CS196893B1

CS196893B1 - 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines

Info

Publication number: CS196893B1
Application number: CS778728A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Miroslav Rajsner; Karel Sindelar; Jiri Jilek; Vaclav Bartl; Jirina Metysova; Antonin Dlabac; Leon Langsadl; Josef Pomykacek; Frantisek Miksik
Original assignee: Miroslav Protiva; Miroslav Rajsner; Karel Sindelar; Jiri Jilek; Vaclav Bartl; Jirina Metysova; Antonin Dlabac; Leon Langsadl; Josef Pomykacek; Frantisek Miksik
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1977-12-22
Publication date: 1980-04-30
Also published as: CA1100134A; BE872496A; FI66374C; SE7813114L; FR2412312A1; SE442403B; FI783607A7; CH642077A5; JPS5492979A; AT368151B; GB2010843B; FI66374B; FR2412312B1; DK521078A; ATA892578A; JPS638109B2; US4243805A; DE2855703A1; DE2855703C2; GB2010843A

Description

Vynález se týká 3-fluor-10-piperazino-8substituovaných 10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepinů obecného vzorce I,

ve kterém R¹ značí alkyl s 2 až 3 atomy uhlíku, tj. ethyl, n-propyl a isopropyl, dále hydroxyl, ethoxyl, ethylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyan, aminokarbonyl nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. formyl, acetyl a propionyl, a R² značí atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, hydroxyalkyl s 2 až 3 atomy uhlíku, tj. 2-hydroxyethyl, 2hydroxypropyl a 3-hydroxypropyl, acyloxyalkyl s celkovým počtem 4 až 20 atomů uhlíku, ve kterém alkyl má 2 až 3 atomy uhlíku a acyl je zbytek alifatické nebo aromatické kyseliny s 2 až 17 atomy uhlíku, dále cyklický acetalový zbytek vzorce

kde R značí atom vodíku nebo methyl a n je 1 nebo 2, a konečně p-fluorfenylalifatícký zbytek vzorce

kde m značí 1,2 nebo 3 а X je přímá vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina CO nebo dvojmocná skupina

dále jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky podle vynálezu se vyznačují terapeuticky použitelnou psychotropní aktivitou při přijatelné toxicitě. Jsou to neuroleptika s vysokým stupněm kataleptické, antiapomorfinové i centrálně tlumivé účinnosti, které významně předstihují svými efekty chlorpromazin i oktoklothepin (tj. 8-chlor10-/4-methylpiperazmo/-10,ll-dihydrodibenzo/b, f/thiepin), uváděné jako standardy pro srovnání. Důležitou vlastností některých látek podle vynálezu je prodloužené trvání doby jejich účinků; projevuje se to jednak po. orálním podání, jednak po podání parenterálním. V prvním případě jde o zjev, kdy účinky v některých testech přetrvávají 48 hodin i déle, zatímco účinky jmenovaných standardů doznívají do 24 hodin po podání. Druhý případ se týká silně lipoíilních esterů, zahrnutých v obecném vzorci I, které se aplikují intramuskulárně ve formě roztoků v rostlinných olejích, vytvářejí ve svalu depot, které se jen zvolna resorbuje, a účinek je potom patrný ještě za několik týdnů po jednorázové aplikaci. Protože v těchto případech již aminoalkoholy, které tvoří účinnou součást molekul těchto esterů, jsou samy o sobě prolongované účinné, představuje jejich depotisace intramuskulární aplikací lipofilních esterů další stupeň umocnění prolongace účinků a výsledkem jsou látky mimořádně dlouhodobě působící. Všechny tyto látky jsou použitelné jako vysoce účinná antipsychotika při léčbě schizofrenních psychos. Pro akutní potřebu účinku je lze aplikovat orálně nebo parenterálně (subkutánně, intramuskulárně nebo i intravenosně] v dávkách nepřesahujících 10 mg při jediném podání denně. Orální aplikace probíhá ve formě buď tablet, nebo kapek vodných roztoků rozpustných solí podle vynálezu. Rovněž pro parenterální použití se aplikují vodné roztoky rozpustných solí. Při udržovací léčbě, kdy je žádoucí delší prolongace účinků, lze látky aplikovat intramuskulárně ve formě roztoků bází v rostlinných nebo synthetických olejích. V těchto případech přetrvává léčebný efekt jediné dávky 10—25 mg substance dobu jednoho až několika týdnů.

Jako doklad farmakologických účinků látek podle vynálezu jsou konkrétně popsány vlastnosti několika typických látek. K tomu účelu jsou nejdříve popsány farmakologické metody, kterých bylo při testování těchto látek používáno.

Akutní toxicita byla stanovena u myší, samic, ve skupinách . po 10. Uhynutí bylo sledováno do 7 . dnů po orálním podání. Výsledky jsou uvedeny jako obvyklé střední smrtelné dávky LD5₀ v mg/kg.

Pro hodnocení psychotropní účinnosti byly použity tyto testy:

(1) Katalepsie byla sledována u krys, samic, metodou podle Boissiera a Simona (Thérapie 18, 1257, 1963). Za kataleptické bylo považováno zvíře, které setrvalo po dobu 5 sekund v poloze se zkříženými packami. Látky byly podávány orálně skupinám po 10 zvířatech a katalepsie hodnocena za lha dále v půlhodinových intervalech po dobu 5 hodin. Z optimálních hodnot získaných v . průběhu pokusu byly vypočítány střední účinné dávky ED₅₀. Kataleptický účinek byl dále sledován každých 24 hodin až do jeho úplného doznění.

(2) Antiapomorfinový účinek byl sledován u krys, samců, v testu podle Janssena a spolupracovníků (Arzneim.-Forsch. 10, 1003, 1960; 17, 841, 1967). Jednotlivé dávky byly podávány orálně desetičlenným skupinám krys. Za 4 h a opakovaně za 24 h byl nitrožilně injikován apomorfin v dávce 1,25 mg/kg a bylo sledováno žvýkání . a . agitace u krys isolovaně umístěných. Byl zjišťován útlum apomorfinového žvýkání a agitace v % (kontrola = 100%) v obou sledovaných časových intervalech.

(3) Antiapomorfinový účinek byl dále sledován u psů míšenců (hmotnost 5—12 kg), u nichž bylo vyvoláváno zvracení podkožním podáním apomorfinhydrochloridu v dávce 0,31 mg/kg, v objemu 0,1 ml/kg. Za 4 dny po zjištění reaktivity psů na apomorfin (kontrolní odpověď na apomorfin byla spolehlivě vybavitelná vždy u všech zvířat) byla orálně podána zkoušená látka. Statisticky byl hodnocen průměr frekvence zvracení a procento zvířat s úplnou protekcí proti emesi. Toto hodnocení bylo prováděno za 24, 48 a 96 hodin po podání . látky, přičemž byla vždy znovu podána uvedená dávka apomorfinhydrochloridu.

(4) Analogicky byl hodnocen u psů antiapomorfinový účinek látek podávaných intramuskulárně ve formě olejových roztoků. Bylo použito metodiky podle Janssena a Niemegeerse (Arzneim.-Forsch. 9, 765, 1959). V těchto případech bylo hodnocení prováděno vždy v týdenních intervalech.

(5) Rušivý vliv na ' motorickou koordinaci jako kritérium centrálně tlumivého působení byl sledován u myší v testu rotující tyčky obecně známým způsobem (viz např. J. Metyšová a spol., Arzneim.-Forsch. 13, 1039, 1963). Schopnost myší, samic, udržet se po dobu 1 minuty na horizontálně se otáčející tyčce byla hodnocena u desetičlenných skupin. Intervaly mezi orálním podáním látky a sledováním koordinace byly 15, 30, 45, 60, 90 a 120 minut a dále za 24, 48, popř. 72 hodin. Byly stanoveny střední účinné dávky (EDso) v době optimálního účinku zkoušených látek.

(6) Inhibiční účinek na lokomotorickou aktivitu myší — rovněž jako kritérium centrálně tlumivého působení — byl zjišťován paprskovou metodou podle Dewse (Brit. J. Pharmacol. 8, 46, 1953). Myši byly umístěny ve skupinách po třech a na každou dávku bylo použito 5 skupin. Látky byly podávány orálně a ovlivnění lokomotorické aktivity sledováno za 1 h a opakovaně každých 24 hodin až do odeznění účinků. Byla určována dávka snižující průměrnou kontrolní hodnotu o 50 % (Dso) a útlum lokomotorické aktivity v % (kontrola = 100 %).

Aby bylo umožněno srovnání, jsou uvedeny nejdříve výsledky dosažené se standardy:

Chlorpromazin: toxicita, LD₅₀=198 mg/kg; katalepsie, ED_So=16,O mg/kg; antiapomorfinový účinek u krys — dávka 69 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání na 50 % proti kontrole; motorická koordinace, ED₅₀=8,2 mg/kg; lokomotorická aktivita, D₅₀=4,8 mg/kg.

Oktoklothepin: toxicita, LD₅₀=78 mg/kg; katalepsie, ED₅₀=4,3 mg/kg; antiapomorfinový účinek u krys — dávka 10,8 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání na 50 % proti kontrole; motorická koordinace, ED₅₀=2,2 mg/kg; lokomotorická aktivita, D₅₀=l,l mg/kg.

Účinky těchto dvou srovnávacích látek nevykazují prolongaci, tj. ve všech uvedených testech prakticky doznívají do 24 hodin.

Nyní několik typických látek podle vynálezu:

8-Ethyl-3-fluor-10-( 4-methylpiperazinoΙΙΟ,ll-dihydrodibenzo-(b, fjthiepin (testován jako maleinát, látka 12330] : toxicita, LD₅₀= = 50 mg/kg; katalepsie, ED_5o = O,88 mg/kg; antiapomorfinový účinek u krys — dávka

2,5 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání i agitaci na 16 % proti kontrole; motorická koordinace, ED₅₀=0,36 mg/kg, za 24 hodin trvá ataxie ještě u 70 °/o zvířat; lokomotorická aktivita, D_S0=0,17 mg/kg.

3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b, fjthiepin (testován jako maleinát, látka 10661): toxicita, LD₅o=57 mg/kg; katalepsie, ED_5o=2,O mg/kg, v tomto testu byla látka podávána v dávkovém intervalu 0,5—5,0 mg/kg — v případě vyšších dávek přetrvávala katalepsie po 24 hodinách ještě u 40 % zvířat. Antiapomorfinový účinek u krys — dávka 5,0 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání i agitaci na 11 °/o proti kontrole; za 24 h je žvýkání stále ještě sníženo na 90 %, zatím co agitace již není ovlivněna. Motorická koordinace, ED₅₀=0,7 mg/kg (maximum účinku za 2 h po podání); v tomto testu byla látka podávána v dávkovém intervalu 0,25—2,5 mg/kg — v případě vyšších dávek přetrvává ataxie 24 h po podání u 60 % zvířat, za 36 h ještě u 20 % zvířat. Lokomotorická aktivita, D_5o=O,41 mg/kg; dávka 1 mg/kg udržuje sníženou lokomotorickou aktivitu po 12 h na 24 %, po 24 h na 36 %, po 48 h na 70 % proti kontrole.

3-Fluor-10-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ /-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin (testován jako hemihydrát bishydrogenmaleinátu, látka 10662): Toxicita, LD₅₀= = 230 mg/kg. Katalepsie, ED_So=2,O mg/kg, v tomto testu byla látka podávána v dávkovém intervalu 0,5-5,0 mg/kg — v případě vyšších dávek přetrvávala katalepsie po 24 IlOíliníiGll u 60 % zvířat. Antiapomor- finový účinek u krys — dávka 5,0 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání na 16 % a agitaci na 15% proti kontrole; za 24 h je žvýkání stále ještě sníženo n'a 80 % a agitace na 81 %. Antiapomorfinový účinek u psů — orální dávka 1 mg/kg velmi účinně tlumí apomorfinové zvracení u psů v intervalu za 24 h po podání; za 48 h je útlum frekvence emese ještě statisticky významný, do 5. dne po podání antiapomorfinový účinek odeznívá; procento zvířat s úplnou blokádou apomorfinového zvracení je statisticky významné v intervalu 24 h po podání. Motorická koordinace ED₅₀=l,3 mg/kg (maximální účinek za 2 h po podání); v tomto testu byla látka podávána v dávkovém intervalu 1,0—10,0 mg/kg, v případě vyšších dávek přetrvává ataxie 24 hodin po podání u 50 % zvířat. Lokomotorická aktivita, D_5o=O,97 mg/kg; dávka 1,0 mg/kg udržuje sníženou lokomotorickou aktivitu po 12 h na 55%, po 24 h dojde к dalšímu snížení na 33 % a po 48 h je snížení na 72 % proti kontrole; dávka 2,0 mg/kg udržuje sníženou lokomotorickou aktivitu po 12 h na 9 %, po h na 20 %, po 48 h na 54 % proti kontrole; dávka 4,0 mg/kg udržuje sníženou lokomotorickou aktivitu po 24 h na 10 %, po 48 h na 28 % proti kontrole.

