UA74039C2 - A process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof - Google Patents

A process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof Download PDF

Info

Publication number
UA74039C2
UA74039C2 UA2003076931A UA2003076931A UA74039C2 UA 74039 C2 UA74039 C2 UA 74039C2 UA 2003076931 A UA2003076931 A UA 2003076931A UA 2003076931 A UA2003076931 A UA 2003076931A UA 74039 C2 UA74039 C2 UA 74039C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
indole
salts
cyano
acid
Prior art date
Application number
UA2003076931A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of UA74039C2 publication Critical patent/UA74039C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C07D201/04—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement
    • C07D201/06—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement from ketones by simultaneous oxime formation and rearrangement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується способу одержання (З3-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанону 2 формули І, ее М 70 і його солей, та проміжних сполук для синтезу.
Сполука(З-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-(4-фторфенетил)-піперазин-1-іл|метанон та відповідні фізіологічно прийнятні солі неочікувано мають селективну спорідненість до 5-НТ»од рецепторів. Зокрема, вони є селективними антагоністами 5-НТод.
Антагоністи 5-НТод виявляють клінічну антипсихотичну активність із відсутністю або мінімальними побічними 75 ефектами та відповідно розглядаються як антипсихотичні агенти, що мають декілька побічних ефектів. Крім того, вони можуть бути використані при лікуванні неврологічних розладів стосовних до розладів у серотонінергічній передачі, таких як депресія, стани занепокоєння, тривожні стани, обсесивно-компульсивні розлади, біль, порушення сну, безсоння, розлади апетиту, такі як нервова анорексія, підвищене почуття голоду, поведінкова реакція обумовлена залежністю, залежність від деяких наркотичних препаратів, таких як ЛОД (діетиламід лізергінової кислоти) та МДМА (метилендіоксіамфетамін, "екстазі"), кардіоваскулярні розлади, такі як різні стенокардії, синдром Райнауда, синдром перемежованої кульгавості, кардіологічні або периферичні васкулярні спазми, фіброміалгія, серцева аритмія та тромбози, оскільки речовини інгібують агрегацію тромбоцитів. У комбінації з класичними або атипічними нейролептиками можуть придушувати побічні ефекти, викликані нейролептиками. Речовини також можуть використовуватися при лікуванні глаукоми, оскільки знижують с
ВНнутріочний тиск. Речовини можуть бути використані для зменшення токсичних симптомів, викликаних отрутами, наприклад, ерговаліном. і9)
Крім того, сполуки можуть бути використані як активні інгредієнти медикаменту для лікування людей та ветеринарній практиці. Крім того, вони можуть бути використані як проміжні сполуки для одержання інших активних інгредієнтів медикаменту. Ге»!
Оскільки (З-ціано-1Н-індол-7-іл)|(4-(4-фторфенетил)-піперазин-1-іл|ІМетанон та його солі є дуже високоперспективними медикаментами, і спосіб їхнього одержання є надзвичайно цікавим. о
Отже, метою представленого винаходу була розробка нового й ефективного варіанта синтезу антагоністів «З рецептора 5-Н од.
Крім того, винахід стосується способу одержання З (З-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-ілїметанону формули (І) ча с огу в у ще Б ХЕ з ше т « 20 і його солей, який характеризується тим, що -в с ОО складний ефір індолу формули ЇЇ "
В, чі "п. як . о Хл, -1 в якій
К являє собою алкільну групу, що має від 1 до б атомів вуглецю або арилалкіл, ї піддають формулюванню, о (2) форміл складного ефіру формули ЇЇ с) 70 ра Її о
ІЇ ТУ, (Че) фа шк Й - в якій К є таким як визначено вище, отриманий на стадії (1) вводять у взаємодію гідроксиламіном із утворенням похідного оксиму формули ІМ
Ф) ев фе; 6о я в якій К є таким як визначено вище, (3) оксим формули ІМ перетворюють у складний ефір ціаноїіндолу формули М б5 оба т. в якій К має одне зі значень приведених вище, (4) складний ефір формули М піддають омиленню з одержанням 3-ціано-1Н-індол-7-вугільної кислоти, (5) 3-ціано-1Н-індол-7-вугільну кислоту уводять у взаємодію з 1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазином або його солями з одержанням сполуки формули |, і 710 (6) отриманий луг формули І перетворюють в одну з його солей шляхом обробки кислотою.
Замісник К у формулах 1ІІ-МІ являє собою алкільну групу, що має від 1 до б атомів вуглецю або арилалкільну групу.
Алкільна група переважно має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю й отже являє собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил або трет-бутил, крім того, також пентил, 1-, 2- або З-метилбутил, 75. 1,1-,.1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,З-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, більш того, трифторметил або пентафторетил.
Арилалкіл являє собою альтернативно -(СН 2)0-Аг, де Аг є переважно фенілом або нафтилом, та є може бути 0, 1 або 2. Арилалкіл являє собою, зокрема, бензил, фенілетил або нафтилметил, особливо переважно бензил.
К являє собою переважно метил або етил, особливо переважно етил.
