HU217065B - Tiazolidindionok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Tiazolidindionok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU217065B HU217065B HU9503376A HU9503376A HU217065B HU 217065 B HU217065 B HU 217065B HU 9503376 A HU9503376 A HU 9503376A HU 9503376 A HU9503376 A HU 9503376A HU 217065 B HU217065 B HU 217065B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- methyl
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl Chemical group 0.000 claims description 17
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 abstract 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- GRAUBSJACIACBZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GRAUBSJACIACBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZOZGQJNRENHG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound BrCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CZZOZGQJNRENHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZBLJNYQPUQBRX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-pyridin-4-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CN=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YZBLJNYQPUQBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHSTEUUOZDQOB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IOHSTEUUOZDQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRZGYNNZTVECK-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CS2 BMRZGYNNZTVECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGACDLYWYZPWCW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-difluorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=CN=2)=C1F DGACDLYWYZPWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNAPFPLFVAAJL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XHNAPFPLFVAAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWONCNRYPUJLL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CO1 VIWONCNRYPUJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKKQBYILUFUJD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-5-methyl-2-pyridin-4-yl-1,3-oxazole Chemical compound BrCCC1=C(C)OC(C=2C=CN=CC=2)=N1 LIKKQBYILUFUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJZTQUJIYLOLX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound BrCCC1=C(C)OC(C=2SC=CC=2)=N1 CGJZTQUJIYLOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGHRXMRQAMBEL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-benzothiophen-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CSC=3C=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 OBGHRXMRQAMBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSKPDKIXDBZYFH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-amine Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CSC=3C(N)=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 RSKPDKIXDBZYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORPDGZOLAPNHP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(C=O)C2=C1 LORPDGZOLAPNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRQLASUMBMPRS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MZRQLASUMBMPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMYFOQUZLEMOY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WVMYFOQUZLEMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMGLQPTLVBGCS-UHFFFAOYSA-N 5-[[7-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-4-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1SC=CC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O JOMGLQPTLVBGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCBIQOPSRWMAM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-[(7-nitro-1-benzothiophen-4-yl)oxy]ethyl]-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CSC=3C([N+]([O-])=O)=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 VJCBIQOPSRWMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya az új (I) általánős képletű vegyületek, amelyben Ajelentése benzől- vagy tiőféngyűrű, R jelentése piridil-, tienil- vagyfenilcsőpőrt, ami adőtt esetben CF3- csőpőrttal, flűőr- vagyklóratőmmal mőnő- vagy diszűbsztitűált, és R1 jelentése 1–6 szénatőmősalkilcsőpőrt, valamint ezek fiziőlógiailag elviselhető sói. Atalálmány tárgyáhőz tartőzik az (I) általánős képletű vegyületekalkalmazása cűkőrbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekelőállítására. ŕ
Description
A jelen találmány tárgya tiazolidindionok, eljárás azok előállítására, és gyógyszerkészítmények, amelyek ezeket a vegyületeket tartalmazzák.
A találmány az (I) általános képletű tiazolidindionokra, amelyekben
A jelentése benzol- vagy tioféngyűrű,
R jelentése piridil-, tienil- vagy fenilcsoport, ami adott esetben CF3-csoporttal, fluor- vagy klóratommal mono- vagy diszubsztituált, és
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és fiziológiailag elviselhető sóira vonatkozik.
Az irodalomban már említenek hasonló, antidiabetikus hatású vegyületeket. így az US 4,617,312 számú amerikai szabadalmi bejelentésben hipoglikémiás hatású tiazolidindionokat ismertetnek, ahol orto-helyzetben a tiazolidindionhoz feltétlenül szükséges egy alkoxicsoport. A Chem. Pharm. Bull., 30, 3563, 1982 publikációban az 5-[4-(2-metil-2-fenil-propoxi)-benzil]-tiazolidin2,4-dionok szintézisét és azok antidiabetikus hatását mutatják be. Az US 4,340,605 számú, az US 4,725,610 számú amerikai és az EP-A-389699 számú európai szabadalmi bejelentések hipoglikémiás hatású 4-alkoxibenzil-tiazolidindionokkal foglalkoznak, amelyek az alkilrészben egy heterociklusos vegyülettel vannak szubsztituálva. Az EP-A-332332 számú európai szabadalmi bejelentés szintén antidiabetikus hatással foglalkozik benzil-tiazolidindionok esetében, amelyek parahelyzetben, különböző csoportokkal lehetnek szubsztituálva. Az US 4,703,052 számú amerikai szabadalmi bejelentés antidiabetikumokként olyan származékokat ismertet, amelyek egy biciklusos vegyülettel vannak összekapcsolva, de a biciklusos vegyület aromás gyűrűje, amely a tiazolidincsoportot hordozza, nem tartalmazhat további szubsztituenst. Az EP-A-283 035 számú és az EP-A299620 számú európai szabadalmi bejelentések benzoxazollal és benzofuránnal összekapcsolt, antidiabetikus hatású tiazolidindionokkal foglalkoznak.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy azoknak az aromás gyűrűknek, amelyek ugyanabban a gyűrűrendszerben tiazolidindioncsoporttal és egy további szubsztituenssel vannak szubsztituálva, és kiegészítőleg van egy kondenzált, aromás, öt- vagy hattagú gyűrűjük, értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak.