10-/4- (2-Dekanoyloxyethyl) piperazinO/-3-f luor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, fjthiepin (testován ve formě roztoku v Miglyolu v koncentraci 25 mg substance v 1 ml roztoku, látka 13707): Antiapomorfinový účinek u krys — intramuskulární dávka mg/kg tlumí signifikantně apomorfinové žvýkání i agitaci do sedmého dne po podání; devátý den je ještě patrný signifikantní útlum agitace a až třináctý den účinek odeznívá. Antiapomorfinový účinek u psů — intramuskulární podání dávky 5 mg/kg vyvolává blokádu apomorfinové emese, která u většiny zvířat ve skupině přetrvává dobu 4 týdnů; u 20 % zvířat byla blokáda zjištěna po 6 týdnech po aplikaci.

8-Ethoxy-3-f luor-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo-(b, fjthiepin (testován ve formě maleinátu, látka 12354): LD₅₀=91 mg/kg (toxicita). Katalepsie, ED_5o=2,O mg/kg. Antiapomorfinový účinek u krys — dávka 5 mg/kg snižuje apomorfinové žvýkání na 72 %, agitaci na 75 % proti kontrole. Motorická koordinace, ED₅₀=0,36 mg/kg; Ρθ vyšších dávkách přetrvává ataxie po 24 h ještě u 30 % zvířat. Lokomotorická aktivita, D₅₀=0,29 mg/kg; po podání vyšších dávek (0,8 a 1,6 mg/kg) přetrvává signifikantní účinek 24 h po podání.

3-Fluor-8-hydroxy-10- (4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin (testován ve formě maleinátu, látka 12394): Katalepsie, ED₅₀=5,4 mg/kg; po podání vyšších dávek přetrvává katalepsie dobu 24 h po po-

190893

-Ί dání u 20 % zvířat. Motorická koordinace, ED_5o=O,72 mg/kg.

8- (Ethylthio) -3-f luor-10- (4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin (testován jako maleinát, látka 12329): Toxicita, . LD_5o=67 mg/kg.

......Kátalepsie, ED₅₀=5,4 mg/kg; po podání vyšších dávek přetrvává katalepsie po 24 h u 40 % zvířat. Antiapomorfinový účinek u krys dávka 10 mg/kg snižuje apomorfínové žvýkání na 11 %, agitaci na 19 % proti kontrole. Motorická koordinace, ED₅₀= = 0,68 mg/kg; po vyšších dávkách přetrvává ataxie po. 24 h u 70 % zvířat. Lokomotorická aktivita, D₅₍₎=0,52 mg/kg; po podání vyšších dávek (0,8 a 1,6 mg/kg) přetrvává signifikantní inhibice motorické aktivity 24 hodin.

8-Acetyl-3-f luor-10-/4-(2-hydroxyethyl) piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo (b, f Jthiepin (testován jako bishydrogenmaleinát, látka 12468): Katalepsie, ED₅₀=l,45 mg/kg. Motorická koordinace, ED₅₀=0,4 mg/kg; po vyšších dávkách · přetrvává ataxie u 30 % zvířat i po 24 hodinách.

Celá řada látek podle vynálezu vykazuje pozoruhodné antimlkrobiální účinky v tes.tech in vitro. Zvláště typická je inhibiční účinnost Vůči Mycobacteriu tuberculosis H37Rv (uvedena čísla látek a jejich minimální inhibiční koncentrace v ng/ml): 12330, 1,5; 12354, 6,2; 12329, 3,12; 12468, 25. Z hlediska antimíkrobiální aktivity je zvláště zajímavá látka 12470, tj. 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b, f) thiepin (testována jako hemihydrát maleinátu). Jsou uvedeny jednotlivé mikroorganismy a příslušné minimální inhibiční koncentrace ng/ml: Streptococcus haemolyticus 6,25, Streptococcus faecalis 6,25, Staphylococcus pyogenes aureus 6,25, Escherichia coli 6,25, Próteus vulgaris 25, Mycobacterium tuberculosis 6,25, Saccharomyces pasterianus 12,5, Trlchophyton mentagrophytes 12,5, Candlda albicans 50. Je patrné, že látka 12470 má široké spektrum antimikrobiálního účinku.

Jak již bylo uvedeno, do předmětu tohoto vynálezu náleží též farmaceuticky nezávadné soli látek vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro orální použití nejsou na závadu soli, u nichž rozpustnost ve vodě je relativně nízká; v tomto směru jsou zvláště výhodné maleináty. Pro přípravu vodných roztoků pro parenterální podání jsou výhodnější methansulfonáty, které jsou dobře rozpustné ve vodě. V případě, že jsou soli velmi málo rozpustné ve vodě, lze orálně aplikovat též volné báze. Volné báze jsou pak vhodné к intramuskulární aplikaci ve formě olejových roztoků.

Při synthese látek podle vynálezu se uplatňují hlavně tyto metody:

(a) Nejobecnějším způsobem přípravy lá tek vzorce I je substituční reakce chlorderivátů obecného vzorce II,

ve kterém R¹ značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou volné hydroxyskupiny a aminoskupiny, s piperazinovými deriváty vzorce ΠΙ,

III ve kterém R² značí totéž jako ve vzorci I. Tuto substituční reakci lze provést různým způsobem. Velmi výhodná je varianta spočívající v reakci chloridů II s nejméně 100 % přebytkem piperazinů III ve vroucím chloroformu; piperazin III přitom slouží též jako koridensační činidlo. Lze pracovat též bez rozpouštědla a reakci provést zahříváním směsi chloridu II s nejméně 100 % přebytkem piperazinů III na 80—120 °C. Substituční reakce lze provést též za použití ekvimolekulárních množství chloridů II a piperazinů III; v takovém případě je však výhodné použít vhodné kondensační činidlo, např. triethylamin, pyridin nebo alkalické uhličitany. Reakci lze pak provést např. v benzenu, dimethylformamidu atd. Výchozí chloridy II jsou vesměs látky nové, v literatuře dosud nepopsané. Způsoby jejich přípravy jsou popisovány v příkladech provedení. Rovněž některé z piperazinových derivátů III zatím nebyly v literatuře popsány a jejich příprava je rovněž uvedena v příkladech provedení.

(b) Látky obecného vzorce I lze dále připravit redukcí příslušných 10 (11)-nenasycených látek, tj. enaminů obecného vzorce IV,

ve kterém R¹ značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno redukovatelných skupin, tj. zejména nitroskupiny a acylu, a R² značí opět totéž s výjimkou relativně snadno redukovatelného p-fluor-benzoylalkylu. К redukci enaminů IV na dihydrosloučeriiný I lze použít různých metod, např. zinku v kyselině octové, diboranu vyvinutého „in šitu“ reakcí borohydrldu sodného s kyselinou octovou v tetrahydrofuranu atd. Výchozí enamlny IV jsou látky nové, v literatuře zatím' nepopsané. Možnost jejich přípravy je ilustrována v jednom z příkladů provedení.

(c) Některé ze sloučenin obecného vzorce I lze připravit redukcí příslušných amidů obecného vzorce V,

ve kterém R¹ značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou redukovatelných skupin, tj. nitroskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylu a acylu, a R³ je zbytek o CH2 kratší, než R²ve vzorci I, ovšem opět s výjimkou redukovatelných skupin, tj. acyloxyalkylu a p-fluor-benzoylalkylu. Metoda je tedy použitelná pro takové látky vzorce I, u nichž skupina R² vykazuje methylenovou skupinu, kterou je připojena к dusíkovému atomu piperazinového zbytku; současně ovšem platí omezení na skupiny neobsahující redukovatelné fragmenty. К redukci amidů V je totiž nutno použít energických redukčních činidel, s výhodou komplexních hydridů, jako hydridu líťhnohliriitého a natrium-dihy dr idobis (2methoxyethoxyjaluminátu. Pracuje se potom buď v etheru, nebo v jiných etherových rozpouštědlech (tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether), nebo v aromatických uhlovodících (benzen, toulen, xylen). V případě, že se jako výchozí látka použije amidu V s R³=OC2H₅, resultuje redukcí hydridovými činidly přímo příslušný methylderivát, tj. látka R²=CH3. Výchozí amidy vzorce V jsou vesměs látky nové, v literatuře dosud nepopsané. Způsoby jejich přípravy jsou demonstrovány v příkladech provedení na několika případech.

(d) Další způsob přípravy látek vzorce I je omezen na případy, u nichž R²=H, tj. na sekundární aminy. Tyto lze získat obecně hydrolysou amidů vzorce V, v němž R¹ značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno hydrolysovatelných skupin, tj. kyanoskupiny a aminokarbonylu. Nejvýhodnějšími výchozími amidy jsou karbamáty obecného vzorce VI,

kde R¹ značí totéž jako ve vzorci I s již uveděnou VyjímKOU а R⁴ je nižší alkyl, s výhodou ethyl. Karbamáty vzorce VI jsou nové a možnost jejich přípravy je demonstrována v jednom z příkladů provedení. Lze je hydrolysovat jak kysele, tak alkalicky. V daném případě je vzhledem к labilitě vazby mezi skeletovým uhlíkem v poloze 10 a piperazinovým dusíkem N¹ alkalická hydrolysa metodou volby. Je nutné používat dosti energických podmínek při této hydrolyše, protože použití zředěných ethanolických roztoků alkalických hydroxidu, zejména hydroxidu draselného, nevede к cíli nebo reakce postupuje příliš pomalu. Je proto nutné pracovat buď ve vysoko vroucích alkoholech typu diethylenglykolu a triethylenglykolu, nebo použít ethanolického hydroxidu draselného vysoké koncentrace (okolo 50 %); v tomto případě dosáhne reakční směs daleko vyšších teplot, než je bod varu ethanolu, a reakce proběhne rychle a téměř kvantitativně.

(e) Poměrně obecně aplikovatelnou metodou přípravy látek vzorce I je alkylace sekundárních aminů obecného vzorce VII,

kde R¹ značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno alkylovatelných skupin, jako jsou volná aminoskupina a hydroxyl. Sekundární aminy VII jsou látky nové a získávají se předešlou uvedenou metodou, tj. metodou (d); jejich příprava je demonstrována v jednom z příkladů provedení. Při alkýlači sekundárních aminů VII se jako alkylačních činidel použije reaktivních esterů alkoholů obecného vzorce VIII,

R²—ОН (VIII) kde R² značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou atomu vodíku. Jako reaktivních esterů lze použít příslušných chloridů, bromidů, jodidů, alkansulfonátů nebo arensulfonátů. Alkylační reakce se provádějí zahříváním ekvimolekulárních směsí aminů VII a reaktivních esterů alkoholů VIII v rozpouštědlech typu ethanolu, 1-butanolu, dimethylformamidu apod. za přítomnosti až 100 % přebytku bezvodného alkalického uhličitanu, s výhodou uhličitanu draselného.