Складні ефіри індолу формули ІІ є комерційно доступними або можуть бути отримані за допомогою відомих методів синтезу, їх можна одержати, наприклад, виходячи з З-метил-2-нітробензойної кислоти, що є комерційно доступною, за допомогою наступних реакцій: (1) естерифікації З-метил-2-нітробензойної кислоти, с (2) реакції з М.М-диметилформамідацеталем з одержанням ефіру 3-(2-диметиламіновініл)-2-нітробензойної о кислоти, і (3) наступної реакції замикання циклу, каталізованого паладієм, з одержанням складного ефіру індолу формули ІІ.
Придатними складними ефірами індолу формули І! є, зокрема, метиловий ефір 1Н-індол-7-карбонної Ф) кислоти, етиловий ефір 1Н-індол-7-карбонної кислоти, трет-бутиловий ефір 1Н-індол-7-карбонної кислоти та бензиловий ефір 1Н-індол-7-карбонної кислоти. Синтез відповідно до винаходу особливо переважно проводять, о використовуючи етиловий ефір 1Н-індол-7-карбонної кислоти. (ав)
Придатними М,М-диметилформамідацеталями є, наприклад, М,М-диметилформамід біс(2-(триметилсиліл)етиліацеталь, М,М-диметилформаміддибензилацеталь, З
М,М-диметилформаміддибутилацеталь, М,М-диметилформамід-ди-трет-бутилацеталь, -
М,М-диметилформаміддіетилацеталь, М,М-диметилформаміддіїзопропілацеталь,
М,М-диметилформаміддиметилацеталь, М,М-диметилформаміддинеопентилацеталь,
М,М-диметилформаміддипропілацеталь та М,М-диметилформамідетиленацеталь. Особлива перевага віддається «
М,М-диметилформаміддіетилацеталю та М,М-диметилформаміддиметилацеталю.
Реакцію циклізації, що каталізується паладієм, проводять аналогічно методу Леймгрубера-Батчо - с (І еітагирег-Ваїспо) |Сіатк К.О. еї аїЇ, Неїйегосусіез, 1984, 22, 195-221, Ваїсно 0. еї аЇ, Огдапіс Зупіпезів, а 1985, 63, 214-225). "» Умови проведення реакції є відомими з літератури. Однак, також можна використовувати інші методики одержання сполук формули ІІ, відомі з літератури та які не були розкриті тут більш детально (літ.:
Губен-Вейль, Методи органічної хімії (Ношреп-У/еу!Ї, Ме(подеп дег Огдап. Спетіе, Сеого- Тпіете-Мегпіад, Зішндагі). -і Формілювання сполуки формули ІІ, що дає форміл складного ефіру формули І, в якому К має одне зі 1» значень, приведених вище, проводять аналогічно методу Вильсмеєра-Хаака (Мііїзтеуег-Нааск) (ші: С. еї аї.,
Ітіпічт зЗаїйв іп Огдапіс Спетівігу Рай І, Мемж/ МогК, допп МУПеу 5 Бопве Іпс., 1976, рр. 234 'Яї рр. 237 ЯМ. («в) Реакцію переважно проводять в апротонному полярному розчиннику та температура реакції знаходиться в с 50 інтервалі від 02 до 502 та з нагріванням від 1002 до 13092С. Особливо переважними розчинниками є диметилформамід (ДМФА) та суміші ДМФА з ароматичними вуглеводнями, такими як бензол, толуол або ксилен, 3е) або з додатковими амідами, такими як М-метилпіролідон (ММП).
Формілювання особливо переважно проводять у ДМФА в присутності РОС».
Придатними складними ефірами форміліндолу формули Ш є, зокрема, 7-метоксикарбоніл-3-індолкарбоксальдегід, 7-етоксикарбоніл-3-індолкарбоксальдепд, о 7-трет-бутоксикарбоніл-3-індолкарбоксальдегід та 7-бензилоксикарбоніл-3-індолкарбоксальдегід. Синтез відповідно до винаходу особливо переважно проводять, використовуючи іме) 7-етоксикарбоніл-3-індолкарбоксальдегід.
Оксимірування сполук формули І, як описано вище, проводять у стандартних умовах (літ.: Куртц П., 60 Губен-Вейль, Методи органічної хімії (Киг2 Р., Ноиреп-УУеу!Ї, Меїодеп дег Огдап. Спетіє, Мої. М,
Сеого-ТГпіете-Мегіад, Зішндагі)).
Оксимірування особливо переважно проводять у полярних апротонних розчинниках, таких як ДМФА, бензол, толуол, ксилен або ММП, при температурі в інтервалі від 02 до 502, зокрема при кімнатній температурі.
Одержання складних ефірів ціаноіндолу формули У, як описано вище, проводять шляхом обробки кислотою. 65 Придатними кислотами є, наприклад, неорганічні кислоти, такі як хлороводнева кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота, або органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота або метансульфонова кислота. Реакцію особливо переважно проводять у висококиплячих апротонних розчинниках, таких як ДМФА або ММП, або їхніх сумішах з апротонними розчинниками, при температурі в інтервалі від 202 до 1002, зокрема при 5020.