A találmány szerinti vegyületek, különösen a Diabetes mellitus, mindenekelőtt a II., illetve a Ilb típus orális kezelésére szolgáló antidiabetikumok előállítására alkalmasak. A jelenlegi ismeretek szerint emellett az inzulin és a glükóz értékesítési zavara nagy szerepet játszik, mint az időskori cukorbetegség egyik fő oka. Ez az értékesítési zavar hiperinzulinémiát idéz elő, ami rizikófaktorként makroangiopatikus komplikációnak számít. Az elhízott, II. típusú cukorbetegségben szenvedőkön végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti anyagokkal mind a glükóz-, mind az inzulinszint csökkenthető. Különleges hatásmechanizmusuk miatt az anyagoknak van néhány további előnyük. Nem okoznak hipoglikémiát, és mivel az inzulinszintet is csökkentik, csökkenthetik a II. típusú cukorbetegségben szenvedők érelmeszesedési rizikóját. Ezért érelmeszesedési betegségek profilaxisára is alkalmasak. Ezenkívül pozitívan befolyásolják a magas vérnyomást, valamint a triglicerid- és a koleszterinszint csökkenését okozzák.
X-nek az S vagy O különösen előnyös jelentés. Különösen előnyös R csoportok a fluor-fenil- és klór-fenilcsoport.
R1 szubsztituens előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.
Gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon összekeverjük megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aroma-, íz- és színanyagokkal, és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása közben vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
Az (I) általános képletű anyagok folyékony vagy szilárd alakban orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyös módon a víz nyerhet alkalmazást, amely tartalmazza az injekciós oldatoknál szokásos stabilizálószert, oldásközvetítőt és/vagy puffért. Ilyen adalékok például a tartarát- vagy borátpuffer, etanol, dimetil-szulfoxid, komplexképzők (például az etilén-diamin-tetraecetsav), nagy molekulájú polimerek (például a folyékony polietilén-oxid) a viszkozitásszabályozáshoz vagy a szorbit-anhidridek polietilén-származékai.
Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, finom diszperzitású kovasav, nagy molekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnéziumsztearát, állati zsírok és növényi olajok vagy szilárd, nagy molekulájú polimerek (például polietilén-glikol). Az orális alkalmazásra szánt készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak.
A beadott adag függ a szedő személy korától, egészségétől és súlyától, a betegség kiterjedtségétől, az egyidejű, adott esetben végrehajtott további kezelések fajtájától, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatás fajtájától. Az aktív vegyület szokásos napi adagja 0,1-50 mg/kg testtömeg. Normális esetben 0,5-40, előnyös módon 1,0-20 mg/kg/nap, egy vagy több alkalommal naponta hatásos a kívánt eredmények elérése érdekében.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket az irodalomból ismert eljárással (J. Med. Chem. 35, 1853, 1992; J. Med. Chem. 35, 2617, 1992; Chem. Pharm. Bull. 30, 3580, 1982; Chem. Pharm. Bull. 30, 3563, 1982) állítjuk elő úgy, hogy
a) (II) általános képletű vegyületeket, amelyben A, R és R1 jelentése a fenti, tiazolidindionnal reagáltatva a (III) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyben A, R és R1 jelentése a fenti, és ezt követően a kettős kötés redukciójával előállítjuk az (I) általános képletű vegyületeket, vagy
b) (IV) általános képletű vegyületeket, amelyben A, R és R1 jelentése a fenti, NaNO2-tel, akril-észter és HC1 vagy HBr jelenlétében (V) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk, amelyben A, R és R1 jelentései a fenti, és Hal klór- vagy brómatomot, R3 pedig egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ezt követően
HU 217 065 Β az (V) általános képletű vegyületeket tiokarbamiddal (VI) általános képletű vegyületekké ciklizáljuk, amelyben A, R és R1 jelentése a fenti, és savval való kezeléssel az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, és ezt követően a kapott vegyületeket kívánt esetben ezek fiziológiailag elviselhető sóivá alakítjuk át.