(f) Estery obecného vzorce I, kde R²= = acyloxyalkyl, se připravují esterifikací amínoalkoholů obecného vzorce IX,

kde R¹ značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno acylovatelných skupin, tj. aminoskupiny a hydroxylu, a A je nasycený uhlovodíkový zbytek s rovným nebo rozvětveným řetězcem o 2—3 uhlíkových atomech. Tyto aminoalkoholy jsou vesměs látky nové a jako takové jsou popsány v příkladech provedení. Jako acylačních, resp. esterifikačních činidel se použije karboxylových kyselin obecného vzorce X,

R⁵—GOOH (X) kde R⁵ je atom vodíku nebo alifatický nebo aromatický zbytek o 1—17 atomy uhlíku, nebo jejich reaktivních derivátů, tj. esterů, halogenidů nebo anhydridů. Za použití volných kyselin probíhá esterifikace nejlépe ve vroucím aromatickém uhlovodíku, s výhodou benzenu, toluenu nebo xylenu, za kyselé katalysy, dané např. přítomností malého množství kyseliny p-toluensulfonové a za kontinuálního oddestilovávání reakcí vznikající vody, která je strhována formou azeotropické směsi s příslušným aromatickým uhlovodíkem. Za použití esterů kyselin vzorce X probíhá reakce jako transesterlfikace. S výhodou se použije esterů s nejnižšími alkoholy, tj. methylalkoholem nebo ethylalkoholem, a pracuje se za alkalické katalysy, tj. za přítomnosti malého množství příslušného sodného alkoholátu. Také transesteriflkace probíhají s výhodou v aromatických uhlovodících, přičemž se kontinuálně oddestllovává reakcí vzniklý methylalkohol nebo ethylalkohol, který je strháván destilujícím uhlovodíkem. Při použití halogenidů kyselin X, s výhodou chloridů, používá se buď ekvivalentu, nebo jen malého přebytku acylačního činidla a reakce probíhají ve vroucích netečných rozpouštědlech, s výhodou v chloroformu nebo benzenu. Anhydridy nižších kyselin X se používají v přebytku a pracuje se s nimi bez rozpouštědla a při teplotách 80—150 °C. Lze použít též „in šitu“ připravených směsných anhydridů. Anhydridy vyšších kyselin X nejsou pro acylaci příliš výhodné pro svou poměrně nízkou reaktivitu.

(g) Speciální metodu je nutno použít při přípravě látek vzorce I, ve kterém R‘ = OH. V tomto případě jsou výchozími látkami ethery obecného vzorce XI,

ve kterém R⁶ je nižší alkyl nebo benzyl a R²znáči totéž jako ve vzorci I, s výjimkou zbytků štěpitelných při dealkylačních reakcích. Transformace látek vzorce XI na látky I, R^OH, se provádí dealkylací. Pokud

R⁶= methyl nebo nižší alkyl, je nej výhodnější dealkylací provést bromidem boritým v dichlormethanu nebo chloroformu. Vzniklý primární produkt je nutné podrobit alkalické hydrolyse za účelem odstranění zbytků obsahujících bor a produkty isolovat jako látky amfoterní povahy, resp. vnitřní soli. Tato jejich povaha je dána přítomností bazických aminoskupin piperazinového zbytku a současně přítomností kyselé fenollcké skupiny. Pokud R⁶ je benzyl, lze debenzylaci provést reduktivně v alkalickém médiu, tj. např. sodíkem v 1-butanolu. Ve všech těchto případech nejsou к dealkylací použitelná drastická kyselá činidla, jako např. vroucí bromovodíková kyselina, kyselina solná v zalité trubici, kyselina jodovodíková, chlorid hlinitý nebo hydrochlorid pyridinu, protože při jejich použití dochází к destrukci molekul odštěpením piperazinové části od tricyklického skeletu.

(h) Rovněž speciální metodu je nutno použít pro přípravu látek vzorce I, kde R^J= = NH₂. V tomto případě jsou výchozími látkami nitrolátky obecného vzorce XII,

kde R² značí totéž jako ve vzorci I, s výjimkou snadno redukovatelných skupin, tj. např. p-fluorbenzoylalkylu. Transformace nitrolátek XII na aminy I, R*=NH₂, se totiž provádí redukcí, a to buď katalytickou hydrogenací (s výhodou na Raneyově niklu za mírných podmínek), nebo chemickou redukcí, tj. např. zinkem nebo železem zá přítomnosti kyselin, nebo hydrazinem za katalysy chloridem železltým, jak je to popsáno v jednom z příkladů provedení. Výchozí nitrolátky XII jsou též nové a možnost jejich preparace je rovněž popsána v příkladu provedení.

Příprava solí látek vzorce I se provádí obvyklou neutralizací bází příslušnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodných roztocích, zejména v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a etheru. Získané soli jsou ve většině případů látky dobře krystalující a vhodnější než báze к provádění farmakologických testů, resp. к výrobě lékových forem.

Další podrobnosti realisace vyplývají z, následujících příkladů provedení, které jsou ovšem jen Ilustrací možností a není jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

P ř í к 1 a d у p r o v e d e n í:

1. 3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-methylpipera196893 zino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f)thiepin

Směs 3,9 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl1O,ll-dihydrodíbenzo(b, fjthtepinu, 8 ml chloroformu a 6,0 g 1-methylpiperazinu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 100 ml benzenu a roztok se promyje několikrát vodou. Potom se protřepe s přebytečnou . 2 % kyselinou sírovou. Vyloučený sulfát produktu se odsaje, přidá se ke kyselé vodné fázi filtrátu, suspense se alkalisuje hydroxidem amonným a báze se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu vysušením uhličitanem draselným a odpařením· se získá 4,3 g (70%) olejovité báze. Její neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát s b. t. 174—176 °C.

Potřebný výchozí 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthtepinu je látka v literatuře dosud nepopsaná. Lze ji získat např. následujícím synthetickým postupem, který vychází ze známé kyseliny

2-Orem-4lfluotfenoloctové (M. Rajšrier a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 3079, 1979):

Směs 120 ml dimethylformidu, 66 g kyseliny 2-brom-4-fluorfenyloctové, 43,5 g 4-isopropylthiofenolu (V. Valenta a spol., Collection Czech. Chem. Commun. 39, 783, 1974) a 6,0 g práškovité mědi se zahřeje na 100 °C a při této teplotě se za míchání po částech přidá 78 g bezvodého uhličitanu draselného. Směs se potom vaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem (lázeň 175—180 °C). Po částečném ochlazení se směs ’ zředí 350 ml vody, zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou solnou. Kyselina 4-fluor-2-(4-isopropylfenylthiojfenyloctová se vyloučí jako olej, který se isoluje etrakcí benzenem. Zpracováním extraktu získaný odparek se rozpustí ve směsi 50 ml cyklohexanu ' a 200 ml petroletheru. Stáním a chlazením tohoto roztoku vykrystaluje 38,2 g (45%) čisté látky, b. t. 115—118 °C.

Kyselina polyfosforečná se připraví z 30 ml 85 % kyseliny fosforečné a 45 g kysličníku fosforečného. Při 150 °C se přidá 8,5 g předešlé kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při ' uvedené teplotě. Po ochlazení se rozloží 300 ml ledové vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5 % roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří. Zvolna tuhnoucí odparek se vyčistí krystalisací z 13 ml ethanolu. Ve výtěžku 5,9 g (74%) se získá 3-fluor-8-isopropyldibenzo(b, f )thiepin--10(llH)-on, který v čistém stavu taje při 76—78 °C.

K roztoku 5,4 g předešlého ketonu v 50 ml ethanolu (připraven za přihřátí a potom ochlazen) se za míchání přidá po částech 1,0 g borohydridu sodného. Směs se pak vaří 20 minut pod zpětným chladičem a odP&H 86 Y6 YftKuu, Zbytek se zředí trochou vody a extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 5,9 g (90%) krystalického 3-fluor-10-dydroxy-8-isopгopylll1,ll-dihydrodibenzo(b, fjthtepinu, který krystaluje z cyklohexanu a má b. t. 110—112 °C.

K vroucímu roztoku 15,1 g předešlého alkoholu ve 40 ml benzenu se během 5 minut přikape roztok 7,2 ml thionylchloridu ve 10 ml benzenu. Směs se vaří ještě 1 hodinu pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se smísí s trochou petroletheru a odsaje; získá se 11,2 g (70%) .10-chlor-

3-f luor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, íjt^h^^epinu s b. t. 82—83 °C.

2. 3-Fluor-10-/4- (2-hydroxyethyl)piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, f) thiepin

Směs 11,2 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl-

10.11- dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz příkl. 1), 10,0 g l-( 2-hydroxyethyl )piperazinu a 18 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po zředění - 100 ml chloroformu se promyje vodou a chloroformový roztok se protřepe s přebytečnou 3 % kyselinou sírovou. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná se spojí s olejovitým vyloučeným sulfátem; tato směs se alkalisuje hydroxidem amonným. Vyloučená báze se extrahuje etherem. Zpracováním extraktu se získá 12,1 g (83 %) olejovité báze, která se ntutralisujt kyselinou maleinovou v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí krystalický dimaleinát, který krystaluje ze směsi 96 % ethanolu a etheru jako hemihydrát a taje při 98—101 °C.

3. 3-Fluor-10-/4- (3-hydroxypropyl) piperazino/-8^i^i^(^I^i^<^]^'^!^^:^(^,l.l-dihydrodibenzo (b, f) thiepin

Směs 4,0 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl-

10.11- dihydrodibtnzo(b, fjthiepinu (viz příkl. 1), 4,0 g l-(3-hydroxypropyl)piperazinu (T. Zawisza a spol., Acta Pol. Pharm. 22, 477, 1965) a 7 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a potom se zpracuje podobně jako v ' předešlém příkladu provedení. Získá se 4,4 g (76%) olejovité báze, která se převede na krystalický dimaleinát, b. t. 106—108 °C (ethanol).

4. Š-Fluor-e-isopropyl-lO-pipeťazino-lO.lldihydrodibenzo(b, f) thiepin

Směs 3,07 g 10-chlori3-fluori8iisopropyl10,llidihydrodibenzo(b, fjthtepinu (viz příkl. 1), 10 g bezvodého piperazinu a 20 ml chloroformu se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku chloroform odpaří, zbytek se rozpustí ve 100 ml benzenu a roztok se důkladně promyje několikrát vodou. Potom se protřepe se 100 ml 3M HC1. Benzenová vrstva se ' oddělí, zbylá vodná fáze s vyloučeným otejovitým hydrochloridem se zalkalisuje ' vodným amoniakem a báze sé ' isoluje - extrakcí benzenem. ' Zpracováním extraktu ' se ' ’ 'získá 2,14 g (60 %) krystalické báze s b. t. 122-- až 124 °C (cyklohexáh)'. - Neutralisací kyselinou maleinovou v 95 % ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát, který krystaluje ze směsi 95 % ethanolu a etheru jako hemihydrát, b. t. 162 °C.

5. 10- (4-Ethylpiperazino) -3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, f jthiepin

Směs 3,07 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepiriu viz příkl. 1), 5,0 g 1-ethylpiperazinu (T. S. Moore a spol., J. Chem, Soc. 1929, 39] a 8 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zpracuje podobně ako v 1. příkladu provedení. Získá se 3,08 g (80%) olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje maleinát, který po rekrystalisacl z ethanolu taje při 201—203 °C.

6. 3-Fluor-8-isopr opy 1-10- (4-isopropylpipe· razino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin

Směs 3,07 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz příkl. 1), 5,5 g 1-isopropylpiperazinu (A. B. Sen a K. Shanker, J. Prakt. Chem. 302 10, 1965) a 10 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a potom zpracuje podobně jako v předešlých případech. Získá se 3,0 g (75%) olejovité báze, která poskytuje krystalický maleinát, b. t. 196—197,5 °C (ethanol).

7. 3-Fluor-10-/4-(4-fluorbenzyl)piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, f jthiepin

Směs 2,5 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepiuu (viz příkl. 1), 3,2 g l-(4-fluorbenzyl)piperazinu a 7 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zředí chloroformem, roztok se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 150 g kysličníku hlinitého (akt. II). Eluci chloroformem se získá 3,1 g (82%) homogenní olejovité báze, která podobně jako v předešlých případech poskytuje krystalický dimaleinát, b. t. 175 °C (aceton).

Použitý l-(4-fluorbenzyl) pipérazin nebyl zatím v literatuře popsán a byl získán ze známého 4-fluorbenzylbromidu (G. A. Oláh a spol., J. Org. Chem. 22, 879, 1957) následujícím postupem:

К míchanému roztoku 34,6 g l-(ethoxykarbonyljpiperazinu v 50 ml dichlormethanu se přikape roztok 36,2 g 4-fluorbenzylbromidu v dalších 50 ml dichlormethanu. Reakce je exotermická, takže reakční směs se samovolně uvede do varu (pod zpětným chladičem). Potom se vaří ještě 1 hodinu, část dichlormethanu se oddestiluje a ke zbytku se přidá 50 ml petroletheru. Vyloučí se 51 g (77 % ) hydrobromidu l-(ethoxykarbonyl )-4-( 4-f luorbenzyl)piperazinu, b. t. 207 až 208 °C (aceton). Alkalisací vodným amoniakem se uvolní báze, která se isoluje ex trakcí benzenem a přečistí destilací, b. v. 184 °C/333,3 Pa.

Směs 61 g předešlé báze, 70 g hydroxidu draselného a 75 ml ethanolu se zahřívá za míchání pod zpětným chladičem v lázní o teplotě 120 °C. Po ochlazení se zředí 50 ml vody a extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 32 g (72 %) l-(4-fluorbenzyljpiperazinu s b. v. 108 °C/306,6 Pa. Destilát tuhne na krystalickou látku s b. t. 64 až 65 °C (petrolether).

8. 3-Fluor-10- (4-/2- (4-fluorfenyl) ethyl/piperazino) -8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzofb, f jthiepin

Směs 3,0 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz příkl. 1), 4,1 g 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu a 7 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlém případě. Chromatografií surového produktu na kysličníku hlinitém se získá 2,2 g homogenní olejovité báze, která se převede na dimaleinát, b. t. 171 až 174 °C (aceton).

Použitý 1-/2- (4-f luorf enyl) ethyl/piperazin nebyl zatím v literatuře popsán a byl získán ze známého 2-(4-f luorf enyl jethylbromidu (M. C. Suter a A. W. Weston, J. Amer. Chem. Soc. 63, 602, 1941) následujícím postupem:

Směs 80 g l-(ethoxykarbonyl)piperazinu a 41 g 2-(4-fluorf enyl jethylbromidu se ponechá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahřívá 1 h na 100 °C. Po ochlazení se zředí 50 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a potom protřepe s 5 % kyselinou solnou. Vyloučený pevný hydrochlorid se odsaje, promyje trochou vody, rozloží alkalisací vodným amoniakem a báze se opět isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 51 g (91%) surového l-(ethoxykarbonyl)-4-/2(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu, který destiluje při 198 °/400 Pa.

Podobně jako v předešlém příkladu provedení se provede hydrolysa 48,6 g předešlého karbamátu pomocí 50 g hydroxidu draselného v 50 ml ethanolu při 120 °C. Zpracováním se získá 21,5 g (60 %) 1-/2-( 4-f luorfenyljethyl/piperazinu s b. v. 142 °C/400 Pa. Poskytuje dimaleinát, který krystaluje z 95 procent ethanolu jako hemihydrát a má b. t. 164,5—166,5 °C.

9. 3-Fluor-10- (4-/2-( 4-fluorfenoxy) ethyl/ piperazino) -8-isopropy 1-10,11-dihydrodlbenzo(b, f jthiepin

Směs 3,0 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropyl10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinti (viz. příkl. 1), 5,0 g l-(2-/4-fluorfenoxy/ethylj-plperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Chromatografií surového produktu na kysličníku hlinitém se získá 3,6 g homogenní olejo196893 vité báze, která se převede na krystalický dimaleinát, b. t. 155,5—157,5. °C.

Použitý 1-/2- (4-f luorf enoxy) ethyl/piperazin nebyl zatim v literatuře popsán a byl získán následujícím postupem ze dvou známých výchozích látek, totiž l-(2-chlorethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu (M. Harfenist, J. Amer. Chem. Soc. 76, 4991, 1954) a 4-fluorfenolu (G. C. Finger a spol., J. Amer. Chem. Soc. 81, 94, 1959):

Směs 8,0 g 4-fluorfenolu, 50 ml acetonu, 5 ml vody a 12,0 g uhličitanu draselného se vaří 10 minut pod zpětným chladičem a potom se přikape roztok 18,4 hydrochloridu 1- (2-chlorethyl) - 4-ethoxxkkrbony lliperazinu ve 20 ml vody. Směs se zředí 25 ml acetonu a vaří 7 hodin pod zpětným chladičem za míchání. Potom se většina acetonu odpaří za sníženého tlaku, . zbytek se zředí vodou a extrahuje etherem. Extrakt se promyje 5 % roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 14,4 g (613%) surového 1-etOoxykrebonyl-4-/2- (4-f luorf enoxy) rt0yl/pipeeazinu, který se v tomto stavu použije k další práci.

Směs 13,3 g předešlého surového produktu, 15,0 g hydroxidu draselného a 15 ml ethanolu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se zředí 20 ml vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným, zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se zpracuje destilací ve vakuu. Získá se 8,2 g (81 %) olejovitáho 1-/2(4-fluorfrnoxy)rtOkl/eiprrrzinu s b. v. 125 až 217 °/173,3 Pa.

10. 3-Fluor-10- ( 4-/2- (4-fluorfenylthio) rtУkl/piperazino) -8-isoprop yl-10,11diУydrodibenzrlb, f)tOirein

Směs 3,0 g 10-chlor-3-fluor-8-isopropkl10,ll-di0kdrodibenzo(b, l)t0ireinu viz pří· klad 1), 6,0 g 1-/2-(4-f luorfenylthio Jethyl/eieerrzinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Chromat^raHí surového produktu na sloupci kysličníku hlinitého se získá 4,0 g homogenní olejovité báze, která se převede na krystalický ' maleinát b. t. 184—186,5 °C.

Použitý 1-/2- (4-f luorf eny ltOio) rthkl/pipreazin nebyl zatím v literatuře popsán a byl získán následujícím postupem ze dvou známých výchozích látek, totiž 1-(--chlorrt:Уyl )e-ythoxykarbonelpipriazinu (M. Harfenist, lit. cit.) a 4-fluorthiofrnolu (M. Rajšner г spol., Cesk. Farm. 11, 451, 1962):

K roztoku 12,8 g 4-fluorthirfrnrlu ve 200 ml acetonu se přidá 20,0 g uhličitanu draselného a směs se vaří za míchání 20 minut pod zpětným chladičem. . Potom se přidá 25j7 g hydro^^du l-( --chlorrthkl) -4rhhrxkkarbonkleiererzinu .a směs se . vaří dalších 13 hodin. Potom se nerozpuštěné anorganické soli odstraní . filtrací a promyjí acetonem; filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru, produkt se převede do vodné fáze protrháním s přebytečnou zředěnou kyselinou solnou г z roztoku Уkdeoc0loeidu se báze opět uvolní alkalisací 20 % roztokem hydroxidu sodného. Produkt se isoluje extrakcí etherem. Zpracováním extraktu se získá 26,4 g (85%) surového 1-etOoxykarbony 1-4-/2 (4-fluorf mylUlo) rthyl/eieerazlnu, jehož vzorek destiluje při 205 °C/267 Pa.

Směs 5,0 g předešlé látky, 5,0 g . hydroxidu draselného a 5 ml ethanol se vaří 3 hodiny za míchání pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se zředí 10 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a benzen se odpaří. Zbytek se rozpustí v 30 ml hOmolu a roztok se neutralisuje roztokem 4,4 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Stáním do druhého dne se vyloučí 7,0 g hemiOydrátu dimαleináhu 1-/2-(4-f luorfeny ltOio . lrtOkl/eiprrrziilu, který krystaluje z 95 % ethanolu a taje při 143—145 °C. Rozkladem této solí vodným amoniakem . a extrakcí etherem se získá olejovitá báze, která se používá k další práci.

11. 3-Fluoe-8clsoeeoekl-10c (4-/3- (4-fluorbenzoyl) eeopkl/pipreαzlno ) -10,11-dihydrodibenzo(b, fjtOirein

Směs 3,0 g 10-chloe-3-fluoec8cisoeeoeyl1.0,ll-di0kdrrdibrnzr(b, fjtoiepinu (viz příklad 1), 5,3 g l-/3-(4-fluoebenzokl)prΌekl/elerrrzinu (M. Rajšner a spol., Collect Czech. Chem. Commun. 40, 1218, 1975) a 10 ml chloroformu se vaří za míchání 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zředí 100 ml chloroformu a promyje roztokem 1,0 . g hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Chloroformový roztok se oddělí, vysuší uhličitanem draselným a chermatogrrfuje na sloupci 150 g kysličníku hlinitého (aktivita II).. PetrrletУeerm . se vymyjí méně polární znečištěniny a potom se benzenem eluuje celkem 3,57 g (70 %) homogenní báze, která krystaluje z acetonu a taje při 104 až 106 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje dimaleínát, který krystaluje z acetonu a v čistém stavu taje při 145—147 °C.

12. 3-Fluor-10- (4-/4,4-bis (4-fluorfeny!) butyl/piperazlno) -8-isopropyl-10,ll-dihkdeodibrnzo(b, ШУР^п

Směs 2,5 g 3-fluor-10-chlorc8clsoeroekl10,ll-di0kdrodibrnzo(b, f)tУireinu (víz .příklad 1), 5,5 g 1-/4,4-bls(4-fluorfen'yl)butyl/ /piperazinu (L. Levai, Hung. Teljes 227; Chem. Abstr. 74, 42 386, 1971) a 7 ml chloroformu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje chloroformem. . Zpracováním extraktu získaný surový produkt. se.· chгrmatrgeαfujr na . sloupci 150 g kysličníku. hlinitého (akt. II). Benzenem . se eluují ..v - pryních frakcích méně polární znečištěniny a potom ' se vymyje 3,9 g· homogenní oiejovité báze. Neutralisací kyselinou . maleinovou v ethanolu se · převede na maleinát, který krystaluje z 95 % ethanolu . jako dihydrát a taje při 185—187 °C. .............

·13»· 1044-Z241,3-Dtoxol.an-2-yl}.ethyl/piperazlno}-3-fluor-8-isopropyM0,ll-dihydrodibenzo-jb, · f Jthiepin

Směs · 3,0 g i- 3-fluor-10-chlor-8-isopropyl-

10.11-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu viz 1. příklad provedení)^: 6,0- g l-/2-(l,3-dioxolan2.?у1)etilyl/pipězfňinti (víz M.. Protiva ..a .spol., čs. autor.· 'osvědč, · č. .156.878) · a 15 '· ml chloroformu ·. .se vaří · 8 hodin . pod zpětným chladičem. Potom se: odpaří . chloroform, zbytek Se rozloží vodou . a·· extrahuje . benzenem. Extrakt se ještě . důkladně v.ymyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 4,0 g surové olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v· . . ethanolu poskytne·. dimaleinát, který krystaluje z . . ethanolu. .a: v . čistém stavu taje při 127—129 °C.

i 14. 10-/4- piperazino/3fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, f jthiepin.'.......

. .Směs 3,0 g 3-fluor-10-chlor-8-isopropyl10_>11-dihydrodibenzo-(b, . fjthíepinu, . . 4,0 g l-(2íacetoxyetby).)píperazinu (viz D. C. Kriesel a O. Gísvold, J. Pharm. Sci. 5.6,. 325, 1967) a 10 ml celoroformn . se vaří .8 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží .vodou“ a extrahuje chloroformem. Extrakt se důkladně .vymyje·.· vodou, vysuší a odpaří. Získá se 4,5 g surové olejovité báze, . která se kyselinou maleinovou v acetonů. Získá se ..· dimaleinát, . který krystaluje z acetonu . a taje . při 153—155,5 °C. .....

15. 1074- l2-Dekanoyioxyythyi Jpiperazino/-

3-nluor-8-lюpгopy1-10illihihydrobibenzo(b, fJthiepin

Směs· 3,0 .g 3-finor-10-chior-8-isopropyi-

10.11-dihydrodibenzo(b, . fj-thiepinu (viz 1. příkl. provedení), 6,0 g l-(2-dekmoyloxycteyljpipcrazinu . a . 10 ml chloroformu . . se vaří 7 hodin pod ·. zpětným chladičem. Po zředění· benzenem . se roztok protřepe s nasyceným.· •roztokem kaliumeydrogcnkrrbonátu a vodou,· vysuší . se neiičitrncm draselným a odpaří. Viskosní odparek se rozpustí v malém množství benzenu a aertmrtografnjc na sloupci 140 g· kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem· se eluuje nejprve malé množství málo polární znečištěníny a potom 2,8 g žádaného homogenního esteru, který je olejovitý. Neul^-ralisací kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje .dimaleinát, · . který· krystaluje z· acetonu a· v čistém stavu taje při 112—113 · °C.