В особливому втіленні способу, стадії (1)-(3) проводять іп зйи, тобто, в одному реакторі аналогічно методиці Лейбшера (Ііерзспег 9. ей а), 7. Спет. 1983, 23, 214-215), без виділення проміжних продуктів.
Однореакторний спосіб забезпечує кращі виходи в порівнянні з постадійним синтезом.
Омилення сполук формули М з одержанням З3-ціано-1Н-індол-7-вугільної кислоти проводять, використовуючи стандартні умови (літ: Губен-Вейль, Методи органічної хімії (Ноиреп-У/еуІ, Ме(Шодеп дег Огдап. СНетіев, 70 Зеогуо-Тпіете-Мепад, ЗішйКодаг).
Омилення особливо переважно проводять використовуючи КОН у метанолі при кімнатній температурі.
Як альтернатива хімічному омиленню, розщеплення складних ефірів також можна провести ензиматично за допомогою естераз. Придатними оестеразами є, наприклад, естераза Васіййз звр. , естераза Васіїїш5 звіеагоїпегторпйй5, естераза Сапаїда Іроїуїса, естераза Мисог тіепеї, естераза печінки коней, естераза /5 Заспаготусез сегемізіае, естераза печінки свиней, естераза ТПептоапаегорішт рБгосКії та ізоферментна 1 естераза печінки свиней. Естерази також можуть бути використані в іммобілізованій формі. Комерційними іммобілізованими естеразами є, наприклад, естераза печінки свиней (КІ Е), іммобілізована на Еийирегої( С або на оксиран-акрилових кульках. Ензиматичні реакції переважно проводять у водних буферних системах, але можуть також бути присутні й інші розчинники, зокрема спирти, такі як етанол.
Взаємодія 3-ціано-1Н-індол-7-вупльної кислоти з 1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазином або однією з його солей, зокрема, з дигідрохлоридом 1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазином, проводять за допомогою методик, відомих з літератури для ацилювання амінів (Губен-Вейль, Іе., Том 15/11, сторінки 1 - 806 (19743). Однак, також можна проводити взаємодію сполук у присутності інертного розчинника. Прикладами придатних розчинників є вуглеводні, такі як бензол, толуол та ксилен; кетони, такі як ацетон та бутанон; спирти, такі с як метанол, етанол, ізопропанол та н-бутанол; прості ефіри, такі як тетрапдрофуран (ТГФ) та діоксан; аміди, такі як диметилформамід (ДМФА) або М-метилпіролідон; нітрили, такі як ацетонітрил, при бажанні, також суміші о цих розчинників з іншими або суміші з водою. Може бути сприятливим додання кислотозв'язуючого агента, наприклад, гідроксиду, карбонату або бікарбонату лужного або лужноземельного металу або іншої солі слабкої кислоти та лужних або лужноземельних металів, переважно калію, натрію або кальцію, або додання органічного ду
Зо лугу, такого як триетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін, або надлишку похідного піперазину. У залежності від використовуваних умов, температура реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 02 до 1509, і. звичайно в інтервалі від 202 до 1302, о
Замість З-ціано-1Н-індол-7-вугільної кислоти, також можна використовувати похідні цієї кислоти, переважно попередньо активовану вугільну кислоту або відповідний галоїд ангідрид вугільної кислоти, симетричний або З змішаний ангідрид або активний складний ефір З-ціано-1Н-індол-7-вугільної кислоти. Радикали цього типу для ч- активування карбоксильної групи в типових реакціях ацилювання описані в літературі (наприклад, у стандартних роботах, таких як Губен-Вейль, Методи органічної хімії (Ношреп-УУеуІ, Меїподеп дег огдапізснеп Спетіе,
Сеого-ТГпіете-Мегіад, Зішйдаг. Активовані складні ефіри переважно одержують іп зіш, наприклад, шляхом « додавання НОВІ або М-гідроксисукциніміду.
Сполука 1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазин та її солі відомі та можуть бути отримані за допомогою - с загальновідомих методик, що відомі фахівцю в даній гулузі Опис одержання наведений, наприклад, у ОЕ ц 2855703. "» Отриманий луг формули І можна перетворити в асоційовану кислотно-адитивну сіль використовуючи кислоту.
Придатними кислотами для цієї реакції є кислоти, що дають фізіологічно прийнятні солі. Таким чином, можна використовувати неорганічні кислоти, наприклад, сірчану кислоту, галогенводневі кислоти, такі як хлороводнева -і кислота або бромоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі як орто-фосфорна кислота, азотну кислоту або їз сульфамінову кислоту, крім того, органічні кислоти, більш детально, аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні моноосновні або поліосновні вугільні, сульфонові або сірчані кислоти, (ав) наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалінова кислота, діетилоцтова кислота, с 50 малонова кислота, бурштинова кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 2-фенілпропіонова кислота, іЧе) лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, нафталінмоно- та дисульфонова кислоти та лаурилсірчана кислота.
У переважному втіленні, одержання солі проводять у суміші розчинників ацетон/воду зі співвідношенням і) компонентів від 5:11 до 4:11 шляхом висаждення хлороводневою кислотою (3790). Одержують гідрохлорид іме) (З-ціано-1Н-індол-7-іл)|(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанону.
У наступному втіленні способу відповідно до винаходу, складний ефір ціаноїндолу формули М може 60о реагувати безпосередньо, без попереднього омилення до З-ціано-1Н-індол-7-вугільної кислоти, з 1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазином або його відповідною сіллю за допомогою хімічного або біохімічного амінолізу.
Хімічний аміноліз може бути проведений, наприклад, за допомогою методу Меподег Р. М. еї аї., У. Ат. Спет.
Зос. 1969, 91, 534 6-9. Біохімічний аміноліз може бути проведений, наприклад, за допомогою реакції сполуки 65 формули М з 1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазином або однією з його відповідних солей у присутності ліпази або антитіла. Біохімічний аміноліз може бути проведений, наприклад, за допомогою методу Соїйог У. еї аї!., Вісога.
Мед. Спет. 1999, 7, 2189-2197.
Тому винахід також стосується способу одержання (З-ціано-1Н-індол-7-іл)|(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанону формули І в. І о є і його солей, що характеризується тим, що 70 (1) складний ефір індолу формули ІІ ще я н ж, в якій
К являє собою алкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю або арилалкіл, піддають формулюванню, (2) форміл складного ефіру формули ЇЇ дно
Веде й нок ! ж, в якій К є таким як визначено вище, отриманий на стадії (1) уводять у взаємодію з гідроксиламіном з утворенням похідного оксиму формули ІМ с ен в і) во з (22) в якій В є таким як визначено вище, со (3) оксим формули ІМ перетворюють у складний ефір ціаноїіндолу формули М ре о вл т -
Яви о щі
АГ в якій К має одне зі значень приведених вище, (4) складний ефір формули М перетворюють у сполуку формули | шляхом аміно лізу, використовуючи « 1-(2-(4-фторфеніл)етилі|піперазин або одну з його солей, і (5) отриманий луг формули І перетворюють в одну з його солей шляхом обробки кислотою. - с У наступному втіленні способу відповідно до винаходу, З-ціано-1Н-індол-7-вугільну кислоту можна одержати "з шляхом галогенування складного ефіру індолу формули ЇЇ ще:
Восич ї -І ще їж, т. як описано вище, з одержанням сполуки формули МІ іЧе) не І . й . не в якій К являє собою алкільну групу, що має від 1 до б атомів вуглецю або арилалкіл і
Наї являє собою СІ, Вг або |, ря з наступним ціануванням.
Галогенування сполук формули ІІ, як описано вище, проводять використовуючи стандартні умови (літ.:
ГФ) Губен-Вейль, Методи органічної хімії (Ноиреп-УУеуї, Ме(йодеп дег огдапізспеп Спетіє, Сеого- Ппіете-Мегіазд, 7 зЗішйдаг)) або аналогічно Нег(егосусіеєз, 1986, 24, 2879-85, там же, 1989, 29,1663-7; 9). Ат. Спет. 5об. 1985,107, 2943-55 9. Ог9у. Спет. 1993, 58, 2058-60, або у. Спет. Зос, РегКт Тгапв. 1, 1989, 2009-15, во Бромування або йодування З-положення індолу може бути проведене аналогічно методиці Воссопі еї а). Зупіпезів 1982,1096-1097.
Прикладами придатних розчинників для галогенування є вуглеводні, такі як бензол, толуол та ксилен; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан та хлороформ; кетони, такі як ацетон та бутанон; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол та н-бутанол; прості ефіри, такі як тетрапдрофуран (ТГФ) та діоксан; аміди, такі як диметилформамід (ДМФА) та М-метилпіролідон; нітрили, такі як ацетонітрил, та, при бажанні, суміші цих 65 розчинників з іншими розчинниками.
Сполуками отриманими відповідно до винаходу шляхом галогенування, є метиловий ефір
З-хлор-1Н-індол-7-карбонної кислоти, метиловий ефір 3-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти, метиловий ефір
З-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти, етиловий ефір З-хлор-1Н-індол-7-карбонної кислоти, етиловий ефір
З-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти, етиловий ефір 3-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти, трет-бутиловий ефір
З-хлор-1Н-індол-7-карбонної кислоти, трет-бутиловий ефір 3-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти, трет-бутиловий ефір 3-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти, бензиловий ефір З3-хлор-1Н-індол-7-карбонної кислоти, бензиловий ефір 3-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти та бензиловий ефір 3-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти. Особливо придатним відповідно до винаходу є використання етилового ефіру 3-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти або 7/0 етилового ефіру З-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти.
Заміщення галогену в сполуках формули МІ на ціаногрупу проводять аналогічно методу Саззаг Ї. еєаї.,
Аду. Спет. Зег. 1974, 132, 252-73, з нікелевим каталізатором аналогічно способу Закатоїй Т. еї аї, 9. Спет.
Зос. , Регкхп або Тгапз. 1999, 16, 2323-2326, або Сайапі М. еї аЇ, У. Огд. Спет. 1986, 51, 4714-16, з паладієвим каталізатором.
Ціаногрупу особливо переважно уводять використовуючи паладхєвий каталізатор.
Тому винахід також стосується способу одержання (З-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанону формули
Й щ. щ Е -і В н я і його солей, що характеризується тим, що (1) складний ефір індолу формули ЇЇ ? сч що її, й в якій і)
К являє собою алкільну групу, що має від 1 до б атомів вуглецю або арилалкіл, піддають галогенуванню, (2) галоген у складному ефірі формули МІ Ге! жін, і й Гео) в якій ЕК та На) є такими як було визначено вище, м отриманому на стадії (1), заміщають ціаногрупою з одночасним омиленням до З-ціано-1Н-індол-7-вугільної кислоти, (3) З-ціано-1Н-індол-7-вугільну кислоту вводять у взаємодію з 1-(2-(4-фторфеніл)етил|Іпіперазином або його сіллю з одержанням сполуки формули |, і « дю (4) отриманої основи формули І перетворюють в одну з його солей шляхом обробки кислотою. з
Наступний аспект винаходу стосується сполук формули ІМ с п ще но, со и
В. Кк: я, т» в якій К являє собою алкільну групу, що має від 1 до б атомів вуглецю або арилалкіл, о і їхніх солей.
Алкіл та арилалкіл мають одне зі значень, зазначених вище. (95) Сполуки формули ІМ можуть існувати в двох ізомерних формах, сполуки формули Ма та Мб. Основна с формула ІМ охоплює як індивідуальні ізомери формул Ма та Мб, так і їхні суміші но, се 5 (С в; о «ів Шк з, о в якій К має одне зі значень приведених вище.
Переважними сполуками формули ІМ є метиловий ефір З-гідроксіїміно-1Н-індол-7-карбонної кислоти, 60 етиловий ефір З-гідроксіїміно-1Н-індол-7-карбонної кислоти, трет-бутиловий ефір
З-гідроксиміно-1Н-індол-7-карбонної кислоти і бензиловий ефір З-гідроксіїміно-1Н-індол-7-карбонної кислоти, куди включені обидві 27- та Е-форми та їхні суміші.
Особливо переважними сполуками формули ІМ є етиловий ефір (2-3-пдроксіїміно-1Н-індол-7-карбонної кислоти, етиловий ефір бо (Е)-З-гідроксіїміно-1Н-індол-7-карбонної кислоти та Е/7 суміші.
Солі сполук формули ІМ можна одержати за допомогою методів, описаних вище для сполук формули І.
Сполуки формули ІМ є цінними проміжними сполуками в синтезі (3-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанону та його солей, як описано вище.
Наступний аспект винаходу стосується сполук формули М . в. Я то в якій К являє собою алкільну групу, що має від 1 до б атомів вуглецю або арилалкіл, і їхніх солей.
Алкіл та арилалкіл мають одне зі значень, зазначених вище.
Переважними сполуками формули М є метиловий ефір З3-ціано-1Н-індол-7-карбонної кислоти, етиловий ефір З3-ціано-1Н-індол-7-карбонної кислоти, т трет-бутиловий ефір З3-ціано-1Н-індол-7-карбонної кислоти і бензиловий ефір З3-ціано-1Н-індол-7-карбонної кислоти, та їхні солі.
Процес відповідно до винаходу особливо переважно проводять, використовуючи етиловий ефір
З-ціано-1Н-індол-7-карбонної кислоти.
Солі сполук формули М можна одержати за допомогою методів, описаних вище для сполук формули І.
Сполуки формули М є цінними проміжними сполуками в синтезі (3-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанону та його солей, як описано вище.
Винахід так само стосується З-ціано-1Н-індол-7-вугільної кислоти та її солей.
Наступний аспект винаходу стосується сполук формули МІ сч о а ШИ ту в якій К являє собою алкільну групу, що має від 1 до б атомів вуглецю або арилалкіл, і
Наї являє собою СІ, Вг або | і її солей. Ф
Алкіл та арилалкіл мають одне зі значень, зазначених вище. со
Переважними сполуками формули МІ є: метиловий ефір 3-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти, етиловий ефір З3-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти, о трет-бутиловий ефір З3-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти і бензиловий ефір З3-бром-1Н-індол-7-карбонної «Ж кислоти, метиловий ефір 3-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти, етиловий ефір 3-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти, трет-бутиловий ефір 3-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти і бензиловий ефір 3-йод-1Н-індол-7-карбонної - кислоти, та їхні солі.
Процес відповідно до винаходу особливо переважно проводять, використовуючи етиловий ефір
З-бром-1Н-індол-7-карбонної кислоти або етиловий ефір 3-йод-1Н-індол-7-карбонної кислоти. « дю Солі сполук формули МІ можна одержати за допомогою методів, описаних вище для сполук формули І. з
Сполуки формули МІ є цінними проміжними сполуками в синтезі с (3-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанону та його солей, як описано вище. :з» Навіть без приведених далі деталей, допускають, що фахівець у даній галузі буде здатний оцінити наведений вище опис у найбільш широких границях. Отже, кращі втілення повинні розглядатися тільки як наочний опис, що абсолютно не призначено будь-яким чином для обмеження. - 15 Усі температури вище та нижче приведені в «С. У приведених далі прикладах, термін "звичайна переробка" означає, що, якщо необхідно, додають воду, рН, якщо необхідно, доводять до значення в інтервалі від 2 до 10, ї у залежності від побудови кінцевого продукту, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази о розділяють, органічну фазу сушать над сульфатом натрію й упарюють, та продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі та/або за допомогою кристалізації. (95) Приклад 1: с 1.1. Метиловий ефір З-форміліндол-7-карбонної кислоти 2,Умл оксихлориду фосфору повільно додають до 7/мл М,М-диметилформаміду в атмосфері азоту (формілувальний розчин). 5г (0,029 моль) метилового ефіру індол-7-карбонної кислоти розчиняють у 7"мл ДМФА в Та повільно додають до формілувального розчину, при цьому температурі не дають піднятися вище приблизно
ЗО градусів. Потім суміш нагрівають при 1002 протягом однієї години. Після охолодження, суміш виливають у (Ф) воду та нейтралізують, використовуючи розчин гідроксиду натрію, та кристали, що випали, отфільтровують з ко відсмоктуванням, Тдл 1542. Вихід 5,Зг (89,9905 від теоретичного). 1.2. Метиловий ефір 3-(гідроксіїмінометил)індол-7-карбонної кислоти 60 бг метилового ефіру З-форміліндол-7-карбонної кислоти (0,024 моль) додають до розчину 0,03 моль гідрохлориду гідроксиламонію в диметилформаміді. Реакційну суміш нагрівають при 12592 протягом однієї години та піддають звичайній переробці, одержуючи 51г метилового ефіру
З-(гідроксіїмінометил)індол-7-карбонної кислоти. 1.3. Метиловий ефір 3-ціаноіндол-7-карбонної кислоти 65 бг метилового ефіру З-(гідроксімінометил)індол-7-карбонної кислоти суспендують у 20мл толуолу, додають 1мл сульфонілхлориду, та суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом однієї години. Випарювання й екстракція етилацетатом дає 4,5г метилового ефіру ціаноіндол-7-карбонної кислоти, Тл 2122, 1.4. 3-Ціаноіндол-7-вугільна кислота 4,5г (0,022 моль) метилового ефіру ціаноіндол-7-карбонної кислоти суспендують у 100мл метанолу та при
Кімнатній температурі додають розчин ЗОмл розчину гідроксиду натрію (м/-32790) у ЗОмл води. Перемішування протягом ночі дає фактично прозорий розчин, що фільтрують та випарюють. До отриманого залишку додають воду до утворення прозорого розчину та рН суміші доводять до рН-2, використовуючи концентровану хлороводневу кислоту з охолодженням льодом. Білі кристали відфільтровують із відсмоктуванням та сушать протягом 2 годин при зниженому тиску одержуючи 4г З3-ціаноіндол-7-вугільної кислоти (97,79о від теоретичного); 70. Тпл З17,5-318,59. 1.5... 7-4--2-(4-Фторфеніл) етил|піперазин-1-карбоніл)-1Н-індол-3-карбонітрил 5г (0,027 моль) З-ціаноіндол-7-вугільної кислоти розчиняють у 4 Омл гарячого М-метилпіролідону, розчин охолоджують до 402 та додають 7,6бг (0,027моль) М,М-карбонілдіімідазолу. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом наступної години. Пізніше додають суспензію дигідрохлориду 15...1-(2-(4-фторфеніл)етил)піперазину в 40мл М-метилпіролідону. Через 5 хвилин, утвориться прозорий розчин та тільки після цього випадають білі кристали. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Кристали відфільтровують відсмоктуванням, промивають та сушать, одержуючи 5г 7-(4-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазин-1-карбоніл)-1Н-індол-3-карбонітрилу у вигляді вільного лугу, що має температуру плавлення (Тдл) 192,0 - 193,59. 20 Хімічні назви 7-(А4-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазин-1-карбоніл)-1Н-індол-3-карбонітрил та (3З-ціано-1Н-індол-7-іл)|(4-(4-рторфенетил)піперазин-1-іл|метанон є синонімами. 1.6. Гідрохлорид 7-14-(2--4-Фторфеніл)етил|піперазин-1-карбоніл)-1Н-індол-3-карбонітрилу 2,1г вільного лугу, отриманого відповідно до 1.5. нагрівають у бХОмл ацетону та додають воду до утворення прозорого розчину. Потім при перемішуванні додають суміш О,бмл хлороводневої кислоти (м/-3795) та 12мл. С 25 ацетону. Суміш згодом випарюють до половини обсягу на роторному випарнику. Гідрохлорид, що утворився, (5) відфільтровують із відсмоктуванням, промивають ацетоном та простим діетиловим ефіром та сушать, одержуючи 1,6бг гідрохлориду 7-(4-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазин-1-карбоніл)-1Н-індол-3-карбонітрилу (6995 від теоретичного), інтервал розкладання 3114-3192,
Приклад 2: (22) 30 2.1. Метиловий ефір З3-ціаноіндол-7-карбонної кислоти со 9,г фосфорилхлориду додають до ЗОмл диметилформаміду, охолоджуваного льодом при температурі реакційної суміші 20-30. По краплях додають розчин 8г метилового ефіру індол-7-карбонної кислоти в (ав) диметилформаміді, при цьому температура піднімається до 402. Після однієї години при 1252, все ще гарячий « розчин по краплях додають до розчину 6б,Зг хлориду гідроксиламонію в 40мл диметилформаміду, та суміш
Зо перемішують при 1202С протягом наступних 15 хвилин. Суміш виливають у воду, екстрагують етилацетатом, - фільтрують крізь шар нейтрального оксиду алюмінію й упарюють, одержуючи 4,5г метилового ефіру
З-ціаноїндол-7-карбонної кислоти, що має температуру плавлення в інтервалі 212-213,5 9 (48,995 від теоретичного). «
Далі реакцію проводять аналогічно Прикладу 1.4.-1.6. З7З 70 Приклад 3: с 3.1. Етиловий ефір 3-броміндол-7-карбоннох кислоти "з 12г перброміду гідроброміду піридину додають до розчину 5г етилового ефіру індол-7-карбонної кислоти в 5Ог піридину. Реакційну суміш нагрівають до 30-502 та перемішують до завершення реакції (від приблизно З до годин). Звичайна переробка дає етиловий ефір З-броміндол-7-карбонної кислоти. - 15 3.2. 3-Ціаноіндол-7-вугільна кислота 7г етилового ефіру З-броміндол-7-карбонної кислоти розчиняють у 70г ММП та додають 4г СиСМ. Суміш т» нагрівають до 100-140 «С при перемішуванні. Через З години, суміш піддають звичайній переробці, одержуючи о З-ціаноіндол-7-вугільну кислоту.
Далі реакцію З-ціаноіндол-7-вугільної кислоти проводять аналогічно Прикладу 1.5.-1.6. (95)
Ме)

Claims (11)

  1. Формула винаходу ря 1. Спосіб одержання (З3-ціано-1Н-індол-7-іл)|4-(4-фторфенетил)піперазин-1-ілметанону формули о | г 60 ом ше ці і його солей, який відрізняється тим, що (1) складний ефір індолу формули ІІ б5 ссилвворевстоя І, в св я 7 вин. В я: дя те в якій К являє собою алкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю або арилалкіл, 70 піддають формілюванню, (2) форміл складного ефіру формули ЇЇ
    БО... Не 05 ГІ У й Ще. ооо ВЕ в якій К є, таким як визначено вище, отриманий на стадії (1), уводять у взаємодію з гідроксиламіном з утворенням похідного оксиму формули ІМ ян М,
    «ий. и ой ей те Ві ав Я Ф 20 я: ше Се в) (3) оксим формули ІМ перетворюють у складний ефір ціаноіїіндолу формули М о ем, о ет. « Кан ї- че Е но -.Н Та то в якій К має одне зі значень, наведених вище, « (4) складний ефір формули М піддають омиленню з одержанням 3-ціано-1Н-індол-7-вугільної кислоти, з с (5) 3-ціано-1Н-індол-7-вугільну кислоту уводять у взаємодію з 1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазином або його Й солями з одержанням сполуки формули І, и? в якій К є таким, як визначено вище, (6) отриманий луг формули І перетворюють в одну з його солей шляхом обробки кислотою.
  2. 2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що стадії (1) - (3) проводять в одному реакторі. -І З.
  3. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що на стадії (4) складний ефір формули М перетворюють у сполуку формули І шляхом амінолізу, використовуючи 1-(2-(4-фторфеніл)етилі|піперазин або одну з його солей. ве
  4. 4. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що З-ціано-1Н-індол-7-вугільну кислоту одержують шляхом о галогенування складного ефіру індолу формули ЇЇ с) 70 Ше шх що Нідайши Я і відповідно до пункту 1 одержують сполуку формули МІ о ам, бо п ЕЕ ни К. в ї- ІН Не в якій К являє собою алкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю або арилалкіл, і Наї являє собою СІ, Вг або |, 65 із наступним ціануванням останнього.
  5. 5. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що К являє собою етил.
  6. б. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-5, який відрізняється тим, що 1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперазин використовують у вигляді дигідрохлориду.
  7. 7. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-6, який відрізняється тим, що луг (3-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанон, перетворюють у його гідрохлорид.
  8. 8. Похідні оксиму формули ІМ он м, 70 о бо БУК в ДК я в якій К являє собою алкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або арилалкіл, та їхні солі.
  9. 9. Складні ефіри ціаноїндолу формули М ек, т т по Бу ак. В о тато в якій К являє собою алкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або арилалкіл, (о) та їхні солі. со
  10. 10. 3-Ціано-1Н-індол-7-вугільна кислота та Її солі.