A (II) általános képletű vegyületeket tiazolindionnal poláris és apoláris oldószerekben reagáltatjuk, adott esetben egy segédbázis, például nátrium-acetát vagy trietil-amin hozzáadása közben —40 °C és a választott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületek ezt követő redukcióját előnyös módon hidrogénnel hajtjuk végre fémkatalizátor, például Pt vagy Pd jelenlétében, vagy homogénkatalízissel inért oldószerekben -20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A katalitikus hidrogénezés adott esetben a nyomás növelésével gyorsítható.
A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekké való átalakítása előnyös módon vizes oldószerben NaNO2-vel sikerül savak, például sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében, ahol a köztitermékként keletkezett diazóniumsót akril-észter-származékokkal, adott esetben Cu(I)-sók hozzáadása közben alakítjuk át.
Ezeket a halogén karbonsav-észtereket előnyös módon tiokarbamiddal protikus oldószerben -20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben egy segédbázis, például nátrium-acetát vagy NEt3 hozzáadása közben a (VI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Ezekből hidrolízissel savak, például sósav hozzáadása közben vagy egy lúg, például nátriumhidroxid alkalmazása közben, előnyös módon egy protikus oldószerben, amely adott esetben melegíthető, az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeihez vagy racemáthasítással (sóképzésen át optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal) vagy azáltal jutunk, hogy a szintézisben optikailag aktív kiindulási anyagot használunk.
A jelen találmány értelmében a példákban megnevezett vegyületeken és a szubsztituenseknek az igénypontokban kombinációval megnevezett valamennyi jelentésén kívül a következő, (I) általános képletű vegyületek jönnek szóba, amelyek racém keverékekként vagy optikailag aktív alakban, illetve tiszta R- vagy S-enantiomerekként állhatnak rendelkezésre:
· 5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-l-naftil-metil]-2,4-tiazolidindion.
4. 5-[7-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-4-benzo-tienil-metil]-2,4-tiazolidindion.
7. 5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-7-benzo[b]-tienil-metil]-2,4-tiazolidindion.
14. 5-[4-[2-[5-Metil-2-(4-metil-fenil)-4-oxazolil]etoxi]-1 -naftil-metil]-2,4-tiazolidindion.
15. 5-[4-[2-[5-Metil-2-(2-tienil)-4-oxazolil]-etoxi]l-naftil-metil]-2,4-tiazolidindion.
16. 5-[4-[2-[5-Metil-2-(4-piridil)-4-oxazolil]-etoxijl-naftil-metil]-2,4-tiazolidindion.
1. példa
5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-l-naftilmetil] -2,4-tiazolidindion
a) 8,6 g (0,05 mól) 4-hidroxi-naftalin-l-aldehidet, 13,07 g (0,05 mól) 5-metil-2-fenil-4-(2-bróm-etil)-oxazolt és 3,4 g (0,05 mól) NaOEt-t 100 ml etanolban 16 óra hosszat refluxáltatva melegítettünk. Ezt követően bepároltuk, a maradékot CH2Cl2-ben felvettük, szárítottuk és bepároltuk. Izopropanolból való kristályosítás után 5,2 g 4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-lnaftalin-1-aldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 130-133 °C.
b) 5,07 g-ot (0,014 mól) az előző vegyületből, 3,87 g (0,042 mól) tiazolidindiont és 0,28 ml piperidint 150 ml etanolban 8 óra hosszat refluxáltatva melegítünk. Hűtés után a csapadékot leszívatással elkülönítettük, éterrel mostuk, és 50 ml jégecettel röviden 50 °C-ra melegítettük. 100 ml éter hozzáadása után újból leszívattuk, és a maradékot éterrel mostuk. 3,28 g 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-naftil-metil]-2,4-tiazolidindiont kapunk, amelynek olvadáspontja 248-250 °C.
c) 456 mg-ot az előbb említett vegyületből 40 ml THF-ban 200 mg Pd/C (10%) jelenlétében 36 óra hosszat 50 °C-on és 6 bar nyomáson katalitikusán hidrogéneztünk. A katalizátor eltávolítása, az oldószer bepárlása, valamint etanolból való kristályosítás után 265 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 188-191 °C.
