JPH08510456A

JPH08510456A - 新規チアゾリジンジオン及びそれを含有する医薬製剤

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Publication number: JPH08510456A
Application number: JP7500184A
Authority: JP
Inventors: メルテンス，アルフレット; ボルフ，ハンス−ペーター; フロイント，ペーター
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1993-05-25
Filing date: 1994-05-19
Publication date: 1996-11-05
Anticipated expiration: 2016-05-08
Also published as: SK146195A3; AU682699B2; HUT75099A; DE59410181D1; CZ285927B6; UA41362C2; DK0700397T3; NZ267410A; SK282618B6; KR960702460A; CN1040324C; JP3162721B2; EP0700397A1; CL2004001167A1; CN1124488A; US5599826A; RU2122002C1; NO954762L; CY2415B1; NO954762D0

Abstract

(57)【要約】次の一般式（Ｉ）：（式中、Ａは５個又は６個の炭素原子を有する炭素環又は最大４個のヘテロ原子を有する複素環であり、該ヘテロ原子は同一でも又は異っていてもよく、そして酸素、窒素又は硫黄を表わし、そして該ヘテロ環は所望により１又は複数個の窒素原子上に酸素原子を有していてもよく；Ｂは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−，−CH＝Ｎ−，Ｏ又はＳを表わし；ＷはCH₂，Ｏ，CH(OH)，CO又は−CH＝CH−を表わし；ＸはＳ，Ｏ又はNR²を表わし、ここで基Ｒ²は水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；ＹはCH又はＮであり；Ｒはナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニルであり、これらは所望によりＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、CF₃、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｆ，Cl又は臭素によりモノ−又はジ−置換されており；Ｒ¹は水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし；そしてｎは１〜３である）により表わされるチアゾリジンジオン、並びにそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレロマー、及び生理的に許容される塩、並びに、その製造方法及び該化合物を含む糖尿病治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】新規チアゾリジンジオン及びそれを含有する医薬製剤本発明はチアゾリジンジオン、その製造方法、及びそれらの化合物を含有する医薬製剤に関する。本発明は、次の一般式（Ｉ）：（式中、Ａは５個又は６個の炭素原子を有する炭素環又は最大４個のヘテロ原子を有する複素環であり、該ヘテロ原子は同一でも又は異っていてもよく、そして酸素、窒素又は硫黄を表わし、そして該ヘテロ環は所望により１又は複数個の窒素原子上に酸素原子を有していてもよく；Ｂは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−，−CH＝Ｎ−，Ｏ又はＳを表わし；ＷはCH₂，Ｏ，CH（OH），CO又は−CH＝CH−を表わし；ＸはＳ，Ｏ又はNR²を表わし、ここで基Ｒ²は水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；ＹはCH又はＮであり；Ｒはナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニルであり、これらは所望によりＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、CF₃、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｆ，C l又は臭素によりモノ−又はジ−置換されており；Ｒ¹は水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし；そしてｎは１〜３である）により表わされるチアゾリジンジオン、並びにそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレロマー、及び生理的に許容される塩に関する。抗糖尿病活性を有する類似の化合物はすでに文献に記載されている。すなわち、血糖低下作用を有するチアゾリジンジオン類が米国特許出願No．4617312に記載されており、そこではアルコキシ基がチアゾリジンジオンに対してオルト位に絶対に必要である。５−〔４−（２−メチル−２−フェニル−プロポキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン及びその抗糖尿病作用がChem.Pharm.Bull. 30，3563，1982に記載されている。米国特許No．4,340,605、No．4,725,610、及びEP-A-389,699は血糖低下作用を有する４−アルコキシベンジルチアゾリジンジオン類を含み、これらはアルキル部分で複素環により置換されている。ヨーロッパ出願EP-A-332,332はまた、パラ位において種々の基により置換されてもよいベンジル−チアゾリジンジオンについて抗−糖尿病作用を特許請求している。米国特許No．4,703,052は二環と連結された抗−糖尿病誘導体を記載しており、しかしながらこの場合、チアゾリジン基を有する前記二環の芳香族環は、さらなる置換基を含有しなくてもよい。ヨーロッパ特許出願EP-A-283,035号及びEP-A-299,6 20は抗−糖尿病作用を有するベンゾキサゾールを結合したチアゾリジンジオン及びベンゾフランを結合したチアゾリジンジオンを含む。今や驚くべきことに、同じ環系においてチアゾリジンジオンによりそしてさらに置換基により置換されている芳香族環であって、さらにそれに芳香族５−員環又は６−員環が縮合しているものが、価値ある薬理学的性質を有することが見出された。本発明の化合物は、特にII型又はIIｂ型の真正糖尿病の経口治療のための抗− 糖尿病薬の製造のために特に適当である。今日の知識によれば、インシュリン及びグルコースの利用における損傷はここで高齢者の糖尿病の主たる原因の１つとして重要な役割を演ずる。この利用の損傷がインシュリン分泌過剰症を生じさせ、今度はこれが巨血管内層障害合併症の危険因子となると考えられる。脂肪性II 型糖尿病についての研究が示すところによれば、本発明の化合物は、グルコース及びインシュリンのレベルを低下せしめるために使用することができる。それらの特別な作用機作のため、これらの物質は幾つかの追加の利点を有する。すなわち、これらはインシュリンレベルも低下させるので、低血糖症を生じさせず、そしてII型糖尿病における動脈硬化症の危険を低下せしめることができる。従ってこれらはまた動脈硬化性疾患の予防のためにも適当である。さらに、これらは上昇した血圧値に正の効果を有し、そしてトリグリセライド及びコレステロール値を低下せしめる。環系Ａのための好ましい基は５個もしくは６個の炭素原子を有する炭素環又は１もしくは２個のヘテロ原子を含む複素環５−員環もしくは６−員環であり、ここでテトロ原子は同一又は異り、そして酸素、窒素又は硫黄を表わす。Ｂのためには基−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−又は−CH＝Ｎ−が好ましい。Ｗは好ましくはCH₂，Ｏ，CH（OH）又はCOである。Ｘは好ましくはＳ，Ｏ又はNHを表わす。Ｙは好ましくはＮを表わす。好ましいＲ基はナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニルであり、これらは所望によりメチル、CF₃、メトキシ、弗素、塩素又は臭素によりモノ− 又はジ−置換されている。Ａの特に好ましい基は６個の炭素原子を有する炭素芳香族環又は１個のヘテロ原子を有する芳香族５−員環又は６−員環であり、ここでヘテロ原子は酸素、窒素又は硫黄である。Ａは特に好ましくはフェニル又はピリジル環である。Ｂの特に好ましい基は−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−及び−CH＝Ｎ−である。ＷのためにはＯ，CH（OH）及びCOが特に好ましいと考えられる。Ｘは特にＳ又はＯの意味を有する。Ｒの特に好ましい基はピリジル、フリル、チエニル又はフェニルであり、これらは所望によりメチル、メトキシ、弗素又は塩基によりモノ−又はジ−置換されている。この場合、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル又はクロロフェニルが特に好ましい。Ｒ¹のためには水素、メチル又はエチルが特に好ましい。ｎは特に好ましくは２である。医薬製剤を製造するため、一般式（Ｉ）の化合物は、既知の方法で適当な医薬キャリヤー物質、芳香物質、調味物質及び色素と混合され、そして例えば錠剤もしくは被覆錠剤に形成され、又はそれらは適当な助剤と共に水又は油、例えばオリーブ油中に溶解される。一般式（Ｉ）の物質は液体又は固体の形で経口的又は非経腸的に投与される。注射溶のために常用される安定剤、溶解剤及び／又は緩衝剤を含有する注射媒体として好ましくは水が使用される。この様な添加剤は例えば酒石酸もしくは硼酸緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸）、高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキシド）（粘度調整用）又はソルビトール無水物のポリエチレン誘導体である。固体キャリヤー物質は例えば澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散珪酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動植物油、又は固体高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）である。経口投与のための適当な製剤は所望により香味剤及び甘味料を含有することができる。投与量は受容者の年令、健康状態及び体重、疾患の程度、おそらく同時に行われるであろう治療の方法、治療頻度及び目的とする効果に依存する。活性化合物の日用量は通常0.1〜50mg／体重である。通常、0.5〜40そして好ましくは1.0〜2 0mg／kg／日で１日１回〜数回投与するのが所望の効果を得るために好ましい。一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、文献（J.Med.Chem．35，1835，1992；J.Me d.Chem．35，2617，1992；Chem.Pharm.Bull．30，3580，1982；Chem.Pharm.Bull ．30，3563，1982）において知られている方法に従って製造され、この場合、ａ）次の一般式（II）：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有する）で表わされる化合物を、チアゾリジンジオンと反応せしめ、次の一般式：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有する）で表わされる化合物を生成せしめ、そして次に二重結合の還元により一般式（Ｉ）の化合物を得、あるいはｂ）次の一般式（IV）：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有する）により表わされる化合物を、アクリルエステル及びHCl又はHBrの存在下でNaCO₂ と反応させて次の一般式（Ｖ）：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有し、Halは塩素又は臭素を表わし、そしてＲ³はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表わす）により表わされる化合物を生成せしめ、そして次に前記一般式（Ｖ）の化合物をチオ尿素を用いて環化して、次の一般式（VI）：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有する）で表わされる化合物を生成せしめ、そして酸処理により一般式（Ｉ）の化合物に転換する。一般式（II）の化合物とチアゾリジンジオンとの反応は、所望により任意の塩基、例えば酢酸ナトリウム又はトリエチルアミンが添加された極性又は非極性溶剤中で、−40℃〜選択された溶剤の沸点との間の温度において可能である。