F. 115 bis 118 0G.
Aus 30 ml 85 %iger Phosphorsäure und 4-5 g Phosphorpentoxid wird Polyphosphorsäure hergestellt. Bei I50 0C werden sodann 8,5 g der obigen Säure zugegeben, worauf das Gemisch 1 Ii bei dieser Temperatur gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Eiswasser zersetzt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 %iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der langsam erstarrende Rückstand viird durch Kristallisation aus 13 ml Äthanol gereinigt. Das $-Fl\xor-8~ isopropyldibenzo(b,f)-thiepin-10(11H)-on wird in einer Ausbeute von 5i9 g (74- %) erhalten; F. im Reinzustand: 76 bis 78 °C.
Eine Lösung von 5*4- g des obigen Ketons in 50 ml Äthanol (hergestellt durch Erwärmen und anschließendes Abkühlen) wird unter Rühren absatzweise mit 1,0 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird sodann 20 min am Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit etwas Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die
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Aufarbeitung des Extrakts ergibt 5i9 g (90 %) kristallines 3-]?luor-10-hydroxy-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b, f )-thiepin, das aus Cyclohexan kristallisiert·, P. 110 bis 112 0C.
Eine siedende Lösung von 15*1 E des vorstehenden Alkohols in 40 ml Benzol wird innerhalb von 5 niin mit einer Lösung von 7»2 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird noch 1 h am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit etwas Petroläther vermischt und abgesaugt; es werden 11,2 g (70 %) 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin erhalten; P. 82 bis 83 0G.
Beispiel 2
IO-[A-(2-hydroxyäthyl)piperazino ) -8-isopropyl-
10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 11,2 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 10,0 g 1-(2- -Hydroxyäthyl)piperazin und 18 ml Chloroform wird 5 h am Rückfluß gekocht. Nach Versetzen mit 100 ml Chloroform wird mit Wasser gewaschen und die Chloroformlösung mit überschüssiger 3 %iger Schwefelsäure durchgeschüttelt;. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit dem ausgeschiedenen öligen Sulfat vereinigt; dieses Gemisch wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die freigesetzte Base wird sodann mit Äther extrahiert. Die Aufarbeitung des Extrakts liefert 12,1 g (83 °/o) der öligen Base, die mit Maleinsäure in Äthanol
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neutralisiert wird. Durch. Zusatz von Äther scheidet sich da3 kristalline Dimaleinat aus, das aus einem Gemisch von 96 % Äthanol und Äther als Hemihydrat kristallisiert; F. 98 bis 101 0C.
Beispiel 3
3-Fluor-10- [4-(5-hydro3q7propyl)piperazinol -8-isopropyl- -IQ.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 4-,O g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-iO.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 4,0 g 1-(3- -Hydroxypropyl)-piperazin (T. Zawisza et al., Acta Pol. Pharra. _22, 477 (1963)) und 7 ml Chloroform wird 5 h am Kickfluß gekocht und dann ähnlich wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält 4,4 g (76 %) der öligen Base, die in das kristalline Dimaleinat übergeführt wird; F. 106 bis 108 0C (Äthanol).
Beispiel 4
g-Fluor-S-isopropyl-IO-piperazino-IQ.II-dihydrodibenzo- -(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 3,07 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11~ dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 10 g wasserfreiem Piperazin und 20 ml Chloroform wird 6 h am Rückfluß gekocht. Das Chloroform wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft, wonach der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und die Lösung einipjemale mit Wasser gewaschen
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wird. Sodann wird mit 100 ml 3M HCl durchgeschüttelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässerige Lösung mit dem öligen Hydrochlorid mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base durch Extraktion mit Benzol isoliert. Die Aufarbeitung des Extrakts liefert 2,14 g (60 %) kristalline Base; 1. 122 bis 124 0G (Cyclohexan). Neutralisation mit Maleinsäure in 95 %igem Äthanol und Zusatz von Äther liefert das kristalline Maleinat, das aus diesem Gemisch als Hemihydrat kristallisiert; F. 162 0C.
Beispiel
10-(4-Äthylpiperazino) ^-fluor-S-isopropyl-IO. 11 -dihydrodibenzo(b, f )-thiepin
Ein Gemisch von 3,07 g 10-Chlort-fluor-8-isopropyl-i0.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 5,0 g 1-Äthylpiperazin (T. S. Moore et al., J. Chem. Soc. 1929, 39) und 8 ml Chloroform wird 5 Ii am Rückfluß gekocht. Anschließend wird ähnlich wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 3,08 g (80 °/o) ölige Base, die durch Neutralisation mit. Maleinsäure in Äthanol das Maleinat ergibt, das aus Äthanol umkristallisiert wird; F. 201 bis 203 °0.
Beispiel 6
3-gluor-8-isopropyl-10-(4-isopropylpiperazino)-10.11-dihydro dibenzo (b,f)-thiepin
Ein Gemisch von3,07 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-
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dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 5»5 g 1-Isopropylpiperazin (A. B. Sen und K. Shanker, J. Prakt. Chem. 302, 10 (1965) und 10 ml Chloroform wird 5 h am Rückfluß gekocht und dann ähnlicherweise wie in den vorangehenden Beispielen aufgearbeitet. Man erhält 3,0 g (75 %) ölige Base, die ein kristallines Maleinat ergibt; F. 196 bis 197,5 0C (Äthanol).
Beispiel 7
^-I0-L.4-- (4-f luorbenzyl) -piperazino.1 -8-isopropyl- -10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 2,5 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.ildihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 3,2 g 1-(4- -Fluorbenzyl)-piperazin und 7 ml Chloroform wird 8 h am Rückfluß gekocht. Sodann wird mit Chloroform verdünnt und die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule mit 150 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Die Elution mit Chloroform ergibt 3,1 g (82 %) homogene ölige Base, die ähnlich wie in den vorangehenden Beispielen in das kristal3.ine Dimaleinat übergeführt wird; F. 175 °C (Aceton).
Das verwendete 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin ist in der Literatur bisher nicht beschrieben; es kann aus dem bekannten 4~Fluorbenzylbromid (G. A. Oläh et al., J. Org. Chem. 22, 879 (1957)) auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 34·*6 g 1-(Äthoxycarbonyl)-piperazin in
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50 ml Dichlormethan wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 36? 2 g 4~FluorbenzylbiOmid in v/eiteren ml Dichlormethan versetzt. Die Reaktion ist exotherm, so daß sich die Reaktionsmischung spontan bis zum Sieden erwärmt (Rückfluß). Es wird noch 1 h gekocht, worauf ein Teil des Dichlormethans abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Petroläther versetzt xvird. Es scheiden sich 51 g (77 °/o) des Hydrobromids von 1-(A'thoxycarbonyl)-4- (4--fluorbenzyl)-piperazin aus; P. 207 bis 208 0C (Aceton). Durch Alkalischmachen mit wässerigem Ammoniak wird die Base freigesetzt, die durch Extraktion mit Benzol isoliert und durch Destillation gereinigt wird; Kp. 184 °C/2,5 Torr.
Ein Gemisch von 61 g der obigen Base, 70 g Kaliumhydroxid und 75 ml Äthanol wird unter Rühren in einem Bad von 120 0C am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen xvird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 32 g (72 %) 1-(4-Pluorbenzyl)-piperazin; Kp. 108 °C/2,3 Torr. Das Destillat erstarrt zu. einer kristallinen Substanz; P. 64 bis 65 0C (Petrolätber).
_8
3-Fluor--10-(4-l.2-(4—fluorphenyl^äthyl] -piperazitio )-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 4,1 g 1-£2-(4- --Fluorphenyl)-äthyl]-piperazin und 7 nil Chloroform wird 8 h am Rückfluß gekocht und ähnlich wie in den vorangehenden Beispielen aufgearbeitet. Die Chromatographie des
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Rohproduktes an Aluminiumoxid ergibt 2,2 g homogene ölige Base, die in das Dimaleinat übergeführt wird; P. I7I bis 174 0C (Aceton).
Das verwendete 1-[2-(4~Flriorphenyl)-äthyl]-piperazin ist bisher in der Literatur nicht beschrieben; es wurde aus dem bekannten 2-(4-Fluorphenyl)-äthylbromid (H. C. Suter und A. W. Weston, J. Am. Chem. Soc. 63, 602 (1941)) auf folgendem Wege hergestellt:
Ein Gemisch von 80 g i-(Äthoxycarbonyl)-piperazin und 41 g 2-(4-Fluorphenyl)-äthylbrbmid wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann 1 h auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser* gewaschen und dann mit 5 i&i-ger Salzsäure durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene feste Hydrochlorid wird abgenutscht, mit etwas V/asser gexvaschen und durch Alkalischmachen mit wässerigem Ammoniak zersetzt, wonach die Base wieder durch Extraktion mit Benzol isoliert wird. Die Aufarbeitung des Extrakts liefert 51 g (91 %) rohes 1-(Äthoxycarbonyl)~4-[2-(4-fluorphenyl)-äthyl] -piperazin; Kp. 198 °G/J> Torr destilliert.
Ähnlich wie in vorangehenden Beispiel wird die HydroD.yse von 48,6 g des Caxbamats mit 50 0; Kaliunihydroxid in 50 ml Äthanol bei 120 0G dtirchgeführt. Die Aufarbeitung ergibt 21,5 g (60 %) 1-L2-(4-Fluorphenyl)-äthyll-piperazin; Kp. 142 G/3 Torr. Es liefert ein Dinialeinat, das aus 9.5 /tigern Äthanol als Hemihydrat kristallisiert; JP. 164,5 bis 166,5 CC.
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Beispiel 9
3-Fluor-10-(4-[]2-(4-fl uo phenoxy)-ät hy l] -piperazino)-8-isopropyl-10.11 -dihydro dib eny.o("b, f ) -thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g iO-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.ildihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 5,0 g 1-[2-(4-Pluorphenoxy)-äthyi] -piperazin und 10 ml Chloroform wird 8 h am Rückfluß gekocht und dann ähnlich wie in den vorangehenden Fällen aufgearbeitet. Die Chromatographie des Rohprodukts an Aluminiumoxid liefert 3,6 g homogene ölige Base, die in das kristalline Dimaleinat übergeführt wird; F. 155,5 bis 157,5 °0.
Das verwendete 1-! 2-(4-Fluorpheiao^/)-äthyl] -piperazin ist bisher nicht in der Literatur beschrieben; es läßt sich aus zwei bekannten Verbindungen, 1-(2-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin (M. Harfenist, J. Am. Chem. Soc. 26, 4991 (1954)) und 4-Fluorphenol (G. C. Finger et al., J. Am. Chem. Soc. 8I-, 94 (1959) wie folgt gewinnen:
Ein Gemisch von 8,0 g 4-Fluorphenol, 50 ml Aceton, 5 ml Wasser und 12,0 g Kaliumcarbonat id.rd 10 min am Rückfluß gekocht und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 18,4 g 1-(2-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch xirird mit 25 ml Aceton verdünnt und unter Rühren 7 h am Rückfluß gekocht. Dann wird der größte Teil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,4 g
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(68 c/o) rohes 1-Ä'thoxycarbonyl-4-[ 2-(4-fluorphenoxy)-äthylj-piperazin, das in diesem Zustand weiterverwendet wird.
Ein Gemisch von I3,3 S des vorangehenden Rohprodukts, 155O g Kaliumhydroxid und I5 ml Äthanol wird bei einer Badtemperatur von 120 0C 4 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Benaol extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und mit Kohle filtriert, worauf das Filtrat durch Vakuumdestillation aufgearbeitet wird. Man erhält 8,2 g (81 °/o) öliges 1-[2-(4-Fluorphenoxy)-äthyl]-piperazin; Kp. 125 bis 127 °C/1,3 Torr.
Beispiel 10
3-Fluor-10-(4-f 2-(4-fluorplienylthio)-äthyl] -piperazino)-e-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 6,0 q 1-[2-(4- -Fluorphenylthio)-äthyIj-piperazin und 10 ml Chloroform wird 8 h am Rückfluß gekocht und wie in den vorangehenden Fällen aufgearbeitet. Die Chromatographie des Rohprodukts an einer Aluminiumoxid-Säule ergibt 4,0 g homogene ölige Base, die in das kristalline Maleinat übergeführt wird; F. 184 bis 186,5 0C.
Das verwendete 1-C2-(4-Fluorphe2iylthio)-äthyl] -piperazin ist bisher nicht in der Literatur beschrieben; es ist aus
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zwei bekannten Verbindungen, nämlich 1-(2-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin (Beispiel 9) und 4-Fluorthiopiienol (M. Rajsner et al., Cesk. Farm. ri_, 45'l (196?)), wie folgt zugänglich.:
Eine Lösung von 12,8 g 4-Fluorthiophenol in 200 ml Aceton wird mit 20,0 g Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch gerührt und 20 min am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 25 > 7 S 1-(2-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin wird das Gemisch weitere 13 h gekocht. Die ungelösten anorganischen Salze werden sodann durch Filtration entfernt, worauf mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, wonach das Produkt durch Schütteln mit überschüssiger verdünnter Salzsäure in die wässerige Phase übergeführt und die Base durch Alkalischmachen mit 20 %iger Natriumhydroxidlösung wieder freigesetzt wird. Das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Aufarbeitung des Extrakts liefert 26,4 g (85 %) rohes 1 -Äthoxycarbonyl-4-ί 2-(4--f luorphenylthio)-äthyl] -piperazin, von dem eine Probe bei 205 °C/2 Torr destilliert;.
Ein Gemisch von 5»0 g der obigen Substanz, 5,0 g Kaliumhydroxid und 5 ml Äthanol wird gerührt und 3 h bei einei* Badtemperatur von 120 0G am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Benzol verdampft wird. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 4-,4- g Maleinsäure in 10 ml Äthanol neutralisiert. Durch Stehenlassen über Nacht scheiden sich 7»0 g 1-£2-(4~Fluorphenylthio)-äthyl]-piperazin-dimaleinat-hemihydrat aus, das aus 95 /oigem Äthanol kristallisiert; F. 143 bis 145 0C. Die Zersetzung
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dieses Salzes mit wässerigem Ammoniak und Extraktion mit Äther liefert die ölige Base, die weiterverwendet wird.
Beispiel 11
-(4~ fluorbenzoyl )-propyll-piperazino) -8-
isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-iO.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 5,3 S 1-^3-(4·- Fluorbenzoyl)-propyl]-piper azin (N. Rajsner et al·, Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 1218 (1975)) und 10 ml Chloroform wird gerührt und 8 h am Rückfluß gekocht. Sodann wird mit 100 ml Chloroform verdünnt und mit einer Lösung von 1,0 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und an einer Säule von I50 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) chromatographiert· Mit Petroläther werden weniger polare Verunreinigungen ausgewaschen; danach werden mit Benzol 3?57 E (7° %) der homogenen Base eluiert, die aus Aceton kristallisiert; F. 104 bis 106 0C. Die Neutralisation mit Maleinsäure ergibt ein Dimaleinat, das aus Aceton kristallisiert; P. im Reinzustand 145 bis 147 0C.
Beispiel 12
3-Fluor-1O-(4-|.4.4~bis-(4-fluorphenyl)-butylj -pipera.z:liio)-8-isopropyl-10.11-dih.ydrodibenzo(b,f )-thiepin
Ein Gemisch von 2,5 g IO-Chlor-3-fluor-S-isopropyl-10.11-
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dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 5,5 g 1_£4.4- -Bis-(4~fluorphenyl)-butyll -piperazin (L. Levai, Hung. Teljes 227; Chem. Abstr. £4, 42386, 1971) und 7 ml Chloroform wird 5 i am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das durch Aufarbeiten des Extraktes erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule von 15Og Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) chromatographiert. In den ersten Fraktionen werden mit Benzol weniger polare Verunreinigungen ausgewaschen und sodann 3,9 g der homogenen öligen Base eluiert. Die Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol liefert ein Maleinat, das aus 95 %igetn Äthanol als Dihydrat kristallisiert; F. 185 bis 187 0G.
Beispiel 15
10-(4-£2-(1.3-Dioxolan-2-yl)-äthyl]-piperazino)-5-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydro dibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g iO-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 6,0 g 1-[~2-(1.3- -Dioxolan-2-yl)-äthyl] -piperazin (H. Protiva et al., Tschech. 156.878) und I5 ml Chloroform wird 8 h am Rückfluß gekocht. Sodann wird das Chloroform verdampft und der Rückstand mit Wasser zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcexbonat getrocknet und ein gedampft. Man ex^hält 4,0 g der öligen Rohbase, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol ein Dimaleinat liefert, das aus Äthanol kristallisiert; F. im Reinzustand 127 "bis 129 0C.
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Beispiel 14
-piperaaino] -5-fluor-8-isopropyl-
-10.11-dihydrodiber.tzo(b,f )-thiepin
Ein Gemisch, von 3,0 g IO-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 4,0 g 1-(2-Acetoxyäthyl)-piperaziu (D. C. Kriesel und O. G-isvold, J. Pharm. Sei. 56, 525 (1967)) und 10 ml Chloroform wird 8 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit; Wasser zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gründlich, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g der öligen Rohbase, die mit Maleinsäure in Aceton neutralisiert wird. Das erhaltene Dimaleinat kristallisiert aus Aceton; F. 153 bis 155,5 °C.
Beispiel 15
10-[4- (2-Decanoyloxyäthyl)-piperazino^l-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzO (b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 6,0 g 1-(2- -Decanoyloxyäthyl)-piperazin und 10 ml Chloroform wird 7 am Rückfluß gekocht. Nach Verdünnen mit Benzol wird die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Kaliumhydrogencarbonat in Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrock net und eingedampft. Der viskose Rückstand wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst und an einer Säule mit 140 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Benzol eluiert zuerst eine kleine Menge weniger polarer
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Verunreinigungen und sodann 2,8 g des gewünschten homogenen Esters, der ölig ist. Neutralisation mit Maleinsäure in Aceton liefert ein Dimaleinat, das aus Aceton kristallisiert; F. im Reinzustand 112 bis 113 0C
Das eingesetzte 1-(2-Decanoyloxyäthyl)-piperazin wird aus dem bekannten 1-Benzyl-4-(2-hydro3^äthyl)-piperazin (Y. Ikeda et al., Yakugaku Zasshi 89_, 669 (1969); R. Baltzly et-al., J. Am. Chem. Soc. 66,263 0944)) nach einem Verfahren erhalten, das zur Herstellung des homologen 1-0- -üecanoyloxypropyl)-piperazine beschrieben wurde (I. Cervenä et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 41_, 3^37 (1976)). Die Substanz xvird zur folgenden Synthese in Form des Rohprodukts (öliger Rückstand nach Verdampfen des Lösungsmittels) verwendet.
Beispiel 16
3-Fluoi'-8-isopropyl-10-(4-[2-(3»z<-«^-trimethoyybeny.o7/loxy)-ät hyli -ρ ip er az ino ) -10.1Ί -dihy di'O dibeny.o(b,f) -1 hi ftp j η
Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-1u.ildihydrodibenzo(b,f)-thiepin (Beispiel 1), 6,5 g 1-~2- -(3.^-5-Trimethoxybenaoyloxy)-äbhyl] -piperaz-in und 'iü mJ. Chloroform wird ähnlich wie in: -vorangehenden FoU verarbeitet. Man erhält Ί-,5 g Rohbase, die durch neutralisation mit Oxalsäure in Äthanol ein Oxalat ergibb, das aua wässerigem Äthanol kristallisiert; F. 188 bis 192 0C (unter Zersetzung).
Das rohe 1-f2-(3./+.5-llrimetlioxyben.2oyloxy)-äth;y-ll -pipera-
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ζ in wird auf ähnliche Weise wie im vorangehenden Fall aus dem bekannten 1-Benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin durch Veresterung mit 3.^-.5-Triiaetlioxyben7ioylcliloricl und darauffolgende katalytisch^ hydrogenolytische Debenzylienmg mit Palladium erhalten.
Beispiel 17
8-Äthyl-3-fluor-10-(/l-metItylpipera2iino)-10.'11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 9,4 g 8-Äthyl-5-flvior-iO-chlor-'lO.'l'1-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, 10 g 1-Methylpiperazin und IS ml Chloroform wird 8 h am Rückfluß gekocht. Nach Verdampfen des Chloroforms wird der Rückstand mit Wasser zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit 75 ml 3M*HC1 durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene feste Hydrochlorid wird nach 30 min Stehen abgenutscht und mit Benzol gevmschen. Es ttfird sodann in 'KO ml Wasr;er suspendiert, worauf die Base mit wässerigem Ammoniak freigesetzt und ernout durch Benzolextraktion isoliert; wird. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 8,3 g (72 %) der öligen Base. Durch Neutrcü.isa.tion mit Ilaleinsäure in Äbhanol tmcl Versetzen r.dt Ätin-n^ wird ii?n kristalline Maleinab einhalten, das aus einem Gemisch von Äthnnol und Äther kristallisiert', F. im lleinzusfcand I56 0C.
Das ci.ls Ausgangsprodukb verwendete 8-Äthyl-3-fluor-iO-chlor-'l0.1'l-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin ist eiiif; neue Verbindung, die aus dem bekannten 2-Amino-zl~fluorboluol (II. Rajsner et al., Collect. Czech. Chem. Coramun. 40, 7'19
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L. I
C975)) durch die im folgenden beschriebene Synthese hergestellt werden kann:
Zu einer Lösung von 100 rnl Salzsäure in 700 ml V/asser «erden unter Rühren 68 g 2-Amino-4-fluortoluol zugetropft; die Flüssigkeit wird nach Abkühlen auf 0 bis 5 °G tropfenxireise mit einer Lösung von 46 g Natriumnitrit in 100-ml Wasser versetzt. Die erhaltene eiskalte Diazonitimchloridlösung wird innerhalb 1 h unter Rühren zu einer Lösung von 157 G Kaliumiodid und 55 ml Schwefelsäure in 250 ml Wasser bei 20 bis 25 °C zugegeben. Das Gemisch wird dann gerührt und 2 h auf 100 0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene ölige Produkt abgetrennt und die wässerige Flüssigkeit mit Benzol extrahiert. Das abgetrennte Prodiüct wird in der Benzolphase gelöst; die Lösung wird mit 5 zeiger Natriumhydrogensulfitlösung, Wasser, 5 %iger Natriumhydroxidlösung und erneut mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle filtriert. Aus dem Filtrat wird das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 105,3 g 2-Jod-4~fluortoluol, Kp. 92 bis 95 °C/17 Torr.
Eine Lösung von 23,6 g 2-Jod—4-fluortoluol in 50 ml Tetrachlormethan wird mit 0,2 g Dibenzoylperoxid und 19,6 g N- -Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird sodann 6 h am Rückfluß gekocht und mit einer 200-W-Glühlampe belichtet. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Succinimid abgesaugt und mit I5 ml Tetrachlormethan gewaschen; das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 24,8 g 4-Fluor-2-jodbenzylbromid; Kp. 140 0C/ 20 Torr. Das Produkt kristallisiert beim Stehen; eine Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 7I
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Eine Lösung von 59 G des erhaltenen Bromids in I50 111I Dimethylformamid wird mit 27,6 g Natriumcyanid versetzt; das Gemisch wird 8 h -unter Rühren auf 100 bis 110 0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumbromid abgesaugt, mit 30 ml Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat hinter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 1 Wasser verdünnt und das ausgeschiedene Produkt durch Benzolextraktion isoliert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle filtriert. Das' Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die Destillation ergibt 39,6 g (80 %) 4-Fluor-2-^phenylacetonitril, Kp. 160 °C/20 Torr. Das Destillat; kristallisiert; eine Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther bei 52 bis 53 0C.
Eine Lösung von 38,5 g des Nitrxls in 200 ml Äthanol wird mit 41,5 g Kaliumhydroxid in I70 ml Wasser versetzt und das Gemisch 12 h am Rückfluß gekocht. Wach dem Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand mit 400 ml Wasser verdünnt und die entstandene Lösung mit Benzol gewaschen und mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat \ri_rd sodann mit 1:1 verdünnter Salzsäure angesäuert. Hach. Stehenlassen über Nacht wird die ausgeschiedene (4-Fluor-2-jodphenyl)-essigsäure abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vaktium getrocknet. Sie wird in einer Ausbeute von 34 S (82 %) erhalten; F. 112 bis 114 0C. In diesem Zustand ist die Säure für die weitere Verarbeitung genügend rein. Durch Kristallisation einer Probe aus wässerigem Äthanol wird die reine Substanz erhalten; F. 114 bis 115 0G.
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Eine Lösung von 14 g Kaliumhydroxid in 120 ml Wasser wird mit 10,4 g 4-Äthylthiophenol (K. Pelz und Γ1. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. J52, 2161 (1967)) versetzt; nach 10 min Rühren werden noch 21 g (4-]?luor-2-jodphenyl)-essigsäure und 2 g frisch hergestelltes Kupfer zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 7 h am Bückfluß gekocht. Es wird noch heiß mit Aktivkohle filtriert; das abgekühlte Jiltrat wird mit 30 ml 1:1 verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässerige Phase wird von der ausgeschiedenen öligen L2-(4-Äthylphenylthio)-4~fluorphenyl] -essigsäure durch Dekantation abgetrennt und mit frischem Eiswasser versetzt. Das Produkt kristallisiert dann rasch. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die kristalline Säure wird in einer Ausbeute von 16,0 g (74 %) erhalten. Sie kristallisiert aus wässerigem Äthanol; F. im Reinzustand 108 bis 109 0C
Ein Gemisch von 14,5 g der obigen Säure, 200 g Polyphosphorsäure und 100 ml Toluol wird unter .Rühren 7 h am Rückfluß gekocht (Badtemperatur von 130 bis 135 0C). Nach dem Abkühlen wird mit Eis und Wasser zersetzt und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit I50 ml 5 %iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist rohes 8- -Athyl-3-fluordibenzo(b,f)-thiepin-10(11H)~on in einer Ausbeute von 11,2 g (83 %), das aus Äthanol kristallisiert; F. im Reinzustand 74- 0C.
Eine Lösung von 10 g des Ketons in I50 ml Äthanol wird unter Rühren bei 70 0C innerhalb von 20 min mit einer Lösung von 2,8 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser versetzt, die
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1 ml 5 %ige Natriumhydroxidlösung enthält. Das Gemisch wird 5 h am. Rückfluß gekocht; danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit V/asser zersetzt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Das rohe 8-Äthyl-3-fluor-10.11 -dihydrodibenzo(b, f)-fchiepin- -10-ol wird in nahezu theoretischer Ausbeute erhalten (10 g). Durch Kristallisation aus Cyclohexan win] das reine Produkt erhalten; F. 97 °0.
Eine Lösung von 9,4- S des erhaltenen Alkohols in 120 ml Benzol wird mit 9 g gepulvertem Calciumchlorid versetzt und die Suspension unter Rühren 2 h mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach einer weiteren Stunde Stehen wird filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das gexvünschte 8-Äthyl-3-fluor-10-chlor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin wird in nahezu theoretischer Ausbeute (10,0 g) erhalten und aus Petroläther kristallisiert; F. in reinem Zustand 68 bis 70 0C.
Beispiel 18
8-Ätho:>:y-3-f luor-10-(4-methylpiperazino )-10.11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ähnlich wie im vorangehenden Fall werden 8,4 p; O-Äthoxy-3-fluor-10-chlor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepln mit 10 g 1-Methylpiperazin in I5 ml siedendem Chloroform umgesetzt. Man erhält 6,8 g (67 /ο) einer öligen Base, die durch neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol und Versetzen mit Äther des kristalline Maleinat ergibt; F. I30 bis 0G (Äthanol-Äther).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 8-Äthoxy-3-Xluor-10-chlor-1O.11-dihydrodibenzo(b,f)~thiepin, F. 110 bis 111 0G (kristallisiert a^is Äthanol), wird in ähnlicher Weise, wie oben für die entsprechende Verbindung des vorstehenden Beispiels beschrieben wurde, ausgehend von (4-FIuOr-^-JOdphenyl)-essigsäure (vgl Beispiel 17) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
£2^(4-Äthoxyphenylthio)-4-fluorphenyl] -essigsäure, F. 108 0C (wässeriges Äthanol)
8-Ätho3cy-3-fluordibenzo(b,f)-thiepin-10(1iH)-oii, F. bis 108 °0 (Äthanol) '
8-Äthoxy-3-fluor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-iO-ol, F. 81 bis 82 0C (Cyclohexan).
Beispiel 19
8-(Äthylthio)-3-flrior-10-(4-niethylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Vie in den vorhergehenden Fällen werden 6,2 g 8-(Äthylthio)-3-fluor-iO-chlor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin mit 7 S 1-Methylpiperazin in 12 ml siedendem Chloroform ■umgesetzt. Man erhält 5,9 g (80 %) einer öligen Base, die durch Neutralisation mit Maleinsäure und Zugabe von Äther ein kristallines Maleinat ergibt, das in reinem Zustand bei 124 bis 125 °C (Äthanol-Äther) schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 8-(Äthylthio)-3-fluor- -I0-chlor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (F. 110 °0,
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kristallisiert aus Cyclohexan) wird auf ähnliche Weise, wie für die entsprechenden Verbindungen in den vorangehenden Beispielen beschrieben ist, ausgehend von (4-Fluor-2-jodphenyl)-essigsäure (Beispiel 17) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
[2-(4-Äthylthiophenylthio)-4~fluorphenylj-essigsäure, F. 99 0C (wässeriges Äthanol)
6-(Ithylthio)-J-fluordibenso(b,f)-thiepin-10(1IH)-on, V. 82 °0 (Äthanol)
8-(Äthyltb±o)-3-fliior~i0.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-10-ol, F. 104 bis 105 °C (Cyclohexan).
Beispiel 20
Ein Gemisch von 6,7 g 3-£lluor-10-chlor-8~nitro-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, I5 ml 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 20 ml Acetonitril wird 8 h am Rückfluß gekocht. ITach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt und mit Benzol extrahiert. De]? Extrakt wird mit übex'schüssiger 10 %iger Salzsäxire ausgeschüttelt; das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abgenutscht und mit der sauren wässerigen Schicht des Filtrats vereinigt; die Suspension wird mit 20 %iger Fatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die Base durch Extraktion mit einem Äther-Benzol-Gemisch, isoliert. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 5,9 g einer öligen Base, die mit Maleinsäure in Aceton neutralisiert wird. Durch Zugabe von Äther kristallisiert das Bishydrogenmaleinat aus. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äther wird das Produkt in reinem
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Zustand erhalten; F. 75 "bis 78 0C. Zersetzimg des reinen Maleinats mit wässerigem Ammoniak und Extraktion mit Äther liefert die reine Base, die ebenfalls kristallin ist;; I7. 154 bis 137 °G (Äthanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Fluor-iO-chlor-8-nitro-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin kann zB aus der bekannten (4-Fluor-2-nitropbenyl)-essigsäure (K. Sasajiraa et al., Japan. Kokai 72/38.947; Chem. Abstr. £8, '58 O,S1u, 1973) auf folgendem Weg synthetisiert v/erden:
In einer Lösung von 16,0 g reinem Natriumhydroxid in 5OO ml V/asser v/erden 80 g 4-Fl\ior-2-nitrophenylessigsäure gelöst; die Lösung wird in Gegenwart von 8 g 10 tigern Palladium-Katalysator auf Kohle bei normalem Druck und Raumtemperatur auf einer Schüttelmaschine hydriert. Nach Erreichen des theoretischen Wasserstoffverbrauchs wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 76 g des praktisch, reinen Natriuinsalzes der 2-Amino-4-fluorphenylessigsäure. 30 G des erhaltenen Natriumsalζes werden zusammen ro.it 11,7 G> Natriumnitrit in 50 ml Wasser gelöst; die Lösung wird langsam zu einem Gemisch von. 70 ml Salzsäure und 70 g Eis so zugetropft, daß die Temperatur des Gemisches unter 5 0C bleibt. Unter Kühlen wird noch 1 h gerührt; die eiskalte Diazoniumsalzlösung wird sodann innerhalb I5 min unber Rühren zu einer Lösung von 58 g ITatriumsulfid-nonahydrat, 6,4 g Schwefel und 8,0 g Natriumhydroxid in 70 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird schließlich mit der nötigen Menge 20 %iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2,5 h gerührt. Nach dem Ansäuern mit 40 ml Salzsäure wird die ausgeschiedene Substanz abgesaugt, mit
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einer Lösung von I5 G Natriumcarbonat in 5OO ml Wasser versetzt, kurz "bei SO 0C gerührt und nach Abkühlen durch Filtration von ungelöstem Schwefel befreit. Das I'iltrat wird mit Salzsäure angesäuert; die ausgeschiedene 5.5'-Difluordiphenyldisulfid-2.2'-diessigsäure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Bie gesamte Menge des Produkts wird in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 15 g Zinkpulver versetzt; das Gemisch wird 4 h am Rückfluß gekocht. ITach dem Abkühlen werden die ungelösten Anteile abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Driick eingedampft. · Der Rückstand wird durch kurzes Aufkochen mit einem mäßigen Überschuß einer 5 zeigen Natriumhydroxidlösung gelöst; die Lösimg wird filtriert, worauf das Filtrat mit Salzsäure angesäuert wird. Nach Stehenlassen über lischt wird die ausgeschiedene feste Substanz abgesaugt und mit 120 ml 20 %iger Schwefelsäure vermischt; das Gemisch wird mit 5 S Zinkpulver versetzt und der Wasserdampfdestillation unterworfen. Aus dein wässerigen Destillat kristallisieren 11,1 g G-Fluor-i-benzothiophen-2(3H)-on aus, das nbgenutscht und nach Trocknen iir Vakuum aus Petroläther umkristallisiert wird. Das reine Produkt schmilzt bei 56 bis 59 0C
Unter Erwärmen Vier den 10,2 g des vorstehenden Thiolactons in einer Lösung von 16,8 g Kaliumcarbonat in 80 ml V/asser gelöst; die Lösung wird bei 80 0C mit 0,8 g Kaliumiodid versetzt, schließlich wird eine Lösung von 1518 g 4~Ghlornitrobenzol in 160 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 12 h am Rückfluß gekocht, wonach das Äthanol abdestilliert und der Rückstand mit V/asser verdünnt wird. Nach Stehenlassen über Nacht wird das überschüssige ausgeschiedene
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Chlornitrobenzol durch Filtration entfernt und das Filtrat init Salzsäure angesäuert. Durch Absaugen des ausgeschiedenen Produkts, Vaschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum -werden 16,9 S (92 %) rohe [4-FIuOr^-(4-nitrophenyltliio)-phenyl]-essigsäure erhalten, die nach einmaliger Kristallisation aus Äthanol praktisch rein ist (Ausbeute 13 »6 g) ; F. 160 bis 164- 0C Das analysenreine Produkt schmilzt bei 162 bis 164 0C.
Aus 60 ml 85 %iger Phosphorsäure und 100 g Phosphorpentoxid wird Polyphosphorsäure hergestellt und bei I50 0C mit 17»6 g £4-Fluor-2-(4-nitrophenylthio)-phenyl]-essigsäure versetzt; das Gemisch wird 2 h bei 150 bis 155 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen; das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt und unter Rühren mit einem Gemisch von 10 %iger Natriumcarbonatlösung und Benzol kurz aufgekocht. Nach erneuter Filtration wird die Benzolschicht abgetrennt und das Benzol verdampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst und die Lösung auf eine Säule von 420 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) aufgebracht. Mit Benzol wird zuerst eine kleine Menge eines weniger polaren und hochschmelzenden Nebenprodukts eluiert. Die Fortsetzung der Elution mit Benzol sowie anschließend mit einem Benzol-Chloroform-Gemisch liefert 7»25 g des gewünschten kristallinen 3-Fluor-8-nitrodibenzo(b,f)-thiepin-10(11H)-ons; F. 161 bis 163 0O (Benzol-Petroläther).
Eine Lösung von 6,9 g des obigen Ketons in 90 ml Dioxan wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,8 g Natriumborhydrid in 3 ml Wasser, die 1 Tropfen 20 %ige Natriumhydroxidlösung enthält, versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei
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Raumtemperatur gerührt; nach. Stehenlassen über Nacht wird das Dioxan verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die Aufarbeitung des Extrakts und die Kristallisation des Rohprodukts aus Benzol liefert 4,1 g reines 3-Fluor-8-nitro-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-10-ol; Έ, I33 bis 135 0O.