2. példa
a) Az 1. példához hasonló módon 5-metil-2-(4-piridil)-4-(2-bróm-etil)-oxazolból kiindulva a címben szereplő 5-[4-[2-[5-metil-2-(4-piridil)-4-oxazolil]-etoxi]-lnaftil-metil]-2,4-tiazolidindiont kapjuk, amelynek olvadáspontja 238 °C (bomlás).
b) Az 1. példához hasonló módon 5-metil-2-(2-tienil)-4-(2-bróm-etil)-oxazolból kiindulva a címben szereplő 5- [4-[2- [5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolil]-etoxi]-1 naftil-metil]-2,4-tiazolidindiont kapjuk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.
3. példa
5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-7benzo[b]tiofén-metil]-2,4-tiazolidindion
a) 5,15 g (0,034 mól) 4-hidroxi-benzo[b]tiofént 130 ml metil-etil-ketonban feloldottunk, és 9,4 g (0,068 mól) K2CO3-mal, valamint 20 g (0,068 mól) 5metil-2-fenil-4-(2-bróm-etil)-oxazollal összekevertük. A reakciókeveréket 72 óra hosszat refluxáltatva forraltuk, bepároltuk, etil-acetáttal felvettük, és 2N NaOHval háromszor kiráztuk. A szerves fázis aktív szénnel való kezelése és bepárlása után etil-acetát/izohexán keverékből kristályosítottuk. 8,8 g 4-[2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzo[b]tiofént kapunk, amelynek olvadáspontja 130-132 °C.
b) 10 g-ot (30 mmol) az előbb említett vegyületből 30 ml jégecetben 1,3 ml (3 mmol) 100%-os HN03-mal hűtés közben nitráltunk. 1 óra múlva 25 °C-on vizet adtunk hozzá, etil-acetáttal extraháltuk, bepároltuk, és a maradékot szilikagélen (füttatószer: heptán/metil-etil3
HU 217 065 Β keton 4:1) kromatográfiásan tisztítottuk. 4,1 g 4-[2-(5metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-7-nitro-benzo[b]tiofént kapunk, amelynek olvadáspontja 148-149 °C.
c) 3,1 g-ot (8,06 mmol) az előbb említett vegyületből 150 ml THF-ban 0,6 g Pd/C (10%) katalizátorral hidrogéneztünk. A katalizátor eltávolítása és az oldószer lepárlása után 2,8 g 4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-7-amino-benzo[b]tiofént kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül tovább feldolgoztunk.
d) 2,85 g-ot (8,2 mmol) az előbb említett vegyületből 80 ml acetonban és 3 ml 48%-os HBr-ban szuszpendáltunk. Ebbe a szuszpenzióba 0 °C-on belecsepegtettünk 4 ml vízben lévő 0,55 g NaNO2-t. 15 perc múlva hozzácsepegtettünk 10,3 ml akrilsav-metilésztert, majd 10 °Con hozzáadtunk 20 mg CuBr-t. A reakciókeverék 30 °Cra melegszik, és még egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, aktív szénnel kezeljük és újból bepároljuk. A maradékot szilikagélen (futtatószer: heptán/metil-etil-keton 4:1) kromatográfiásan tisztítottuk. 1,2 g 3[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-7-benzo[b]tienil]-2-bróm-propionsav-metílésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 99-100 °C.
