JPH06501956A

JPH06501956A - ３―アリール―または３―ヘテロアリール―β―カルボリン、その製造および薬剤としての使用

Info

Publication number: JPH06501956A
Application number: JP5500741A
Authority: JP
Inventors: フート，アンドレアス; ザイデルマン，ディーター; シュミーヒェン，ラルフ; シュナイダー，ヘルベルト; トゥルスキー，レコスラフ
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1991-06-15
Filing date: 1992-06-12
Publication date: 1994-03-03
Also published as: EP0543968A1; DE4120109A1; WO1992022549A1; PT100593A; CA2089569A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３−アリール−または３−へテロアリール−β−カルポリン、その製造および薬剤としての使用本発明は、新規の３−アリール−１または３−へテロアリール− β−カルポリン、その製造および薬剤としての使用に関する。

多数の出版物、例えばヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第１１０８０４号明細書から、β−カルポリンは中枢神経系に作用を及ぼし、向精神薬として好適であることは公知である。意外なことに、３−位で本発明により置換されているβ −カルポリンは、長い時間にわたって生体において活性があり、また同時にベンゾジアゼピン受容体に優れた親和性を有していることが明らかになった。

本発明による化合物は、式１％式％Ｃ４−アルコキシ、またはアミノ基で置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたは○Ｒ５を表し、１個または２個が存在でき、Ｒは、水素または０１〜Ｃ１−アルキル、Ｒ２は、水素、Ｃユ〜Ｃ４−アルキル、−０−Ｃ，−Ｃ。

−アルキルまたは置換又は非置換のフェニル−、ベシジルーまたはフェノキシ− 基およびＲ’は、水素、Ｃ８〜Ｃ，、−アルキル、０３〜Ｃ１−シクロアルキル、または置換又は非置換のフェニル−、ベンジル−、ヘテロアリール−またはベンゾ縮合へテロアリール基を表し、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ−Ｃ８〜Ｃ，− アルキルおよびＲ３は、−個または数個のＣ〜Ｃ１−アルキル、Ｃ１〜Ｃ，−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６−アル：キシ−〇、〜Ｃ，−アルキル、フェニルまたはアミノ基で買換されていてもよい６６〜Ｃ１−アリール−またはへテロアリール基を表す］を有し、さらにこれらの異性体および酸付加塩も表す置換基Ｒ′は、Ａ環中の５〜８位置、有利には、５−１６−１または７−位置にあってもよい。

アルキル基は、それぞれ直鎮あるいは分枝頚状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソブコビル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、℃−ブチル、イソペンチル、およびヘキシルを含む。

ハロゲンとは、それぞれフン素、塩素、臭素およびヨウ素である。

シクロアルキルは、それぞれシクロプロピル、シダロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および２−メチル−シクロプロピルであってよ（、この際、炭ｌＡ原子数３〜５が有利である。

Ｒ５またはＲＡがヘテロアリール基を表す場合には、これは５−または６員環で、１〜３個のへテロ原子、例えば窒素、酸素および／または硫黄を含む。例えば下記の５−および６−員環がこれに該当する。ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ビロール、チアゾール、イミダゾール、トリアジン。

有利なヘテロアリール基ＲＡとしては、ピリジン、チオフェンおよびフランがこれに該当する。

Ｒ５がベンゾ縮合ヘテロアリール基を表す場合には、これは有利には１〜２の窒素原子を有し、例えばキノリン、イソキノリン、キノキサリンまたはベンズイミダゾールである。

フェニル−、ベンジル−、ヘテロアリール−およびベンゾ縮合したヘテロアリール基Ｒ′の置換基は、それぞれの任意の位置に１ないし３個存在してよい。好適な置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ４〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４− アルコキシ、アミノ、Ｃ〜Ｃ１−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１−アルキルチ才およびトリフルオロメチルであり、この際、フェニルおよびベンジル基番二対して、１個ないし２個のハロゲン置換基の場合が有利である。