一般式（III）の化合物の次段階での還元は金属触媒、例えばPt又はPdの存在下で、あるいは不活性溶剤中均一触媒により、水素を用いて、−20℃〜溶剤の沸点の間の温度において好適に行われる。所望により、触媒的水素化は圧力を上げることにより促進することができる。一般式（IV）の化合物の一般式（Ｖ）の化合物への転換は、好ましくは、NaNO₃ を含有する水性溶剤中で、例えば塩酸及び臭化水素酸のごとき酸の存在下で達成され、ここで中間体として形成されたジアゾニウム塩は、所望によりCu（Ｉ）塩を添加して、アクリルエステルと反応する。これらのハロゲン−カルボン酸エステルは、有利には、尿素を用いて、プロトン性溶剤中で、−20℃〜溶剤の融点までの温度において、そして所望により追加の塩、例えば酢酸ナトリウム又はNEt₃を添加して、一般式（VI）の化合物に転換することができる。これらから一般式（Ｉ）の化合物が、酸、例えば塩酸を添加して、あるいは塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて好ましくは所望により加熱することができるプロトン性溶剤中で、加水分解することにより得られる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーはラセミ体の分割により（光学活性酸又は塩基との塩の形成を介して）あるいは合成において光学活性出発物質を用いて、形成される。実施例に記載する化合物とは別に、そして請求の範囲に記載する置換基のすべての意味を組合わせて、本発明の範囲内で式（Ｉ）の下記の化合物が考えられ、これらはラセミ体混合物として、あるいは光学活性な形、例えば純粋なＲ及びＳエナンチモマーとして存在し得る。１．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２．５−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−４−インドリルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン３．５−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−４−ベンゾフラニル−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン４．５−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−４−ベンゾチオフェニル−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン５．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７−インドリルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン６．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾフラニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン７．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾチオフェニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン８．５−〔８−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−キノリニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン９．５−〔８−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−イソキノリニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 10．５−〔５−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−８−イソキノリニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 11．５−〔５−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−８−キノリニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 12．５−〔１−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−４−イソキノリニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 13．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−イソキノリニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 14．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 15．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 16．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−（４−ピリジル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 17．５−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ〕 −１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 18．５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 19．５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 20．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）アセチル〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 21．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン 22．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−イミダゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン例１．