e) 1 g-ot (2 mmol) az előbb említett vegyületből 25 ml etanolban 0,23 g tiokarbamiddal és 0,16 g nátrium-acetáttal 6 óra hosszat refluxáltatva forraltunk. Ezt követően bepároltuk, és a maradékot víz/éter/izohexán keverékkel összekevertük és leszívattuk. A szilárd maradékot ezután 20 ml 2N HCl-lel és 30 ml etilénglikolmonoetil-éterrel 5 óra hosszat refluxáltatva forraltuk. Bepárlás után bikarbonátoldattal összekevertük, a csapadékot leszívattuk, és etil-acetáttal eldörzsöltük. 0,6 got kapunk a címben szereplő vegyületből, amelynek olvadáspontja 200-202 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 5- {4-[2-(5-metil-2-(tien-2-il)-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofén-7-il-metil}-tiazolidin-2,4-dion, olvadáspont: 115 -117 °C;
b) 5- {4-[2-(5-metil-2-(4-fluor-fenil-oxazol)-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofén-7-il-metil}-tiazolidin-2,4-dion, olvadáspont: 205 °C;
c) 5 - {4-[2-(5 -metil-2-(4-klór-fenil)-oxazol)-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofén-7-il-metil}-tiazolidin-2,4-dion, olvadáspont: 208 °C;
d) 5- {4-[2-(5-metil-2-(4-trifluor-metil-fenil-oxazol-4-il)5 etoxi]-benzo[b]tiofén-7-il-metil} -tiazolidin-2,4-dion, olvadáspont: 191 °C;
e) 5- {4-[2-(5-metil-2-(2,3-difluor-fenil-oxazol)-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofén-7-il-metil}-tiazolidin-2,4-dion, olvadáspont: 189 °C.
4. példa
A gyógyszertani kísérlet leírása
Az alább ismertetett vizsgálatokat ob/ob-egereken hajtottuk végre. Az ob/ob-egér egy modell, amelyet a következők jellemeznek: hiperphagia, hiperglikémia, hiperinzulinémia és perifériás inzulinrezisztencia. Ez a modell ezért különösen olyan anyagok bevizsgálására alkalmas, amelyeknek hatása van a perifériás inzulinrezisztenciára. A perifériás inzulinrezisztencia a mai tudo20 mányos felfogás szerint okozatilag működik közre a II. típusú cukorbetegség kialakulásában.
A fent említett modellben az 1., a 2a, a 2b és a 3. példa vegyületeit vizsgáltuk. Ehhez az etetett ob/ob-egereket a mindenkori anyagból napi 100 mg/kg mennyi25 séggel 5 napon át p.o. kezeltük. A kontrollcsoportot csak metil-cellulóz oldásközvetítővel kezeltük. Az 5. napon az állatokat megöltük, és a nyert vérrel meghatároztuk a vércukor-, valamint az inzulinkoncentrációt. A vércukor-koncentrációt EPOS-Analyzer 5060® (Eppendorf
Gerátebau, Hamburg) készülék segítségével kinetikus hexokináz-módszerrel (Schmidt, F. H., Kiin. Wschr. 39, 1244, 1961) határoztuk meg. Az inzulinkoncentrációt a Pharmacia Diagnostics AB Uppsala (Svédország) radioimmuno-assay eljárásával (Pharmacia Insulin-RIA 100) határoztuk meg.
Az eredmények a mellékelt táblázatban láthatók. AvércukorEnd K és az inzulinEnd K a kontrollcsoport értékeit mutatják 5 nap után. A vércukor- és az inzulinoszlopok az anyagokkal kapott értékeket reprezentál40 ják. Világosan felismerhető az 1., a 2a, a 2b és a 3. példák vegyületeinek vércukor- és inzulincsökkentő hatása.
| Vegyület példaszáma | VércukorEndK | Vércukor | InzulinEndK | Inzulin |
| 3. | 202+14 | 105+1** | 498+34 | 84+9** |
| 1. | 193+16 | 129+3** | 387+36 | 59+6** |
| 2a | 248+41 | 187+17 | 324+46 | 366+45 |
| 2b | 135+13** | 366+45 | 95+13** |
**=p < 0,01
Claims (5)
1. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyben A jelentése benzol- vagy tioféngyűrű,
R jelentése piridil-, tienil- vagy fenilcsoport, ami adott esetben CF3-csoporttal, fluor- vagy klóratommal mono- vagy diszubsztituált, és
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek fiziológiailag elviselhető sói.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
2. 5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-7-benzotiofén-metil]-2,4-tiazolidindion, valamint ennek biológiailag elviselhető sói.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
HU 217 065 Β
3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek amelyben
A jelentése benzol- vagy tioféngyűrű,
R jelentése piridil-, tienil- vagy fenilcsoport, ami adott esetben CFj-csoporttal, fluor- vagy klóratommal mono- vagy diszubsztituált, és
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport -, valamint ezek fiziológiailag elviselhető sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) (II) általános képletű vegyületeket, amelyben A, R és 10 R1 jelentése a fenti, tiazolidindionnal reagáltatva a (III) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyben A,
R és R1 jelentése a fenti, és ezt követően a kettős kötés redukciójával előállítjuk az (I) általános képletű vegyületeket, vagy 15
b) (IV) általános képletű vegyületeket, amelyben A, R és R1 jelentése a fenti, NaNO2-tel, akril-észter és HC1 vagy HBr jelenlétében (V) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk, amelyben A, R és R1 jelentése a fenti, és Hal klór- vagy brómatomot, R3 pedig egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ezt követően az (V) általános képletű vegyületeket tiokarbamiddal (VI) álta5 lános képletű vegyületekké ciklizáljuk, amelyben A, R és R1 jelentése a fenti, és savval való kezeléssel az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, és ezt követően a kapott vegyületeket kívánt esetben ezek fiziológiailag elviselhető sóivá alakítjuk át.