Potřebný výchozí . l-(2-dУkanoylooyythyi)piperazin · se získá · ze . známého l-benzyl-4^;<(-2*hýdroxýae'hyllpiperazinu (Y. Ikeda a spol.,·; ·Yakpgaku ··Zasshi 89, ' 669, 1969; 'R. Baltzly a - spol;, Ji Amer.· Chem. Soc. 66, 263,

1944). aplikací postupu, který byl . popsán pro přípravu homologického l-(3-dekanoyl· oxypropyljpiperrzinu (I. Červená a spol., C^llect. Czech. Chem. Commun. 41, 3437, 1976). Látka se . použije k další práci jako surový produkt, tj. olejovitý odparek.

16. 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-/2-(3, 4, 5erimethoxybcnzo.yloxyу ethyl/piperazino)-10,ll-dleydrodibcnzt (b, f jteicpin

Podobně jako v předešlém případě se zpracuje . směs 3,0 g 3-fluor-10-ahior-8-isopropyl-1^,ll-dihydrodibenzo.(b, “. fjthíepinu (víz 1. příkl. provedení), 6,5 g 1-/2-(3, 4, . 5trimcthoxybenzoyloxy)eteyl/piperazinu . a 10 ml chloroformu. Získá se 4,5 g surové báze, která neutralisací kyselinou oxalovou v ethanolu poskytuje oxalát, . který krystaluje z vodného. ethanolu a taje při 188—192 °C za rozkladu.

Surový. 172-(3, 4, 5-trimethoxybenzoyloxyjeteyi/pipcrazin se získá podobně jako v předešlém případě ze známého l-benzoyl-4-(2hydr.oxyethyljpiperazinu esterifikací 3, 4, 5trimythtxybenzoylceioridem a následující katalytickou debenzylací hydrogenolysou na paládiu.

17. 8-Ethyl-3-fluo.r-10-(4-meehylpiperazino)-10,ll-dieydrodibenzt(b, f Jthiepin

Směs 9,4 g 8-ethyl-3--luor-10--htol’-10,lldihydribenzo(b, fjihiepinu₍ 10 g 1-m.ethylpip.erazinu a . 15 ml. chloroformu . se· · vaří. 8 hodin pod . zpětným chladičem. Po . odpaření chloroformu. se zbytek rozloží vodou a. . extrahuje benzenem. Extrakt se promyje .vodou a protřepe se 75 ml 3M HC1. Vyloučený pevný hydroaelorid se po 30 minutách . stání odsaje . a .promyje .benzenem. Suspenduje se ve 150 ml vody, vodným amoniakem · se uvolní báze a isoluje· znovu extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 8,3 g (72%) olejovité báze. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethan^u a přídavkem etheru se vyloučí krystalický maleinát, který . krystaluje . ze směsi ethan^u a etheru a v čistém, stavu taje při. 156 °C.

Výchozí 8-ethyl-3-fluoг-10-chtor-10,ll-dihydrodibenzo(b, ljeeicpin. je látka nová, kterou lze připravit např. dále popsanou řetězovou synthesou, vycházející ze známého r-mmmo-4lfluotloluenu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. .Commun. 40, 719, 1975): .....

K roztoku 100 ml kyseliny solné v 700 ml vody se za míchání přikape 68 g 2-amino-

4-fluetloluelΊu a po ochlazení na 0—5 °C se zvolna přikape roztok 46 g dusitanu sodného ve ·100 ml vody. Získaný ledově chladný roztok diazoniumahlorldu se přidá za míchání během 1 hodiny k roztoku 157 g jodidu draselného a 35 ml kyseliny sírové ve 250 ml vody při 20—25 °C. Potom se směs míchá a zahřívá 2 hodiny na 100 °C. Po ochlazení se vyloučený olejovitý produkt oddělí a zbylá vodná kapalina se extrahuje benzenem. V benzenové fázi se rozpustí i oddělený produkt, roztok se promyje 5 % roztokem natriumhydrogensulfitu, vodou, 5 % roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje s aktivním uhlím. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří berizen a zbytek se předestiluje. Získá se 105,3 g 2-jod-4-fluortoluenu s b. v. 92—95 °C/226 Pa.

K roztoku 23,6 g 4-fluor-2-jodtoluenu . v 50 ml tetrachlormethanu se přidá 0,2 g dibenzoylperoxidu a 19,6 g N-bromsukcinimidu. Směs se potom vaří 6 hodin pod zpětným- chladičem a přitom . osvětluje 200 W žárovkou. Po ochlazení se odsaje vyloučený sukcinimid a promyje 15 ml tetrachlormethanu, filtrát se odpaří a zbytek se předestiluje.. Získá se 24,8 g 4-fluor-2-jodbenzylbromidu s b. v. 130—140 °C/266 Pa. Produkt stáním . krystaluje a vzorek po překrystalování ’ z petroletheru má b. t. 71—73 °C.

K roztoku - 50 g předešlého bromidu ve 150 . ml dimethylformamidu se přidá 27,6 g kyanidu sodného a za stálého míchání se směs zahřívá 8 hodin na 100—110 °C. Po ochlazení se odsaje vyloučený bromid sodný, promyje se 30 ml dimethylformamidu a filtrát se - zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 1 litrem vody a vyloučený produkt se . ' isoluje extrakcí benzenem. Etrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým - a zfiltruje se s aktivním uhlím. . Filtrát se odpaří za . sníženého tlaku. Destilací se získá 39,6 g (83%) . (4-fluor-2-jodfenyl)acetonitrilu - s b. v. 160 °C/266 Pa. Destilát krystalicky tuhne a vzorek po rekrystalisaci ze směsi benzenu a petroletheru taje při 52—53. °C.

K roztoku 38,5 g předešlého nitrilu ve 200 . ml ethanolu se přidá 41,5 hydroxidu draselného ve 170 ml vody a směs se vaří 12 hodin . . pod zpětným chladičem. Po oddestilování ethanolu se ke zbytku přidá 400 ml vody, vzniklý roztok se promyje . benzenem a zfiltruje s aktivním uhlím. Filtrát se potom okyselí 1:1 zředěnou kyselinou solnou. Po - stání do druhého dne se vyloučená kyselina . (4-fluor-2-jodfenyl)octová odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá ' se . ve výtěžku 34 g (82%) a taje při 112—114 °C. V tomto stavu je dostatečně . čistá pro další zpracování. Krystalisací vzorku z . vodného ethanolu se získá čistá látka s b. t. 114—115 °C.

K roztoku 14 g hydroxidu draselného ve 120 ml vody se přidá . 10,4 .g 4-ethylthiofenolu . (K. Pelz a M. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2161, 1967) a po 10 minutách míchání se přidá 21 g kyseliny (4fluor-2-jodfenyl) octové a 2 . g čerstvě vyredukované práškovité mědi. Směs se vaří za míchání . 7 hodin pod zpětným chladičem. Horká směs se zfiltruje s karborafinem a ochlazený filtrát se okyselí 30 ml 1:1 zře děné kyseliny solné. Od vyloučené kapalné kyseliny /2-(4-ethylfenylthio)-4-fluorfenyl/ /octové se vodná vrstva oddělí dekantací a nahradí čistou ledovou vodou. Produkt potom rychle krystaluje. Po stání do druhého dnes se odsaje, promyje vodou a vysuší. Krystalická kyselina se získá ve výtěžku 16,0 g (74 %.). Krystaluje z vodného ethanolu a v čitém stavu taje při 108—109 °C.

Směs 14,5 g předešlé kyseliny, 200 g kyše ·· liny polyfosforečné a 100 ml toluenu se za míchání vaří 7 hodin pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 130—135 °C. Po . ochlazení se rozloží ledem a vodou a vyextrahuje toluenem. Etrakt se promyje 150 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek je surový 8-ethyl-3-fluordibenzo(b, fjthiepin10(llH)on ve výtěžku 11,2 g (83 %), který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 74 °C.

K roztoku 10 g předešlého ketonu ve 150 ml ethanolu se za míchání přikape při 70 °C během 20 .minut roztok 2,8 g ' natriumborohydridu ve 20 ml vody, obsahující 1 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem, ethanol . se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodou . a produkt extrahuje benzenem. Surový 8-ethyl-3-ffuor-10,ll-dihydrodibenzo(b, f )thiepin-10-ol se získá ve výtěžku téměř teoretickém (10 g). Po krystalisaci z cyklohexanu je zcela čistý a taje při 97 °C.

K roztoku 9,4 g předešlého alkoholu ve 120 ml benzenu se přidá 9 g práškovitého bezvodého chloridu vápenatého a suspense se za míchání sytí 2 hodiny bezvodým chlorovodíkem. Po další 1 hodině stání se zfiltruje . a filtrát se odpaří za ' sníženého tlaku. V . téměř teoretickém výtěžku (10,0 g) se získá žádaný 8-ethyl-3-fluor-10-chlor-10,lldihydrodibenzo(b, fjthiepín, který krystaluje ’ z petroletheru a v čistém stavu taje při 68—70 °C. .

18. 8-Ethoxy-3-fluor-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, . f) thiepin

Podobně jako v předešlém případě se provede reakce 8,4 g 8-ethoxy-3-fluor-10-chlor10,ll-dihydrodíbenzo(b, . fjthiepinu s . 10 g 1-methylpíperazinu v 15 ' ml vroucího chloroformu. Získá se 6,8 g (67 %] olejovité báze, která neutralisací kyselinou rnaleinovou v ethanolu a přídavkem etheru poskytuje krystalický maleinát s b. t. 130—131 °C .(ethanolether).

Výchozí 8-ethoxy-3-fluor-10-chlor-10,11dihydrodibenzo (b, fjthiepinu (b. t. 110 až 111 °C, krystaly z ethanolu) se připraví podobně, jak je to pro. analogickou látku popsáno v předchozím příkladu . provedení, tj. z kyseliny (4-fluor-2-jod.fenyl)octové ... (viz předchozí příklad provedení) přes kyselinu '/2- (4-ethoxyfeny lthio) -4-f luorf enyl/octovou, b. t. 108 °C (vodný ethanol), 8-ethoxy-3-f luordibenzo (b, f) thiepin-10(llH)on, b. t. 107—108 °C (ethanol) a 8-ethoxy-3-f luor-10,ll-dihydrodibenzo (b, f )thiepin-10-ol, b. t. 81—82 °C .(cyklohexan).

19. 8- (Ethylthlo) -3-fluor-10- (4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin

Podobně jako v předchozích případech se provede reakce 6,2 g 8-(ethylthio)-3-fluor10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b, f) thiepinu se ' 7 g 1-methylpiperazinu ve 12 ml vroucího' chloroformu. Získá se 5,9 g (80%) olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem . etheru poskytuje krystalický maleinát, který v čistém stavu taje při 124—125 °C (ethanolether).

Výchozí 8- (ethylthio )-3-fluor-10-chlor10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin (b. t. 110 °C, krystaly z cyklohexanu) ' se připraví podobn, jak je to pro analogické látky popsáno v předešlých příkladech provedení, tj. z ' kyseliny (4-f luor-2-jodf enyl) octové (viz ' 17. příkl. provedení) přes kysellnu /2-(4-ethylthiofenylthio)-4-fluorfenyl/Octovou, ' b. t. 99 °C (vodný ethanol), 8-(ethylthio)-3-fluordibenzo (b, f JthiepinÍQ'(llH)on, ' b. t. ' 82 °C (ethanol) a

8- (ethylthio) -3-íifuor-10,ll-dihydrodibenzo(b, ' f)thiepin-10-ol, b. t. 104—105 °C (cyklohexan).

20. 3-fluor-10-/4- (2-hydroxyethyl) piperazi- zino/í8-nitro-10,llídihydrodibenzo (b, fjthiepin

Směs 6,7 g 3--1ιιογ-10-οΜογ-8-mtro-10,lldihydrodibenzo(b, f) thiepinu, 15 ml l-(2hydroxyethyljpiperazinu a 20 ml acetonitrilu se vaří ' 8 ' hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se protřepe s přebytečnou 10 % ' kyselinou . solnou, . . vyloučený hydrochlorid se ' odsaje, připojí se ke kyselé vodné vrstvě filtrátu, suspense se zalkalisuje '' 20' % roztokem hydroxidu sodného a báze se' isoluje extrakcí směsí etheru a benzenu. Zpracováním extraktu se získá 5,9 g olejovité báze, která se neutralisuje kyselinou maleinovou v' acetonu. Přídavkem etheru se vyloučí 'krystalický bis(hydrogenmaleinát), který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a v čistém stavu . taje při 75—78 °C. Rozkladem čistého maleinátu vodným amoniakem a ' extrakcí etherem se získá čistá báze, která je rovněž krystalická, b. t. 134—137 °C (ethanol).

Výchozí ' ' . 3--luorí-0-chtor-8-nit:ro-10,ll-dií hyďřo^énzoíb,. f jthiepin' se získá 'např. řetězovou ' synthesou' '' ze ' známe ' kyseliny (4fluorr2ínitro-enyl)' octové · (K.' ' Sasajima a spol.,’ Japan. ' Kokai 72/38.947; ' Chem. - Abstr. 78, 58 051u, 1'973), jak je dále ' uvedeno:

V ' roztoku ' 16,0 g čistého hydroxidu sodného v 500 ml vody se rozpustí 80 g kyseliny (4-fluor-2-nitrofenyl)octové a roztok se hydrogenuje za přítomnosti 8 g 10 % paládiového katalyzátoru na uhlí za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti na třepačce. Po dosažení teoretické spotřeby vodíku se katalysátor · odstraní . filtrací a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získá se 76 g prakticky čisté sodné soli kyseliny (2amino-é-fluorf enyl) octové.

V 50 ml vody se rozpustí 30 g předešlé sodné soli spolu s 11,7 g dusitanu sodného a tento roztok se zvolna přikape ke směsi 70 ml kyseliny solné a 70 g ledu tak, aby teplota směsi nepřekročila 5°C. Za chlazení se míchá ještě 1 hodinu a potom se ledový roztok diazoniové soli přikape během' 15 minut za míchání k roztoku 58 g nonahydrátu sirníku sodného, 6,4 g síry a 8,0 g hydroxidu sodného v 70 ml vody. Nakonec se směs zalkalisuje potřebným množstvím 20 % roztoku hydroxidu sodného a' míchá se 2,5 hodiny. Po okyselení 40' ml kyseliny solné ' se vyloučená látka odsaje, přidá se k roztoku 15 g uhličitanu sodného v 500 ml vody, krátce se míchá při 80 ⁰ C a po ochlazení se filtrací ' zbaví nerozpuštěné síry. Filtrát se okyselí kyselinou solnou a vyloučená kyselina 5,5’-difluor-enyldisulfidí2,2’dioctová' se odsaje a promyje vodou.

Celé kvantum produktu se rozpustí ' ve 100 ml kyseliny octové, přidá se 15 g práškovitého zinku a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se ' pevná látka ' odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přivede do roztoku zavařením s mírným přebytkem 5 % roztoku hydroxidu sodného, roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou solnou. Po stárli do druhého dne se vyloučená pevná látka odsaje, přidá se ke 120 ml 20 % kyseliny sírové, přidá se ještě 5 g práškovitého zinku a směs se podrobí destilaci . s vodní párou. Z vodného destilátu vykrystaluje 11,1 g 6--luoríl-benzothiofení2(-H)onu, ktorý se odsaje a po vysušení ve vakuu se překrystaluje z petroletheru. Čistý produkt taje při 56—59 °C.

Za zahřátí se rozpustí 10,2 g předešlého thiolaktonu v roztoku 16,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 80 ml vody, při 80 °C se přidá 0,8 g jodidu draselného a roztok 15,8 g 4-chlornitrobenzeiíu ve 160 ml ethanolu. Směs se vaří 12 hodin pod zpětným chladičem, ethanol se oddestiluje a zbytek se zředí vodou. Po stání přes noc se filtrací odstraní vyloučený přebytečný chlornitrobenzen a filtrát se okyselí kyselinou solnou. Odsátím vyloučené látky, promytím vodou a vysušením ve vakuu se získá 16,9 g (92 %) surové kyseliny /4-fluor-2-(4-i^!^trofenylthio)fenyl/octové, která je po jediné krystalisaci z ' ethanolu prakticky čistá (výtěžek 13,6 g) a taje · při · 160—164 °C. Analytický produkt má b. t. 164—164 °C.

Kyselina polyfosforečná se připraví z 60 ml 85 % kyseliny fosforečné a 100 g kysličníku fosforečného, při 150 °C se . k ní přidá 17,6· g kyseliny /4-fluor-2-(4-nitrofenylthiojfenyl/octové a směs se míchá 2 hodiny při 150—155 °C. Po ochladnutí se rozloží nalitím do směsi ledu a vody. Vyloučený . surový produkt se odsaje a zavaří za míchání se směsí 10 % roztoku uhličitanu sodného a benzenu. Opět se zfiltruje, benzenová fáze se oddělí a benzen se odpaří. . Zbytek se rozpustí · v malém objemu benzenu a nanese na sloupec 420 g kysličníku hlinitého . . (aktivita II]. Benzenem se nejprve eluuje malé množství méně polárního vysoko tajícího . vedlejšího produktu. Potom se eluuje dále benzenem a nakonec směsí benzenu a · chloroformu celkem 7,25 g žádaného krystalického

3-fluor-8-nitrodibenzo (b, · f ] thiepin-10 (11H) onu s b. t. 161—163 °C .(benzenpethroleiherj.

K .roztoku 6,9 g předešlého . . ketonu v 90 ml dioxanu · · se přikape roztok . 0,8 g natriumborohydridu ve .3 ml vody s 1 kapkou . 20 % roztoku hydroxidu . sodného. . Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, po stání přes noc se . dioxan odpaří, zbytek se zředí vodou, okyselí kyselinou solnou a produkt se extrahuje chloroformem. Zpracováním extraktu a krystalisací surového produktu z benzenu se získá 4,1 g čistého 3-fluor-8-nitro10,ll-dihydrodibenzo(b, f )thlepin-10-olu s b. t. 133—135 °C.

K roztoku 6,8 g předešlého alkoholu ve 100 ml chloroformu se přidá 25 ml thionylchloridu a · směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se těkavé podíly odpaří ve vakuu a zbytek se přivede ke krystalisací smíšením s trochou · petroletheru; 6,8 g, b. t. 149—151 °C. Je to žádaný

3-fluor-10-chlor-8-niiro-10,ll-dihydrcidibenzo(b, fjthiepin, jehož analytický vzorek taje při 151—154 °C (benzen-petrdetherj.

21. 3-Fluor-10/4-(2-hydroxy ethyl Jpiperazino/-8-kyan-10,ll-dihydrodibenzc (b, f) thiepin a

8-aminokarbonyl-3-f luor-10-/4- (2-hydroxyethyl ] piperazinoMOJl-dihydrodibenzo(b, fjthiepin

Směs 10 ml chloroformu, 10 ml (1-(2hydrcxyethyl) piperazinu a 3,6 g směsi 3fluor-00-chlor-8-kyan-00,ll-dihydгodibenzo(b, fjthiepinu a 8-amino.karbonyl-3-fluor-10chlor-00,ll-dihydrcribenzo(b, fjthiepinu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zředí benzenem a benzenový roztok se promyje vodou. · Stáním vodné fáze . se vyloučí po delší době 2,14 g krystalického monohydrátu 8-aminokarbonyl-3-fluor-0074- (2hydroxyethyl)piperazino/-00,ll-dihydrcdibenzo(b, fjthiepinu, který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 100—102 °C. Neutralisací . etherickým roztokem chlorovodíku v acetonu poskytuje krystalický dihydrochlorid, který taje při 209—212 °C (95 % ethanolether J.

Vodou promytý benzenový roztok se protřepe s přebytečnou 5 % kyselinou solnou, kyselý vodný roztok se oddělí, alkalisací vodným amoniakem se uvolní báze a isoluje extrakcí · benzenem. Zpracováním extraktu se získá 1,9 g surové báze 3-fluor-10-/4-(2hydr oxyethyl J piperazino/-8-kyan-00,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu, která se přečistí filtrací chloroformového roztoku přes sloupec 200 g kysličníku hlinitého (aktivita II]. · Na sloupci · se zadrží zbytky polárnějšího 8-aminokarbonylderivátu a chloroformem se eluuje pouze čistá 8-kyanosloučenina. Tato poskytuje neutralisací kyselinou methansulfonovou ve směsi ethanolu a etheru krystalický dimethansulfonát, který je solvatován 1 molekulou ethanolu a 1 molekulou vody, b. t. 122—125 °C (95% ethanolether ].

Výchozí směs 8-kyan- a . 8-aminokarbonyl00-chlor-3-ffuoc'-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu se připraví následujícím .způsobem z kyseliny (4-fluor-2-/4-nitrofenylthic/fenyl]octové, jejíž příprava byla popsána v předešlém příkladu provedení:

Do vroucí směsi 300 ml vody a 30 g práškovitého železa se zvolna přikape roztok . 19 g kyseliny /4-flucr-2-(4-nitrofen‘ylthio]fenyl/octové v 60 ml kyseliny octové. Směs se potom vaří za míchání 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 200 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného, roztok se filtrací zbaví pevných podílů a filtrát se okyselí kyselinou octovou. Po stání do druhého dne se vyloučený produkt odsaje, promyje trochou vody a vysuší ve vakuu. Ve výtěžku 9,5 g se takto získá surová kyselina /2- (4-aminof enylthio ] -4-f luorf enyl/octová s b. t. 151—155 °C. Po jediné krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru je látka čistá a taje při 154—156 °C.

Kyselina polyfosforečná se · připraví ze 150 ml 85 % kyseliny fosforečné a 300 .g kysličníku fosforečného, za míchání · se k ní během 45 minut při 125 °C přidá 20,4 g předešlé aminokyseliny a směs se míchá dalších 45 minut při uvedené teplotě. Po částečném ochlazení se rozloží nalitím na led, vyloučená pevná látka se odsaje, · rozloží se přebytečným 5 % roztokem uhličitanu sodného a isoluje se extrakcí chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 16,1 g (85 %) surového 8-aminc-3-ffuordibenzo(b, . f ] thiepin-10 (11H)-onu s b. t. 198—204 °C. Krystalisací z benzenu se získá čistá látka s b. t. 206—210 °C.

K 11,4 g předešlého aminoketonu se přidá 45 ml kyseliny octové a 45 ml kyseliny solné, vzniklá suspense hydrochloridu se ochladí . na 0 °C a za míchání. se· diazotuje po kapkách přidávaným roztokem 4,3 g du196893 sitanu sodného v 10 ml vody tak, aby teplota · nepřekročila 5 °C. Za · stálého chlazení se míchá ještě 1 hodinu a k vzniklému roztoku ze za míchání přidá roztok 20 g jodidu draselného ve 200 ml vody. Teplota stoupne na 20 °C a směs se bez dalšího chlazení míchá 1 hodinu. Potom se přidá 200 ml benzenu, · míchá se ještě 30 minut a ponechá v klidu přes noc. Potom se benzenová vrstva oddělí, promyje 5 % roztokem hydroxidu soddého a roztokem sirnatanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Přídavkem trochy éthanolu ke zbytku vykrystaluje 11,3 g žádaného 3-fluor8-joddibenzo(b, f )thlepin-10(l:j.H)-onu s b. t. 135—139 °C. Další krystalisace z éthanolu vede k čisté ' látce · s b. t. 136—139 °C.

K roztoku 11,2 g předešlého jodketonu ve směsi 100 ml dioxanu a 50 ml ethanolu se přidá roztok 1,15 g natriumborohydridu ve 3 ml vody s 1 kapkou 20 % roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 2 hodiny bez zahřívání. Po . stání přes noc se zpracuje podobně, jak je předepsáno pro analogické látky uváděné v předchozích příkladech provedení. . Získá se 11,2 g (teoretické množství) surového 3-fluor-8--od-10,ll-dihydrodibenzo(b, f )thiepin-10-olu, který kristaluje z benzenu a v čistém stavu taje při 162 °C.

Směs 100 · ml dimethylformamidu, 9,4 g

3-f luor-8-jod-10,H-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-10-olu a 7,2 g kyanidu měďného se za míchání va-ří 5 hodin ' pod zpětným chladičem. Po· ochlazení se zředí 300 ml vody, přidá se 300 · ml · benzenu a směs se odsaje. Pevná látka na filtru se extrahuje trochou chloroformu a' · organické fáze se spojí, ' vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí v malém · množství směsi benzenu a ' chloroformu a roztok se nariese na sloupec ' 400 g ' kysličníku hlinitého [aktivita II). Při·.· chromatografií se nejdříve směsí benzenu' a chloroformu 1:1 eluuje 1,15 g výchozího jodalkoholu a potom se samotným chloroformem vymyje 5,18 g (76 %) žádané látky, tj. · 3-fluor-8-kyan-10,ll-dyhidrodibenzOj (b, f )thiepin-10jOlu. Tato látka je krystalická, krystaluje ze . směsi benzenu a petroletheru a v čistém' ' stavu taje při 130—131 ' °C.

K roztoku 5,0 g předešlého kyanalkoholu ve 120 ml chloroformu se přidá 5 g chloridu vápenatého a suspeuse se sytí . 1 hodinu chlorovodíkem. Po stání přes noc se zfiltruje a. · filtrát se odpaří. Získá se 5,75 g olejovité směsi · 8-kyan- · a 8-aminokarbonyl-10clllor-3j'fluor-10,ll-dihydrodibeIlzo (b, f) thiepinu. Smíšením · · s · trochou éthanolu se · část vyloučí jako krystaly s b. t. 197—199 °C, avšak i tato frakce · je· směsí obou uvedených látek. у . 22.· 8-AcetylгЗ«fluorj10.-./4-(2jhydroxyethyl)piperazino/-1U,ll-dihydrodibenzo (b, fjthiepin \

Směs 2,4 g ' B-ocety^-f^or-lO-chlor- 10,Hdihydrodibenzojb, f jthiepinu, 5 ml l-(2-hydroxyethyljpiperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 7 hodin pod zpětným' chladičem. Potom se zředí benzenem, promyje se důkladně vodou a nakonec protřepe s přebytečnou 5 % kyselinou solnou. Kyselý vodný roztok hydrochloridu se oddělí, zalkalisuje se 20 % roztokem hydroxidu sodného a báze se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním ' extraktu se získá 2,6 g (83%) olejovitého produktu, který se neutralisuje kyselinou maleinovou ve směsi acetonu a etheru. Získá se 3,9 g bis(hydrogenmaleinátu) s b. t. 72—75 °C (aceton-ether).

Výchozí 8-acetyl-3-fluor-10-chlor-lt),lldihydrodibenzo(b, fjthiepin je látka nová a získá se nejlépe dále uvedeným postupem z 8-amino-3-fluordlbehzo(b, f )thiepin-10(llH)onu, jehož příprava je popsána v předešlém příkladu provedení:

K roztoku 11,5 g 8-aminOj3-fluordibenj zo(b, f )thiepin-1101lH)onu ve směsi 100 · ml dioxanu a 50 ml éthanolu se přidá ' roztok 1,9 g natriumborohydridu v 5 ml vody s '1 ' kápkou 20 % roztoku hydroxidu sodného · a Směs se vaří za míchání 1,5 hodiny pod · zpětným chladičem. Po stání přes ' noc ' se · roztok· Odpaří ve vakuu, zbytek se smísí s vodou a produkt se extrahuje chloroformem. · Extrakt se vysuší a odpaří a zbytek krystaluje po přidání · trochy · benzenu; 11,4 g ' (98%) · ' surového · 8-ammo-3-Πuor-l1,ll-dihydrodibenzo(b, f )thiepin-10-olu, který krystaluje ' 'z benzenu a v čistém · stavu taje při · . 128,5 až 129 · °C.

K míchané směsi 11,2 g předešlého aminoalkoholu a 40 ml kyseliny octové se přidá 40 ml kyseliny solné a vzniklá ' suspense hydrochloridu se diazo-tuje při · 0—5 °C po kapkách roztokem 3,5 · g dusitanu sodného v 10 ml · vody. Směs se míchá za chlazení ještě 1 hodinu, potom se přidá 1 ' g močoviny· a · po ' 10 minutách se za stálého udržování teploty na uvedené výši během 15 minut · · přidá roztok 35 g uhličitanu sodného ve 150 ml vody. Vzniklá · směs se potom nalije do suspense 25 g acetaldehydsemikarbazonu v ' roztoku 25 g trihydrátu octanu sodného, 1,5 g pentahydrátu síranu ' mědnatého a 0,2 g siričitanu sodného ve 130 ml vody při ·5 °C. Směs se míchá 3 hodiny bez chlazení, potom se okyselí 30 ml kyseliny solné, vyloučená látka se odsaje a ' podrobí hydrolyse varem po dobu '4 hodin s roztokem 30 g · dihydrátu · kyseliny oxalové ve 200 ml vody pod · zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený produkt isoluje extrakcí chloroformem, extrakt se vysuší síranem horečnatým a chloroform se odpaří. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi benzenu a chloroformu a · roztok se nanese na sloupec 500 g kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí směsí benzenu a chloroformu

1:1 se oddělí nežádoucí méně polární podíly a potom se samotným chloroformem vymyje 2,88 g žádaného produktu, tj. 8-acetyl3-f luor-'10,ll-dihydi’odibenzo (b, f) thiepiii-10olu, který krystaluje ze směsi benzenu . a petroletheru a v čistém stavu taje při 126,5 až 127,5 °C.

K . roztoku 2,35 g předešlého ketoalkoholu ve 100 ml chloroformu se přidá 3 g chloridu vápenatého a suspense se sytí 1 hodinu chlorovodíkem při teplotě místnosti. Po stání 48 hodin v klidu se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po smíšení s trochou cyklohexanu krystaluje. Získá se 2,22 g (89%) 8-acetyl-3-fluor-10-chlor10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu, který po další krystalisaci z cyklohexanu je zcela čistý a taje při 112—114 °C.

23. 3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin

Směs 300 ml kyseliny octové, 35 g 3-fluor8-isopropyl-10- (4-methylp iperazino) dibenzo(b, fjthiepinu a 60 g . práškovitého zinku se vaří za míchání 20 minut pod zpětným chladičem. Potom se zfiltruje a . filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalisuje 20 % roztokem . hydroxidu sodného a extrahuje benzenem. Odpařením extraktu se získá 25 g olejovité báze, která se neutralisuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí krystalický maleinát s b. t. 174—176 °C, který je identický s produktem připraveným podle příkladu 1.

Výchozí 3-fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo(b, fjthiepin, který je látkou novou, se připraví následujícím postupem z 3-fluor-8-isopropyldibenzo(b, f)thiepin-10(llH.)onu, jehož . příprava . byla popsána v 1. příkladu provedení:

K roztoku 8,0 g 3-fluor-8-isopropyldiben·· zo(b, f )thie.pin-10(llH]onu v 55 ml benzenu se za míchání přikape roztok 2,8 g chloridu titanlčitého ve 14 ml .benzenu, potom se zvolna přidá 14 g 1-methylpiperaziríu a. směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. .Po ochlazení se rozloží . přikapáním 80 ml vody, přidá . se 100 ml benzenu a vyloučená pevná hmota se odsaje. Z - filtrátu se oddělí benzenová vrstva, promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se

9,2 g (89 % ) .surové . olejovité báze, která se neutralisuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Přídavkem etheru . se vyloučí krystalický maleinát 3-fluor-8-isopropyl-10-( 4-methylpiperazino )dibenzo(b, fjthiepinu, který taje při 183—184 °C za rozkladu (ethanolether).

24. 10-(4-Ethylpiperazino)-3-fluor-8-isopr opyl-104l-dihydrodibenzo(b, fjthiepin

K suspensi 0,6 g hydridu lithnohlinitého ve . 20 ml tetrahydrofuranu se za. míchání přikape roztok 4,8 g 10-(4-acetylpiperazinoj3-fluor-8--sopropylllO,ll-dihydIodlbenzo (b, fjthiepinu v 25 ml tetrahydrofuranu a směs se . vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se rozloží za míchání postupným přikapáním 0,6 ml vody, 0,7 ml . 20 % roztoku hydroxidu sodného a 1,7 ml vody. Po 30 minutách míchání se nerozpuštěné podíly odfiltrují a promyjí tetrahydrofuranem. Filtrát se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek (4,3 g, 93%) je surová olejovitá báze. Její neutralisací kyselinou maleinovou v . ethanolu se získá krystalický maleinát s b. t. 201—203 °C (ethanol). Látka je identická s produktem 5. příkladu provedení.

Výchozí 10-(4-acetylpiperazino)-3-fluor8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, f. jthiepin, který je látkou novou, se připraví dále uvedeným . postupem z 3-fluor-8-isopropyl10-piperazino-10,H-dihydrodibenzo (b, fjthiepinu, který je popsán ve 4. příkladu provedení:

K roztoku 5,0 g 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazíno-10,ll-dihydrodibenzo(b, . fjthiepinu ve 20 . ml chloroformu bylo za míchání ' přikapáno 2,2 g acetylchloridu. Směs byla potom ponechána přes noc při teplotě místnosti. Druhý den byl odsát vyloučený hygroskopický hydrochlorid produktu, byl suspendován ve vodě a přebytečným 20 % roztokem NaOH byla uvolněna báze, která byla isolována extrakcí chloroformem. Zpracováním ' extraktu bylo - získáno. 5,4 (95 %) surové báze 10-(4-acetylpiperazino)-3-fluor8-isopropyl-10,H-dihydrodibenzo (b, ' fjthiepinu, která krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a v - čistém stavu taje ' při 164,5 až 166 - °C.

25. 3-Fluor-10- (4-/2- (4-fluorfenoxy)ethyl/ /piperazino) -8--sopropyl-10,H-dihydrod г benzo(b, - fjthíepín

K suspensi 0,5 g hydridu lithnohlinitého ve 20 ml etheru se za míchání zvolna přikape roztok 3,7 . g 3-fluor-10-/4-(4-fluorfenoxy асе ty 1) piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu v 10 ml etheru. Směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a ponechá . v klidu . přes noc. Potom ' se rozloží za míchání postupným přikapáním 0,4 ml vody, 0,6 ml 5M NaOH a nakonec

1,4 ml vody. Míchá se ještě 30 minut, pevná látka se odsaje, filtrát - se vysuší uhličitanem draselným a po filtraci odpaří. Zbytek je

3,2 g’ (89 %) žádané olejovité báze, která se převede neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu - na krystalický dimaleinát, b. t. 155,5—157,5 °C '(etharíol). Látka je identická s produktem připraveným jiným - způsobem - podle 9. příkladu provedení.

Použitý výchozí 3-fluor-10-/4-(4-fluorfenoxyacetyl) piperazin o/-8-isopr opyl-10,11-dihydrodibenzo (b, fjthiepin, který je látkou novou, se připraví nejlépe následujícím postupem, tj. reakcí 3-fluoI-8-isopIopyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepinu (viz - 4. . . příklad provedení - s 4-fenoxyacetylchloridem (viz G. Svarnas a W. L. Howard, L· Amer. - Chem. Soc. 11, -3924,1955):

K - roztoku 2,6 g 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10₁ll-dihydrodibenzo(b, f Jthiepinu v - 15 - - ml chloroformu - bylo za míchání přlkapáno 1,7 -g - - fluorfenoxyacetylchloridu -a směs byla -ponechána 12 hodin v klidu. - Potom bylo zředěno chloroformem, promyto 5 % - roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysušeno uhličitanem draselným a po filtraci odpařeno. Olejovitý zbytek (3,7 g 100%) je· - surový- - 3-fluor-10-/4-( 4-fluorfenoxy acetyl) piperazmo/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo'(b, fjthiepin, který se v tomto stavu - - použije k - další práci.

26. 3-Fluor-10-(4-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazino) -8-isopropyl-10,lldihydrodibenzo(b, fjthiepin

Podobně -jako -v předešlém ' -případě se redukuje 5,7 g surového 3-fluor-10-/4-(4-fluorf eny lthioaceiyl) piperazino/-8-isopropy 110,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu - pomocí 0,5 - g - - hydridu lithnohlinitého v 35 - - ml vroucího - etheru - (5 hodin). Po ochlazeiií, rozložení· - a zpracování - etherického roztoku se získá 4,9 - g- - (96%) surové olejovité- báze, která neutralisací kyselinou maleinovou - v ethanolu poskytne krystalický maleinát s b. t. 184—186,5 °C (ethanol). Látka - je identická -' s produktem připraveným podle - 10. příkladu - provedení jiným - způsobem.