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオンａ）8.6ｇ（0.05mol）の４−ヒドロキシナフタレン−１−アルデヒド、13.07 ｇ（0.05mol）の５−メチル−２−フェニル−４−（２−ブロモエチル）−オキサゾール及び3.4ｇ（0.05mol）のNaEtを100mlのエタノール中で16時間還流加熱した。次に、これを蒸発濃縮し、残渣をCH₂Cl₂中に入れ、乾燥し、そして濃縮した。イソプロパノールから結晶化した後、融点130℃〜133℃の5.2ｇの４−〔２ −（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ナフタレン−１ −アルデヒドを得た。ｂ）5.07ｇ（0.014mol）の前記化合物、3.87ｇ（0.042mol）のチアゾリジンジオン及び0.28mlのピペリジンを150mlのエタノール中で８時間還流した。冷却後、沈澱を吸引濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして50mlの酢酸エチルと共に50℃に短時間加熱した。100mlのエーテルの添加の後、再び吸引濾過し、そして残渣をエーテルで洗浄した。融点248℃〜250℃の3.28ｇの５−〔４−〔２−（５−メチル −２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ナフチル〕メチレン〕−２，４ −チアゾリジンジオンを得た。ｃ）456mgの前記化合物を、40mlのTHF中で200mgのPd／C（10％）の存在下で、 50℃にて36時間、６barにて触媒的に水素化した。触媒を分離し、そして溶剤を蒸発せしめた後、エタノールからの結晶化により融点188℃〜191℃の標記化合物 265mgを得た。例２．ａ）標記化合物５−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（４−ピリジル）−４− オキサゾリル〕エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオン（融点238℃、分解）を、例１と同様にして、５−メチル−２−（４−ピリジル−４−（２−ブロモメチル）オキサゾールから得る。ｂ）融点159℃〜162℃の標記化合物５−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（２ −チエニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−２，４ −チアゾリジンジオンを、例１と同様にして、５−メチル−２−（２−チエニル）−４−（２−ブロモエチル）オキサゾールから得る。例３．５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−８−ベンゾチオフェンメチル〕−２，４−チアゾリジンジオンａ）5.15ｇ（0.034mol）の４−ヒドロキシベンゾチオフェンを130mlのメチルエチルケトンに溶解し、そして9.4ｇ（0.068ml）のK₂CO₃及び20ｇ（0.068mol）の５−メチル−２−フェニル−４−（２−ブロモエチル）オキサゾールと混合した。この調製物を72時間還流下で沸とうせしめ、蒸発せしめ、酢酸エチルに入れ、そして２Ｎ NaOHにより振とうしながら３回抽出した。有機相を冷却しそして蒸発させた後、酢酸エチル／イソヘキサンから結晶化した。融点130℃〜132℃の 8.8ｇの４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンゾチオフェンを得た。ｂ）10ｇ（30mmol）の前記化合物を30mlの氷酢酸中で1.3ml（３mmol）の100％ HNO₃を用いて、冷却しながらニトロ化した。25℃にて１時間の後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、蒸発せしめ、そして残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動溶剤：ヘプタン／メチルエチルケトン４：１）により精製した。融点 148℃〜149℃の4.1ｇの４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ〕−８−ニトロベンゾチオフェンを得た。ｃ）3.1ｇ（8.06mmol）の前記化合物を150mlのTHF中で、0.6ｇのPd／C10％により水素化した。触媒を除去しそして溶剤を蒸発せしめた後、2.8ｇの４−〔２ −（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−８−アミノベンゾチオフェンを得、これをさらに精製することなく処理した。ｄ）2.85ｇ（8.2mmol）の上記化合物を80mlのアセトン及び３mlの48％HBr中に懸濁した。この懸濁液に０℃にて、４mlの水中0.55ｇのNaNO₂を滴加した。15分間後、10.3mlのアクリル酸メチルを滴加し、そして次に10℃にて20mlのCuBrを加えた。この調製物を30℃まで加温し、そしてさらに１時間この温度で維持した。次にこれを蒸発せしめ、酢酸エチルに入れ、水で洗浄し、冷却し、そして再び蒸発せしめた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動溶剤：ヘプタン／メチルエチルケトン４：１）により精製した。融点99℃〜100℃の1.2ｇの３− 〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンゾチオフェン−８−イル〕−２−ブロモプロピオン酸メチルエステルを得た。ｅ）１ｇ（２mmol）の前記化合物を、0.23gのチオ尿素及び0.16 ｇの酢酸ナトリウムと共に、25mlのエタノール中で６時間環流化で沸とうせしめた。次にこれを蒸発せしめ、残渣に水／エーテル／イソヘキサンを加え、そして吸引濾過した。次に、固体残渣を20mlの２Ｎ HCl及び30mlのエチレングリコールモノエチルエーテルと共に環流下で沸とうせしめた。蒸発の後、重炭酸塩溶液を加え、沈澱を吸引濾過し、そして酢酸エチルと共にすりつぶした。融点200℃〜2 02℃の0.6ｇの標記化合物を得た。例４．次に記載する研究はob／obマウスに対して行われた。ob／obマウスは暴食症、多血糖症、インシュリン分泌過剰症及び末梢インシュリン耐性の特徴を有するモデルである。従ってこのモデルは、今日の科学的見解によればII型糖尿病の原因として関与する末梢インシュリン耐性に対して効果を有する物質の試験のために有用である。例１，２ａ，２ｂ及び３の化合物を前記のモデルにおいて試験した。この飼料を与えたob／obマウスを５日間にわたり100mg／kgの各物質により処置し、そして対照群は溶解剤メチルセルロースにより処置した。５日目に動物を殺し、血中グルコース濃度及びインシュリン濃度を、集めた血液において測定した。血中グルコース濃度は動的ヘキソキナーゼ法（Schmidt，F.H.，Klin.Wschr．39，1255 ， ”、ハンブルグを用いて測定した。インシュリン濃度は、Pharmacia Diagnostic s AB、ウプサラ，スエーデン、からのラジオイムノアッセイ（Pharmacia Insuli n-RIA100）により測定した。結果を下記の表に示す。血中グルコースEndK及びインシュリンEndKは５日後の同時に試験した対照群の値を示し、そしてグルコース及びインシュリンは物質について得られた値を示す。例１，２ａ，２ｂ及び３の血中グルコース低下作用及びインシュリン低下作用を明らかに見ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 417/14 ２６３ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 417/14 ２６３ (72)発明者ボルフ，ハンス−ペータードイツ連邦共和国，デー―68167 マンハイム，ウンテレクリグネットシュトラーセ４ (72)発明者フロイント，ペータードイツ連邦共和国，デー―68775 ケチュ, ダンツィガーシュトラーセ５アー

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式（Ｉ）：（式中、Ａは５個又は６個の炭素原子を有する炭素環又は最大４個のヘテロ原子を有する複素環であり、該ヘテロ原子は同一でも又は異っていてもよく、そして酸素、窒素又は硫黄を表わし、そして該ヘテロ環は所望により１又は複数個の窒素原子上に酸素原子を有していてもよく；Ｂは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−，−CH＝Ｎ−，Ｏ又はＳを表わし；ＷはCH₂，Ｏ，CH（OH），CO又は−CH＝CH−を表わし；ＸはＳ，Ｏ又はNR²を表わし、ここで基Ｒ²は水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；ＹはCH又はＮであり；Ｒはナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニルであり、これらは所望によりＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、CF₃、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｆ，Cl又は臭素によりモノ−又はジ−置換されており；Ｒ¹は水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし；そしてｎは１〜３である）により表わされるチアゾリジンジオン、並びにそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレロマー、及び生理的に許容される塩。２．次の一般式（Ｉ）：（式中、Ａは５個又は６個の炭素原子を有する炭素環又は最大４個のヘテロ原子を有する複素環であり、該ヘテロ原子は同一でも又は異っていてもよく、そして酸素、窒素又は硫黄を表わし、そして該ヘテロ環は所望により１又は複数個の窒素原子上に酸素原子を有していてもよく；Ｂは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−，−CH＝Ｎ−，Ｏ又はＳを表わし；ＷはCH₂，Ｏ，CH（OH），CO又は−CH＝CH−を表わし；ＸはＳ，Ｏ又はNR²を表わし、ここで基Ｒ²は水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；ＹはCH又はＮであり；Ｒはナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニルであり、これらは所望によりＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、CF₃、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｆ，Cl又は臭素によりモノ−又はジ−置換されており；Ｒ¹は水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし；そしてｎは１〜３である）により表わされるチアゾリジンジオン、又はそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレロマー、もしくは生理的に許容される塩の製造方法において、ａ）次の一般式（II）：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有する）で表わされる化合物を、チアゾリジンジオンと反応せしめ、次の一般式：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有する）で表わされる化合物を生成せしめ、そして次に二重結合の還元により一般式（Ｉ）の化合物を得、あるいはｂ）次の一般式（IV）：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有する）により表わされる化合物を、アクリルエステル及びHCl又はHBrの存在下でNaCO₂ と反応させて次の一般式（Ｖ）：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有し、Halは塩素又は臭素を表わし、そしてＲ³はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表わす）により表わされる化合物を生成せしめ、そして次に前記一般式（Ｖ）の化合物をチオ尿素を用いて環化して、次の一般式（VI）：（式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｒ，Ｒ¹及びｎは前記の意味を有する）で表わされる化合物を生成せしめ、そして酸処理により一般式（Ｉ）の化合物に転換することを特徴とする方法。３．一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を常用のキャリヤー及び補助剤と共に含んで成る医薬製剤。４．請求項１に記載の化合物の、糖尿病の治療のための医薬製剤の製造のため使用。