有利なヘテロアリール基およびベンゾ縮合ヘテロアリール基Ｒ’としては、窒素を含有するヘテロ環化合物がこれに該当し、これは必要ならば１個ないし２個のハロゲン、Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはトリフルオロメチル殊にハロゲンで置換されていて良い。

フェニル−、ベンジル−およびフェノキシ−基Ｒ２の置換基としては、Ｒ５に列挙した芳香族の置換基、殊に、ハロゲン、例えば塩素および臭素が好適であるアリールおよびヘテロアリール基Ｒ′は、単環または２環であって良く、環状原子５〜１２個、有利には環状原子５〜９個を有し、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニルをアリール基として有し、またチェニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、イソキノリル、チアゾリル、インチアゾリル、１，３．４−才キサジアゾール−２−イル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ〔１〕チエニル、ベンゾフリルを１〜３個のへテロ原子、例えば硫黄、酸素および／または窒素を有するヘテロアリール基として有するものである。

アリール−およびヘテロアリール基Ｒ３の置換基は、１〜３個が存在してもよく、殊には１個である。

有利な実施態様としては、下記のものが挙げられる。

ＲＡがＯＲ′を表し、ココテ、Ｒ５はＣ，−Ｃ，−フルキル、または１〜２個置換されていてもよいフェニル−またはベンジル−基または５〜６員環でベンゾ縮合していてもよい窒素１〜３個を有するヘテロ環化合物で、これは１〜２個が置換されていてもよいものを表し、Ｒ３がハロゲンまたは０１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたは置換又は非置換の５〜６員環でヘテロ原子１〜３個ををするヘテロ環化合物、例えば１，３．４−オキサジアゾール −２−イル、チェニル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、オキサシリルまたはベンゾ縮合へテロ環化合物、例えばベンゾチェニルである。チアゾリル基の置換基としては、０１〜Ｃ９−アルキルおよびフェニルが有利と考えられ、１，３．４−オキサジアゾリル基の置換基としては、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ１ −アルコキシ−０１〜Ｃ，−アルキル、Ｃ，〜Ｃ７−シクロブロビルおよびアミノが有利である。

キラル中心が存在する場合には、式Ｉの化合物は立体異性体の形で、かつその混合物として存在していてもよい。

生理的に認容性の酸付加塩は、公知の無機および有機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸から、ならびにアルカンスルホン酸およびアリールスルホシ酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導できる。

式Ｉの化合物ならびにその酸付加塩は、そのベンゾジアゼピン受容体への親和性に基づいて薬剤として使用でき、ベンゾジアゼピンについて公知の性質である拮抗物質的、反作動薬的（ｉｎｖｅｒｓ　ａｇｏｎｉｓｔｉｓｃｈｅ）および作動薬的作用を示す。同時に、本発明による化合物は、作用の持続が長く、抗不安鎮静の効能で優れている。ベンゾジアゼピン受容体への親和性は、放射性元素で標識したフルニトラゼパムのベンゾジアゼピン受容体からの排除能力を測定して得られる。抗不安鎮静作用の研究には、ポアジエ等［Ｂｏｉｓｓｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｚａｃｏｌ、　４．１４５−１５０　（１９６８）コの方法による４枚板試験により試験される。これにより、腹腔内処置後の負荷マウスの運動活動度を高める最小有効量（ＭＥＤ）が得られる。負荷しない場合の４枚板試験における活動度の低下は、鎮静作用を示す。

式Ｉの化合物は、殊に抑うつと不眠を伴なう不安の治療に好適である。

本発明の化合物を薬剤として使用する際には、これを作用物質の他に経口または非経口適用に適する医薬、有機および無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラチン、ゴム、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する医薬製剤とする。

医薬製剤は、固体の形、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、カプセルまたは液体の形、例えば溶液、ｇ、ＩＩＩ液または乳液であってもよい。必要ならばこれらはさらに助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧の増加またはＭ衡のための塩を含んでいてもよい。