Eine Lösung von 6,8 g des obigen Alkohols in 100 ml Chloroform wird mit 25 ml Thionylchlorid versetzt; das Gemisch wird 1 ham Rückfluß gekocht. Mach Stehenlassen über Facht werden die flüchtigen Anteile im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Versetzen mit etwas Petroläther zur Kristallisation gebracht; Ausbeute 6,8 g; P. 149 bis 151 0C. Das Produkt ist das gewünschte 3-£lluor-10-chlor-8-nitro-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, das in analysenreiner Form bei I5I bis 154 0C (Benzol-Petroläther) schmilzt.
Beispiel 21
5-ffluor-10-Γ4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino}-8-cyano-i0.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin und S-Aminocarbonyl-^-fluor- -10-Γ4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino] -10.11-dihydrodibenzo- -(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 10 ml Chloroform, 10 ml 1-(2-Hydroxyäthyl)· piperazin und 356 g eines Gemisches von 3-FIuOr-I0-chlor- -8-cyano-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin und 8-Aminocarbonyl-3-fluor-10-chlor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin iirird 8 h am Rückfluß gekocht. Sodann wird mit Benzol verdünnt und die Benzollösung mit Wasser gewaschen. Ste-
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henlassen der wässerigen Schicht führt zur Ausscheidung von 2,14- g kristallinem 8-Aminocaxbonyl-3~fruor-10-f4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino^-10.11-dihydrodibenzo(b, f ) thiepin-monohydrat, das aus wässerigem Äthanol kristallisiert und bei 100 bis 102 °0 schmilzt. Neutralisation in Aceton mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung ergibt das kristalline Dihydrochlorid; F. 209 bis 212 0C (95 % Äthanol-Äther).
Die mit Wasser gewaschene Benzolschicht wird mit überschüssiger 5 %iger Salzsäure ausgeschüttelt; die saure wässerige Lösung wird abgetrennt; durch Alkalischmachen mit wässerigem Ammoniak wird die Base freigesetzt und durch Benzolextraktion isoliert. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 1,9 g rohe Base von 3-Fruor-10-'L4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino j ~8-cyano-10.11-dihydrodibenzo- -(b,f)-thiepin, die durch Chromatographie einer Lösung in Chloroform an einer Säule von 200 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) gereinigt wird. Die Säule hält den Rest des mehr polaren 8-Aminocarbonylderivats zurück; mit Chloroform wird nur die reine 8-Cyanoverbindung eluiert. Diese ergibt durch Neutralisieren mit Methansulfonsäure in einem Gemisch von Äthanol und Äther das kristalline Dimethansulfonat, das mit 1 Mol Äthanol und 1 Mol V/asser solvatiert ist; F. 122 bis 125 0C (95 % Äthanol-Äther).
Die Ausgangsmischung des 8-Cyano- und 8-Aminocarbonyl-IO-chlor-3-fluor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepins wird auf folgendem Weg aus 4~Fluor-2-(4~nitrophenylthio)-phenylessigsäure hergestellt, deren Herstellung im vorangehenden Beispiel beschrieben ist:
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Ein siedendes Gemisch, von 300 ml Wasser und 30 g Eisenpulver wird langsam mit einer Lösung von 19 g 4-Fluor~2-(4-nitrophenylthio^phenylessigsäure in 60 ml Essigsäure tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird sodann unter Rühren 6 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml 20 %iger Natriumhydroxidlösung versetzt; feste Anteile werden durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Nach Stehenlassen über Facht wird das ausgeschiedene Frodukt abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die rohe 2-(4-Aminophenylthio)-4-fluorphenylessigsäure wird in einer Ausbeute von 9,5 g erhalten; F. I5I bis 155 0C. Nach einmaliger Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther ist die Substanz rein; F. 154- bis 156 °C.
Aus 150 ml 85 %iger Phosphorsäure und 3OO g Phosphorpentoxid wird Polyphosphorsäure hergestellt; bei 125 0C werden 20,4 g der obigen Säure zugegeben; das Gemisch wird 45 min bei der angegebenen Temperatur gerührt. Danach wird teilweise abgekühlt und durch Gießen auf Eis zersetzt, wonach die ausgeschiedene feste Substanz abgesaugt, in überschüssiger 5 %iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und durch Chloroform-Extraktion isoliert wird. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 16,1 g (85 %) rohes 8-Amino-3-fluordibenzo(b,f)-thiepin-10(11H)-on; F. 198 bis 204 0C. Kristallisation aus Benzol liefert die Reinsubstanz; F. 206 bis 210 0C.
Das erhaltene Aminoketon (11,4 g) wird mit 45 ml Essigsäure und 45 ml Salzsäure versetzt; die erhaltene Sxispension des Hydrochlorids wird a.uf 0 0C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 4,3 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser
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tropfenweise diazotiert, \fobei die Temperatur 5 °C nicht überschreiten darf. Unter ständiger Kühlung wird noch 1 h gerührt und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 20 g Kaliumiodid in 200 ml Wasser versetzt. Die Temperatur steigt auf 20 0C an; das Gemisch wird nun eine weitere Stunde ohne Kühlung gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Benzol wird noch 30 min gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung und einer Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft» Nach Versetzen des Rückstands mit etwas Äthanol kristallisieren 11,3 g des gewünschten 3-Fluor-8-;joädibenzo(b,f)-thiepin-10(11H)-ons aus; F. 135 bis 139 °0. Eine weitere Kristallisation aus Äthanol führt zu einer homogenen Substanz; F- 136 bis 139 0C.
Eine Lösung von 11,2 g des erhaltenen Jodketons in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 50 ml Äthanol wird mit 1,15 g Natriumborhydrid in 3 ml Wasser (mit 1 Tropfen einer 20 %igen Natriumhydroxidlösung) versetzt; das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wird auf ähnliche Weise aufgearbeitet, wie für analoge Substanzen in den vorangehenden Beispielen angegeben ist. Man erhält 11,2 g (theoretische Menge) rohes 3-Fluor- -8-ood-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-10-ol, das aus Benzol kristallisiert und in reinem Zustand bei 162 0C schmilzt.
Ein Gemisch von 100 ml Dimethylformamid, 954- g 3-Fluor-8-jod-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-10-ol und ?,2 g Kupfer(I)cyanid wird gerührt und 5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Wasser verdünnt-, nach
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Zusatz von 300 ml Benaol wird das Gemisch abgesaugt. Die Substanz auf dem Filter wird mit etwas Chloroform, extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Bückstand wird in einer kleinen Menge eines Gemische von Benzol und Chloroform gelöst und die Lösung auf eine Säule von 400 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) aufgegeben. Beim Chromatographieren werden zuerst mit einem 1:1-Gemisch von Benzol und Chloroform 1,15 G clcs Ausgangs-Jodalkohols erhalten; sodann werden mit Chloroform allein 5>18 C (76 Y°) des gewünschten 3--E1IuOr-8-cyano-1O011-dihydrodibenzo(b,f )-thiepin-10-ols erhalten. Diese Substanz ist lceistallin und kristallisiert bus einem Gemisch von Benzol und Petroläther; "F. in reinem Zustand I30 bis I3I 0C.
Sine Lösung von 5?0 g des erhc.lt enen Cyano alkohole in 120 ml Chloroform wird mit 5 E Calciumchlorid versetzt; das Gemisch wird 1 h mit Chlorwasserstoff gesättigt. Fach Stehenlassen über Nacht wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 557? G eines öligen Gemischs von 8-Cyano~ und 8-Aminocarbonyl~'10~chlor-3-fluor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin. Durch Mähren mit etwas Äthanol scheidet sich ein Teil in Form von Kristallen aus; J?. 197 bis 199 1C; auch diese Fraktion ist jedoch nur ein Gemisch der beiden obigen Verbindungen.
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Beispiel 22
8-Acet7/-l-5-f luor-1 Q-C^-C 2-hydroxyäth7A)-piperazino.1 -10.11-dihydrodibenzo (b, Γ) -tbiepin.
Ein Gemisch von 2,4 g 8-Acetyl-3-fltior-1ü-chlor-10.11-dihydrodibenzo(b,f )-thiepin, 5 ml 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperasin und 10 ml Chloroform wird 7 h am Rückfluß gekocht. Dann wird mit Bonaol verdünnt, gründlich mit Wasser gewaschen und schließlich mit überschüssiger 5 . Ager üolzsäure ausgeschüttelt. Die saure wässerige Lösung des Hydrochlorids wird abgetrennt, mit 20 /oiger ITatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die Base durch Bensol-Extralction isoliert. Die Aufarbeitung des Extrakts eirgibt 2,6 g (63 %) eines öligen Produkts, das mit Maleinsäure in einem Gemisch von Aceton und Äther neutralisiert wird. Han. erhält 3,9 g Bishydrogenmaleinat des gevrünschten Produkts; F. 72 bis 75 0C (Aceton-Äl;her).
Das als Ausgangsprodukt ver\iendcte o-^. chlor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin ist", eine ncve Cubstsnz, die am besten auf folgendem Weg; ausgeliend vom "- -Amino-3-fliio!'dibenzo(b,f)-thiepin-10(1 Hl)-On, desoeu iic-rstelltuig ira vorstehenden Beispiel beschrieben ist, lio.·.1 jo-Bt eilt vrird:
Eine Lösung von 11,5 Z 0-Amirio-3-fluordiben;-,o(b, f )-bhiepin-10(11H)-on in einem Gemisch von IC) ml Di o;-:r-n und 50 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 1,9 g Nabriunborhydrid in 5 ml Wasser (mit einem Tropfen 20 /oiger ITatriumhydroxidlcsung) verse1;st; dcie Gemisch wird gerührt und 1,S h am Rückfluß gekocht. Kech Stehenlassen über Nacht wird
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BAD
die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser rjomiacht und das Produkt; mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; dex% Rückstand kristallisiert nach Zusats von etwas Bonaol. Hau erhält '11,4· C (98 γό) rohes ß-Amino-^-fluor-'lO.'l'i-dihydrodibenzo- -(b,f)-thiepin-10-ol, das aus Benzol kristallisiert; F. in reinem Zustand 128,5 bis 129 0C.
Ein Gemisch von 11,2 g des erhaltenen Aminoalkohols und ml jissifiüäure wird unter Rühren mit 40 ml Salzsäure versetzt und die entstandene Suspension des Hydrochlorids bei 0 bis 5 °G tropfenweise mit einer Lösung von 355 S Natriumnitrat in 10 ml Wasser diazotiert. Das Gemisch wird unter Kühlung noch 1 h gerührt, sodann mit 1 g Harnstoff versetzt; bei dieser Temperatur wird innerhalb von 15 min eine Lösung von 35 S Natriumcarbonat in I50 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann bei 5 G in die Suspension gegossen, die aus 25 g Acetaldehydsemicarbazon und einer Lösung von 25 g IYatriumacetat-trihydrat, Kupfer(II)sulfat-pentahydrat und 0,2 g Natriumsulfit in 130 ml Wasser besteht. Das Gemisch wird 3 h ohne Kühl\mg gerührt und sodann mit 30 ml Salzsäure angesäuert; die abgeschiedene Substanz vrird abgesaugt und durch 4—stündiges Kochen (Rückfluß) mit einer Lösung von 30 Ö Oxalsäxiredihydrat in 200 ml Wasser hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt durch Chloroforui-Extraktion isoliert; der Extrakfc wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge eines Gemische von Benzol und Chloroform gelöst und die Lösung auf eine Säule von 500 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) aufgegeben. Durch tiluieren mit einem 1:1 Benzol-Chloroform-Gemisch werden die
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unerwünschten weniger polaren Anteile abgetrennt, wonach mit Chloroform 2,88 g des gevninschten Produkts 8-Acetyl-3-fluor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin-10-ol eluiert werden, das aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther kristallisiert und in reinem Zustand bei 126,5 bis 127,5 0C schmilzt.
Zu einer Lösung von 2,35 C c^es erhaltenen Ivetonalkohols in 100 ml Chloroform werden 3 S Calciumchlorid zugegeben; die Suspension wird 1 h bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 48 h Stehenlassen wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Vermischen mit etwas Cyclohexan. Man erhält 2,22 g (89 #) S-Acetyl-J-fluor-IO-chlor-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, das nach einer weiteren Kristallisation aus Cyclohexan ganz rein ist; F. 112 bis 0C
Beispiel 23
3-ffluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydro dibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 3°0 nil Essigsäure, 35 G 3~Plu.or-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo(b,f)-thiepin und 60 g Zinkstaub wird gerührt und 20 min am Rückfluß gekocht. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 y&Lger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Durch Eindampfen des Extrakts erhält man 25 g einer öligen Base, die mit Maleinsäure in Äthanol
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neutralisiert wird. Durch Zugabe von Äther wird das kristalline Maleinat (F. 174- "bis 176 0C) ausgeschieden, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Fluor-8-isopropyl- -10-(4-methylpiperazino)-dibenzo(b,f)-thiepin, das eine neue Substanz darstellt, wird aus 3-Fluor-8-isopropyldibenzo(b,f)-thiepin-10(1iH)-on (vgl Beispiel 1) auf folgendem Weg erhalten:
Eine Lösung von 8,0 g 3-Fluor-8-isopropyldibenzo(b,f)-thiepin-10(11H)-on in 55 ml Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,8 g Titantetrachlorid in 14- ml Benzol versetzt; dann werden langsam 14 g 1-Methylpiperazin zugegeben, wonach das Gemisch 16 h am Rückfluß gekocht wird. Nach dem Abkühlen werden 80 ml Wasser zugetropft und 100 ml Benzol zugegeben; die ausgeschiedene feste Substanz xvird abgesaugt. Aus dem Piltrat wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 9,2g (89 %) der öligen Rohbase, die mit Maleinsäure in Äthanol neutralisiert wird. Bei Zugabe von Äther scheidet sich das kristalline 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4—methylpiperazino)-dibenzo(b,f)-thiepin-maleinat aus; F. 183 bis 0C (unter Zersetzung) (Äthanol-Äther).
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Beispiel 24
10-(4-Ät hy !piperazine») -3-fluor-8-isopropyl-iO.11 -dihydrodibenzo (b, f ) -thiepin
Eine Suspension von 0,6 g Lithiumalanat in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösimg von 4,8 g 10-(4~Acetylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,-'I1-dihydrodi"benzo(b,f)-thiepin in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt; das Gemisch wird 5 h. am Rückfluß gekocht. Nach Stehenlassen über Nacht wird durch Zugabe von 0,6 ml Wasser, anschließend von 0,7 ml 20 %iger Natriumhydroxidlösting und schließlich noch von 1,7 ml Wasser unter stetigem Rühren zersetzt. Nach 30 min Rühren werden die ungelösten Anteile durch Filtration abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,3 g, 93 %) ist die rohe, ölige Base. Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol ergibt das kristalline Haieinat; F. 201 bis 203 0C (Äthanol). Die Substanz ist mit der nach Beispiel 5 erhältlichen Substanz identisch.
Das aln AusgangspiOdukt verwendete 10~(4~Acetylpij>erazino)-3-fl"Uor-8-isopropyl-'10.1'l-diliydrodibenzo(b,f)-thiepin, das eine neue Substanz dax^stellt, wird aus 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10.11-diliydiOdibenzo(b,f )-bhiepi]i (vgl Beispiel 4) auf folgende V/ei so hergestellt:
Eine Lösung von 5>0 g 3-l|1luor-8-isopropyl-10-piporozino- -I0.11-dihydrodibeiizo(b,f)-thiepin in 20 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit 2,2 g Acet.yl.clil ori d versetzt. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Uaumtempe-
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ratur belassen. Das ausgeschiedene hygroskopische Hydrochlorid des Produkts wird dann abgesaugt und in Wasser suspendiert; durch überschüssige 20 %ige Natriumhydroxidlösung wird die Base freigesetzt und durch Chloroformextraktion isoliert. Die Auf arbeitung des Extrakts ergibg 5>4 S (95 %) der rohen Base von 10-(Acetylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, die aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther kristallisiert; F. 164,5 bis 166 0C.
Beispiel 25
3-i'luor-iO-(4- L2-(4- f luorphenoxy)-äthyl] -piperazino)-8-i»opropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Eine Suspension von 0,5 g Litbiumalanat in 20 ml Äther wird langsam unber Rühren mit ei«er Lösung von 5 ,7 g 3- -Fluor-10-[4-(4-fluorpheno:xyacetyl)-piper azirio] -8-isoproj:>yl-"l0.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin in 10 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird 4- h am Rückfluß gelcoekb vnä über Nacht bei Räumtempearatur belassen. .Dann wird unter Rühren durch Zugabe von 0,4 ml Wasser, 0,6 ml 5 M-NaOII und. 1,4 ml V/asr.er zersebzt. Nach weiteren 30 min Rühren wird die feste Substanz abgesaugt, das Piltrat über Kaliumcarbonat gebrockneb und nach dem Filtrieren eingedampft. Als Riickstaticl verbleiben 3»2 g (89 c/j) der gewünschten, öligen Base, die durch Neutralisation mit Haleinsäure in Äthanol in das krifsballine Dimaleinat überp;e£ührt vxii-d; F. 155»5 bis 157>5 °ü (Äbbanol)« Die Sub«tanz ist mit dem Produkt; idonfcifsch, das auf eiueni audet-en V/eg n?ich Beispiel 9 erhälfclic}i Job.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-51IuOr-I O-r_4~(4~ f luorphenoxyacetyl) -piperazine"! -8-isopropyl-i 0.11 -dihydro dibenzo("b,f)-thiepin, das eine neue Verbindung darstellt, wird am besten durch Umsetzung von J-FltiOD-'-S-isopropyl-IO-piperazino-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (vgl Beispiel 4-) mit 4-Pltxorphenoxyacetylchlorid (siehe G-. Svamas und W. L. Howard, J. Am. Chem. Soc. 22, 3924 (1955)) wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,6 g 3-Fluor-8-isopropyl-iO-piperazino-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin in I5 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit 1,7 S 4-]?ltiorphenoxyacetylchlorid versetzt; das Gemisch wird 12 h stehengelassen. Dann \«jird mit Chloroform verdünnt, mit 5 >£iger Natriumhydroxidlösung \ma Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und nach Filtration eingedampft. Der ölige Rückstand (3,7 g, 100 %) ist rohes 3-Fluor-10-[4~(4~ fltiorphenoxyacetyl)-piperazino") -8-isopropyl-i0.11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, das in diesem Zustand weiterverarbeitet wird.
Beispiel 26
3-Fluor-10-(4-r2-(4-fluorphenylthio)-äthyl] -piperaaino)-8-isopropyl-10./11-dihydrodibenzo(b,f)-thiep3n
In ähnlicher Weise wio im vorangehenden Beispiel xverden 5,7 g rohes 3-Fluor-10-[4-(4-fluorphenylthioacetyl)-pipei'azinq] -8-isopropyl-i0.11-dihydrodibenzo(b,f )-thiepin mit 0,5 E Lithiutaalajiat in 35 ml siedendem Ither 5 h reduziert. Nach Abkühlen, Zersetzen des Gemischs und
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Aufarbeiten der ätherisehen Lösung erhält man 4,9 g (96 °ß>) der öligen Rolibase, die durch. Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol ein kristallines Maleinat ergibt; Έ. bis 186,5 °C (Äthanol). Die Substanz, ist mit der identisch, die auf einem anderen Weg nach Beispiel 10 erhältlich ist.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-E1IuOr-10-f4-(4-fluorphenylthio acetyl)-piperazino] -S-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, das eine neue Verbindung darstellt, wird auf folgende Weise aus der bekannten 4-Fluorphenylthioessigsäure (J. und E.·Gerasimenko et al., Zh. Oshch. Khim. 3_2, 1870 (1962)) und 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-i0.11-dihydrodibenao(b,f)-thiepin (vgl Beispiel 4) hergestellt:
Ein Gemisch von 5>3 g 4-Fluorphenylthioessigsäure und 6,8 g Thionylchlorid wird 2 h am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum verdampft, der Rückstand wird destilliert. Man erhält 5,1 g (88 %) öliges 4-Fluorphenylthioacetylchlorid; Kp. 76 bis 77 °C/O,25 Torr.
Die Umsetzung von 3,56 g 3-Fltior~8-isopropyl-10-piperazino-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin und 2,66 g 4-Fluorpbenylthioacetylchlorid in 20 ml Chloroform wird auf ähnliche Weise wie im vorangehenden Beispiel durchgeführt. Man erhält 5,2 g (100 %) rohes, öliges 3-Fluor-iO-f4-(4-f luorphenylthioacetyl)-piperazino] -B-isopropyl-10.11 -dihydrodibenao(b,f )-thiepin, das in diesem Ztistand aur Reduktion verwendet wird.
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Beispiel 27
3-JFluor-8~isopropyl-1O-piperazino-10. 11 - dihydro dibenzo-(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 26,8 g 10-(4-Äthoxycarbonylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, 16 g Kaliumhydroxid und 20 ml Äthanol wird unter Rühren bei einer Badtemperatur von 120 0G 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit etwas Wasser verdünnt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. In einer Ausbeute von 20 g (86 %) wird die Base erhalten, die aus Cyclohexan kristallisiert; F. 122 bis 124 0C. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in 95 %igem Äthanol unter Zusatz von Äther erhält man das kristalline Maleinat, das aus einem Gemisch von 95 /'oigem Äthanol und Äther als Hemihydrat kristallisiert; F. 162 0C. Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das sxif einem anderen Weg nach Beispiel 4 erhältlich ist.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 10-(4-Äthoxycarbonylpiperazino)~3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)~ thiepin stellt eine neue Substanz dar, die auf folgende Weise durch Umsetzung von J-Flu-C-r-IO-chlor-S-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (vgl Beispiel 1) mit 1- -(Äthoxycarbonyl)-piperazin hergestellt wird:
Ein Gemisch von 20 g 3-Fruor-10-chlor-8-isopropyl--10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, 21 g i-(Äthoxycarbonyl)-piperazin und 30 tnl Chlorofonn wird 5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Chloroform verdünnt; die
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_ 74- -
Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem filtrieren unter vermindertem Druck eingedampft. Der in einer Ausbeute von 27 g (96 %) erhaltene Rückstand ist rohes, amorphes 10-(4~ -Äthoxycarbonylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydro dibenzo (b,f )-thiepin, das in diesem Zustand, dh ohne weitere Reinigung, zur Hydrolyse verwendet wird.
Beispiel 28
1ü-(4-[2-(1.3-Dioxo.lan-2-yl)-äthyl]-piperazino)-5-fluor-8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Ein Gemisch von 3*5 S 3~£Alu.or-8-isopropyl-10-piperazino-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin (vgl die Beispiele 4- und 27), 2,1 g 2-(2-Chloräthyl)-1.3-dioxolan (R. Ratouis u. J. R. Boissier, Bull. Soc. Chim. France 1966, 2963), 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 200 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Mit Benzol werden 2,6 g der gewünschten homogenen Base eluiert. Die Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol ergibt das Dimaleinat, das aus Äthanol kristallisiert und in reinem Zustand bei 127 "bis 129 °C schmilzt. Die Stibstanz ist mit dem Produkt identisch, das auf einem anderen Weg nach Beispiel 13 erhältlich ist.
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Beispiel 29
10-[~4-(2-Aceto:xyäthyl)-piper azino] -g-fluor-e-isopropyl-10.11 -dihydrodibenzo (b, f)-thiepin
Eine Lösung von 1,0 g 3-Fluor-10- 4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino -8-isopropyl-i 0.11 -dihydrodibenzo(b, f ) -thiepin (vgl Beispiel 2) in 5 ml Chloroform wird mit 0,5 g Acetanhydrid versetzt; das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Dann wird mit 20 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser und dann mit eiskalter Natriumhydroxidlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet; das Chloroform wird unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl .(1,1 g, 100 %) wird in 3>"5 ml Aceton gelöst; die warme Lösung wird mit 0,6 g Maleinsäure neutralisiert. Beim Abkühlen kristallisieren 1,3 S (77 %) des Dimaleinats, das nach einer weiteren Kristallisation aus Aceton bei 153 his 155?5 °C schmilzt und mit dem Produkt identisch ist, das auf einem anderen Weg nach Beispiel 14 erhältlich ist.
Beispiel 30
10-C4-(2^Decanoyloxyäthyl)-piperazinoi] ^-fluor-S-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
Aus einem Gemisch von 4,0 g 3-51IuOr-IO-[Zl--(2-hydroxyäthyl)· piperazino] -8-isopropyl-IO.11-dihydrodibenzο(b,f)-thiepin (vgl Beispiel 2), 5,5 g Decansäure und 40 ml Xylol wird 7 h lang das Xylol langsam abdestilliert, das kontinuierlich durch reines Xylol ersetzt wird, so daß das Volumen des Gemische ungefähr konstant bleibt. Das Gemisch wird
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dann mit 50 ml Benzol verdünnt, mit eiskalter 5 %iger Natriuinhydroxidlösung gewaschen; nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand (5)3 Sj 96 °/°) ^-s^ der rohe, ölige Ester, der durch Neutralisation mit Maleinsäure in Aceton das Dilnaleinat liefert, das aus Aceton kristallisiert und in reinem Zustand bei 112 bis 113 °C schmilzt. Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das auf andere Weise nach Beispiel 15 erhältlich ist.
Beispiel 31
äthyll -piperazino )-10.11 -dihydrodibenzo (b., f )-thiepin
Eine Lösung von 5»7 S 3-Fluor-10-£4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino] -8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin in 20 ml Chloroform wird mit 5?2 g 3«4-«5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt; nach dem Auflösen wird das Gemisch bei Raumtemperatur über Facht stehengelassen. Dann wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser zersetzt und die Chloroformlösung mit eiskalter 5 %iger Uatriumhydroxidlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Chloroform verdampft. Das zurückbleibende Öl (8,4 g, 100 °/o) ist der rohe Ester, der durch Neutralisation mit Oxalsäure in Äthanol das Oxalat ergibt, das aus wässerigem Äthanol kristallisiert; F. 188 bis 192 0C (unter Zersetzung). Die Substanz ist mit dem nach einem anderen 7erfahren erhaltenen Produkt von Beispiel 16 identisch.