(Elsőbbsége: 1993.05.25.)
4. Gyógyszerkészítmény, amely a szokásos hordozó- és segédanyagok mellett legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4317320A DE4317320A1 (de) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503376D0 HU9503376D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT75099A HUT75099A (en) | 1997-04-28 |
| HU217065B true HU217065B (hu) | 1999-11-29 |
Family
ID=6488833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503376A HU217065B (hu) | 1993-05-25 | 1994-05-19 | Tiazolidindionok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5599826A (hu) |
| EP (1) | EP0700397B1 (hu) |
| JP (1) | JP3162721B2 (hu) |
| KR (1) | KR100243783B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040324C (hu) |
| AT (1) | ATE223409T1 (hu) |
| AU (1) | AU682699B2 (hu) |
| CA (1) | CA2163028C (hu) |
| CL (1) | CL2004001167A1 (hu) |
| CY (1) | CY2415B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ285927B6 (hu) |
| DE (2) | DE4317320A1 (hu) |
| DK (1) | DK0700397T3 (hu) |
| ES (1) | ES2180581T3 (hu) |
| FI (1) | FI955685A (hu) |
| HU (1) | HU217065B (hu) |
| NO (1) | NO307832B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ267410A (hu) |
| PL (1) | PL180046B1 (hu) |
| PT (1) | PT700397E (hu) |
| RO (1) | RO114328B1 (hu) |
| RU (1) | RU2122002C1 (hu) |
| SK (1) | SK282618B6 (hu) |
| UA (1) | UA41362C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994027995A1 (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07138258A (ja) * | 1993-11-16 | 1995-05-30 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チアゾリジンジオン誘導体又はその塩 |
| JP3923079B2 (ja) * | 1995-07-31 | 2007-05-30 | 塩野義製薬株式会社 | ホスホリパーゼａ２阻害活性を有するピロリジン誘導体 |
| JPH09176162A (ja) * | 1995-12-22 | 1997-07-08 | Toubishi Yakuhin Kogyo Kk | チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物 |
| DE19619819A1 (de) * | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel |
| DE19711617A1 (de) * | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19711616A1 (de) * | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
| US6028088A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-22 | The University Of Mississippi | Flavonoid derivatives |
| GB9824893D0 (en) * | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
| WO2000030628A2 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Genentech, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
| ATE319702T1 (de) | 1999-08-02 | 2006-03-15 | Verfahren zur herstellung von benzothiophen- derivaten | |
| US6531609B2 (en) * | 2000-04-14 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| AU2001265914B2 (en) * | 2000-05-08 | 2005-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators |
| HU229550B1 (en) | 2000-06-27 | 2014-01-28 | Hoffmann La Roche | Method for preparing compositions |
| KR100718906B1 (ko) * | 2000-12-25 | 2007-05-18 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 디히드로나프탈렌 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 약제 |
| JP2004525168A (ja) * | 2001-04-06 | 2004-08-19 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 腫瘍の成長を抑制もしくは減少するための単独または他の治療薬との組合わせでのチアゾリジンジオン |
| IL158589A0 (en) * | 2001-05-15 | 2004-05-12 | Hoffmann La Roche | Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes |
| JP2003040877A (ja) * | 2001-07-24 | 2003-02-13 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法 |
| US7102000B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| WO2004005266A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers |
| PT1537091E (pt) * | 2002-08-30 | 2010-11-11 | Hoffmann La Roche | Novos compostos de 2-ariltiazole como agonistas de ppar-alfa e de ppar-gama |
| CN100577660C (zh) * | 2002-09-12 | 2010-01-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为ppar激动剂用于治疗糖尿病的n-取代-1h-吲哚-5-丙酸化合物 |
| WO2004048371A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-06-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Indolyl derivatives |
| WO2005000844A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of insulin sensitizer and intermediate compound thereof |
| CN101693202B (zh) * | 2009-10-21 | 2011-04-20 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应催化剂及加氢反应方法 |