Použitý, - - výchozí 3-fluor-10-/4-(4-fluorfeňylthioacetyl)piperaziho/-8-isopropyl-10,lldihydrodibenzo(b, fjthiepin, - který je látkou novou,- -sé získá následujícím způsobem ze známé kyseliny (4-fluorfe-nylthio) octové (Ju. E. Gerasimenko - a spol., - Ž. Obšč. Chim. 32, 1870, 1962) - a -z 3-fluor-8-isopropyl-10-piperaziňo-10,ll-dihydrodibeňzo (b, f) thiepinu (viz 4. - příklad provedení):

Směs - 5,3 - - g - - kyseliny- (4-fluorfeny lthio)octové - - a - - 6,8 - g thionylchloridu se vaří 2 hodiny - - pod zpětným - chladičem. - - Přebytečný thionylchlorid se odpaří ve vakuu a - zbytek se destiluje. -Získá - se 5,1 g (88 - %) olejovitého - (4-fenylthio)acetylchloridu s b. v. 76 až 77 - °C/333- Pa.

; . „Reakce - 3,56 g 3-fluor-8-isopropyl-10-piperažino-10,ll-dihydrodibenzo (b, f Jthiepinu - a 2,66 - - - g - - - (4-fluorfenylthio) acetylchloridu ve 20 - ml chloroformu se provede podobně jako v - předešlém příkladu - provedení. Získá - se

5,2 g (100 -%) - surového olejovitého ' 3-fluor10-/4- (4-f luorf enylthioacetyl) piperazino/-8isopropyl-10,ll-dih.ydrodibeňzo(b, fjthiepinu, který se - - k redukci - použije v tomto stavu.

27. - 3-Fl.uor-8-isopropyl-10-piperazinos.s 1o,l:L-dlhydIΌ.dibeňzo(b, fjthiepin

Směs - 26,8 g - 10-(4-ethoxykarbonylpipera^:žiho)-3-fiuor-8-isopropyl·10,ll-dϊhydrodibenžo-(b,· - - fjthiepinu, 16 - g- - -hydroxidu- draselného a - 20 - ml ethanolu se zahřívá-' za - míchání -2 hodiny - - pod - zpětným -chladičem v - lázni o teplotě - 120 - °C. - - Po ochlazení - - se zředí trochou vody a produkt se - ' extrahuje benzenem. - - Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. - Ve výtěžku- - 20 -g (86 %} se získá báze, která krystaluje z - - cyklohexanu a - taje - při 122—124- °C. - Neutralisací - kyselinou maleinovou v 95 % ethanolu - a- přídavkem etheru se získá krystalický - male|nát, který krystaluje ze směsi 95 %. - ethanolu a etheru jako hemihydrát, - b. - t.- 162 °C. Látka je - identická s - produktem- získaným podle příkladu - provedení -č. - 4 jiným - způsobem. ' - --- -- Použitý výchozí 10-(4-ethoxykarbonylpiperazino) -3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepm je - látka nová, která se připraví následujícím - způsobem reakcí- 3fluor-10-chlor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzofb, f)thiepinu (1. - příklad provedení) s l-(ethylxykarbonyl) piperazinem:

Směs 20 g 3-fluor-10-chior-8-išopIΌpyl-

10.11- dihydrodibenzo(b,- fjthiepinu,- 21 - - g 1(ethoxykarbonyl Jpiperazinu a 30- ' ml chloroformu se vaří 5 hodin - pod zpětným chladičem. Po ochlazení se - zředí ' -chloroformem, roztok se důkladrfě promyje- vodou, vysuší uhličitanem - draselným a - po filtraci -se - odpaří za sníženého tlaku.- ' Zbytek -ve - výtěžku 27 g (96 %) je surový- sklovitý - 10-(4-ethoxykarbonylpiperazino) -3-fluor-8-isopropyl-

10.11- dihyd-rodibénzo(b, - fjthiepin, který - se použije k - - hydrolyse v tomto stavu, bez dalšího čištění.

28. 10- (4-/2- (l,3-Dioxolan-2-yl) ethyl/piperazino) -3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihyd- rodibenzo(b, fjthiepin

Směs - 3,5 - g - 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10, ll-dihydrodibenzi) (b,fj thiepinu (viz

4. a - 27. příklad- provedení), 2,1 g - 2-(2-chlOrethyQ-l^-dioxolanu- (R. Ratouis -a J. -R. -Boissier, Bull. Soc. - Chim.· - France 1966, 2963),

1,4 g bezvodého - uhličitanu . draselného - - a 5 ml dimethylformamidu - se -zá míchání vaří 5 hodin pod zpětným - -chladičem. - Po - ' ochlazení se zředí 30 ml vody a extrahuje- - se - chloroformem·. - Extrakt se- promyje vodou, - - vysuší síranem sodným a - - odpaří ve vakuu. -Zbytek - se chromatografuje- na sloupci - 200 - - g kysličníku hlinitého - (aktivita ll). Benzenem se -eluuje 2,6 g žádané homogenní báze,- která neutralisací kyselinou maleinovou v -ethanolu poskytne dimaleinát, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při - 127 - až 129 °C. Látka je Identická s produktem připraveným podle - 13. - příkladu- provedení jiným způsobem.

29. 10-/4-(2-AcetoxyethyI)piperazino/-3fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibénzo(b, f jthiepin

K - roztoku 1,0 g báze 3-fluor-10-/4-(2hydroxy ethyl) piperazino/-8-isopropyl-10,11dihydrodibenzo(b, fjthiepinu -(viz. --2. - příkl. provedení) - v - 5 ml chloroformu se -přidá 0,5 g acetanhydridu - a směs - se - ponechá - přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí 20 ml chloroformu, promyje se vodou a potom ledově chladným zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a chloroform se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej (1,1 g, 100 %) v 3,5 ml acetonu a roztok se neutralisuje pomocí 0,6 g kyseliny maleinové za tepla. Ochlazením vykrystaluje 1,3 g (77 %) dimaleinátu, který po další krystalisaci z acetonu taje při 153—155,5 °C a je identický s produktem připraveným jiným způsobem podle příkladu 14.

30. 10-/4- (2-Dekanoyloxyethyl ] piperazino/-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthieplrí

Ze směsi 4,0 g 3-fluor-10-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz 2. příkl. provedení), 5,5 g kyseliny děkanové a 40 ml xylenu se po dobu 7 hodin zvolna oddestilovává xylen, který se kontinuálně nahrazuje čistým xylenem, takže objem směsi zůstává přibližně konstantní. Potom se směs zředí 50 ml benzenu, promyje se ledovým 5% roztokem hydroxidu sodného a po vysušení uhličitanem draselným se rozpouštědla odpaří. Zbytek je 5,3 g (96%) surového olejovitého esteru, který neutralisací kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje dimaleinát, krystalující z acetonu a v čistém stavu tající při 112—113 °C. Látka je identická s produktem připraveným jiným způsobem podle příkladu provedení číslo 15.

31. 3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-/2-(3, 4, 5trimethoxybenzoyloxy) ethyl/piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin

К roztoku 5,7 g 3-fluor-10-/4-(2-hydroxyethyl) piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihy drodibenzo(b, fjthiepinu ve 20 ml chloroformu se přidá 5,2 g 3, 4, 5-trimethoxybenzoylchloridu a po jeho rozpuštění se směs ponechá při teplotě místnosti přes noc. Potom se rozloží vodou, po zředění chloroformem se promyje ledově chladným 5 % roztokem hydroxidu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a chloroform se odpaří. Zbylý olej (8,4 g, 100 %) je surový ester, který neutralisací kyselinou oxalovou v ethanolu poskytuje oxalát, který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 188—192 °C za rozkladu. Látka je identická s produktem získaným podle 16. příkladu provedení jiným způsobem.

32. 3-Fluor-8-hydroxy-10- (4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin

К roztoku 4,0 g 3-fluor-8-methoxy-10-(4methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, fjthiepinu ve 40 ml čistého chloroformu se za míchání během 15 minut přikape při 15 °C roztok 8,42 g bromidu boritého v dalších 20 ml Čistého chloroformu a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Po stání přes noc se chloroform odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 120 ml ethanolu a 45 ml vody a směs se vaří za míchání 5 hodin pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se vyloučená látka odsaje, promyje vodným ethanolem, suspenduje ve 100 ml 5 % roztoku uhličitanu sodného a uvolněná báze se isoluje extrakcí chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným a chloroform se odpaří. Zbytek krystaluje po smíšení s petroletherem; 2,44 g (64%) surové fenolické báze s b. t. 221—224 °C. Zcela čistá látka se získá rekrystalisaci z ethanolu a taje při 234—234,5 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje maleinát, který krystaluje z ethanolu a taje při 175 °C.

V ýchozí 3-f luor-8-methoxy-10- (4-methylpiperazino )-10,ll-dihydrodibenzo (b, f)thiepin je látka nová, která se získá podobně jako analogická látka v příkladu 8, tj. z kyseliny (4-fluor-2-jodfenyl) octové (viz 17. příklad provedení) a známého 4-methoxythiofenolu přes tyto meziprodukty:

kyselinu /4-f luor-2- (4-methoxyf enylthio) fenyl/octovou, b. t. 110 °C (vodný ethanol),

3-fluor-8-methoxydibenzo (b, f) thiepin10(llH)on, b. t. 129—130 °C (ethanol),

3-f luor-8-methoxy-10,ll-dihydrodibenzo (b, f )thiepin-10-ol, b. t. 118 °C (ethanol) a

3-fluor-10-chlor-8-methoxy-10,ll-dihydrodibenzofb, fjthiepin, b. t. 129 °C (cyklohexan).

Samotný 3-f luor-8-methoxy-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, fjthiepin je krystalický již ve formě báze, b. t. 81 °C (petrolether). Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje maleinát, který krystaluje z ethanolu a taje při 172 °C.

33. 8-Amino-3-fluor-10-/4- (2-hydroxyethyl)piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin

К roztoku 2,6 g 3-fluor-10-/4-(2-hydroxyethyl) piperazino/-8-nitro-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepinu (viz 20. příklad prověření) ve 25 ml ethanolu se přidá 0,4 g aktivního uhlí, 2,5 ml 100 % hydrazinhydrátu a 0,1 g chloridu železitého v 5 ml ethanolu a směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se převede zředěnou kyselinou solnou na roztok hydrochloridu. Z toho se alkalisací 20 % roztokem hydroxidu sodného uvolní báze a isoluje extrakcí etherem. Po vysušení extraktu uhličitanem draselným se ether odpaří a zbytek se převede ve směsi 95 % ethanolu a etheru působením kyseliny methansulfonové na krystalickou sůl, která je podle složení dihydrátem trimethansulfonátu, b. t. 184—186 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. 3-fluor-10-piperazino-8-substituované

10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepiny obecného vzorce I, ve kterém R¹ značí alkyl s 2 až 3 atomy uhlíku, tj. ethyl, n-propyl a isopropyl, dále hydroxyl, ethoxyl, ethylthioskupinu, nitroskupiilu, aminoskupinu, kyan, aminokarbonyl nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. formyl, acetyl a propionyl, a

R² značí atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, hydroxyalkyl s 2 až 3 atomy uhlíku, tj.
2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl a 3-hydroxypropyl, acyloxyalkyl s celkovým počtem 4 až 20 atomů uhlíku, ve kterém alkyl má 2 až 3 atomy uhlíku a acyl je zbytek alifatické nebo aromatické kyseliny s 2 až 17 atomy uhlíku, dále cyklický acetalový zbytek vzorce

-CHt—CH₄ kde R značí atom vodíku nebo methyl a n je 1 nebo 2 a konečně p-fluorfenylalifattcký zbytek vzorce kde m značí 1, 2 nebo 3 а X je přímá vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina CO nebo dvojmocná skupina a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

2. 8-Ethyl-3-fluor-10- (4-methylpiperazino) -

10,ll-dihydrodibenzo(b, f Jthiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
3. 3-Fluor-8-isopropyl-10- (4-methylpiperazino )-10,ll-dihydrodibenzo(b, f Jthiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
4. 3-Fluor-10-/4- (2-hydroxyethyl) piperazino/-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin, s výhodou ve formě dimaleinátu.
5. 10-/4-(2-Dekanoyloxyethyl Jpiperazino/-

3-f luor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo (b, f Jthiepin.
6. 3-Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b, fjthiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
7. 8- (Ethylthlo ] -3-f luor-10- (4-methylpiperazino J -10,11-dihydrodibenzo {b, f) thiepin, s výhodou ve formě maleinátu.
8. 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,lldihydrodibenzofb, fjthiepin, s výhodou ve formě maleinátu.