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Beispiel 52
.3-Fluor-8-htyäroxy--'10- ( 4-methylpiperazino ) -10.11 -dihydro -dibenzo ("b, f) -thiepin
Eine Lösung von 4-,Og 3-3?luor-8-methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin in 40 ml reinem Chloroform wird bei 15 0C unter Rühren innerhalb von 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 8,42 g Bortribromid in 20 ml Chloroform versetzt; das Gemisch wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Chloroform, unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in 120 ml Äthanol und 45 ml Wasser gelöst und die Lösung 5 h am Rückfluß gekocht. Nach Stehenlassen über Nacht wird die ausgeschiedene Substanz abgesaugt, mit wässerigem Äthanol gewaschen, in 100 ml 5 %iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und die freigesetzte Base durch Chloroformextraktion isoliert. Nach dem Trocknen des Extrakts über Natriumsulfat wird das Chloroform verdampft. Der Rückstand kristallisiert nach Vermischen mit Petroläther; es werden 2,44 g (64 %) der rohen phenolischen Base erhalten; F. 221 bis 224 0C. Umkristallisieren aus Äthanol liefert die reine Substanz; F. 234 bis 234,5 0C. Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol liefert das Maleinat, das aus Äthanol kristallisiert; P. 175 0C
Die Ausgangssubstanz 3-Fluor-8-methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin ist eine neue Verbindung, die auf ähnliche Weise wie die entsprechende Verbindung von Beispiel 8 aus 4-]?luor-2-jodphenylessigsäure (vgl Beispiel 17) und dem bekannten 4-Methoxy-
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thiophenol über folgende Zwischenprodukte hergestellt wird:
3-Fluor-8-methoxydibenzo(b,f)-thiepin-10(11H)-on; F. bis 130 0O (Äthanol);
3-Fluor-8-methoxy-10.11-dihydrodibenzο(b,f)-thiepin-10-ol; F. 118 0O (Äthanol);
J-Fluor-1O-chlor-8-methoxy-i0.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin; F. 129 0G (Cyclohexan).
Das 3-Fluor-8-methoxy-10-(4--niethylpiperazino)-10.11 -dihydrodibenzo (b,f)-thiepin· kristallisiert als Base und schmilzt bei 81 0C (Petroläther). Neutralisation mit Maleinsäure liefert das Maleinat, das aus Äthanol kristallisiert; F. 172 0C.
Beispiel 33
l-hydroxyäthyl)-piperazinoJ -10.
dihydrodibenzο(b,f)-thiepin
Eine Lösung von 2,6 g 3-Flu.or-10-[4--(2-hydroxyäthyl)-piperazino] -8-nitro-10.11-dihydrodibenzο(b,f)-thiepin (vgl Beispiel 20) in 25 ml Äthanol wird mit 0,4 g Aktivkohle, 2,5 ml 100 %igem Hydrazinhydrat und 0,1 g Eisen(III)-chlorid in 5 ml Äthanol versetzt; das Gemisch wird 6 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Verdampfen des Äthanols im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure in eine Lösung des Hydrochlorids übergeführt. Durch Alkalischmachen mit 20 %iger Natriumhydroxidlösung wird daraus die Base freigesetzt und durch Äther-Extraktion isoliert. Nach
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Trocknen des Extrakts über Kaliumcarbonat wird der Äther verdampft; der Rückstand wir,d in einem Gemisch von 95 %igem Äthanol und Äther durch Einwirkung von Methansulf onsäure in das kristalline Salz überführt, das die Zusammensetzung eines Trimethansulfonat-dihydrats aufweist; Y. 184· bis 186 0C
Die Erfindung betrifft zusammengefaßt 3-piperazino-8-substituierte 10.11-Dihydrodibenzo(b,f)-thiepine und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie ihre Herstellung. Die Verbindungen besitzen therapeutisch anwendbare psychotrope Wirksamkeit und verhältnismäßig geringe Toxizitat. Sie sind Neuroleptika mit hoher kataleptiseher, Antiapomorphin- und zentral dämpfender Wirkung, wobei einige der Verbindungen nach oraler oder parenteraler Verabreichung eine deutliche Wirkungsverlängerung zeigen. Die "Verbindungen sind daher vorteilhaft als bzw. für Arzneimittel geeignet.
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Claims (1)

  1. BEETZ-LAMPRECHT-BEETZ Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 Telefon (089) 227201 - 227244 - 295910 Telex 6 22 048 - Telegramm Allpatent München
    855703
    Dipl.-liiQ. R. BEETZ sen Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R BEETZ jr.
    Rechtsanwalt Dipl.-Phys Dr. jur. U. HEIDRICH Dr.-Ing. W TIMPE Dipl Ing J. SIEGFRIED
    Priv.-D(v. Dipl.-Chem. Dr rer. nat. W. SCHMITT FUMiAN
    22. De:;. 19715
    Ansprüche
    Λ
    1.; 3-Fluor-IO-piperazino-O-substituierte 10.11-Dihydro- } dibenzo(b,f)-thiepiiL der allgemeinen Formel I
    (D,
    in der bedeuten:
    E eine Cg- oder 0,-Alkylgiaippe, d. h. Äthyl. n-Propyl oder Isopropyl,
    Hydro3cy, Äthoxy, Ätliylthio, Nitro, Amino, Cyano oder Aminocarbonyl oder eine C1- bis C^-Acylgruppe,
    -(S
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    dh Formyl, Acetyl oder Propionyl, und
    E Wasserstoff,
    eine C1- bis C,-Alkylgruppe, dh Methyl,
    Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl,
    eine Cp- oder C^-Hydroxyalkylgruppe, .dh
    2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxy
    propyl,
    Acyloxyalkyl mit insgesamt 4- bis 20 C-Atomen,
    wobei die Acylgruppe von einer aliphatischen
    oder aromatischen Säure abgeleitet ist,
    ein cyclisches Acetal der Formel
    -CH0CH.
    mit R=H oder Methyl
    und
    η gleich 1 oder 2,
    oder einen p-fluorphenylaliphatischen. liest der Jj1O rm el
    in der ta = 1, 2 oder
    und
    X eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder
    Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder eine
    zweiwertige p-Fluorphenylmethylengruppe der
    Formel
    909826/09
    ist,
    sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen, insbesondere mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.
    2. 8-1 thy1-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, vorzugsweise in Form des Maleinats.
    3. 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-'l0.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, vorzugsweise in Form des Maleinats.
    -IO-[^-(2-hydroxyäthyl)-piperazino] -8-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, vorzugsweise in Form des Dimaleinats.
    5· 10-[4-(2-DecanoylO2q5räthyl)-piperazino] ^-fluor-e-isopropyl-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin.
    6. 3-Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, vorzugsweise in Form des Maleinats.
    7. 8-Äthylthio-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin, vorzugsweise in Form des Maleinats.
    8. 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-i0.11-dihydrodi-
    909828/093®
    benzo(b,f)-thiepin, vorzugsweise in Form des Maleinats.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1»
    dadurch gekennzeichnet,
    daß Chlorderivate der Formel II
    mit Il wie in Formel I von Anspruch 1 mit Ausnahme von Hydroxy und Amino
    der Substitutionsreaktion mit Piperazinderivaten der Formel III
    He V cm)
    mit R wie in Formel I von Anspruch 1
    iiii'uerworfen wird.
    'IO. Verfaliren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Enamine der Formel IV
    9Q9S26/0938
    (IV)
    mit R wie in Formel I von Anspinich 1
    mit Ausnahme von Niti^o und Acyl gruppen ο
    und R wie in Formel I von Anspruch 1
    reduziert werden, vorzugsweise mit Zink in Essigsäure.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dex* Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Amid der Formel V
    in der R dasselbe wie in Formel I von Anspruch mit Ausnahme von Nitro, Cyano, Aminocarbonyl und Acylgruppen
    und K^ einen um GHo kürzeren Rest als R in Formel I mit Ausnahme von reduzierbaren Gruppen, .3η Acyloxyalkyl und p-Fluorbenzoylalkyl, bedeuten,
    909826/0933
    mit komplexen Metallhydriden reduziert werden.
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Amide der Formel VI
    ^S« (VI)
    N Ii
    mit R wie in Formel I mit A.usnahme von leicht
    hydrolysierbaren Gruppen, dh Cyano und Amiriocarbonyl,
    und R^ = niederes Alkoxyl, voi'zugsweise Äthoxy,
    alkalisch hydrolysiert werden, vorzugsweise mit äthanolischer Kaliumhydroxidlösung hoher Konzentration.
    13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sekundäre Amine der Formel VII
    909 826/0938
    mit R wie in Formel I
    mit Ausnahme von leicht alkylierbaren Gruppen wie zB Amino und Hydroxy
    mit x*eaktionsfähigen Estern von Alkoholen der !Formel VIII
    E2-OH (VIII)
    ρ
    mit R wie in Formel I
    mit Ausnahme von Wasserstoff alkyliert werden.
    14-, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Aminoalkohole der Formel IX
    (IX).
    in der R dasselbe wie in Formel I
    mit Ausnahme von leicht acylierbaren Gruppen, dh Amino und Hydros, und A einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 C-Atomen bedeuten,
    909826/0938
    mit Carbonsäuren der Formel X
    R5-COOH (X),
    in der Ir Wasserstoff oder eine alipiiatische oder aromatische Kohlenwassei'stoffgruppe mit 1 bis 17 C-Atoinen bedeutet,
    oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, vorzugsweise Estern, Halogeniden oder Anhydriden, verestert werden.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Äther der Formel XI
    (Xi),
    m der R niederes Alkyl oder Benzyl
    2
    und R dasselbe wie in Formel I mit Ausnahme
    bei Entalkylationsreaktionen abspaltbarer Gruppen bedeuten,
    alkyliert werden, vorzugsweise unter Einwirkung von Bortribromid.
    16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
    909826/0938
    I nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß NitxOverbindungen der Formel XIl·
    ρ
    mit R wie in Formel I
    reduziert werden.
    17- Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an J-fluor-IO-piperazino-e-substituierten 10.11- -Dihydrodibenzo(b,f)-thiepinen der Formel I nach Anspruch 1 oder deren Säureadditionssalzen als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
    909826/0938
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