| US20150004144A1 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-01 | The General Hospital Corporation | Differentiation into brown adipocytes |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| HU210339B (en) * | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| GB8713861D0 (en) * | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0374149B1 (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-20 | Kurt H. Volk, Incorporated | Direct mail article with mailable reply card |
| WO1989008652A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| WO1992000967A1 (fr) * | 1990-07-03 | 1992-01-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose biheterocyclique |
| FR2688220A1 (fr) * | 1992-03-06 | 1993-09-10 | Adir | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1993
- 1993-05-25 DE DE4317320A patent/DE4317320A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-05-19 RU RU95122667A patent/RU2122002C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 DK DK94918342T patent/DK0700397T3/da active
- 1994-05-19 RO RO95-01981A patent/RO114328B1/ro unknown
- 1994-05-19 PL PL94311752A patent/PL180046B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 ES ES94918342T patent/ES2180581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-19 US US08/578,561 patent/US5599826A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-19 HU HU9503376A patent/HU217065B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 SK SK1461-95A patent/SK282618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 UA UA95114968A patent/UA41362C2/uk unknown
- 1994-05-19 PT PT94918342T patent/PT700397E/pt unknown
- 1994-05-19 DE DE59410181T patent/DE59410181D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-19 NZ NZ267410A patent/NZ267410A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 CN CN94192240A patent/CN1040324C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-19 JP JP50018495A patent/JP3162721B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-19 CA CA002163028A patent/CA2163028C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-19 AT AT94918342T patent/ATE223409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 AU AU69704/94A patent/AU682699B2/en not_active Ceased
- 1994-05-19 WO PCT/EP1994/001619 patent/WO1994027995A1/de active IP Right Grant
- 1994-05-19 CZ CZ952999A patent/CZ285927B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 KR KR1019950705207A patent/KR100243783B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 EP EP94918342A patent/EP0700397B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-24 FI FI955685A patent/FI955685A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-11-24 NO NO954762A patent/NO307832B1/no unknown
-
2003
- 2003-09-11 CY CY0300064A patent/CY2415B1/xx unknown
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401167A patent/CL2004001167A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217065B (hu) | Tiazolidindionok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH078862B2 (ja) | オキサゾリジンジオン化合物および血糖低下用組成物 | |
| HUT65676A (en) | Process for producing oxa- and thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0912575A (ja) | ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体 | |
| KR960012206B1 (ko) | 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| JPH05507281A (ja) | ４−（１，２−ベンゾイソキサゾリル）ピペリジン抗精神病薬 | |
| CS237348B2 (en) | Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione | |
| EP0787725B1 (en) | Quinoline derivative | |
| HU207731B (en) | Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US6680387B2 (en) | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis | |
| GB2080803A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| CN102482267B (zh) | 作为葡萄糖激酶(gk)活化剂的取代苯甲酰胺衍生物 | |
| JP2003531200A (ja) | 糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療のための材料と方法 | |
| EP0593348B1 (fr) | Dérivés de thiazolidin-2,4-dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0851862B1 (en) | 1(hetero)aryl-4-(condensed thiazol-2-ylalkyl)-piperazine derivatives, their preparation and their use in the treatment of 5-ht1a-receptor mediated disorders | |
| JPS5980687A (ja) | オキサジノベンゾチアジン−６，６−ジオキシドの新規誘導体、その製造方法及びその利用としての薬剤 | |
| WO1996035688A1 (fr) | Derives de 2,4-thiazolidinedione ou d'oxazolidinedione et agent hypoglycemique | |
| JP2579116B2 (ja) | 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH09176163A (ja) | ２，４−チアゾリジンジオン又はオキサゾリジンジオン誘導体と血糖降下剤 | |
| JPH09100280A (ja) | キノリン誘導体 | |
| JPH0469385A (ja) | 新規イミダゾリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |