CS196893B1 - 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines - Google Patents
3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines Download PDFInfo
- Publication number
- CS196893B1 CS196893B1 CS778728A CS872877A CS196893B1 CS 196893 B1 CS196893 B1 CS 196893B1 CS 778728 A CS778728 A CS 778728A CS 872877 A CS872877 A CS 872877A CS 196893 B1 CS196893 B1 CS 196893B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- fluoro
- dihydrodibenzo
- isopropyl
- mixture
- ethanol
- Prior art date
Links
- -1 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines Chemical class 0.000 title claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000002585 base Substances 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 22
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 17
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 14
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 14
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 11
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 11
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- KUORKOPHMADFKV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1I KUORKOPHMADFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZGYAMQMAVTAKP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-iodo-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1I RZGYAMQMAVTAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XRYLGRGAWQSVQW-UHFFFAOYSA-N clorotepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1 XRYLGRGAWQSVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011192 clorotepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSKLIWSZVNGFO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(I)=C1 BPSKLIWSZVNGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQAMPOYHLICPF-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCNCC1 YEQAMPOYHLICPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSGXOXCPKTZTK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1Br MJSGXOXCPKTZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKARYCZNSIRPKO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-iodophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C(I)=C1 YKARYCZNSIRPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFOTQFKZXKMFD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O LAFOTQFKZXKMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQEROVXUKINLPI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=C(F)C=C1 HQEROVXUKINLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDANBIRVRPTVFC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-ethylphenyl)sulfanyl-4-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1SC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O FDANBIRVRPTVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQJERAXQGSWGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-ethylsulfanylphenyl)sulfanyl-4-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1SC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O AZQJERAXQGSWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKYXLZLAJVNTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O FRKYXLZLAJVNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLEPNWSDXKHOLM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-fluoro-2-(4-nitrophenyl)sulfanylphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OLEPNWSDXKHOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCBKHXVPJAIEI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-fluoro-2-(4-propan-2-ylphenyl)sulfanylphenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1SC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O UCCBKHXVPJAIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVOIRAGJFDQOB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-9-fluoro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-5-ol Chemical compound C1C(O)C2=CC(CC)=CC=C2SC2=CC(F)=CC=C21 QGVOIRAGJFDQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=C(S)C=C1 WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDUDRFJNCIWAG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S)C=C1 APDUDRFJNCIWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYOCELKCDKZCA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,4-dimethylthiophen-3-one Chemical compound CC1SC(O)=C(C)C1=O FAYOCELKCDKZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGABNUOZRLOFX-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-nitro-6h-benzo[b][1]benzothiepin-5-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2SC2=CC(F)=CC=C21 WCGABNUOZRLOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- IUNNCDSJWDQYPW-DJWKRKHSSA-N [(z)-ethylideneamino]urea Chemical compound C\C=N/NC(N)=O IUNNCDSJWDQYPW-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- DBMBIBSNWGXLHE-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DBMBIBSNWGXLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical compound [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N carbonyl diiodide Chemical compound IC(I)=O RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ZKEZTYDAGWLIMJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;piperazine Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CNCCN1 ZKEZTYDAGWLIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXFLHYYXOQKRBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CCCl)CC1 QXFLHYYXOQKRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFSXFDUBQJLIOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 MFSXFDUBQJLIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N hypoiodous acid Chemical compound IO GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- UCZIPIUJGGENPL-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ol Chemical compound OC1CNCCN1 UCZIPIUJGGENPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká 3-fluor-10-piperazino-8substituovaných 10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepinů obecného vzorce I,
ve kterém R1 značí alkyl s 2 až 3 atomy uhlíku, tj. ethyl, n-propyl a isopropyl, dále hydroxyl, ethoxyl, ethylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyan, aminokarbonyl nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. formyl, acetyl a propionyl, a R2 značí atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, hydroxyalkyl s 2 až 3 atomy uhlíku, tj. 2-hydroxyethyl, 2hydroxypropyl a 3-hydroxypropyl, acyloxyalkyl s celkovým počtem 4 až 20 atomů uhlíku, ve kterém alkyl má 2 až 3 atomy uhlíku a acyl je zbytek alifatické nebo aromatické kyseliny s 2 až 17 atomy uhlíku, dále cyklický acetalový zbytek vzorce
kde R značí atom vodíku nebo methyl a n je 1 nebo 2, a konečně p-fluorfenylalifatícký zbytek vzorce
kde m značí 1,2 nebo 3 а X je přímá vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina CO nebo dvojmocná skupina
dále jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu se vyznačují terapeuticky použitelnou psychotropní aktivitou při přijatelné toxicitě. Jsou to neuroleptika s vysokým stupněm kataleptické, antiapomorfinové i centrálně tlumivé účinnosti, které významně předstihují svými efekty chlorpromazin i oktoklothepin (tj. 8-chlor10-/4-methylpiperazmo/-10,ll-dihydrodibenzo/b, f/thiepin), uváděné jako standardy pro srovnání. Důležitou vlastností některých látek podle vynálezu je prodloužené trvání doby jejich účinků; projevuje se to jednak po. orálním podání, jednak po podání parenterálním. V prvním případě jde o zjev, kdy účinky v některých testech přetrvávají 48 hodin i déle, zatímco účinky jmenovaných standardů doznívají do 24 hodin po podání. Druhý případ se týká silně lipoíilních esterů, zahrnutých v obecném vzorci I, které se aplikují intramuskulárně ve formě roztoků v rostlinných olejích, vytvářejí ve svalu depot, které se jen zvolna resorbuje, a účinek je potom patrný ještě za několik týdnů po jednorázové aplikaci. Protože v těchto případech již aminoalkoholy, které tvoří účinnou součást molekul těchto esterů, jsou samy o sobě prolongované účinné, představuje jejich depotisace intramuskulární aplikací lipofilních esterů další stupeň umocnění prolongace účinků a výsledkem jsou látky mimořádně dlouhodobě působící. Všechny tyto látky jsou použitelné jako vysoce účinná antipsychotika při léčbě schizofrenních psychos. Pro akutní potřebu účinku je lze aplikovat orálně nebo parenterálně (subkutánně, intramuskulárně nebo i intravenosně] v dávkách nepřesahujících 10 mg při jediném podání denně. Orální aplikace probíhá ve formě buď tablet, nebo kapek vodných roztoků rozpustných solí podle vynálezu. Rovněž pro parenterální použití se aplikují vodné roztoky rozpustných solí. Při udržovací léčbě, kdy je žádoucí delší prolongace účinků, lze látky aplikovat intramuskulárně ve formě roztoků bází v rostlinných nebo synthetických olejích. V těchto případech přetrvává léčebný efekt jediné dávky 10—25 mg substance dobu jednoho až několika týdnů.
Jako doklad farmakologických účinků látek podle vynálezu jsou konkrétně popsány vlastnosti několika typických látek. K tomu účelu jsou nejdříve popsány farmakologické metody, kterých bylo při testování těchto látek používáno.
Akutní toxicita byla stanovena u myší, samic, ve skupinách . po 10. Uhynutí bylo sledováno do 7 . dnů po orálním podání. Výsledky jsou uvedeny jako obvyklé střední smrtelné dávky LD50 v mg/kg.
Pro hodnocení psychotropní účinnosti byly použity tyto testy:
(1) Katalepsie byla sledována u krys, samic, metodou podle Boissiera a Simona (Thérapie 18, 1257, 1963). Za kataleptické bylo považováno zvíře, které setrvalo po dobu 5 sekund v poloze se zkříženými packami. Látky byly podávány orálně skupinám po 10 zvířatech a katalepsie hodnocena za lha dále v půlhodinových intervalech po dobu 5 hodin. Z optimálních hodnot získaných v . průběhu pokusu byly vypočítány střední účinné dávky ED50. Kataleptický účinek byl dále sledován každých 24 hodin až do jeho úplného doznění.
(2) Antiapomorfinový účinek byl sledován u krys, samců, v testu podle Janssena a spolupracovníků (Arzneim.-Forsch. 10, 1003, 1960; 17, 841, 1967). Jednotlivé dávky byly podávány orálně desetičlenným skupinám krys. Za 4 h a opakovaně za 24 h byl nitrožilně injikován apomorfin v dávce 1,25 mg/kg a bylo sledováno žvýkání . a . agitace u krys isolovaně umístěných. Byl zjišťován útlum apomorfinového žvýkání a agitace v % (kontrola = 100%) v obou sledovaných časových intervalech.
(3) Antiapomorfinový účinek byl dále sledován u psů míšenců (hmotnost 5—12 kg), u nichž bylo vyvoláváno zvracení podkožním podáním apomorfinhydrochloridu v dávce 0,31 mg/kg, v objemu 0,1 ml/kg. Za 4 dny po zjištění reaktivity psů na apomorfin (kontrolní odpověď na apomorfin byla spolehlivě vybavitelná vždy u všech zvířat) byla orálně podána zkoušená látka. Statisticky byl hodnocen průměr frekvence zvracení a procento zvířat s úplnou protekcí proti emesi. Toto hodnocení bylo prováděno za 24, 48 a 96 hodin po podání . látky, přičemž byla vždy znovu podána uvedená dávka apomorfinhydrochloridu.
(4) Analogicky byl hodnocen u psů antiapomorfinový účinek látek podávaných intramuskulárně ve formě olejových roztoků. Bylo použito metodiky podle Janssena a Niemegeerse (Arzneim.-Forsch. 9, 765, 1959). V těchto případech bylo hodnocení prováděno vždy v týdenních intervalech.
(5) Rušivý vliv na ' motorickou koordinaci jako kritérium centrálně tlumivého působení byl sledován u myší v testu rotující tyčky obecně známým způsobem (viz např. J. Metyšová a spol., Arzneim.-Forsch. 13, 1039, 1963). Schopnost myší, samic, udržet se po dobu 1 minuty na horizontálně se otáčející tyčce byla hodnocena u desetičlenných skupin. Intervaly mezi orálním podáním látky a sledováním koordinace byly 15, 30, 45, 60, 90 a 120 minut a dále za 24, 48, popř. 72 hodin. Byly stanoveny střední účinné dávky (EDso) v době optimálního účinku zkoušených látek.
(6) Inhibiční účinek na lokomotorickou aktivitu myší — rovněž jako kritérium centrálně tlumivého působení — byl zjišťován paprskovou metodou podle Dewse (Brit. J. Pharmacol. 8, 46, 1953). Myši byly umístěny ve skupinách po třech a na každou dávku bylo použito 5 skupin. Látky byly podávány orálně a ovlivnění lokomotorické aktivity sledováno za 1 h a opakovaně každých 24 hodin až do odeznění účinků. Byla určována dávka snižující průměrnou kontrolní hodnotu o 50 % (Dso) a útlum lokomotorické aktivity v % (kontrola = 100 %).
Aby bylo umožněno srovnání, jsou uvedeny nejdříve výsledky dosažené se standardy:
Chlorpromazin: toxicita, LD50=198 mg/kg; katalepsie, EDSo=16,O mg/kg; antiapomorfinový účinek u krys — dávka 69 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání na 50 % proti kontrole; motorická koordinace, ED50=8,2 mg/kg; lokomotorická aktivita, D50=4,8 mg/kg.
Oktoklothepin: toxicita, LD50=78 mg/kg; katalepsie, ED50=4,3 mg/kg; antiapomorfinový účinek u krys — dávka 10,8 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání na 50 % proti kontrole; motorická koordinace, ED50=2,2 mg/kg; lokomotorická aktivita, D50=l,l mg/kg.
Účinky těchto dvou srovnávacích látek nevykazují prolongaci, tj. ve všech uvedených testech prakticky doznívají do 24 hodin.
Nyní několik typických látek podle vynálezu:
8-Ethyl-3-fluor-10-( 4-methylpiperazinoΙΙΟ,ll-dihydrodibenzo-(b, fjthiepin (testován jako maleinát, látka 12330] : toxicita, LD50= = 50 mg/kg; katalepsie, ED5o = O,88 mg/kg; antiapomorfinový účinek u krys — dávka
2,5 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání i agitaci na 16 % proti kontrole; motorická koordinace, ED50=0,36 mg/kg, za 24 hodin trvá ataxie ještě u 70 °/o zvířat; lokomotorická aktivita, DS0=0,17 mg/kg.
3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b, fjthiepin (testován jako maleinát, látka 10661): toxicita, LD5o=57 mg/kg; katalepsie, ED5o=2,O mg/kg, v tomto testu byla látka podávána v dávkovém intervalu 0,5—5,0 mg/kg — v případě vyšších dávek přetrvávala katalepsie po 24 hodinách ještě u 40 % zvířat. Antiapomorfinový účinek u krys — dávka 5,0 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání i agitaci na 11 °/o proti kontrole; za 24 h je žvýkání stále ještě sníženo na 90 %, zatím co agitace již není ovlivněna. Motorická koordinace, ED50=0,7 mg/kg (maximum účinku za 2 h po podání); v tomto testu byla látka podávána v dávkovém intervalu 0,25—2,5 mg/kg — v případě vyšších dávek přetrvává ataxie 24 h po podání u 60 % zvířat, za 36 h ještě u 20 % zvířat. Lokomotorická aktivita, D5o=O,41 mg/kg; dávka 1 mg/kg udržuje sníženou lokomotorickou aktivitu po 12 h na 24 %, po 24 h na 36 %, po 48 h na 70 % proti kontrole.
3-Fluor-10-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ /-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin (testován jako hemihydrát bishydrogenmaleinátu, látka 10662): Toxicita, LD50= = 230 mg/kg. Katalepsie, EDSo=2,O mg/kg, v tomto testu byla látka podávána v dávkovém intervalu 0,5-5,0 mg/kg — v případě vyšších dávek přetrvávala katalepsie po 24 IlOíliníiGll u 60 % zvířat. Antiapomor- finový účinek u krys — dávka 5,0 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání na 16 % a agitaci na 15% proti kontrole; za 24 h je žvýkání stále ještě sníženo n'a 80 % a agitace na 81 %. Antiapomorfinový účinek u psů — orální dávka 1 mg/kg velmi účinně tlumí apomorfinové zvracení u psů v intervalu za 24 h po podání; za 48 h je útlum frekvence emese ještě statisticky významný, do 5. dne po podání antiapomorfinový účinek odeznívá; procento zvířat s úplnou blokádou apomorfinového zvracení je statisticky významné v intervalu 24 h po podání. Motorická koordinace ED50=l,3 mg/kg (maximální účinek za 2 h po podání); v tomto testu byla látka podávána v dávkovém intervalu 1,0—10,0 mg/kg, v případě vyšších dávek přetrvává ataxie 24 hodin po podání u 50 % zvířat. Lokomotorická aktivita, D5o=O,97 mg/kg; dávka 1,0 mg/kg udržuje sníženou lokomotorickou aktivitu po 12 h na 55%, po 24 h dojde к dalšímu snížení na 33 % a po 48 h je snížení na 72 % proti kontrole; dávka 2,0 mg/kg udržuje sníženou lokomotorickou aktivitu po 12 h na 9 %, po h na 20 %, po 48 h na 54 % proti kontrole; dávka 4,0 mg/kg udržuje sníženou lokomotorickou aktivitu po 24 h na 10 %, po 48 h na 28 % proti kontrole.
10-/4- (2-Dekanoyloxyethyl) piperazinO/-3-f luor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, fjthiepin (testován ve formě roztoku v Miglyolu v koncentraci 25 mg substance v 1 ml roztoku, látka 13707): Antiapomorfinový účinek u krys — intramuskulární dávka mg/kg tlumí signifikantně apomorfinové žvýkání i agitaci do sedmého dne po podání; devátý den je ještě patrný signifikantní útlum agitace a až třináctý den účinek odeznívá. Antiapomorfinový účinek u psů — intramuskulární podání dávky 5 mg/kg vyvolává blokádu apomorfinové emese, která u většiny zvířat ve skupině přetrvává dobu 4 týdnů; u 20 % zvířat byla blokáda zjištěna po 6 týdnech po aplikaci.
8-Ethoxy-3-f luor-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo-(b, fjthiepin (testován ve formě maleinátu, látka 12354): LD50=91 mg/kg (toxicita). Katalepsie, ED5o=2,O mg/kg. Antiapomorfinový účinek u krys — dávka 5 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání na 72 %, agitaci na 75 % proti kontrole. Motorická koordinace, ED50=0,36 mg/kg; Ρθ vyšších dávkách přetrvává ataxie po 24 h ještě u 30 % zvířat. Lokomotorická aktivita, D50=0,29 mg/kg; po podání vyšších dávek (0,8 a 1,6 mg/kg) přetrvává signifikantní účinek 24 h po podání.
3-Fluor-8-hydroxy-10- (4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin (testován ve formě maleinátu, látka 12394): Katalepsie, ED50=5,4 mg/kg; po podání vyšších dávek přetrvává katalepsie dobu 24 h po po-
190893
-Ί dání u 20 % zvířat. Motorická koordinace, ED5o=O,72 mg/kg.
8- (Ethylthio) -3-f luor-10- (4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin (testován jako maleinát, látka 12329): Toxicita, . LD5o=67 mg/kg.
......Kátalepsie, ED50=5,4 mg/kg; po podání vyšších dávek přetrvává katalepsie po 24 h u 40 % zvířat. Antiapomorfinový účinek u krys dávka 10 mg/kg snižuje apomorfínové žvýkání na 11 %, agitaci na 19 % proti kontrole. Motorická koordinace, ED50= = 0,68 mg/kg; po vyšších dávkách přetrvává ataxie po. 24 h u 70 % zvířat. Lokomotorická aktivita, D5()=0,52 mg/kg; po podání vyšších dávek (0,8 a 1,6 mg/kg) přetrvává signifikantní inhibice motorické aktivity 24 hodin.
8-Acetyl-3-f luor-10-/4-(2-hydroxyethyl) piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo (b, f Jthiepin (testován jako bishydrogenmaleinát, látka 12468): Katalepsie, ED50=l,45 mg/kg. Motorická koordinace, ED50=0,4 mg/kg; po vyšších dávkách · přetrvává ataxie u 30 % zvířat i po 24 hodinách.
Celá řada látek podle vynálezu vykazuje pozoruhodné antimlkrobiální účinky v tes.tech in vitro. Zvláště typická je inhibiční účinnost Vůči Mycobacteriu tuberculosis H37Rv (uvedena čísla látek a jejich minimální inhibiční koncentrace v ng/ml): 12330, 1,5; 12354, 6,2; 12329, 3,12; 12468, 25. Z hlediska antimíkrobiální aktivity je zvláště zajímavá látka 12470, tj. 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b, f) thiepin (testována jako hemihydrát maleinátu). Jsou uvedeny jednotlivé mikroorganismy a příslušné minimální inhibiční koncentrace ng/ml: Streptococcus haemolyticus 6,25, Streptococcus faecalis 6,25, Staphylococcus pyogenes aureus 6,25, Escherichia coli 6,25, Próteus vulgaris 25, Mycobacterium tuberculosis 6,25, Saccharomyces pasterianus 12,5, Trlchophyton mentagrophytes 12,5, Candlda albicans 50. Je patrné, že látka 12470 má široké spektrum antimikrobiálního účinku.
Jak již bylo uvedeno, do předmětu tohoto vynálezu náleží též farmaceuticky nezávadné soli látek vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro orální použití nejsou na závadu soli, u nichž rozpustnost ve vodě je relativně nízká; v tomto směru jsou zvláště výhodné maleináty. Pro přípravu vodných roztoků pro parenterální podání jsou výhodnější methansulfonáty, které jsou dobře rozpustné ve vodě. V případě, že jsou soli velmi málo rozpustné ve vodě, lze orálně aplikovat též volné báze. Volné báze jsou pak vhodné к intramuskulární aplikaci ve formě olejových roztoků.
Při synthese látek podle vynálezu se uplatňují hlavně tyto metody:
(a) Nejobecnějším způsobem přípravy lá tek vzorce I je substituční reakce chlorderivátů obecného vzorce II,
ve kterém R1 značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou volné hydroxyskupiny a aminoskupiny, s piperazinovými deriváty vzorce ΠΙ,
III ve kterém R2 značí totéž jako ve vzorci I. Tuto substituční reakci lze provést různým způsobem. Velmi výhodná je varianta spočívající v reakci chloridů II s nejméně 100 % přebytkem piperazinů III ve vroucím chloroformu; piperazin III přitom slouží též jako koridensační činidlo. Lze pracovat též bez rozpouštědla a reakci provést zahříváním směsi chloridu II s nejméně 100 % přebytkem piperazinů III na 80—120 °C. Substituční reakce lze provést též za použití ekvimolekulárních množství chloridů II a piperazinů III; v takovém případě je však výhodné použít vhodné kondensační činidlo, např. triethylamin, pyridin nebo alkalické uhličitany. Reakci lze pak provést např. v benzenu, dimethylformamidu atd. Výchozí chloridy II jsou vesměs látky nové, v literatuře dosud nepopsané. Způsoby jejich přípravy jsou popisovány v příkladech provedení. Rovněž některé z piperazinových derivátů III zatím nebyly v literatuře popsány a jejich příprava je rovněž uvedena v příkladech provedení.
(b) Látky obecného vzorce I lze dále připravit redukcí příslušných 10 (11)-nenasycených látek, tj. enaminů obecného vzorce IV,
ve kterém R1 značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno redukovatelných skupin, tj. zejména nitroskupiny a acylu, a R2 značí opět totéž s výjimkou relativně snadno redukovatelného p-fluor-benzoylalkylu. К redukci enaminů IV na dihydrosloučeriiný I lze použít různých metod, např. zinku v kyselině octové, diboranu vyvinutého „in šitu“ reakcí borohydrldu sodného s kyselinou octovou v tetrahydrofuranu atd. Výchozí enamlny IV jsou látky nové, v literatuře zatím' nepopsané. Možnost jejich přípravy je ilustrována v jednom z příkladů provedení.
(c) Některé ze sloučenin obecného vzorce I lze připravit redukcí příslušných amidů obecného vzorce V,
ve kterém R1 značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou redukovatelných skupin, tj. nitroskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylu a acylu, a R3 je zbytek o CH2 kratší, než R2 ve vzorci I, ovšem opět s výjimkou redukovatelných skupin, tj. acyloxyalkylu a p-fluor-benzoylalkylu. Metoda je tedy použitelná pro takové látky vzorce I, u nichž skupina R2 vykazuje methylenovou skupinu, kterou je připojena к dusíkovému atomu piperazinového zbytku; současně ovšem platí omezení na skupiny neobsahující redukovatelné fragmenty. К redukci amidů V je totiž nutno použít energických redukčních činidel, s výhodou komplexních hydridů, jako hydridu líťhnohliriitého a natrium-dihy dr idobis (2methoxyethoxyjaluminátu. Pracuje se potom buď v etheru, nebo v jiných etherových rozpouštědlech (tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether), nebo v aromatických uhlovodících (benzen, toulen, xylen). V případě, že se jako výchozí látka použije amidu V s R3=OC2H5, resultuje redukcí hydridovými činidly přímo příslušný methylderivát, tj. látka R2=CH3. Výchozí amidy vzorce V jsou vesměs látky nové, v literatuře dosud nepopsané. Způsoby jejich přípravy jsou demonstrovány v příkladech provedení na několika případech.
(d) Další způsob přípravy látek vzorce I je omezen na případy, u nichž R2=H, tj. na sekundární aminy. Tyto lze získat obecně hydrolysou amidů vzorce V, v němž R1 značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno hydrolysovatelných skupin, tj. kyanoskupiny a aminokarbonylu. Nejvýhodnějšími výchozími amidy jsou karbamáty obecného vzorce VI,
kde R1 značí totéž jako ve vzorci I s již uveděnou VyjímKOU а R4 je nižší alkyl, s výhodou ethyl. Karbamáty vzorce VI jsou nové a možnost jejich přípravy je demonstrována v jednom z příkladů provedení. Lze je hydrolysovat jak kysele, tak alkalicky. V daném případě je vzhledem к labilitě vazby mezi skeletovým uhlíkem v poloze 10 a piperazinovým dusíkem N1 alkalická hydrolysa metodou volby. Je nutné používat dosti energických podmínek při této hydrolyše, protože použití zředěných ethanolických roztoků alkalických hydroxidu, zejména hydroxidu draselného, nevede к cíli nebo reakce postupuje příliš pomalu. Je proto nutné pracovat buď ve vysoko vroucích alkoholech typu diethylenglykolu a triethylenglykolu, nebo použít ethanolického hydroxidu draselného vysoké koncentrace (okolo 50 %); v tomto případě dosáhne reakční směs daleko vyšších teplot, než je bod varu ethanolu, a reakce proběhne rychle a téměř kvantitativně.
(e) Poměrně obecně aplikovatelnou metodou přípravy látek vzorce I je alkylace sekundárních aminů obecného vzorce VII,
kde R1 značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno alkylovatelných skupin, jako jsou volná aminoskupina a hydroxyl. Sekundární aminy VII jsou látky nové a získávají se předešlou uvedenou metodou, tj. metodou (d); jejich příprava je demonstrována v jednom z příkladů provedení. Při alkýlači sekundárních aminů VII se jako alkylačních činidel použije reaktivních esterů alkoholů obecného vzorce VIII,
R2—ОН (VIII) kde R2 značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou atomu vodíku. Jako reaktivních esterů lze použít příslušných chloridů, bromidů, jodidů, alkansulfonátů nebo arensulfonátů. Alkylační reakce se provádějí zahříváním ekvimolekulárních směsí aminů VII a reaktivních esterů alkoholů VIII v rozpouštědlech typu ethanolu, 1-butanolu, dimethylformamidu apod. za přítomnosti až 100 % přebytku bezvodného alkalického uhličitanu, s výhodou uhličitanu draselného.
(f) Estery obecného vzorce I, kde R2= = acyloxyalkyl, se připravují esterifikací amínoalkoholů obecného vzorce IX,
kde R1 značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno acylovatelných skupin, tj. aminoskupiny a hydroxylu, a A je nasycený uhlovodíkový zbytek s rovným nebo rozvětveným řetězcem o 2—3 uhlíkových atomech. Tyto aminoalkoholy jsou vesměs látky nové a jako takové jsou popsány v příkladech provedení. Jako acylačních, resp. esterifikačních činidel se použije karboxylových kyselin obecného vzorce X,
R5—GOOH (X) kde R5 je atom vodíku nebo alifatický nebo aromatický zbytek o 1—17 atomy uhlíku, nebo jejich reaktivních derivátů, tj. esterů, halogenidů nebo anhydridů. Za použití volných kyselin probíhá esterifikace nejlépe ve vroucím aromatickém uhlovodíku, s výhodou benzenu, toluenu nebo xylenu, za kyselé katalysy, dané např. přítomností malého množství kyseliny p-toluensulfonové a za kontinuálního oddestilovávání reakcí vznikající vody, která je strhována formou azeotropické směsi s příslušným aromatickým uhlovodíkem. Za použití esterů kyselin vzorce X probíhá reakce jako transesterlfikace. S výhodou se použije esterů s nejnižšími alkoholy, tj. methylalkoholem nebo ethylalkoholem, a pracuje se za alkalické katalysy, tj. za přítomnosti malého množství příslušného sodného alkoholátu. Také transesteriflkace probíhají s výhodou v aromatických uhlovodících, přičemž se kontinuálně oddestllovává reakcí vzniklý methylalkohol nebo ethylalkohol, který je strháván destilujícím uhlovodíkem. Při použití halogenidů kyselin X, s výhodou chloridů, používá se buď ekvivalentu, nebo jen malého přebytku acylačního činidla a reakce probíhají ve vroucích netečných rozpouštědlech, s výhodou v chloroformu nebo benzenu. Anhydridy nižších kyselin X se používají v přebytku a pracuje se s nimi bez rozpouštědla a při teplotách 80—150 °C. Lze použít též „in šitu“ připravených směsných anhydridů. Anhydridy vyšších kyselin X nejsou pro acylaci příliš výhodné pro svou poměrně nízkou reaktivitu.
(g) Speciální metodu je nutno použít při přípravě látek vzorce I, ve kterém R‘ = OH. V tomto případě jsou výchozími látkami ethery obecného vzorce XI,
ve kterém R6 je nižší alkyl nebo benzyl a R2 znáči totéž jako ve vzorci I, s výjimkou zbytků štěpitelných při dealkylačních reakcích. Transformace látek vzorce XI na látky I, R^OH, se provádí dealkylací. Pokud
R6= methyl nebo nižší alkyl, je nej výhodnější dealkylací provést bromidem boritým v dichlormethanu nebo chloroformu. Vzniklý primární produkt je nutné podrobit alkalické hydrolyse za účelem odstranění zbytků obsahujících bor a produkty isolovat jako látky amfoterní povahy, resp. vnitřní soli. Tato jejich povaha je dána přítomností bazických aminoskupin piperazinového zbytku a současně přítomností kyselé fenollcké skupiny. Pokud R6 je benzyl, lze debenzylaci provést reduktivně v alkalickém médiu, tj. např. sodíkem v 1-butanolu. Ve všech těchto případech nejsou к dealkylací použitelná drastická kyselá činidla, jako např. vroucí bromovodíková kyselina, kyselina solná v zalité trubici, kyselina jodovodíková, chlorid hlinitý nebo hydrochlorid pyridinu, protože při jejich použití dochází к destrukci molekul odštěpením piperazinové části od tricyklického skeletu.
(h) Rovněž speciální metodu je nutno použít pro přípravu látek vzorce I, kde RJ= = NH2. V tomto případě jsou výchozími látkami nitrolátky obecného vzorce XII,
kde R2 značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno redukovatelných skupin, tj. např. p-fluorbenzoylalkylu. Transformace nitrolátek XII na aminy I, R*=NH2, se totiž provádí redukcí, a to buď katalytickou hydrogenací (s výhodou na Raneyově niklu za mírných podmínek), nebo chemickou redukcí, tj. např. zinkem nebo železem zá přítomnosti kyselin, nebo hydrazinem za katalysy chloridem železltým, jak je to popsáno v jednom z příkladů provedení. Výchozí nitrolátky XII jsou též nové a možnost jejich preparace je rovněž popsána v příkladu provedení.
Příprava solí látek vzorce I se provádí obvyklou neutralizací bází příslušnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodných roztocích, zejména v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a etheru. Získané soli jsou ve většině případů látky dobře krystalující a vhodnější než báze к provádění farmakologických testů, resp. к výrobě lékových forem.
Další podrobnosti realisace vyplývají z, následujících příkladů provedení, které jsou ovšem jen Ilustrací možností a není jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.
P ř í к 1 a d у p r o v e d e n í:
1. 3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-methylpipera196893 zino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f)thiepin
Směs 3,9 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl1O,ll-dihydrodíbenzo(b, fjthtepinu, 8 ml chloroformu a 6,0 g 1-methylpiperazinu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 100 ml benzenu a roztok se promyje několikrát vodou. Potom se protřepe s přebytečnou . 2 % kyselinou sírovou. Vyloučený sulfát produktu se odsaje, přidá se ke kyselé vodné fázi filtrátu, suspense se alkalisuje hydroxidem amonným a báze se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu vysušením uhličitanem draselným a odpařením· se získá 4,3 g (70%) olejovité báze. Její neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát s b. t. 174—176 °C.
Potřebný výchozí 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthtepinu je látka v literatuře dosud nepopsaná. Lze ji získat např. následujícím synthetickým postupem, který vychází ze známé kyseliny
2-Orem-4lfluotfenoloctové (M. Rajšrier a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 3079, 1979):
Směs 120 ml dimethylformidu, 66 g kyseliny 2-brom-4-fluorfenyloctové, 43,5 g 4-isopropylthiofenolu (V. Valenta a spol., Collection Czech. Chem. Commun. 39, 783, 1974) a 6,0 g práškovité mědi se zahřeje na 100 °C a při této teplotě se za míchání po částech přidá 78 g bezvodého uhličitanu draselného. Směs se potom vaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem (lázeň 175—180 °C). Po částečném ochlazení se směs ’ zředí 350 ml vody, zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou solnou. Kyselina 4-fluor-2-(4-isopropylfenylthiojfenyloctová se vyloučí jako olej, který se isoluje etrakcí benzenem. Zpracováním extraktu získaný odparek se rozpustí ve směsi 50 ml cyklohexanu ' a 200 ml petroletheru. Stáním a chlazením tohoto roztoku vykrystaluje 38,2 g (45%) čisté látky, b. t. 115—118 °C.
Kyselina polyfosforečná se připraví z 30 ml 85 % kyseliny fosforečné a 45 g kysličníku fosforečného. Při 150 °C se přidá 8,5 g předešlé kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při ' uvedené teplotě. Po ochlazení se rozloží 300 ml ledové vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5 % roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří. Zvolna tuhnoucí odparek se vyčistí krystalisací z 13 ml ethanolu. Ve výtěžku 5,9 g (74%) se získá 3-fluor-8-isopropyldibenzo(b, f )thiepin--10(llH)-on, který v čistém stavu taje při 76—78 °C.
K roztoku 5,4 g předešlého ketonu v 50 ml ethanolu (připraven za přihřátí a potom ochlazen) se za míchání přidá po částech 1,0 g borohydridu sodného. Směs se pak vaří 20 minut pod zpětným chladičem a odP&H 86 Y6 YftKuu, Zbytek se zředí trochou vody a extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 5,9 g (90%) krystalického 3-fluor-10-dydroxy-8-isopгopylll1,ll-dihydrodibenzo(b, fjthtepinu, který krystaluje z cyklohexanu a má b. t. 110—112 °C.
K vroucímu roztoku 15,1 g předešlého alkoholu ve 40 ml benzenu se během 5 minut přikape roztok 7,2 ml thionylchloridu ve 10 ml benzenu. Směs se vaří ještě 1 hodinu pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se smísí s trochou petroletheru a odsaje; získá se 11,2 g (70%) .10-chlor-
3-f luor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, íjt^h^^epinu s b. t. 82—83 °C.
2. 3-Fluor-10-/4- (2-hydroxyethyl)piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, f) thiepin
Směs 11,2 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl-
10.11- dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz příkl. 1), 10,0 g l-( 2-hydroxyethyl )piperazinu a 18 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po zředění - 100 ml chloroformu se promyje vodou a chloroformový roztok se protřepe s přebytečnou 3 % kyselinou sírovou. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná se spojí s olejovitým vyloučeným sulfátem; tato směs se alkalisuje hydroxidem amonným. Vyloučená báze se extrahuje etherem. Zpracováním extraktu se získá 12,1 g (83 %) olejovité báze, která se ntutralisujt kyselinou maleinovou v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí krystalický dimaleinát, který krystaluje ze směsi 96 % ethanolu a etheru jako hemihydrát a taje při 98—101 °C.
3. 3-Fluor-10-/4- (3-hydroxypropyl) piperazino/-8^i^i^(^I^i^<^]^'^!^^:^(^,l.l-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Směs 4,0 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl-
10.11- dihydrodibtnzo(b, fjthiepinu (viz příkl. 1), 4,0 g l-(3-hydroxypropyl)piperazinu (T. Zawisza a spol., Acta Pol. Pharm. 22, 477, 1965) a 7 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a potom se zpracuje podobně jako v ' předešlém příkladu provedení. Získá se 4,4 g (76%) olejovité báze, která se převede na krystalický dimaleinát, b. t. 106—108 °C (ethanol).
4. Š-Fluor-e-isopropyl-lO-pipeťazino-lO.lldihydrodibenzo(b, f) thiepin
Směs 3,07 g 10-chlori3-fluori8iisopropyl10,llidihydrodibenzo(b, fjthtepinu (viz příkl. 1), 10 g bezvodého piperazinu a 20 ml chloroformu se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku chloroform odpaří, zbytek se rozpustí ve 100 ml benzenu a roztok se důkladně promyje několikrát vodou. Potom se protřepe se 100 ml 3M HC1. Benzenová vrstva se ' oddělí, zbylá vodná fáze s vyloučeným otejovitým hydrochloridem se zalkalisuje ' vodným amoniakem a báze sé ' isoluje - extrakcí benzenem. ' Zpracováním extraktu ' se ' ’ 'získá 2,14 g (60 %) krystalické báze s b. t. 122-- až 124 °C (cyklohexáh)'. - Neutralisací kyselinou maleinovou v 95 % ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát, který krystaluje ze směsi 95 % ethanolu a etheru jako hemihydrát, b. t. 162 °C.
5. 10- (4-Ethylpiperazino) -3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, f jthiepin
Směs 3,07 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepiriu viz příkl. 1), 5,0 g 1-ethylpiperazinu (T. S. Moore a spol., J. Chem, Soc. 1929, 39] a 8 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zpracuje podobně ako v 1. příkladu provedení. Získá se 3,08 g (80%) olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje maleinát, který po rekrystalisacl z ethanolu taje při 201—203 °C.
6. 3-Fluor-8-isopr opy 1-10- (4-isopropylpipe· razino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin
Směs 3,07 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz příkl. 1), 5,5 g 1-isopropylpiperazinu (A. B. Sen a K. Shanker, J. Prakt. Chem. 302 10, 1965) a 10 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a potom zpracuje podobně jako v předešlých případech. Získá se 3,0 g (75%) olejovité báze, která poskytuje krystalický maleinát, b. t. 196—197,5 °C (ethanol).
7. 3-Fluor-10-/4-(4-fluorbenzyl)piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, f jthiepin
Směs 2,5 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepiuu (viz příkl. 1), 3,2 g l-(4-fluorbenzyl)piperazinu a 7 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zředí chloroformem, roztok se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 150 g kysličníku hlinitého (akt. II). Eluci chloroformem se získá 3,1 g (82%) homogenní olejovité báze, která podobně jako v předešlých případech poskytuje krystalický dimaleinát, b. t. 175 °C (aceton).
Použitý l-(4-fluorbenzyl) pipérazin nebyl zatím v literatuře popsán a byl získán ze známého 4-fluorbenzylbromidu (G. A. Oláh a spol., J. Org. Chem. 22, 879, 1957) následujícím postupem:
К míchanému roztoku 34,6 g l-(ethoxykarbonyljpiperazinu v 50 ml dichlormethanu se přikape roztok 36,2 g 4-fluorbenzylbromidu v dalších 50 ml dichlormethanu. Reakce je exotermická, takže reakční směs se samovolně uvede do varu (pod zpětným chladičem). Potom se vaří ještě 1 hodinu, část dichlormethanu se oddestiluje a ke zbytku se přidá 50 ml petroletheru. Vyloučí se 51 g (77 % ) hydrobromidu l-(ethoxykarbonyl )-4-( 4-f luorbenzyl)piperazinu, b. t. 207 až 208 °C (aceton). Alkalisací vodným amoniakem se uvolní báze, která se isoluje ex trakcí benzenem a přečistí destilací, b. v. 184 °C/333,3 Pa.
Směs 61 g předešlé báze, 70 g hydroxidu draselného a 75 ml ethanolu se zahřívá za míchání pod zpětným chladičem v lázní o teplotě 120 °C. Po ochlazení se zředí 50 ml vody a extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 32 g (72 %) l-(4-fluorbenzyljpiperazinu s b. v. 108 °C/306,6 Pa. Destilát tuhne na krystalickou látku s b. t. 64 až 65 °C (petrolether).
8. 3-Fluor-10- (4-/2- (4-fluorfenyl) ethyl/piperazino) -8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzofb, f jthiepin
Směs 3,0 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz příkl. 1), 4,1 g 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu a 7 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlém případě. Chromatografií surového produktu na kysličníku hlinitém se získá 2,2 g homogenní olejovité báze, která se převede na dimaleinát, b. t. 171 až 174 °C (aceton).
Použitý 1-/2- (4-f luorf enyl) ethyl/piperazin nebyl zatím v literatuře popsán a byl získán ze známého 2-(4-f luorf enyl jethylbromidu (M. C. Suter a A. W. Weston, J. Amer. Chem. Soc. 63, 602, 1941) následujícím postupem:
Směs 80 g l-(ethoxykarbonyl)piperazinu a 41 g 2-(4-fluorf enyl jethylbromidu se ponechá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahřívá 1 h na 100 °C. Po ochlazení se zředí 50 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a potom protřepe s 5 % kyselinou solnou. Vyloučený pevný hydrochlorid se odsaje, promyje trochou vody, rozloží alkalisací vodným amoniakem a báze se opět isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 51 g (91%) surového l-(ethoxykarbonyl)-4-/2(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu, který destiluje při 198 °/400 Pa.
Podobně jako v předešlém příkladu provedení se provede hydrolysa 48,6 g předešlého karbamátu pomocí 50 g hydroxidu draselného v 50 ml ethanolu při 120 °C. Zpracováním se získá 21,5 g (60 %) 1-/2-( 4-f luorfenyljethyl/piperazinu s b. v. 142 °C/400 Pa. Poskytuje dimaleinát, který krystaluje z 95 procent ethanolu jako hemihydrát a má b. t. 164,5—166,5 °C.
9. 3-Fluor-10- (4-/2-( 4-fluorfenoxy) ethyl/ piperazino) -8-isopropy 1-10,11-dihydrodlbenzo(b, f jthiepin
Směs 3,0 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinti (viz. příkl. 1), 5,0 g l-(2-/4-fluorfenoxy/ethylj-plperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Chromatografií surového produktu na kysličníku hlinitém se získá 3,6 g homogenní olejo196893 vité báze, která se převede na krystalický dimaleinát, b. t. 155,5—157,5. °C.
Použitý 1-/2- (4-f luorf enoxy) ethyl/piperazin nebyl zatim v literatuře popsán a byl získán následujícím postupem ze dvou známých výchozích látek, totiž l-(2-chlorethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu (M. Harfenist, J. Amer. Chem. Soc. 76, 4991, 1954) a 4-fluorfenolu (G. C. Finger a spol., J. Amer. Chem. Soc. 81, 94, 1959):
Směs 8,0 g 4-fluorfenolu, 50 ml acetonu, 5 ml vody a 12,0 g uhličitanu draselného se vaří 10 minut pod zpětným chladičem a potom se přikape roztok 18,4 hydrochloridu 1- (2-chlorethyl) - 4-ethoxxkkrbony lliperazinu ve 20 ml vody. Směs se zředí 25 ml acetonu a vaří 7 hodin pod zpětným chladičem za míchání. Potom se většina acetonu odpaří za sníženého tlaku, . zbytek se zředí vodou a extrahuje etherem. Extrakt se promyje 5 % roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 14,4 g (613%) surového 1-etOoxykrebonyl-4-/2- (4-f luorf enoxy) rt0yl/pipeeazinu, který se v tomto stavu použije k další práci.
Směs 13,3 g předešlého surového produktu, 15,0 g hydroxidu draselného a 15 ml ethanolu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným, zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se zpracuje destilací ve vakuu. Získá se 8,2 g (81 %) olejovitáho 1-/2(4-fluorfrnoxy)rtOkl/eiprrrzinu s b. v. 125 až 217 °/173,3 Pa.
10. 3-Fluor-10- ( 4-/2- (4-fluorfenylthio) rtУkl/piperazino) -8-isoprop yl-10,11diУydrodibenzrlb, f)tOirein
Směs 3,0 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropkl10,ll-di0kdrodibenzo(b, l)t0ireinu viz pří· klad 1), 6,0 g 1-/2-(4-f luorfenylthio Jethyl/eieerrzinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Chromat^raHí surového produktu na sloupci kysličníku hlinitého se získá 4,0 g homogenní olejovité báze, která se převede na krystalický ' maleinát b. t. 184—186,5 °C.
Použitý 1-/2- (4-f luorf eny ltOio) rthkl/pipreazin nebyl zatím v literatuře popsán a byl získán následujícím postupem ze dvou známých výchozích látek, totiž 1-(--chlorrt:Уyl )e-ythoxykarbonelpipriazinu (M. Harfenist, lit. cit.) a 4-fluorthiofrnolu (M. Rajšner г spol., Cesk. Farm. 11, 451, 1962):
K roztoku 12,8 g 4-fluorthirfrnrlu ve 200 ml acetonu se přidá 20,0 g uhličitanu draselného a směs se vaří za míchání 20 minut pod zpětným chladičem. . Potom se přidá 25j7 g hydro^^du l-( --chlorrthkl) -4rhhrxkkarbonkleiererzinu .a směs se . vaří dalších 13 hodin. Potom se nerozpuštěné anorganické soli odstraní . filtrací a promyjí acetonem; filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru, produkt se převede do vodné fáze protrháním s přebytečnou zředěnou kyselinou solnou г z roztoku Уkdeoc0loeidu se báze opět uvolní alkalisací 20 % roztokem hydroxidu sodného. Produkt se isoluje extrakcí etherem. Zpracováním extraktu se získá 26,4 g (85%) surového 1-etOoxykarbony 1-4-/2 (4-fluorf mylUlo) rthyl/eieerazlnu, jehož vzorek destiluje při 205 °C/267 Pa.
Směs 5,0 g předešlé látky, 5,0 g . hydroxidu draselného a 5 ml ethanol se vaří 3 hodiny za míchání pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se zředí 10 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a benzen se odpaří. Zbytek se rozpustí v 30 ml hOmolu a roztok se neutralisuje roztokem 4,4 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Stáním do druhého dne se vyloučí 7,0 g hemiOydrátu dimαleináhu 1-/2-(4-f luorfeny ltOio . lrtOkl/eiprrrziilu, který krystaluje z 95 % ethanolu a taje při 143—145 °C. Rozkladem této solí vodným amoniakem . a extrakcí etherem se získá olejovitá báze, která se používá k další práci.
11. 3-Fluoe-8clsoeeoekl-10c (4-/3- (4-fluorbenzoyl) eeopkl/pipreαzlno ) -10,11-dihydrodibenzo(b, fjtOirein
Směs 3,0 g 10-chloe-3-fluoec8cisoeeoeyl1.0,ll-di0kdrrdibrnzr(b, fjtoiepinu (viz příklad 1), 5,3 g l-/3-(4-fluoebenzokl)prΌekl/elerrrzinu (M. Rajšner a spol., Collect Czech. Chem. Commun. 40, 1218, 1975) a 10 ml chloroformu se vaří za míchání 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zředí 100 ml chloroformu a promyje roztokem 1,0 . g hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Chloroformový roztok se oddělí, vysuší uhličitanem draselným a chermatogrrfuje na sloupci 150 g kysličníku hlinitého (aktivita II).. PetrrletУeerm . se vymyjí méně polární znečištěniny a potom se benzenem eluuje celkem 3,57 g (70 %) homogenní báze, která krystaluje z acetonu a taje při 104 až 106 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje dimaleínát, který krystaluje z acetonu a v čistém stavu taje při 145—147 °C.
12. 3-Fluor-10- (4-/4,4-bis (4-fluorfeny!) butyl/piperazlno) -8-isopropyl-10,ll-dihkdeodibrnzo(b, ШУР^п
Směs 2,5 g 3-fluor-10-chlorc8clsoeroekl10,ll-di0kdrodibrnzo(b, f)tУireinu (víz .příklad 1), 5,5 g 1-/4,4-bls(4-fluorfen'yl)butyl/ /piperazinu (L. Levai, Hung. Teljes 227; Chem. Abstr. 74, 42 386, 1971) a 7 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje chloroformem. . Zpracováním extraktu získaný surový produkt. se.· chгrmatrgeαfujr na . sloupci 150 g kysličníku. hlinitého (akt. II). Benzenem . se eluují ..v - pryních frakcích méně polární znečištěniny a potom ' se vymyje 3,9 g· homogenní oiejovité báze. Neutralisací kyselinou . maleinovou v ethanolu se · převede na maleinát, který krystaluje z 95 % ethanolu . jako dihydrát a taje při 185—187 °C. .............
·13»· 1044-Z241,3-Dtoxol.an-2-yl}.ethyl/piperazlno}-3-fluor-8-isopropyM0,ll-dihydrodibenzo-jb, · f Jthiepin
Směs · 3,0 g i- 3-fluor-10-chlor-8-isopropyl-
10.11-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu viz 1. příklad provedení)^: 6,0- g l-/2-(l,3-dioxolan2.?у1)etilyl/pipězfňinti (víz M.. Protiva ..a .spol., čs. autor.· 'osvědč, · č. .156.878) · a 15 '· ml chloroformu ·. .se vaří · 8 hodin . pod zpětným chladičem. Potom se: odpaří . chloroform, zbytek Se rozloží vodou . a·· extrahuje . benzenem. Extrakt se ještě . důkladně v.ymyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 4,0 g surové olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v· . . ethanolu poskytne·. dimaleinát, který krystaluje z . . ethanolu. .a: v . čistém stavu taje při 127—129 °C.
i 14. 10-/4- piperazino/3fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, f jthiepin.'.......
. .Směs 3,0 g 3-fluor-10-chlor-8-isopropyl10>11-dihydrodibenzo-(b, . fjthíepinu, . . 4,0 g l-(2íacetoxyetby).)píperazinu (viz D. C. Kriesel a O. Gísvold, J. Pharm. Sci. 5.6,. 325, 1967) a 10 ml celoroformn . se vaří .8 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží .vodou“ a extrahuje chloroformem. Extrakt se důkladně .vymyje·.· vodou, vysuší a odpaří. Získá se 4,5 g surové olejovité báze, . která se kyselinou maleinovou v acetonů. Získá se ..· dimaleinát, . který krystaluje z acetonu . a taje . při 153—155,5 °C. .....
15. 1074- l2-Dekanoyioxyythyi Jpiperazino/-
3-nluor-8-lюpгopy1-10illihihydrobibenzo(b, fJthiepin
Směs· 3,0 .g 3-finor-10-chior-8-isopropyi-
10.11-dihydrodibenzo(b, . fj-thiepinu (viz 1. příkl. provedení), 6,0 g l-(2-dekmoyloxycteyljpipcrazinu . a . 10 ml chloroformu . . se vaří 7 hodin pod ·. zpětným chladičem. Po zředění· benzenem . se roztok protřepe s nasyceným.· •roztokem kaliumeydrogcnkrrbonátu a vodou,· vysuší . se neiičitrncm draselným a odpaří. Viskosní odparek se rozpustí v malém množství benzenu a aertmrtografnjc na sloupci 140 g· kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem· se eluuje nejprve malé množství málo polární znečištěníny a potom 2,8 g žádaného homogenního esteru, který je olejovitý. Neul^-ralisací kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje .dimaleinát, · . který· krystaluje z· acetonu a· v čistém stavu taje při 112—113 · °C.
Potřebný výchozí . l-(2-dУkanoylooyythyi)piperazin · se získá · ze . známého l-benzyl-4;<(-2*hýdroxýae'hyllpiperazinu (Y. Ikeda a spol.,·; ·Yakpgaku ··Zasshi 89, ' 669, 1969; 'R. Baltzly a - spol;, Ji Amer.· Chem. Soc. 66, 263,
1944). aplikací postupu, který byl . popsán pro přípravu homologického l-(3-dekanoyl· oxypropyljpiperrzinu (I. Červená a spol., C^llect. Czech. Chem. Commun. 41, 3437, 1976). Látka se . použije k další práci jako surový produkt, tj. olejovitý odparek.
16. 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-/2-(3, 4, 5erimethoxybcnzo.yloxyу ethyl/piperazino)-10,ll-dleydrodibcnzt (b, f jteicpin
Podobně jako v předešlém případě se zpracuje . směs 3,0 g 3-fluor-10-ahior-8-isopropyl-1^,ll-dihydrodibenzo.(b, “. fjthíepinu (víz 1. příkl. provedení), 6,5 g 1-/2-(3, 4, . 5trimcthoxybenzoyloxy)eteyl/piperazinu . a 10 ml chloroformu. Získá se 4,5 g surové báze, která neutralisací kyselinou oxalovou v ethanolu poskytuje oxalát, . který krystaluje z vodného. ethanolu a taje při 188—192 °C za rozkladu.
Surový. 172-(3, 4, 5-trimethoxybenzoyloxyjeteyi/pipcrazin se získá podobně jako v předešlém případě ze známého l-benzoyl-4-(2hydr.oxyethyljpiperazinu esterifikací 3, 4, 5trimythtxybenzoylceioridem a následující katalytickou debenzylací hydrogenolysou na paládiu.
17. 8-Ethyl-3-fluo.r-10-(4-meehylpiperazino)-10,ll-dieydrodibenzt(b, f Jthiepin
Směs 9,4 g 8-ethyl-3--luor-10--htol’-10,lldihydribenzo(b, fjihiepinu( 10 g 1-m.ethylpip.erazinu a . 15 ml. chloroformu . se· · vaří. 8 hodin pod . zpětným chladičem. Po . odpaření chloroformu. se zbytek rozloží vodou a. . extrahuje benzenem. Extrakt se promyje .vodou a protřepe se 75 ml 3M HC1. Vyloučený pevný hydroaelorid se po 30 minutách . stání odsaje . a .promyje .benzenem. Suspenduje se ve 150 ml vody, vodným amoniakem · se uvolní báze a isoluje· znovu extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 8,3 g (72%) olejovité báze. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethan^u a přídavkem etheru se vyloučí krystalický maleinát, který . krystaluje . ze směsi ethan^u a etheru a v čistém, stavu taje při. 156 °C.
Výchozí 8-ethyl-3-fluoг-10-chtor-10,ll-dihydrodibenzo(b, ljeeicpin. je látka nová, kterou lze připravit např. dále popsanou řetězovou synthesou, vycházející ze známého r-mmmo-4lfluotloluenu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. .Commun. 40, 719, 1975): .....
K roztoku 100 ml kyseliny solné v 700 ml vody se za míchání přikape 68 g 2-amino-
4-fluetloluelΊu a po ochlazení na 0—5 °C se zvolna přikape roztok 46 g dusitanu sodného ve ·100 ml vody. Získaný ledově chladný roztok diazoniumahlorldu se přidá za míchání během 1 hodiny k roztoku 157 g jodidu draselného a 35 ml kyseliny sírové ve 250 ml vody při 20—25 °C. Potom se směs míchá a zahřívá 2 hodiny na 100 °C. Po ochlazení se vyloučený olejovitý produkt oddělí a zbylá vodná kapalina se extrahuje benzenem. V benzenové fázi se rozpustí i oddělený produkt, roztok se promyje 5 % roztokem natriumhydrogensulfitu, vodou, 5 % roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje s aktivním uhlím. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří berizen a zbytek se předestiluje. Získá se 105,3 g 2-jod-4-fluortoluenu s b. v. 92—95 °C/226 Pa.
K roztoku 23,6 g 4-fluor-2-jodtoluenu . v 50 ml tetrachlormethanu se přidá 0,2 g dibenzoylperoxidu a 19,6 g N-bromsukcinimidu. Směs se potom vaří 6 hodin pod zpětným- chladičem a přitom . osvětluje 200 W žárovkou. Po ochlazení se odsaje vyloučený sukcinimid a promyje 15 ml tetrachlormethanu, filtrát se odpaří a zbytek se předestiluje.. Získá se 24,8 g 4-fluor-2-jodbenzylbromidu s b. v. 130—140 °C/266 Pa. Produkt stáním . krystaluje a vzorek po překrystalování ’ z petroletheru má b. t. 71—73 °C.
K roztoku - 50 g předešlého bromidu ve 150 . ml dimethylformamidu se přidá 27,6 g kyanidu sodného a za stálého míchání se směs zahřívá 8 hodin na 100—110 °C. Po ochlazení se odsaje vyloučený bromid sodný, promyje se 30 ml dimethylformamidu a filtrát se - zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 1 litrem vody a vyloučený produkt se . ' isoluje extrakcí benzenem. Etrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým - a zfiltruje se s aktivním uhlím. . Filtrát se odpaří za . sníženého tlaku. Destilací se získá 39,6 g (83%) . (4-fluor-2-jodfenyl)acetonitrilu - s b. v. 160 °C/266 Pa. Destilát krystalicky tuhne a vzorek po rekrystalisaci ze směsi benzenu a petroletheru taje při 52—53. °C.
K roztoku 38,5 g předešlého nitrilu ve 200 . ml ethanolu se přidá 41,5 hydroxidu draselného ve 170 ml vody a směs se vaří 12 hodin . . pod zpětným chladičem. Po oddestilování ethanolu se ke zbytku přidá 400 ml vody, vzniklý roztok se promyje . benzenem a zfiltruje s aktivním uhlím. Filtrát se potom okyselí 1:1 zředěnou kyselinou solnou. Po - stání do druhého dne se vyloučená kyselina . (4-fluor-2-jodfenyl)octová odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá ' se . ve výtěžku 34 g (82%) a taje při 112—114 °C. V tomto stavu je dostatečně . čistá pro další zpracování. Krystalisací vzorku z . vodného ethanolu se získá čistá látka s b. t. 114—115 °C.
K roztoku 14 g hydroxidu draselného ve 120 ml vody se přidá . 10,4 .g 4-ethylthiofenolu . (K. Pelz a M. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2161, 1967) a po 10 minutách míchání se přidá 21 g kyseliny (4fluor-2-jodfenyl) octové a 2 . g čerstvě vyredukované práškovité mědi. Směs se vaří za míchání . 7 hodin pod zpětným chladičem. Horká směs se zfiltruje s karborafinem a ochlazený filtrát se okyselí 30 ml 1:1 zře děné kyseliny solné. Od vyloučené kapalné kyseliny /2-(4-ethylfenylthio)-4-fluorfenyl/ /octové se vodná vrstva oddělí dekantací a nahradí čistou ledovou vodou. Produkt potom rychle krystaluje. Po stání do druhého dnes se odsaje, promyje vodou a vysuší. Krystalická kyselina se získá ve výtěžku 16,0 g (74 %.). Krystaluje z vodného ethanolu a v čitém stavu taje při 108—109 °C.
Směs 14,5 g předešlé kyseliny, 200 g kyše ·· liny polyfosforečné a 100 ml toluenu se za míchání vaří 7 hodin pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 130—135 °C. Po . ochlazení se rozloží ledem a vodou a vyextrahuje toluenem. Etrakt se promyje 150 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek je surový 8-ethyl-3-fluordibenzo(b, fjthiepin10(llH)on ve výtěžku 11,2 g (83 %), který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 74 °C.
K roztoku 10 g předešlého ketonu ve 150 ml ethanolu se za míchání přikape při 70 °C během 20 .minut roztok 2,8 g ' natriumborohydridu ve 20 ml vody, obsahující 1 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem, ethanol . se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodou . a produkt extrahuje benzenem. Surový 8-ethyl-3-ffuor-10,ll-dihydrodibenzo(b, f )thiepin-10-ol se získá ve výtěžku téměř teoretickém (10 g). Po krystalisaci z cyklohexanu je zcela čistý a taje při 97 °C.
K roztoku 9,4 g předešlého alkoholu ve 120 ml benzenu se přidá 9 g práškovitého bezvodého chloridu vápenatého a suspense se za míchání sytí 2 hodiny bezvodým chlorovodíkem. Po další 1 hodině stání se zfiltruje . a filtrát se odpaří za ' sníženého tlaku. V . téměř teoretickém výtěžku (10,0 g) se získá žádaný 8-ethyl-3-fluor-10-chlor-10,lldihydrodibenzo(b, fjthiepín, který krystaluje ’ z petroletheru a v čistém stavu taje při 68—70 °C. .
18. 8-Ethoxy-3-fluor-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, . f) thiepin
Podobně jako v předešlém případě se provede reakce 8,4 g 8-ethoxy-3-fluor-10-chlor10,ll-dihydrodíbenzo(b, . fjthiepinu s . 10 g 1-methylpíperazinu v 15 ' ml vroucího chloroformu. Získá se 6,8 g (67 %] olejovité báze, která neutralisací kyselinou rnaleinovou v ethanolu a přídavkem etheru poskytuje krystalický maleinát s b. t. 130—131 °C .(ethanolether).
Výchozí 8-ethoxy-3-fluor-10-chlor-10,11dihydrodibenzo (b, fjthiepinu (b. t. 110 až 111 °C, krystaly z ethanolu) se připraví podobně, jak je to pro. analogickou látku popsáno v předchozím příkladu . provedení, tj. z kyseliny (4-fluor-2-jod.fenyl)octové ... (viz předchozí příklad provedení) přes kyselinu '/2- (4-ethoxyfeny lthio) -4-f luorf enyl/octovou, b. t. 108 °C (vodný ethanol), 8-ethoxy-3-f luordibenzo (b, f) thiepin-10(llH)on, b. t. 107—108 °C (ethanol) a 8-ethoxy-3-f luor-10,ll-dihydrodibenzo (b, f )thiepin-10-ol, b. t. 81—82 °C .(cyklohexan).
19. 8- (Ethylthlo) -3-fluor-10- (4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin
Podobně jako v předchozích případech se provede reakce 6,2 g 8-(ethylthio)-3-fluor10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b, f) thiepinu se ' 7 g 1-methylpiperazinu ve 12 ml vroucího' chloroformu. Získá se 5,9 g (80%) olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem . etheru poskytuje krystalický maleinát, který v čistém stavu taje při 124—125 °C (ethanolether).
Výchozí 8- (ethylthio )-3-fluor-10-chlor10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin (b. t. 110 °C, krystaly z cyklohexanu) ' se připraví podobn, jak je to pro analogické látky popsáno v předešlých příkladech provedení, tj. z ' kyseliny (4-f luor-2-jodf enyl) octové (viz ' 17. příkl. provedení) přes kysellnu /2-(4-ethylthiofenylthio)-4-fluorfenyl/Octovou, ' b. t. 99 °C (vodný ethanol), 8-(ethylthio)-3-fluordibenzo (b, f JthiepinÍQ'(llH)on, ' b. t. ' 82 °C (ethanol) a
8- (ethylthio) -3-íifuor-10,ll-dihydrodibenzo(b, ' f)thiepin-10-ol, b. t. 104—105 °C (cyklohexan).
20. 3-fluor-10-/4- (2-hydroxyethyl) piperazi- zino/í8-nitro-10,llídihydrodibenzo (b, fjthiepin
Směs 6,7 g 3--1ιιογ-10-οΜογ-8-mtro-10,lldihydrodibenzo(b, f) thiepinu, 15 ml l-(2hydroxyethyljpiperazinu a 20 ml acetonitrilu se vaří ' 8 ' hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se protřepe s přebytečnou 10 % ' kyselinou . solnou, . . vyloučený hydrochlorid se ' odsaje, připojí se ke kyselé vodné vrstvě filtrátu, suspense se zalkalisuje '' 20' % roztokem hydroxidu sodného a báze se' isoluje extrakcí směsí etheru a benzenu. Zpracováním extraktu se získá 5,9 g olejovité báze, která se neutralisuje kyselinou maleinovou v' acetonu. Přídavkem etheru se vyloučí 'krystalický bis(hydrogenmaleinát), který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a v čistém stavu . taje při 75—78 °C. Rozkladem čistého maleinátu vodným amoniakem a ' extrakcí etherem se získá čistá báze, která je rovněž krystalická, b. t. 134—137 °C (ethanol).
Výchozí ' ' . 3--luorí-0-chtor-8-nit:ro-10,ll-dií hyďřo^énzoíb,. f jthiepin' se získá 'např. řetězovou ' synthesou' '' ze ' známe ' kyseliny (4fluorr2ínitro-enyl)' octové · (K.' ' Sasajima a spol.,’ Japan. ' Kokai 72/38.947; ' Chem. - Abstr. 78, 58 051u, 1'973), jak je dále ' uvedeno:
V ' roztoku ' 16,0 g čistého hydroxidu sodného v 500 ml vody se rozpustí 80 g kyseliny (4-fluor-2-nitrofenyl)octové a roztok se hydrogenuje za přítomnosti 8 g 10 % paládiového katalyzátoru na uhlí za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti na třepačce. Po dosažení teoretické spotřeby vodíku se katalysátor · odstraní . filtrací a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získá se 76 g prakticky čisté sodné soli kyseliny (2amino-é-fluorf enyl) octové.
V 50 ml vody se rozpustí 30 g předešlé sodné soli spolu s 11,7 g dusitanu sodného a tento roztok se zvolna přikape ke směsi 70 ml kyseliny solné a 70 g ledu tak, aby teplota směsi nepřekročila 5°C. Za chlazení se míchá ještě 1 hodinu a potom se ledový roztok diazoniové soli přikape během' 15 minut za míchání k roztoku 58 g nonahydrátu sirníku sodného, 6,4 g síry a 8,0 g hydroxidu sodného v 70 ml vody. Nakonec se směs zalkalisuje potřebným množstvím 20 % roztoku hydroxidu sodného a' míchá se 2,5 hodiny. Po okyselení 40' ml kyseliny solné ' se vyloučená látka odsaje, přidá se k roztoku 15 g uhličitanu sodného v 500 ml vody, krátce se míchá při 80 0 C a po ochlazení se filtrací ' zbaví nerozpuštěné síry. Filtrát se okyselí kyselinou solnou a vyloučená kyselina 5,5’-difluor-enyldisulfidí2,2’dioctová' se odsaje a promyje vodou.
Celé kvantum produktu se rozpustí ' ve 100 ml kyseliny octové, přidá se 15 g práškovitého zinku a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se ' pevná látka ' odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přivede do roztoku zavařením s mírným přebytkem 5 % roztoku hydroxidu sodného, roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou solnou. Po stárli do druhého dne se vyloučená pevná látka odsaje, přidá se ke 120 ml 20 % kyseliny sírové, přidá se ještě 5 g práškovitého zinku a směs se podrobí destilaci . s vodní párou. Z vodného destilátu vykrystaluje 11,1 g 6--luoríl-benzothiofení2(-H)onu, ktorý se odsaje a po vysušení ve vakuu se překrystaluje z petroletheru. Čistý produkt taje při 56—59 °C.
Za zahřátí se rozpustí 10,2 g předešlého thiolaktonu v roztoku 16,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 80 ml vody, při 80 °C se přidá 0,8 g jodidu draselného a roztok 15,8 g 4-chlornitrobenzeiíu ve 160 ml ethanolu. Směs se vaří 12 hodin pod zpětným chladičem, ethanol se oddestiluje a zbytek se zředí vodou. Po stání přes noc se filtrací odstraní vyloučený přebytečný chlornitrobenzen a filtrát se okyselí kyselinou solnou. Odsátím vyloučené látky, promytím vodou a vysušením ve vakuu se získá 16,9 g (92 %) surové kyseliny /4-fluor-2-(4-i^!^trofenylthio)fenyl/octové, která je po jediné krystalisaci z ' ethanolu prakticky čistá (výtěžek 13,6 g) a taje · při · 160—164 °C. Analytický produkt má b. t. 164—164 °C.
Kyselina polyfosforečná se připraví z 60 ml 85 % kyseliny fosforečné a 100 g kysličníku fosforečného, při 150 °C se . k ní přidá 17,6· g kyseliny /4-fluor-2-(4-nitrofenylthiojfenyl/octové a směs se míchá 2 hodiny při 150—155 °C. Po ochladnutí se rozloží nalitím do směsi ledu a vody. Vyloučený . surový produkt se odsaje a zavaří za míchání se směsí 10 % roztoku uhličitanu sodného a benzenu. Opět se zfiltruje, benzenová fáze se oddělí a benzen se odpaří. . Zbytek se rozpustí · v malém objemu benzenu a nanese na sloupec 420 g kysličníku hlinitého . . (aktivita II]. Benzenem se nejprve eluuje malé množství méně polárního vysoko tajícího . vedlejšího produktu. Potom se eluuje dále benzenem a nakonec směsí benzenu a · chloroformu celkem 7,25 g žádaného krystalického
3-fluor-8-nitrodibenzo (b, · f ] thiepin-10 (11H) onu s b. t. 161—163 °C .(benzenpethroleiherj.
K .roztoku 6,9 g předešlého . . ketonu v 90 ml dioxanu · · se přikape roztok . 0,8 g natriumborohydridu ve .3 ml vody s 1 kapkou . 20 % roztoku hydroxidu . sodného. . Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, po stání přes noc se . dioxan odpaří, zbytek se zředí vodou, okyselí kyselinou solnou a produkt se extrahuje chloroformem. Zpracováním extraktu a krystalisací surového produktu z benzenu se získá 4,1 g čistého 3-fluor-8-nitro10,ll-dihydrodibenzo(b, f )thlepin-10-olu s b. t. 133—135 °C.
K roztoku 6,8 g předešlého alkoholu ve 100 ml chloroformu se přidá 25 ml thionylchloridu a · směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se těkavé podíly odpaří ve vakuu a zbytek se přivede ke krystalisací smíšením s trochou · petroletheru; 6,8 g, b. t. 149—151 °C. Je to žádaný
3-fluor-10-chlor-8-niiro-10,ll-dihydrcidibenzo(b, fjthiepin, jehož analytický vzorek taje při 151—154 °C (benzen-petrdetherj.
21. 3-Fluor-10/4-(2-hydroxy ethyl Jpiperazino/-8-kyan-10,ll-dihydrodibenzc (b, f) thiepin a
8-aminokarbonyl-3-f luor-10-/4- (2-hydroxyethyl ] piperazinoMOJl-dihydrodibenzo(b, fjthiepin
Směs 10 ml chloroformu, 10 ml (1-(2hydrcxyethyl) piperazinu a 3,6 g směsi 3fluor-00-chlor-8-kyan-00,ll-dihydгodibenzo(b, fjthiepinu a 8-amino.karbonyl-3-fluor-10chlor-00,ll-dihydrcribenzo(b, fjthiepinu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zředí benzenem a benzenový roztok se promyje vodou. · Stáním vodné fáze . se vyloučí po delší době 2,14 g krystalického monohydrátu 8-aminokarbonyl-3-fluor-0074- (2hydroxyethyl)piperazino/-00,ll-dihydrcdibenzo(b, fjthiepinu, který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 100—102 °C. Neutralisací . etherickým roztokem chlorovodíku v acetonu poskytuje krystalický dihydrochlorid, který taje při 209—212 °C (95 % ethanolether J.
Vodou promytý benzenový roztok se protřepe s přebytečnou 5 % kyselinou solnou, kyselý vodný roztok se oddělí, alkalisací vodným amoniakem se uvolní báze a isoluje extrakcí · benzenem. Zpracováním extraktu se získá 1,9 g surové báze 3-fluor-10-/4-(2hydr oxyethyl J piperazino/-8-kyan-00,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu, která se přečistí filtrací chloroformového roztoku přes sloupec 200 g kysličníku hlinitého (aktivita II]. · Na sloupci · se zadrží zbytky polárnějšího 8-aminokarbonylderivátu a chloroformem se eluuje pouze čistá 8-kyanosloučenina. Tato poskytuje neutralisací kyselinou methansulfonovou ve směsi ethanolu a etheru krystalický dimethansulfonát, který je solvatován 1 molekulou ethanolu a 1 molekulou vody, b. t. 122—125 °C (95% ethanolether ].
Výchozí směs 8-kyan- a . 8-aminokarbonyl00-chlor-3-ffuoc'-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu se připraví následujícím .způsobem z kyseliny (4-fluor-2-/4-nitrofenylthic/fenyl]octové, jejíž příprava byla popsána v předešlém příkladu provedení:
Do vroucí směsi 300 ml vody a 30 g práškovitého železa se zvolna přikape roztok . 19 g kyseliny /4-flucr-2-(4-nitrofen‘ylthio]fenyl/octové v 60 ml kyseliny octové. Směs se potom vaří za míchání 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 200 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného, roztok se filtrací zbaví pevných podílů a filtrát se okyselí kyselinou octovou. Po stání do druhého dne se vyloučený produkt odsaje, promyje trochou vody a vysuší ve vakuu. Ve výtěžku 9,5 g se takto získá surová kyselina /2- (4-aminof enylthio ] -4-f luorf enyl/octová s b. t. 151—155 °C. Po jediné krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru je látka čistá a taje při 154—156 °C.
Kyselina polyfosforečná se · připraví ze 150 ml 85 % kyseliny fosforečné a 300 .g kysličníku fosforečného, za míchání · se k ní během 45 minut při 125 °C přidá 20,4 g předešlé aminokyseliny a směs se míchá dalších 45 minut při uvedené teplotě. Po částečném ochlazení se rozloží nalitím na led, vyloučená pevná látka se odsaje, · rozloží se přebytečným 5 % roztokem uhličitanu sodného a isoluje se extrakcí chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 16,1 g (85 %) surového 8-aminc-3-ffuordibenzo(b, . f ] thiepin-10 (11H)-onu s b. t. 198—204 °C. Krystalisací z benzenu se získá čistá látka s b. t. 206—210 °C.
K 11,4 g předešlého aminoketonu se přidá 45 ml kyseliny octové a 45 ml kyseliny solné, vzniklá suspense hydrochloridu se ochladí . na 0 °C a za míchání. se· diazotuje po kapkách přidávaným roztokem 4,3 g du196893 sitanu sodného v 10 ml vody tak, aby teplota · nepřekročila 5 °C. Za · stálého chlazení se míchá ještě 1 hodinu a k vzniklému roztoku ze za míchání přidá roztok 20 g jodidu draselného ve 200 ml vody. Teplota stoupne na 20 °C a směs se bez dalšího chlazení míchá 1 hodinu. Potom se přidá 200 ml benzenu, · míchá se ještě 30 minut a ponechá v klidu přes noc. Potom se benzenová vrstva oddělí, promyje 5 % roztokem hydroxidu soddého a roztokem sirnatanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Přídavkem trochy éthanolu ke zbytku vykrystaluje 11,3 g žádaného 3-fluor8-joddibenzo(b, f )thlepin-10(l:j.H)-onu s b. t. 135—139 °C. Další krystalisace z éthanolu vede k čisté ' látce · s b. t. 136—139 °C.
K roztoku 11,2 g předešlého jodketonu ve směsi 100 ml dioxanu a 50 ml ethanolu se přidá roztok 1,15 g natriumborohydridu ve 3 ml vody s 1 kapkou 20 % roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 2 hodiny bez zahřívání. Po . stání přes noc se zpracuje podobně, jak je předepsáno pro analogické látky uváděné v předchozích příkladech provedení. . Získá se 11,2 g (teoretické množství) surového 3-fluor-8--od-10,ll-dihydrodibenzo(b, f )thiepin-10-olu, který kristaluje z benzenu a v čistém stavu taje při 162 °C.
Směs 100 · ml dimethylformamidu, 9,4 g
3-f luor-8-jod-10,H-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-10-olu a 7,2 g kyanidu měďného se za míchání va-ří 5 hodin ' pod zpětným chladičem. Po· ochlazení se zředí 300 ml vody, přidá se 300 · ml · benzenu a směs se odsaje. Pevná látka na filtru se extrahuje trochou chloroformu a' · organické fáze se spojí, ' vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí v malém · množství směsi benzenu a ' chloroformu a roztok se nariese na sloupec ' 400 g ' kysličníku hlinitého [aktivita II). Při·.· chromatografií se nejdříve směsí benzenu' a chloroformu 1:1 eluuje 1,15 g výchozího jodalkoholu a potom se samotným chloroformem vymyje 5,18 g (76 %) žádané látky, tj. · 3-fluor-8-kyan-10,ll-dyhidrodibenzOj (b, f )thiepin-10jOlu. Tato látka je krystalická, krystaluje ze . směsi benzenu a petroletheru a v čistém' ' stavu taje při 130—131 ' °C.
K roztoku 5,0 g předešlého kyanalkoholu ve 120 ml chloroformu se přidá 5 g chloridu vápenatého a suspeuse se sytí . 1 hodinu chlorovodíkem. Po stání přes noc se zfiltruje a. · filtrát se odpaří. Získá se 5,75 g olejovité směsi · 8-kyan- · a 8-aminokarbonyl-10clllor-3j'fluor-10,ll-dihydrodibeIlzo (b, f) thiepinu. Smíšením · · s · trochou éthanolu se · část vyloučí jako krystaly s b. t. 197—199 °C, avšak i tato frakce · je· směsí obou uvedených látek. у . 22.· 8-AcetylгЗ«fluorj10.-./4-(2jhydroxyethyl)piperazino/-1U,ll-dihydrodibenzo (b, fjthiepin \
Směs 2,4 g ' B-ocety^-f^or-lO-chlor- 10,Hdihydrodibenzojb, f jthiepinu, 5 ml l-(2-hydroxyethyljpiperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 7 hodin pod zpětným' chladičem. Potom se zředí benzenem, promyje se důkladně vodou a nakonec protřepe s přebytečnou 5 % kyselinou solnou. Kyselý vodný roztok hydrochloridu se oddělí, zalkalisuje se 20 % roztokem hydroxidu sodného a báze se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním ' extraktu se získá 2,6 g (83%) olejovitého produktu, který se neutralisuje kyselinou maleinovou ve směsi acetonu a etheru. Získá se 3,9 g bis(hydrogenmaleinátu) s b. t. 72—75 °C (aceton-ether).
Výchozí 8-acetyl-3-fluor-10-chlor-lt),lldihydrodibenzo(b, fjthiepin je látka nová a získá se nejlépe dále uvedeným postupem z 8-amino-3-fluordlbehzo(b, f )thiepin-10(llH)onu, jehož příprava je popsána v předešlém příkladu provedení:
K roztoku 11,5 g 8-aminOj3-fluordibenj zo(b, f )thiepin-1101lH)onu ve směsi 100 · ml dioxanu a 50 ml éthanolu se přidá ' roztok 1,9 g natriumborohydridu v 5 ml vody s '1 ' kápkou 20 % roztoku hydroxidu sodného · a Směs se vaří za míchání 1,5 hodiny pod · zpětným chladičem. Po stání přes ' noc ' se · roztok· Odpaří ve vakuu, zbytek se smísí s vodou a produkt se extrahuje chloroformem. · Extrakt se vysuší a odpaří a zbytek krystaluje po přidání · trochy · benzenu; 11,4 g ' (98%) · ' surového · 8-ammo-3-Πuor-l1,ll-dihydrodibenzo(b, f )thiepin-10-olu, který krystaluje ' 'z benzenu a v čistém · stavu taje při · . 128,5 až 129 · °C.
K míchané směsi 11,2 g předešlého aminoalkoholu a 40 ml kyseliny octové se přidá 40 ml kyseliny solné a vzniklá ' suspense hydrochloridu se diazo-tuje při · 0—5 °C po kapkách roztokem 3,5 · g dusitanu sodného v 10 ml · vody. Směs se míchá za chlazení ještě 1 hodinu, potom se přidá 1 ' g močoviny· a · po ' 10 minutách se za stálého udržování teploty na uvedené výši během 15 minut · · přidá roztok 35 g uhličitanu sodného ve 150 ml vody. Vzniklá · směs se potom nalije do suspense 25 g acetaldehydsemikarbazonu v ' roztoku 25 g trihydrátu octanu sodného, 1,5 g pentahydrátu síranu ' mědnatého a 0,2 g siričitanu sodného ve 130 ml vody při ·5 °C. Směs se míchá 3 hodiny bez chlazení, potom se okyselí 30 ml kyseliny solné, vyloučená látka se odsaje a ' podrobí hydrolyse varem po dobu '4 hodin s roztokem 30 g · dihydrátu · kyseliny oxalové ve 200 ml vody pod · zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený produkt isoluje extrakcí chloroformem, extrakt se vysuší síranem horečnatým a chloroform se odpaří. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi benzenu a chloroformu a · roztok se nanese na sloupec 500 g kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí směsí benzenu a chloroformu
1:1 se oddělí nežádoucí méně polární podíly a potom se samotným chloroformem vymyje 2,88 g žádaného produktu, tj. 8-acetyl3-f luor-'10,ll-dihydi’odibenzo (b, f) thiepiii-10olu, který krystaluje ze směsi benzenu . a petroletheru a v čistém stavu taje při 126,5 až 127,5 °C.
K . roztoku 2,35 g předešlého ketoalkoholu ve 100 ml chloroformu se přidá 3 g chloridu vápenatého a suspense se sytí 1 hodinu chlorovodíkem při teplotě místnosti. Po stání 48 hodin v klidu se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po smíšení s trochou cyklohexanu krystaluje. Získá se 2,22 g (89%) 8-acetyl-3-fluor-10-chlor10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu, který po další krystalisaci z cyklohexanu je zcela čistý a taje při 112—114 °C.
23. 3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Směs 300 ml kyseliny octové, 35 g 3-fluor8-isopropyl-10- (4-methylp iperazino) dibenzo(b, fjthiepinu a 60 g . práškovitého zinku se vaří za míchání 20 minut pod zpětným chladičem. Potom se zfiltruje a . filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalisuje 20 % roztokem . hydroxidu sodného a extrahuje benzenem. Odpařením extraktu se získá 25 g olejovité báze, která se neutralisuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí krystalický maleinát s b. t. 174—176 °C, který je identický s produktem připraveným podle příkladu 1.
Výchozí 3-fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo(b, fjthiepin, který je látkou novou, se připraví následujícím postupem z 3-fluor-8-isopropyldibenzo(b, f)thiepin-10(llH.)onu, jehož . příprava . byla popsána v 1. příkladu provedení:
K roztoku 8,0 g 3-fluor-8-isopropyldiben·· zo(b, f )thie.pin-10(llH]onu v 55 ml benzenu se za míchání přikape roztok 2,8 g chloridu titanlčitého ve 14 ml .benzenu, potom se zvolna přidá 14 g 1-methylpiperaziríu a. směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. .Po ochlazení se rozloží . přikapáním 80 ml vody, přidá . se 100 ml benzenu a vyloučená pevná hmota se odsaje. Z - filtrátu se oddělí benzenová vrstva, promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se
9,2 g (89 % ) .surové . olejovité báze, která se neutralisuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Přídavkem etheru . se vyloučí krystalický maleinát 3-fluor-8-isopropyl-10-( 4-methylpiperazino )dibenzo(b, fjthiepinu, který taje při 183—184 °C za rozkladu (ethanolether).
24. 10-(4-Ethylpiperazino)-3-fluor-8-isopr opyl-104l-dihydrodibenzo(b, fjthiepin
K suspensi 0,6 g hydridu lithnohlinitého ve . 20 ml tetrahydrofuranu se za. míchání přikape roztok 4,8 g 10-(4-acetylpiperazinoj3-fluor-8--sopropylllO,ll-dihydIodlbenzo (b, fjthiepinu v 25 ml tetrahydrofuranu a směs se . vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se rozloží za míchání postupným přikapáním 0,6 ml vody, 0,7 ml . 20 % roztoku hydroxidu sodného a 1,7 ml vody. Po 30 minutách míchání se nerozpuštěné podíly odfiltrují a promyjí tetrahydrofuranem. Filtrát se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek (4,3 g, 93%) je surová olejovitá báze. Její neutralisací kyselinou maleinovou v . ethanolu se získá krystalický maleinát s b. t. 201—203 °C (ethanol). Látka je identická s produktem 5. příkladu provedení.
Výchozí 10-(4-acetylpiperazino)-3-fluor8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, f. jthiepin, který je látkou novou, se připraví dále uvedeným . postupem z 3-fluor-8-isopropyl10-piperazino-10,H-dihydrodibenzo (b, fjthiepinu, který je popsán ve 4. příkladu provedení:
K roztoku 5,0 g 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazíno-10,ll-dihydrodibenzo(b, . fjthiepinu ve 20 . ml chloroformu bylo za míchání ' přikapáno 2,2 g acetylchloridu. Směs byla potom ponechána přes noc při teplotě místnosti. Druhý den byl odsát vyloučený hygroskopický hydrochlorid produktu, byl suspendován ve vodě a přebytečným 20 % roztokem NaOH byla uvolněna báze, která byla isolována extrakcí chloroformem. Zpracováním ' extraktu bylo - získáno. 5,4 (95 %) surové báze 10-(4-acetylpiperazino)-3-fluor8-isopropyl-10,H-dihydrodibenzo (b, ' fjthiepinu, která krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a v - čistém stavu taje ' při 164,5 až 166 - °C.
25. 3-Fluor-10- (4-/2- (4-fluorfenoxy)ethyl/ /piperazino) -8--sopropyl-10,H-dihydrod г benzo(b, - fjthíepín
K suspensi 0,5 g hydridu lithnohlinitého ve 20 ml etheru se za míchání zvolna přikape roztok 3,7 . g 3-fluor-10-/4-(4-fluorfenoxy асе ty 1) piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu v 10 ml etheru. Směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a ponechá . v klidu . přes noc. Potom ' se rozloží za míchání postupným přikapáním 0,4 ml vody, 0,6 ml 5M NaOH a nakonec
1,4 ml vody. Míchá se ještě 30 minut, pevná látka se odsaje, filtrát - se vysuší uhličitanem draselným a po filtraci odpaří. Zbytek je
3,2 g’ (89 %) žádané olejovité báze, která se převede neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu - na krystalický dimaleinát, b. t. 155,5—157,5 °C '(etharíol). Látka je identická s produktem připraveným jiným - způsobem - podle 9. příkladu provedení.
Použitý výchozí 3-fluor-10-/4-(4-fluorfenoxyacetyl) piperazin o/-8-isopr opyl-10,11-dihydrodibenzo (b, fjthiepin, který je látkou novou, se připraví nejlépe následujícím postupem, tj. reakcí 3-fluoI-8-isopIopyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepinu (viz - 4. . . příklad provedení - s 4-fenoxyacetylchloridem (viz G. Svarnas a W. L. Howard, L· Amer. - Chem. Soc. 11, -3924,1955):
K - roztoku 2,6 g 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazino-101ll-dihydrodibenzo(b, f Jthiepinu v - 15 - - ml chloroformu - bylo za míchání přlkapáno 1,7 -g - - fluorfenoxyacetylchloridu -a směs byla -ponechána 12 hodin v klidu. - Potom bylo zředěno chloroformem, promyto 5 % - roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysušeno uhličitanem draselným a po filtraci odpařeno. Olejovitý zbytek (3,7 g 100%) je· - surový- - 3-fluor-10-/4-( 4-fluorfenoxy acetyl) piperazmo/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo'(b, fjthiepin, který se v tomto stavu - - použije k - další práci.
26. 3-Fluor-10-(4-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazino) -8-isopropyl-10,lldihydrodibenzo(b, fjthiepin
Podobně -jako -v předešlém ' -případě se redukuje 5,7 g surového 3-fluor-10-/4-(4-fluorf eny lthioaceiyl) piperazino/-8-isopropy 110,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu - pomocí 0,5 - g - - hydridu lithnohlinitého v 35 - - ml vroucího - etheru - (5 hodin). Po ochlazeiií, rozložení· - a zpracování - etherického roztoku se získá 4,9 - g- - (96%) surové olejovité- báze, která neutralisací kyselinou maleinovou - v ethanolu poskytne krystalický maleinát s b. t. 184—186,5 °C (ethanol). Látka - je identická -' s produktem připraveným podle - 10. příkladu - provedení jiným - způsobem.
Použitý, - - výchozí 3-fluor-10-/4-(4-fluorfeňylthioacetyl)piperaziho/-8-isopropyl-10,lldihydrodibenzo(b, fjthiepin, - který je látkou novou,- -sé získá následujícím způsobem ze známé kyseliny (4-fluorfe-nylthio) octové (Ju. E. Gerasimenko - a spol., - Ž. Obšč. Chim. 32, 1870, 1962) - a -z 3-fluor-8-isopropyl-10-piperaziňo-10,ll-dihydrodibeňzo (b, f) thiepinu (viz 4. - příklad provedení):
Směs - 5,3 - - g - - kyseliny- (4-fluorfeny lthio)octové - - a - - 6,8 - g thionylchloridu se vaří 2 hodiny - - pod zpětným - chladičem. - - Přebytečný thionylchlorid se odpaří ve vakuu a - zbytek se destiluje. -Získá - se 5,1 g (88 - %) olejovitého - (4-fenylthio)acetylchloridu s b. v. 76 až 77 - °C/333- Pa.
; . „Reakce - 3,56 g 3-fluor-8-isopropyl-10-piperažino-10,ll-dihydrodibenzo (b, f Jthiepinu - a 2,66 - - - g - - - (4-fluorfenylthio) acetylchloridu ve 20 - ml chloroformu se provede podobně jako v - předešlém příkladu - provedení. Získá - se
5,2 g (100 -%) - surového olejovitého ' 3-fluor10-/4- (4-f luorf enylthioacetyl) piperazino/-8isopropyl-10,ll-dih.ydrodibeňzo(b, fjthiepinu, který se - - k redukci - použije v tomto stavu.
27. - 3-Fl.uor-8-isopropyl-10-piperazinos.s 1o,l:L-dlhydIΌ.dibeňzo(b, fjthiepin
Směs - 26,8 g - 10-(4-ethoxykarbonylpipera:žiho)-3-fiuor-8-isopropyl·10,ll-dϊhydrodibenžo-(b,· - - fjthiepinu, 16 - g- - -hydroxidu- draselného a - 20 - ml ethanolu se zahřívá-' za - míchání -2 hodiny - - pod - zpětným -chladičem v - lázni o teplotě - 120 - °C. - - Po ochlazení - - se zředí trochou vody a produkt se - ' extrahuje benzenem. - - Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. - Ve výtěžku- - 20 -g (86 %} se získá báze, která krystaluje z - - cyklohexanu a - taje - při 122—124- °C. - Neutralisací - kyselinou maleinovou v 95 % ethanolu - a- přídavkem etheru se získá krystalický - male|nát, který krystaluje ze směsi 95 %. - ethanolu a etheru jako hemihydrát, - b. - t.- 162 °C. Látka je - identická s - produktem- získaným podle příkladu - provedení -č. - 4 jiným - způsobem. ' - --- -- Použitý výchozí 10-(4-ethoxykarbonylpiperazino) -3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepm je - látka nová, která se připraví následujícím - způsobem reakcí- 3fluor-10-chlor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzofb, f)thiepinu (1. - příklad provedení) s l-(ethylxykarbonyl) piperazinem:
Směs 20 g 3-fluor-10-chior-8-išopIΌpyl-
10.11- dihydrodibenzo(b,- fjthiepinu,- 21 - - g 1(ethoxykarbonyl Jpiperazinu a 30- ' ml chloroformu se vaří 5 hodin - pod zpětným chladičem. Po ochlazení se - zředí ' -chloroformem, roztok se důkladrfě promyje- vodou, vysuší uhličitanem - draselným a - po filtraci -se - odpaří za sníženého tlaku.- ' Zbytek -ve - výtěžku 27 g (96 %) je surový- sklovitý - 10-(4-ethoxykarbonylpiperazino) -3-fluor-8-isopropyl-
10.11- dihyd-rodibénzo(b, - fjthiepin, který - se použije k - - hydrolyse v tomto stavu, bez dalšího čištění.
28. 10- (4-/2- (l,3-Dioxolan-2-yl) ethyl/piperazino) -3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihyd- rodibenzo(b, fjthiepin
Směs - 3,5 - g - 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10, ll-dihydrodibenzi) (b,fj thiepinu (viz
4. a - 27. příklad- provedení), 2,1 g - 2-(2-chlOrethyQ-l^-dioxolanu- (R. Ratouis -a J. -R. -Boissier, Bull. Soc. - Chim.· - France 1966, 2963),
1,4 g bezvodého - uhličitanu . draselného - - a 5 ml dimethylformamidu - se -zá míchání vaří 5 hodin pod zpětným - -chladičem. - Po - ' ochlazení se zředí 30 ml vody a extrahuje- - se - chloroformem·. - Extrakt se- promyje vodou, - - vysuší síranem sodným a - - odpaří ve vakuu. -Zbytek - se chromatografuje- na sloupci - 200 - - g kysličníku hlinitého - (aktivita ll). Benzenem se -eluuje 2,6 g žádané homogenní báze,- která neutralisací kyselinou maleinovou v -ethanolu poskytne dimaleinát, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při - 127 - až 129 °C. Látka je Identická s produktem připraveným podle - 13. - příkladu- provedení jiným způsobem.
29. 10-/4-(2-AcetoxyethyI)piperazino/-3fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibénzo(b, f jthiepin
K - roztoku 1,0 g báze 3-fluor-10-/4-(2hydroxy ethyl) piperazino/-8-isopropyl-10,11dihydrodibenzo(b, fjthiepinu -(viz. --2. - příkl. provedení) - v - 5 ml chloroformu se -přidá 0,5 g acetanhydridu - a směs - se - ponechá - přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí 20 ml chloroformu, promyje se vodou a potom ledově chladným zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a chloroform se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej (1,1 g, 100 %) v 3,5 ml acetonu a roztok se neutralisuje pomocí 0,6 g kyseliny maleinové za tepla. Ochlazením vykrystaluje 1,3 g (77 %) dimaleinátu, který po další krystalisaci z acetonu taje při 153—155,5 °C a je identický s produktem připraveným jiným způsobem podle příkladu 14.
30. 10-/4- (2-Dekanoyloxyethyl ] piperazino/-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthieplrí
Ze směsi 4,0 g 3-fluor-10-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz 2. příkl. provedení), 5,5 g kyseliny děkanové a 40 ml xylenu se po dobu 7 hodin zvolna oddestilovává xylen, který se kontinuálně nahrazuje čistým xylenem, takže objem směsi zůstává přibližně konstantní. Potom se směs zředí 50 ml benzenu, promyje se ledovým 5% roztokem hydroxidu sodného a po vysušení uhličitanem draselným se rozpouštědla odpaří. Zbytek je 5,3 g (96%) surového olejovitého esteru, který neutralisací kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje dimaleinát, krystalující z acetonu a v čistém stavu tající při 112—113 °C. Látka je identická s produktem připraveným jiným způsobem podle příkladu provedení číslo 15.