非経口適用のためには、殊に注射用溶液または！！！濁液、殊に、活性化合物のポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の水性溶液が好適である。

担体システムとしては、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩または動物または植物性のリン脂質、さらにこれらの混合物ならびにリポソームまたはその成分が使用できる。

経口適用のためには、殊に錠剤、糖衣錠またはカプセルが、タルクおよび／または炭化水素担持剤または一緒合剤、例えばラクトース、トウモロコシデンプン、バレイショデンブンと一緒にされたものが好適である。

適用は、液状でも行うこともでき、例えばジュース剤として必要ならば甘味料を加えることができる。

本発明による化合物を、活性物質０．０５〜１００１ｇの用量単位で、生理的に認容性の担持剤の中に入れる。

本発明による化合物は、一般に、用量０．１〜３００ｍｇ／日、有利には０．１〜３０ｍｇ／日、殊に有利には１〜２０ｍｇ／日を、例えば抗不安鎮静薬としてジアゼパムと同様にして使用する。

本発明による化合物の製造は、自体公知の方法で行う６例えば式ｌの化合物には、以下のようにして到達する。

ａ）式ＩＩ〔式中ＲＡおよびＲ４は前記のものを表し、Ｈａｌはハロゲンである〕の化合物を、ニッケルまたは白金触媒の存在で、式ＩＩＩＲ’−Ｍｅ−Ｘ、　Ｉ　Ｉ　Ｉ〔式中、Ｒ３は前記のものを表し、Ｍｅは金属原子、Ｘはハロゲン、ヒドロキシルまたは０１〜Ｃ，−アルキルおよびｎは１〜３を表す〕の金属有機化合物と一緒にしてアリール化するか、またはｂ）式ＩＶ〔式中、ＲＡおよびＲ４は前記のものを表す〕の化合物をオルトカルボン酸エステルで環化して、式１の化合物［Ｒ’は１，３．４−オキサジアゾール−２−イル基を表し、これは０１〜Ｃ２−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ−〇、〜Ｃ１−アルキル、フェニルまたはＣ５〜Ｃ１−シクロアルキルで置換されていてもよい〕とするか、あるいはブロムシアンで環化して式Ｉの化合物［Ｒ’は５−アミノ−１，３，４−才キサジアゾール−２−イル基を表す〕とするか、または〔式中、ＲＡおよびＲ４は前記のものを表し、Ｚはハロゲンであり、Ｒ’は水素または保護基を表す〕の化合物をチオカルボン酸アミドで環化して、式Ｉの化合物［Ｒ’は２−位置で置換されていてもよいチアゾール−４−イル基である］とし、引き続き、必要ならば保護基を外すか、または〔式中、ＲＡおよびＲ４は前記のものを表す〕の化合物をトシルメチルイソシアニドで塩基の存在下に環化して式Ｉの化合物［Ｒ１はオキサゾール−５−イル基である］とし、所望の場合には、引き続きベンジル基Ｒゝを外すか、またはヒドロキシル基を表すＲＡをエーテル化するか、または異性体を分離するかまたは酸付加塩を形成させる。

製法ａ）によるアリール化は、溶液中または不活性、＠列中の懸濁液中で、０℃ から反応混合物の沸騰点までの温度で行う。

溶剤としては１例えば環式および非環式のエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼンならびに非プロトン性で、極性の溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が好適である。ホウ素の場合には、プロトン性、＠刑、例えばアルコールの添加は有害ではない。

ハロゲンＨａｔとしては、殊に臭素およびヨウ素がこれに該当する。

一般式ＩＩＩの有機金属化合物は、金属原子としてリチウム、マグネシウム、亜鉛、錫またはホウ素を含み、その際、置換基Ｘはそれぞれ金属原子の原子価により、１〜３個存在することができ、ハロゲンとしてのＸは、殊に塩素または臭素である。

好適なニッケルおよびパラジウム触媒は、例えば１゜３−ジフェニルホスフィノプロパン一二ノケル−ＩＩ−クロリド、ビスートリー〇−トリルホスフィン−パラジウム−ＩＩ−クロリド、ビス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−１１ −クロリド、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−（０）および１．１゛　−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム−ＩＩ−クロリドである。

製法ｂ）による１、３．４−オキサジアゾールの製造は、β−カルボリン−３− カルボン酸ヒドラジドをオルトカルボン酸エステルと一緒にしてａ液または懸濁液中で加熱し、引き続き環化を塩基例えばアルカリ金属アルコラード、例えばナトリウム−またはカリウムメチラート、−℃−ブチラードの存在で行う。

溶剤としては、相応するアルコールが好適である。

この反応は反応混合物の沸点までの温度で行い、約２〜１０時間後に終了する。

５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾールは、製法ｂ）−二より、弐ＩＶの化合物をブロムシアンと一緒にし、プロトン性溶剤、例えばアルコールの中で高温、有利には２０〜５０℃で環化し、引き続き塩基、例えばアンモニアで処理して製造される。

製法Ｃ）によるチアゾール基の導入のためには、弐Ｖの化合物、殊には３−ブロムアセチル−または３−タコロアセチル−β−カルポリンをチオカルボン酸アミド、例えばチオホルムアミド、Ｃ１〜Ｃ１−アルキル−Ｃ３ＮＨ，、チオ安息香酸アミドと一緒にプロトン性溶剤例えばアルコラードの中で還流しながら加熱する。

場合により存在するβ−カルポリンの９位における保護基、例えばアルカノイル −、アリールスルホニル−、アルキリスルホニル−またはトリアルキルシリル− 保護基は、通例の方法、例えば塩基例えばアルカリ金属アルコラードまたは水酸化物、または酸例えば希薄鉱酸またはフッ化物例えばフッ化セシウムで、室温または高い温度において処理することにより外される製法ｄ）によるオキサゾールの製造のためには、式Ｖｌの３−カルボアルデヒド−β−カルポリンをトシルメチルイソシアニドと懸濁液または溶液中で反応させる。この反応は、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコラードの存在で、プロトン性溶剤、例えばアルコール中で、反応混合物の沸点までの温度で行い、約１〜３時間後に終了する。

基Ｒ８の離脱を希望する場合には、これはヨーロッパ特許公開（ＥＰ−Ａ）第１３０１４０号明細書に記載の方法で、または水素化分解により行う。

必要ならば引き続いて行う遊離ヒドロキシ基のエーテル化は、ヨーロッパ特許公開（ＥＰ−Ａ）第２３７４６７号明細書に記載の方法で行う。すなわち反応性化合物ＲＡ−Ｙ　［式中、Ｙは例えばハロゲン、トシラート、メジラードまたはトリフラートを表す］を、塩基、例えばアルカリ金属アルコラードまたは一水酸化物の存在で、極性溶剤例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはアルコール中で、室温または高い温度で変換させ、必要ならば相間移動触媒の存在で行う。

異性体混合物は、通例の方法例えば晶出、グロマトグラフィーまたは塩形成により、ジアステレオマーあるいは鏡像異性体に分割することができる。

生理的に認容性の酸付加塩の形成のためには、式Ｉの化合物を例えば少量のアルコール中に溶かし、所望の酸の濃溶液を加える。

出発化合物の製造が記載されないでいない場合、これらは公知であるか、公知化合物と類似しているかまたはここに記載の方法で製造できる。

式ＴＩの３−ハロゲン−β−カルボリン誘導体は、ヨーロッパ特許出願公開（Ｅ　Ｐ　−Ａ　）第１１０８１４号明細書に記載の方法で、またはサンドマイヤーの変形法で、＠刑としてのブロモホルム中で亜硝酸イソアミルを用いてポリエチレングリコールの存在で得られる式ＩＶの化合物の製造は、β−カルポリン−３ −カルボン酸アルキルエステルをヒドラジン水和物と一緒に加熱することにより得られる。

ヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第５４５０７号明細書に記載の方法による３−ヒドロキシメチル−β−カルポリンの酸化により、式Ｖｌの３−カルボアルデヒド−β−カルポリンが得られるかまたはヨーロッパ特許出願公開（Ｅ　Ｐ　 −Ａ　）第３０５３２２号明細書に記載の合成により得られる。

下記の実施例で本発明の詳細な説明する出発物質の製造Ａ　）６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリシー３−カルボン酸これはヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ａ＞第１６１５７４号明細書に記載の方法により、６−ベンジルすキシ−４−ストキシメチル−β−カルポリシー３−カルボン酸イソブコビルエステルから製造される。融点　２４３℃５Ｂ、）３−！−リス千ルシリルエチルオキシカルポニルマミノ−６−ペシジルオキシー４−メトモＳメ千ルーβ−カルボリン６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸３．６２ｇを、ジメチルホルムアミド５０ｍ１中に透明に溶かし、リン酸ジフェニルエステルアンド４．３ｇおよびトリエチルアミン１．４ｍｌを加え、浴温度８０℃で２時間アルゴン下に撹拌する。冷却の後、２−トリメチルシリルエタノール２．９ｍｌを加え、浴温度８０℃で４時間加熱する。−晩装置した後、真空中で濃縮させる。残留物を酢酸エステル中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩／Ｓ液でそれぞれ一回洗浄する。有機相を乾燥、濾過、濃縮させる。残留物はさらに精製せずに次の工程に使用される。

Ｃ３）３−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン３−トリメチルシリルエトキシカルボニルアミノ−６−ペンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン５ｇを、テトラヒドロフラン４０ｍ１中でテトラブチルアンモニウムフロリド２２ｍ１と一緒に３時間５０℃で加熱する。溶剤を留去した後、酢酸エステル中に入れ、飽和炭酸ナトリウム溶液および食塩溶液によりそれぞれ一回洗浄する。有機相を、乾燥、濾過、濃縮させる。残留物を塩化メチレン：エタノール＝１０２を溶離液としてシリカゲルでグロマトグラフイ処理する。相応する両分の蒸発濃縮の後に、シクロヘキサン／酢酸エステルと一緒にして良く撹拌した後、３−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル −β−カルポリン１．３２ｇが得られる。

Ｄ、）３−ブロム−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン３−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリンＩｇに、ブロモホルム３２ｍ１中でＨＢ　ｒ／水酢酸（３３％）０．６ｍｌおよびＰＧＥ：ｏｏ５ｇを加える。９℃で亜硝酸イソアミル０．４６ｍ１を加え、３０分間この温度に保持する。引き続き、この混合物に臭化銅（Ｉ）０．５６ｇを加える。

混合物を１時間以内に室温まで昇温した後、塩化メチレンで希釈し、希アンモニア溶液および水でそれぞれ１回抽出する。有機相を乾燥、濾過、濃縮させる。残留物を、シリカゲルで塩化メチレン、エタノール＝１５１を用いてクロマトグラフィ処理する。相応する両分を集めて濃縮させ、酢酸エステル／ヘキサンと一緒に良（撹拌する。３−ブロム−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β− カルポリン０．５４ｇが得られる。

Ｅ、）６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−アセチル−９−トシル− β−カルポリン６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルポリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル８．４ｇを、純テトラヒドロフラン５００ｍ１中に溶かし、−６０℃に冷却する。この溶液にアルゴン雰囲気中でメチルリチウムの１．５モルエーテル溶液１５ｍ１を滴加し、引き続き、さらに４時間−６０℃で撹拌する。室温まで昇温の後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムｌｅＩ液と混合し、塩化メチレンで抽出し、乾燥、濃縮させる。得られた粗生成物をシリカゲルでシクロヘキサン・酢酸エステル＝８，２を用いてクロマトグラフィ処理する。６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−アセチル −９−トシル−β−カルボリン４．１ｇ、融点１７３〜１７５℃が得られる。

Ｆ、）ブロム化６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−アセチル−９−トシル−β−カルボリン２．２９ｇを、フェニルトリメチルアンモニウムトリプロミドの２倍モル量と一緒にして、純テトラヒドロフラン１００ｍ１中で４日間室温で撹拌する０反応混合物を、濃縮乾眉させ、塩化メチレン内に入れ、飽和ＮａＣ１溶液を用いて洗浄し、ジノコン（Ｓ　ｉ　ｋｋｏｎ）上で乾燥、濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィ処理する（シクロヘキサン　酢酸エステル−８２）。６−ベンジルオキシ−３−ブロモアセチル−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルポリン１．９ｇ、融点１６５℃（分解）が得られる。

Ｇ、）５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−ヒドラシト５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン− ３−カルボン酸−エチルエステル１．５６ｇを、ヒドラジン水和物（８０％）２０ｍｌ中で４時間加熱還流させる。冷却の後、沈澱する結晶を吸引濾過し、乾燥させる。５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−ヒドラシト１．２ｇ、融点２１２〜２１３℃が得られる。

同様の方法で、下記のものが製造される６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリ′、、−３−カルボン酸−ヒドラシト、融点２２８〜２３１℃ ５−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン− ３−カルボン酸−ヒドラシト、融点２１８〜２２５℃ ５−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−ヒドラシト、融点１９４〜１９！３’Ｃ５−インプロポキシ−４−メチル−β−カルポリシー３−カルボン酸−ヒドラシト、融点２４０〜２４３　’Ｃ６，７−シメトキシー４−エチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−ヒドラシト、融点２５３〜２５５°Ｃ６−ベンジル３ーカルボン酸−ヒドラシト、融点２６５〜２６３°こ実施例１６−ベンジルオキシ−３−フェニル−４−メトキシメチル−β−カルポリン３−ブロム−６−ベンジル万キシー４ーメトキシメチル−β−カルポリン４７６ｍｇを、トルエンｌｏｍｌおよびエタノール５ｍｌ中に装入し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）４１ｍｇを加え、５分間アルゴン中で撹拌する。次に、フェニルホウ酸１７７ｍｇおよび２モル炭酸ナトリウム溶液１．５ｍｌを加え、引き続き３時間９５℃に加熱する。濃縮の後、多産の酢酸エステル中に入れ、水および飽和食塩溶液によりそれぞれ１回洗浄する６乾燥、濾過およびｉｊｌｌＩｌの後、再結晶させる。６−ベンジルオキシ−３−フェニル −４−メトキシメチル−β−カルポリン３　７　２ｍｇ、融点２０５〜２０６℃ が得られる（エタノール、塩化メチレン、ヘキサン）。

同様の方法により下記のものが製造される。

５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−チニニル）−β−カルポリン、融点１８１〜１９１℃ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−り２−ピロリル）−β−カルポリン、　融点２０３〜２０５℃ ６−ベンジルオキシ・−４−メトキシメチル−３−（２−チニニル）−β−カルポリン、融点１７９”Ｓ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（３− チェニル）−β−カルポリン、融点２１１〜２１３℃ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（３−ピリジル）−β−カルポリン、融点１９５〜１９６℃ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−ベンゾチェニル）−β− カルポリン、融点２２４〜２２６℃ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−メトキシフェニル）−β −カルポリン、融点２０２〜２０’Ｃ。

実施例２６−ベンジル丁キシー４−メトキシメチル−３−（２−メチル−４−チアゾリル）−β−カルポリンａ、）６−ベンジルオキシ−３−ブロモアセチル−４−メトキシメチル−９−トシル− β−カルボリン０．５３０ｇを、エタノール５０ｍ１中でチオアセトアミド０゜０７ｇと一緒に３時間加熱還流させる。濃縮の後、残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エステル＝１＋１を溶離剤としてシリカゲルでのクロマトグラフィ処理する。６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−メチル−４−チアゾリル）−９−トシル−β−カルボリン０．２６０ｇ、融点１８１〜１８２℃が得られる。

同様の方法により下記のものが製造される：６−ペンジルオキシー４−メトキシメチル−３−（２−フェニル−４−チアゾリル）−９−トシル−β−カルポリン、融点１７３〜１７５℃。

ｂ、）６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−メチル−４−チアゾリル）−９−トシル−β−カルボリン０．２６０ｇを、ナトリウムアルコラード溶液（メタノール３０ｍ１中にナトリウム０．０１５ｇ）３０ｍｌと共に３時間加熱還流させる。有機相の蒸発濃縮の後、ヘキサン＋アセトン＝１３００＋７００を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィ処理する。６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−メチル−４−チアゾリル）−β−カルボリン０．１８０ｇ、融点２６０（分解）が得られる。

同様の方法により下記のものが製造される６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−フェニル−４−チアゾリル）−β−カルポリン、融点１３４〜１３５℃。

実施例３６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−オキサジノル）−力ルボリンメタノール３０ｍ１中の粉末炭酸カリウム１ｇの懸濁液に、６−ペシジルオキシー４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボアルデヒド１．０４ｇおよびトシルメチルイソシアニド０．６８ｇを加える。

混合物を先ず２時間室温で撹拌し、引き続き１時間加熱還流させる。蒸発濃縮の後、酢酸エステルｌｏｏｍｌ巾に入れ、有機相を１モル苛性ソーダ溶液それぞれ５０ｍ１で２回洗浄し、乾燥、濾過および濃縮させる。

残留物をエーテルと一緒に良く撹拌すると、６−ペンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−オキサジノル）−β−カルポリン５５０ｍｇ、融点２０８〜２１０’Ｃが得られる。

実施例４５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリンメタノール２０ｍ１中の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸ヒドラジド０．３ｇの懸濁液に、オルトプロピオン酸トリエチルエステル１．６ｇを加え、引き続き４時間加熱還流させる。濃縮の後、残留物をｎ−ブタノール２０ｍ１中でカリウム−ｔ−ブチラード０．１４ｇと混合し、さらに５時間加熱還流させる。溶剤を留去した後に、塩化メチレン中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩溶液によりそれぞれ１回洗浄する。

有機相を乾燥、濾過、濃縮させる。残留物を塩化メチレン・エタノール＝１．１を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィ処理する。５−ベンジルオキシ−４− メトキシメチル−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルボリン０．２３６ｇ、融点２３０〜２３３℃が得られる。

同様の方法により下記のものが製造される・６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β− カルポリン、融点２３４〜２３５℃６．７−シメトキシー４−エチル−３−（５ −メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点２６５〜２６８℃ ６−ベンジルオキシ−４−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点２５９〜２６０℃ ５−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシメチル−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点２５７〜２５９ ℃ ５−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシメチル−３−（５−ｎ−ブチル− １，３，４−才キサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、　融点２１５〜２１７℃ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点１８０〜１８２℃ ５−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシメチル−３−（５−メトキシメチル−１，３，４−才キサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点２１６〜２１８℃ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点２３５〜２３７° Ｃ５−イソプロピルオキシ−４−メチル−３−（５−シクロプロビル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点２２８〜２３２℃５ −イソプロピルオキシ−４−メチル−３−（５−メトキシメチル−１，３，４− 才キサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点２２０〜２２２℃５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−メトキシメチル−１，３，４− オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点１９５〜１９８℃５−ベンジルオキシ−４−メトモジメチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン、融点２１５〜２１６℃５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−Ｈ−”１，３．４−オキサジアゾール− ２−イル）−β−カルポリン、融点２００〜２０５℃６−ベンジルオキシ−４− メトキシメチル−３−（５−Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）− β−カルポリン、融点２３３〜２３５℃５−（４−フルオロベンジルオキシ）− ４−メトキシメチル−３−（５−エチル−１，３，４−才キサジアゾール−２− イル）−β−カルポリン、融点２４３〜６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸ヒドラジド０．３７６ｇに、メタノール１０ｍ１中でブロムシアンＱ、１０６ｇを加え、４０〜４５℃に１時間加熱する。冷却の後、反応混合物をアンモニア溶液によりアルカリ性とし、沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄、乾燥させる。シクロヘキサン／酢酸エステルと共に良く撹拌した後、６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−アミノ−１，３，４−丁キサジアゾールー２−イル）−β −カルポリン０．３７２ｇ、融点２９０〜２９３℃が得られる。

フロントベージの続き（７２）発明者　シュナイダー、ヘルベルトドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン１５　ドウイスブルガー　シュトラーセ　２０（７２）発明者　トウルスキー、レコスラフドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン２０　シュバンダウアー　シュトラーセ　シ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、ＲＡは、ハロゲン、−ＣＨＲ１−Ｒ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはアミノ基で置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはＯＲ５を表し、１個または２個が存在でき、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは置換又は非置換のフェニル−、ベンジル −またはフェノキシ−基およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、または置換又は非置換のフェニル−、ベンジル−、ヘテロアリール−またはベンゾ縮合ヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３− アルキルおよびＲ３は、一個または数個のＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７− シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ■〜Ｃ３−アルキル、フェニルまたはアミノ基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２−アリール−またはヘテロアリール基を表す〕の化合物又はこれらの異性体および酸付加塩。
２．６−ベンジルオキシ−３−フェニル−４−メトキシメチル−β−カルポリン５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−チエニル）−β−カルポリン５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−ピロリル）−β−カルポリン６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−ピリジル）−β−カルポリン６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−メトキシフェニル）−β −カルポリン６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−メチル−４ −チアゾリル）−β−方ルポリン６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３ −（５−オキサゾリル〕−β−カルポリン５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン６，７−ジメトキシ−４−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン５−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシメチル−３−（５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン５−イソプロピルオキシ−４−メチル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−β−カルポリン。
３．薬物製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
４．式Ｉの化合物を製造する場合に、ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、ＲＡおよびＲ４は前記のものを表し、Ｈａｌはハロゲンである〕の化合物をニッケルまたは白金触媒の存在で、式ＩＩＩＲ３−Ｍｅ−ＸｎＩＩＩ〔式中、Ｒ３は前記のものを表し、Ｍｅは金属原子、Ｘはハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルおよびｎは１〜３を表す〕の有様金属化合物でアリール化するか、またはｂ）式１Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、ＲＡおよびＲ４は前記のものを表す〕の化合物をオルトカルボン酸エステルで環化して式Ｉの化合物〔Ｒ３は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基を表し、これはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フェニルまたはＣ３〜Ｃ７ −シクロアルキルで置換されていてもよい〕とするか、あるいはプロムシアンで環化して式Ｉの化合物〔Ｒ３は５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２ −イル基を表す〕とするか、またはｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ〔式中、ＲＡおよびＲ４は前記のものを表し、Ｚはハロゲンであり、Ｒ９は水素または保護基を表す〕の化合物をチオカルボン酸アミドで環化して式Ｉの化合物〔Ｒ３は２−位置で置換されていてもよいチアゾール−４−イル基である〕とし、引き続き必要ならば保護基を外すか、またはｄ）式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ〔式中、ＲＡおよびＲ４は前記のものを表す〕の化合物を塩基の存在でトシルメチルイソシアニドとで環化して式Ｉの化合物〔Ｒ３はオキサゾール−５−イル基〕とし、また所望の場合には引き続きベンジル基Ｒ５を外すか、またはヒドロキシル基を表すＲ４を、エーテル化するか、または異性体を分割するか、または酸付加塩を形成させることを特徴とする、式Ｉの化合物の製法。