  11. 11. Сполуки формули МІ (ав) ВМ, їй Ї т 5 . у Не Ще т й в якій - с К являє собою алкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або арилалкіл, і й Наї являє собою СІ, Вг або |, "» та їхні солі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -І мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. щ» («в) о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
UA2003076931A 2001-01-23 2001-12-21 A process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof UA74039C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102944A DE10102944A1 (de) 2001-01-23 2001-01-23 Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen
PCT/EP2001/015240 WO2002059092A1 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74039C2 true UA74039C2 (en) 2005-10-17

Family

ID=7671481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003076931A UA74039C2 (en) 2001-01-23 2001-12-21 A process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7312342B2 (uk)
EP (1) EP1353906B1 (uk)
JP (1) JP4215195B2 (uk)
KR (1) KR100820763B1 (uk)
CN (1) CN1213029C (uk)
AR (1) AR032261A1 (uk)
AT (1) ATE269849T1 (uk)
AU (1) AU2002219220B2 (uk)
BR (1) BR0116816A (uk)
CA (1) CA2435426C (uk)
CZ (1) CZ20032202A3 (uk)
DE (2) DE10102944A1 (uk)
DK (1) DK1353906T3 (uk)
EC (1) ECSP034737A (uk)
ES (1) ES2223738T3 (uk)
HK (1) HK1063182A1 (uk)
HU (1) HUP0401039A3 (uk)
IL (2) IL157061A0 (uk)
MX (1) MXPA03006534A (uk)
MY (1) MY126252A (uk)
NZ (1) NZ527779A (uk)
PL (1) PL209416B1 (uk)
PT (1) PT1353906E (uk)
RU (1) RU2295519C2 (uk)
SK (1) SK286565B6 (uk)
TR (1) TR200402142T4 (uk)
TW (1) TW588044B (uk)
UA (1) UA74039C2 (uk)
WO (1) WO2002059092A1 (uk)
ZA (1) ZA200306540B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10246357A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten
DE102004047517A1 (de) 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
CN101437793B (zh) * 2006-05-05 2012-08-22 默克专利股份有限公司 结晶的（3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐
ES2388000T3 (es) * 2006-05-05 2012-10-05 Merck Patent Gmbh Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalino
CN102816104B (zh) * 2012-08-30 2014-05-21 浙江大学 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20040063723A1 (en) 2004-04-01
TR200402142T4 (tr) 2004-10-21
IL157061A (en) 2009-09-01
TW588044B (en) 2004-05-21
ZA200306540B (en) 2004-09-02
ATE269849T1 (de) 2004-07-15
DE60104024D1 (de) 2004-07-29
KR100820763B1 (ko) 2008-04-10
ECSP034737A (es) 2003-09-24
JP4215195B2 (ja) 2009-01-28
CN1487923A (zh) 2004-04-07
AR032261A1 (es) 2003-10-29
MY126252A (en) 2006-09-29
PL209416B1 (pl) 2011-08-31
AU2002219220B2 (en) 2007-01-11
DE10102944A1 (de) 2002-07-25
NZ527779A (en) 2004-12-24
DE60104024T2 (de) 2005-07-07
CZ20032202A3 (cs) 2004-01-14
HK1063182A1 (en) 2004-12-17
IL157061A0 (en) 2004-02-08
ES2223738T3 (es) 2005-03-01
EP1353906B1 (en) 2004-06-23
WO2002059092A1 (en) 2002-08-01
SK286565B6 (sk) 2009-01-07
RU2003124068A (ru) 2005-01-10
DK1353906T3 (da) 2004-10-11
HUP0401039A3 (en) 2008-05-28
PL364392A1 (en) 2004-12-13
RU2295519C2 (ru) 2007-03-20
US7312342B2 (en) 2007-12-25
PT1353906E (pt) 2004-11-30
JP2004519466A (ja) 2004-07-02
CN1213029C (zh) 2005-08-03
EP1353906A1 (en) 2003-10-22
KR20030068590A (ko) 2003-08-21
BR0116816A (pt) 2004-01-27
CA2435426A1 (en) 2002-08-01
SK10462003A3 (sk) 2003-12-02
CA2435426C (en) 2009-10-27
MXPA03006534A (es) 2003-09-22
HUP0401039A2 (hu) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5588506B2 (ja) ３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体
JPS61251650A (ja) （ｚ）−１−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法
KR100794955B1 (ko) 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법
NO127607B (uk)
UA74039C2 (en) A process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof
JP3911297B2 (ja) Ｎ―［（１―ｎブチル―４―ピペリジル）メチル］―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―［１，３］オキサジノ［３，２―ａ］インドール―１０―カルボキシアミドおよび塩ならびに製造における中間体
AU2002219220A1 (en) Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof
JP4511484B2 (ja) インドール誘導体の製造方法
HU208971B (en) Process for producing ergolyne derivatives substituted with piperazino-2,6-alon group
US5773624A (en) Method for preparing 5-amino-1,2,4-thiadiazol acetic acid derivatives
TWI845992B (zh) 一種ｂ肝病毒核衣殼抑制劑的製備方法
JPH05125072A (ja) ３−アシルアミノ−６−フエニルオキシ−７−アルキル スルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 誘導体またはその塩の製造法
US5561233A (en) Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative
JPH0525162A (ja) キノロン誘導体およびその製造法
TW200538455A (en) Improved process for the preparation of (ethoxymethyl)-tropane derivatives
JPH05148247A (ja) オキサゾリジン誘導体
JP2002047269A (ja) ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体
JPH07252255A (ja) ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体およびその塩
KR20030032043A (ko) 3환식 축합 복소환 유도체의 제조 방법
JP2000186081A (ja) メチルアミン誘導体の製造法
JPH08157466A (ja) ５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−８−カルボキサミド類の製法及びその合成用中間体