31. 3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-/2-(3, 4, 5trimethoxybenzoyloxy) ethyl/piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin
К roztoku 5,7 g 3-fluor-10-/4-(2-hydroxyethyl) piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihy drodibenzo(b, fjthiepinu ve 20 ml chloroformu se přidá 5,2 g 3, 4, 5-trimethoxybenzoylchloridu a po jeho rozpuštění se směs ponechá při teplotě místnosti přes noc. Potom se rozloží vodou, po zředění chloroformem se promyje ledově chladným 5 % roztokem hydroxidu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a chloroform se odpaří. Zbylý olej (8,4 g, 100 %) je surový ester, který neutralisací kyselinou oxalovou v ethanolu poskytuje oxalát, který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 188—192 °C za rozkladu. Látka je identická s produktem získaným podle 16. příkladu provedení jiným způsobem.
32. 3-Fluor-8-hydroxy-10- (4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
К roztoku 4,0 g 3-fluor-8-methoxy-10-(4methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, fjthiepinu ve 40 ml čistého chloroformu se za míchání během 15 minut přikape při 15 °C roztok 8,42 g bromidu boritého v dalších 20 ml Čistého chloroformu a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Po stání přes noc se chloroform odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 120 ml ethanolu a 45 ml vody a směs se vaří za míchání 5 hodin pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se vyloučená látka odsaje, promyje vodným ethanolem, suspenduje ve 100 ml 5 % roztoku uhličitanu sodného a uvolněná báze se isoluje extrakcí chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným a chloroform se odpaří. Zbytek krystaluje po smíšení s petroletherem; 2,44 g (64%) surové fenolické báze s b. t. 221—224 °C. Zcela čistá látka se získá rekrystalisaci z ethanolu a taje při 234—234,5 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje maleinát, který krystaluje z ethanolu a taje při 175 °C.
V ýchozí 3-f luor-8-methoxy-10- (4-methylpiperazino )-10,ll-dihydrodibenzo (b, f)thiepin je látka nová, která se získá podobně jako analogická látka v příkladu 8, tj. z kyseliny (4-fluor-2-jodfenyl) octové (viz 17. příklad provedení) a známého 4-methoxythiofenolu přes tyto meziprodukty:
kyselinu /4-f luor-2- (4-methoxyf enylthio) fenyl/octovou, b. t. 110 °C (vodný ethanol),
3-fluor-8-methoxydibenzo (b, f) thiepin10(llH)on, b. t. 129—130 °C (ethanol),
3-f luor-8-methoxy-10,ll-dihydrodibenzo (b, f )thiepin-10-ol, b. t. 118 °C (ethanol) a
3-fluor-10-chlor-8-methoxy-10,ll-dihydrodibenzofb, fjthiepin, b. t. 129 °C (cyklohexan).
Samotný 3-f luor-8-methoxy-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, fjthiepin je krystalický již ve formě báze, b. t. 81 °C (petrolether). Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje maleinát, který krystaluje z ethanolu a taje při 172 °C.
33. 8-Amino-3-fluor-10-/4- (2-hydroxyethyl)piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin
К roztoku 2,6 g 3-fluor-10-/4-(2-hydroxyethyl) piperazino/-8-nitro-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz 20. příklad prověření) ve 25 ml ethanolu se přidá 0,4 g aktivního uhlí, 2,5 ml 100 % hydrazinhydrátu a 0,1 g chloridu železitého v 5 ml ethanolu a směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se převede zředěnou kyselinou solnou na roztok hydrochloridu. Z toho se alkalisací 20 % roztokem hydroxidu sodného uvolní báze a isoluje extrakcí etherem. Po vysušení extraktu uhličitanem draselným se ether odpaří a zbytek se převede ve směsi 95 % ethanolu a etheru působením kyseliny methansulfonové na krystalickou sůl, která je podle složení dihydrátem trimethansulfonátu, b. t. 184—186 °C.
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. 3-fluor-10-piperazino-8-substituované10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepiny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí alkyl s 2 až 3 atomy uhlíku, tj. ethyl, n-propyl a isopropyl, dále hydroxyl, ethoxyl, ethylthioskupinu, nitroskupiilu, aminoskupinu, kyan, aminokarbonyl nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. formyl, acetyl a propionyl, aR2 značí atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, hydroxyalkyl s 2 až 3 atomy uhlíku, tj.
- 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl a 3-hydroxypropyl, acyloxyalkyl s celkovým počtem 4 až 20 atomů uhlíku, ve kterém alkyl má 2 až 3 atomy uhlíku a acyl je zbytek alifatické nebo aromatické kyseliny s 2 až 17 atomy uhlíku, dále cyklický acetalový zbytek vzorce-CHt—CH4 kde R značí atom vodíku nebo methyl a n je 1 nebo 2 a konečně p-fluorfenylalifattcký zbytek vzorce kde m značí 1, 2 nebo 3 а X je přímá vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina CO nebo dvojmocná skupina a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.2. 8-Ethyl-3-fluor-10- (4-methylpiperazino) -10,ll-dihydrodibenzo(b, f Jthiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
- 3. 3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-methylpiperazino )-10,ll-dihydrodibenzo(b, f Jthiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
- 4. 3-Fluor-10-/4- (2-hydroxyethyl) piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin, s výhodou ve formě dimaleinátu.
- 5. 10-/4-(2-Dekanoyloxyethyl Jpiperazino/-3-f luor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, f Jthiepin.
- 6. 3-Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
- 7. 8- (Ethylthlo ] -3-f luor-10- (4-methylpiperazino J -10,11-dihydrodibenzo {b, f) thiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
- 8. 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,lldihydrodibenzofb, fjthiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS778728A CS196893B1 (en) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines |
FR7832559A FR2412312A1 (fr) | 1977-12-22 | 1978-11-17 | 3-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thiepines substituees en 8, leurs sels, et procede pour leur preparation |
DK521078A DK521078A (da) | 1977-12-22 | 1978-11-22 | 3-fluor-10-piperazino-8-substituerede 10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepiner deres syreaddiionssalte en fremgangsmaade til frmstilling af dem og praeparater indeholdende dem |
FI783607A FI66374C (fi) | 1977-12-22 | 1978-11-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b f)tiepiner |
BE192114A BE872496A (fr) | 1977-12-22 | 1978-12-04 | 3-fluoro-10-piperazino-10, 11-dihydrodibenzo (b,f) thiepines substituees en position 8, leurs sels et leurs procedes de preparation |
GB7848581A GB2010843B (en) | 1977-12-22 | 1978-12-14 | 3-fluoro-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepins their salts and methods for their preparatio |
AT0892578A AT368151B (de) | 1977-12-22 | 1978-12-14 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-fluor-10piperazino-8-substituierten 10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepinen und deren saeureadditionssalzen |
SE7813114A SE442403B (sv) | 1977-12-22 | 1978-12-20 | 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepiner och additionssalter derav |
CA318,360A CA1100134A (en) | 1977-12-22 | 1978-12-21 | Therapeutically active 3-fluoro-10-piperazino-8- substituted 10,11-dihydrodibenzo¬b,f|thiepins |
CH1305178A CH642077A5 (de) | 1977-12-22 | 1978-12-21 | 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepine, deren saeureadditionssalze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende zubereitungen. |
US05/972,323 US4243805A (en) | 1977-12-22 | 1978-12-22 | 3 Fluoro-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydrodibenzo-(bf) thiepins and method for the preparation thereof |
DE2855703A DE2855703C2 (de) | 1977-12-22 | 1978-12-22 | 8-Substituierte 3-Fluor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepine, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
JP15770178A JPS5492979A (en) | 1977-12-22 | 1978-12-22 | 33fluoroo100piperazinoo8 substituted 10*111dihydrodibenzo *b*f* thiepin and its salts and their manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS778728A CS196893B1 (en) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS196893B1 true CS196893B1 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=5438253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS778728A CS196893B1 (en) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4243805A (cs) |
JP (1) | JPS5492979A (cs) |
AT (1) | AT368151B (cs) |
BE (1) | BE872496A (cs) |
CA (1) | CA1100134A (cs) |
CH (1) | CH642077A5 (cs) |
CS (1) | CS196893B1 (cs) |
DE (1) | DE2855703C2 (cs) |
DK (1) | DK521078A (cs) |
FI (1) | FI66374C (cs) |
FR (1) | FR2412312A1 (cs) |
GB (1) | GB2010843B (cs) |
SE (1) | SE442403B (cs) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3029365A1 (de) * | 1980-08-01 | 1982-03-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur (alpha)-bromierung von gegebenenfalls substituierten fluortoluolen und gemischen von in (alpha)-stellung verschieden hoch bromierten, gegebenenfalls substituierten fluortoluolen |
CS249455B1 (en) * | 1985-01-24 | 1987-03-12 | Miroslav Protiva | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation |
US5700445A (en) * | 1994-12-12 | 1997-12-23 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | N-methyl piperazine compounds having dopamine receptor affinity |
WO2002018954A2 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Chemocentryx, Inc. | Inhibition of cmv infection and dissemination |
MXPA05007784A (es) * | 2003-01-23 | 2005-09-30 | Acadia Pharm Inc | Empleo de la n-desmetilclozapina para tratar las enfermedades neuropsiquiatricas humanas. |
US20050250767A1 (en) * | 2003-01-23 | 2005-11-10 | Weiner David M | Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease |
ES2324713T3 (es) * | 2003-12-22 | 2009-08-13 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Analogos de diaril(a,d)ciclohepteno amino-sustituidos como agonistas muscarinicos y metodos de tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. |
JP2007536216A (ja) * | 2004-04-01 | 2007-12-13 | アカディア ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 固体n−デスメチルクロザピンおよびその結晶形を合成および単離する方法 |
GB0415320D0 (en) * | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE102004049728A1 (de) * | 2004-10-11 | 2006-04-13 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Piperazinderivaten |
WO2007053618A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
US10525376B2 (en) | 2015-07-20 | 2020-01-07 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Affinity chromatography devices |
WO2019092044A1 (en) * | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Centre National De La Recherche Scientifique | Dihydrobenzo[b][1]benzothiepin compounds useful in therapy |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2412520C2 (de) * | 1973-03-30 | 1982-09-16 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate |
DE2412521A1 (de) * | 1973-03-30 | 1974-10-10 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindungen |
FI753625A7 (cs) * | 1975-01-06 | 1976-07-07 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
JPS5835449B2 (ja) * | 1979-08-31 | 1983-08-02 | 中興化成工業株式会社 | 表面に波型状凹凸部を有する無機質繊維織布管の製造方法 |
-
1977
- 1977-12-22 CS CS778728A patent/CS196893B1/cs unknown
-
1978
- 1978-11-17 FR FR7832559A patent/FR2412312A1/fr active Granted
- 1978-11-22 DK DK521078A patent/DK521078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-11-24 FI FI783607A patent/FI66374C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-04 BE BE192114A patent/BE872496A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 AT AT0892578A patent/AT368151B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 GB GB7848581A patent/GB2010843B/en not_active Expired
- 1978-12-20 SE SE7813114A patent/SE442403B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 CA CA318,360A patent/CA1100134A/en not_active Expired
- 1978-12-21 CH CH1305178A patent/CH642077A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 JP JP15770178A patent/JPS5492979A/ja active Granted
- 1978-12-22 US US05/972,323 patent/US4243805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-22 DE DE2855703A patent/DE2855703C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1100134A (en) | 1981-04-28 |
BE872496A (fr) | 1979-03-30 |
FI66374C (fi) | 1984-10-10 |
SE7813114L (sv) | 1979-06-23 |
FR2412312A1 (fr) | 1979-07-20 |
SE442403B (sv) | 1985-12-23 |
FI783607A7 (fi) | 1979-06-23 |
CH642077A5 (de) | 1984-03-30 |
JPS5492979A (en) | 1979-07-23 |
AT368151B (de) | 1982-09-27 |
GB2010843B (en) | 1982-08-18 |
FI66374B (fi) | 1984-06-29 |
FR2412312B1 (cs) | 1982-10-29 |
DK521078A (da) | 1979-06-23 |
ATA892578A (de) | 1982-01-15 |
JPS638109B2 (cs) | 1988-02-19 |
US4243805A (en) | 1981-01-06 |
DE2855703A1 (de) | 1979-06-28 |
DE2855703C2 (de) | 1987-02-26 |
GB2010843A (en) | 1979-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
US3509184A (en) | Anthracyclidine-acetic acid derivatives | |
HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
US5596101A (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
CH651303A5 (de) | Basische derivate von tricyclischen verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
GB2026480A (en) | 2 - acyl - 6 - aminomethylphenol derivative and process for preparing the same | |
US3709938A (en) | 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides | |
JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
US4599406A (en) | Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor | |
PL88941B1 (en) | Indolylacetic acid derivatives[us3812112a] | |
US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
EP0368464B1 (en) | Thiopene-2 carboxamide derivatives and their pharmaceutical use | |
US3470154A (en) | Dibenzo(e,g)(1,4)oxazocines and dibenzo (e,g)(1,4)thiazocines | |
US3557098A (en) | Substituted-7,12-dihydropleiadene derivatives | |
US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
US3505388A (en) | 10,11-dihydro-5,10-methanodibenzo-cycloheptenes | |
US4042598A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
US3557141A (en) | 2-phenyl-3-tertiaryamino-1-(2-thienyl)-1-propanones | |
US3712925A (en) | Acenaphthene derivatives | |
US3213109A (en) | Aminoalkanol esters of sulfolanylalkanoic acids | |
NO129524B (cs) | ||
CS259646B1 (cs) | Způsob přípravy diarylmethyI-4-tetrahydrothiopyranyletherů a Jejich methojodidů | |
GB2057444A (en) | Piperidinobutyrophenones | |
CS197191B1 (cs) | 8-Chlor-10-(N4-alkylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepiny s kyslíkatými funkcemi v poloze 3 a v N-alkylu | |
EP0104596A2 (en) | Furoindole derivatives |