JPH05279362A - イミダゾピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents

イミダゾピリジン誘導体及びその製法

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JPH05279362A
JPH05279362A JP4239079A JP23907992A JPH05279362A JP H05279362 A JPH05279362 A JP H05279362A JP 4239079 A JP4239079 A JP 4239079A JP 23907992 A JP23907992 A JP 23907992A JP H05279362 A JPH05279362 A JP H05279362A
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靖 本間
Yasuo Sekine
康雄 関根
Sumihiro Nomura
純宏 野村
Kazuaki Naito
一秋 内藤
Hiroshi Narita
寛 成田
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化26】 〔式中、R1 は低級アルキル基であり、R2 は水素原
子、低級アルキルスルホニル基又は式−COR0 で示さ
れる基であり、R0 は置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基等であり、環Aは置換基を有していてもよいフ
ェニル基を示す〕で示されるイミダゾピリジン誘導体ま
たはその薬理的に許容しうる塩。 【効果】 この化合物は優れたアンジオテンシンII拮
抗作用を示し、高血圧に対する予防・治療剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、降圧作用を有する新規
イミダゾピリジン誘導体及びその製法に関する。
【0002】
【従来の技術】アンジオテンシンIIは、アンジオテン
シンIが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された8個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させるとともに副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進することにより血圧
を上昇させる。このため、アンジオテンシンIIの拮抗
物質は、高血圧の治療剤として利用し得ることが知られ
ている。
【0003】上記作用機序にもとづく降圧薬としては、
例えば、特開昭63−23868号には、2−n−ブチ
ル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−1−〔{2’
−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−
イル}メチル〕イミダゾ−ルが記載されているが、この
化合物は単環であるイミダゾ−ル環骨格に限られてい
る。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ジオテンシンII拮抗作用を奏し、降圧薬としてより有
用な、縮合環型の新規イミダゾピリジン誘導体を提供す
るものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔I〕
【0006】
【化13】
【0007】〔式中、R1 は低級アルキル基であり、R
2 は水素原子、低級アルキルスルホニル基又は式−CO
0 で示される基であり、R0 は1)置換基を有してい
てもよい低級アルキル基、2)置換基を有していてもよ
い低級アルケニル基、3)低級アルキルアミノ基、4)
5又は6員複素単環式基、又は5)置換基を有していて
もよいアリール基であり、環Aは置換基を有していても
よいフェニル基を示す〕で示されるイミダゾピリジン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
【0008】上記目的物〔I〕の具体例としては、R0
が、1)フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ
基及び低級アルカノイルアミノ基から選ばれる1〜2個
の基で置換されていてもよい低級アルキル基、2)カル
ボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれ
る基で置換された低級アルケニル基、3)低級アルキル
アミノ基、4)ピリジル基、チエニル基、及びピロリル
基から選ばれる5又は6員複素環式基、又は5)フェニ
ル基及びカルボキシフェニル基から選ばれるアリール基
であり、環Aが保護されていてもよいテトラゾリル基で
置換されたフェニル基である化合物があげられる。
【0009】環Aが保護されたテトラゾリル基で置換さ
れたフェニル基である場合、当該テトラゾリル基の保護
基としては、例えば、トリチル基、トリ低級アルキルシ
リル基、シアノ低級アルキル基、低級アルコキシベンジ
ル基等があげられる。
【0010】本発明の目的物〔I〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属
塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、エタノ−ルアミン塩、塩基性
アミノ酸塩の如き有機アミン塩をあげることができる。
【0011】本発明の目的物〔I〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、、注射剤の形で用い
ることができる。
【0012】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常1日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、0.01〜10mg/kg、
とりわけ0.03〜5mg/kg、非経口投与の場合に
は、0.002〜1mg/kg、とりわけ0.01〜
0.3mg/kgとするのが好ましい。
【0013】本発明によれば、目的物〔I〕のうち、一
般式〔I−a〕
【0014】
【化14】
【0015】〔式中、記号は前記と同一意味を示す〕で
示される化合物は、一般式〔II〕
【0016】
【化15】
【0017】〔式中、記号は前記と同一意味を示す。〕
で示される化合物又はその塩とホルムアルデヒドとを反
応させることにより、製造することができる。
【0018】さらに、目的物〔I〕のうち、一般式〔I
−b〕
【0019】
【化16】
【0020】〔式中、R21は、低級アルキルスルホニル
基又は式−COR0 で示される基であり、R0 は1)置
換基を有していてもよい低級アルキル基、2)置換基を
有していてもよい低級アルケニル基、3)低級アルキル
アミノ基、4)5又は6員複素単環式基、又は5)置換
基を有していてもよいアリール基であり、他の記号は前
記と同一意味を示す〕で示される化合物は、化合物〔I
−a〕又はその塩と一般式〔III〕
【0021】
【化17】
【0022】〔式中、X1 は水酸基であり、他の記号は
前記と同一意味を示す〕で示される化合物又はその塩又
はその反応性誘導体とを反応させて製造することができ
る。
【0023】原料化合物〔II〕とホルムアルデヒドと
の反応は、酸又は塩基の存在下で実施することができ
る。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機
酸があげられ、塩基としては、例えば、水酸化アルカリ
金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の無
機塩基があげられる。反応は、適当な溶媒中、冷却〜加
熱下、例えば、10℃〜100℃、とりわけ、室温から
溶媒の沸点で好適に進行する。溶媒としては、例えば、
水又は低級アルカノール、あるいは、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン又はこれらと水との混合物等を用いるこ
とができる。
【0024】化合物〔I−a〕と〔III〕との反応
は、常法に従って実施することができる。例えば、当該
反応は、塩基もしくは脱水縮合剤の存在又は非存在下で
実施することができる。
【0025】また、化合物〔III〕は、例えば、その
酸無水物、あるいはX1 をハロゲン原子等とした反応性
誘導体として用いることもでき、さらに、R21が低級ア
ルキルアミノカルボニル基の場合はイソシアン酸低級ア
ルキルエステルを用いることもできる。
【0026】当該反応を塩基の存在下で実施する場合、
塩基としては慣用のものをいずれも用いることができ、
とりわけ、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、4−ジ
(低級アルキル)アミノピリジン等の有機塩基及び、炭
酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカ
リ金属等の無機塩基が好ましい。反応は適当な溶媒中、
冷却〜加熱下、例えば−30℃〜100℃、とりわけ−
10℃から溶媒の沸点で好適に進行する。溶媒として
は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、エーテル又はこれらと水との
混合物を用いることができる。
【0027】また、当該反応を脱水縮合剤の存在下で実
施する場合、脱水縮合剤としては、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド、ベンゾトリアゾー
ル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート等を用いることがで
き、さらに反応補助剤として、ヒドロキシベンツトリア
ゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド等を併せて用い
ることもできる。反応は、適当な溶媒中、冷却〜加熱
下、例えば、−10℃〜80℃、とりわけ室温付近で好
適に進行する。溶媒としては、例えば、塩化メチレン、
クロロホルム、ジ低級アルキルホルムアミド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
【0028】上記で得られる本発明の目的物〔I〕は、
必要であれば相互変換することも可能であり、例えば、
目的物〔I〕のうちR2 がカルボキシ低級アルキルカル
ボニル基である一般式〔I−d〕
【0029】
【化18】
【0030】〔式中、R23はカルボキシ低級アルキルカ
ルボニル基であり、他の記号は前記と同一意味を示す〕
で示される化合物は、目的物〔I〕のうちR2 が低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキルカルボニル基である一
般式〔I−c〕
【0031】
【化19】
【0032】〔式中、R22は低級アルコキシカルボニル
低級アルキルカルボニル基であり、他の記号は前記と同
一意味を示す〕で示される化合物又はその塩を加水分解
して製造することもできる。
【0033】また、目的物〔I〕のうちR2 がヒドロキ
シ低級アルキルカルボニル基である一般式〔I−f〕
【0034】
【化20】
【0035】〔式中、R25はヒドロキシ低級アルキルカ
ルボニル基であり、他の記号は前記と同一意味を示す〕
で示される化合物は、目的物〔I〕のうちR2 が低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキルカルボニル基である一般
式〔I−e〕
【0036】
【化21】
【0037】〔式中、R24は低級アルカノイルオキシ低
級アルキルカルボニル基であり、他の記号は前記と同一
意味を示す〕で示される化合物又はその塩を加水分解し
て製造することもできる。
【0038】さらに、目的物〔I〕のうちR2 がカルボ
キシ低級アルケニルカルボニル基である一般式〔I−
h〕
【0039】
【化22】
【0040】〔式中、R27はカルボキシ低級アルケニル
カルボニル基であり、他の記号は前記と同一意味を示
す〕で示される化合物は、目的物〔I〕のうちR2 が低
級アルコキシカルボニル低級アルケニルカルボニル基で
ある一般式〔I−g〕
【0041】
【化23】
【0042】〔式中、R26は低級アルコキシカルボニル
低級アルケニルカルボニル基であり、他の記号は前記と
同一意味を示す〕で示される化合物又はその塩を加水分
解して製造することもできる。
【0043】化合物〔I−c〕、化合物〔I−e〕及び
化合物〔I−g〕の加水分解反応は、常法に従って実施
することができる。例えば、当該加水分解反応は、塩基
(例えば、水酸化アルカリ金属等)の存在下、実施する
ことができる。反応は、適当な溶媒中、冷却〜加熱下、
例えば10℃〜100℃、とりわけ20℃〜50℃で好
適に進行する。溶媒としては、例えば、低級アルカノー
ル、あるいはこれらと水との混合物を用いることができ
る。
【0044】上記各反応において、各原料化合物は、そ
のまま又はその塩のいずれの形ででも使用することがで
きる。化合物〔I−a〕、〔I−c〕、〔I−e〕、
〔I−g〕の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、重金属塩、有機アミン塩等があげら
れる。化合物〔II〕の塩としては、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、シュウ酸塩等があげられる。また、化合
物〔III〕の塩としては、例えば、R21がピリジルカ
ルボニル基の場合に塩酸塩等があげられる。
【0045】かくして得られた化合物〔I〕において、
環Aが保護されたテトラゾリル基で置換されたフェニル
基である場合、当該テトラゾリル基の保護基は、常法に
従って容易に除去することができる。
【0046】本発明の原料化合物〔II〕は、一般式
〔IV〕
【0047】
【化24】
【0048】〔式中、R3 及びR4 は水素原子又はアミ
ノ基の保護基であり、他の記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示される化合物と一般式〔V〕
【0049】
【化25】
【0050】〔式中、X2 はハロゲン原子であり、他の
記号は前記と同一意味を示す〕で示される化合物を、ア
ルカリ金属水素化物或はアルカリ金属アルコキシドの存
在下、適当な溶媒(例えば、ジ低級アルキルホルムアミ
ド等)中で反応させ、さらにR6 及び/又はR7 がアミ
ノ基の保護基である場合は、当該保護基を除去すること
によって製造することができる。
【0051】本明細書中において、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基としては、炭素数1〜6、好ましくは
炭素数1〜4のものを表し、低級アルケニル基及び低級
アルカノイル基としては、炭素数2〜6、好ましくは炭
素数2〜4のものを表す。
【0052】
【実施例】
実施例1 2−n−ブチル−4−(2−アミノエチル)−1−
〔2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル〕メチルイミダゾール1g及
びメタノール30mlの混合物に、35%ホルマリン水
溶液0.54gおよび濃塩酸1滴を加えて3時間加熱還
流する。反応後、溶媒を留去して水を加え、酢酸エチル
で洗浄後、水層を減圧乾固して得られる残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホル
ム:メタノール:酢酸=40:10:1)で精製するこ
とにより、2−n−ブチル−3−〔2’−(1H−テト
ラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル−
4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ〔4,5−c〕
ピリジン0.44gが得られる。
【0053】収率:68% FAB−MS(m/z):414(M+H)(bas
e) NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t),
3.91(2H,s),5.10(2H,s)。
【0054】実施例2 実施例1で得た化合物0.42g、トリエチルアミン
0.41g及びクロロホルム15mlの混合物に、氷冷
下エチルマロニルクロリド0.34gのクロロホルム5
ml溶液を滴下する。室温で4時間攪拌し、反応液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノ
ール=85:15)で精製することにより、2−n−ブ
チル−5−エトキシカルボニルアセチル−3−〔2’−
(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イ
ル〕メチル−4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ
〔4,5−c〕ピリジン0.37gをフォーム状物とし
て得る。
【0055】収率:69% FAB−MS(m/z):528(M+H)(bas
e) NMR(CDCl3 )δ:0.93(3H,t),1.
22(3H,t),3.49(2H,s),5.01
(2H,s)。
【0056】実施例3 実施例2で得た化合物0.346g、1N−水酸化ナト
リウム1.5ml、およびメタノール10mlの混合物
を室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残査を非
イオン性吸着樹脂(商品名:HP−20;三菱化成社
製)充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥することに
より、2−n−ブチル−5−カルボキシアセチル−3−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル
−4−イル〕メチル−4,5,6,7−テトラヒドロイ
ミダゾ〔4,5−c〕ピリジン・二ナトリウム塩0.2
4gを粉末として得る。
【0057】収率:63% IR(Nujol;cm-1):1630,1600。
【0058】実施例4−11 実施例1で得た化合物と対応原料化合物を、実施例2と
同様に処理することにより、下記第1表記載の化合物を
得る。
【0059】
【表1】
【0060】
【表2】
【0061】実施例12 実施例2で得た化合物0.30g、トリエチルアミン
0.22g、N−アセチルグリシン0.17g、1−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩0.28g、ヒドロキシベンズトリアゾール
0.20g、およびクロロホルム5mlの混合物を室温
で一夜攪拌する。水を加えて、クロロホルムで抽出し、
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メ
タノール:酢酸=10:1:0.1)で精製して、2−
n−ブチル−5−アセトアミノアセチル−3−〔2’−
(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イ
ル〕メチル−4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ
〔4,5−c〕ピリジン0.060gを得る。
【0062】NMR(CDCl3 )δ:0.90(3
H,t),1.97,1.98(3H,each
s),5.01,5.04(2H,each s) FAB−MS(m/z):513(M+1),207
(base)。
【0063】実施例13 実施例2で得た化合物0.30g、ピロール−2−カル
ボン酸0.10g、BOP試薬〔ベンゾトリアゾール−
1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート〕0.41g、トリエチル
アミン0.23gおよびアセトニトリル10mlの混合
物を室温で一夜攪拌する。水を加えてクロロホルムで抽
出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:
メタノール:酢酸=10:1:0.1)で精製すること
により、2−ブチル−5−(2−ピロリルカルボニル)
−3−〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフ
ェニル−4−イル〕メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン0.23gを得
る。
【0064】NMR(DMSOd6 )δ:0.82(3
H,t),3.91(2H,s) FAB−MS(m/z):507(M+1),154
(base)。
【0065】実施例14 実施例12で得た化合物0.30gとフマル酸モノエチ
ルエステル0.21gを実施例12と同様に処理し、2
−n−ブチル−5−(3−エトキシカルボニルプロペノ
イル)−3−〔2’−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル〕メチル−4,5,6,7−
テトラヒドロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン0.19
gを得る。
【0066】NMR(CDCl3 )δ:0.84(3
H,t),6.54(1H,d) FAB−MS(m/z):594(M+1),154
(base)。
【0067】実施例15 実施例2で得た化合物0.30g、メチルイソシアナー
ト0.050g、トリエチルアミン1滴、クロロホルム
5mlの混合物を、室温にて10分間攪拌後、水を加
え、クロロホルムで抽出し、洗浄、乾燥後、抽出留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:
0.1)で精製することにより、2−n−ブチル−5−
メチルアミノカルボニル−3−〔2’−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル−
4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ〔4,5−c〕
ピリジン0.15gを得る。
【0068】NMR(CDCl3 )δ:0.79(3
H,t),2.70(3H,s) FAB−MS(m/z):471(M+1),154
(base)。
【0069】実施例16 実施例4で得た化合物0.20g、1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液1ml及びメタノール2mlの混合物を、室
温で一夜攪拌する。溶媒を減圧留去し、残査を非イオン
性吸着樹脂(商品名:HP−20;三菱化成社製)充填
カラムクロマトで精製後、凍結乾燥することにより、2
−n−ブチル−5−アセチル−3−〔2’−(1H−テ
トラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル
−4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ〔4,5−
c〕ピリジン・ナトリウム塩0.095gを粉末として
得る。
【0070】NMR(CDCl3 )δ:0.83(3
H,t),4.33(2H,s)。
【0071】実施例17−27 実施例5−15で得た化合物を、実施例16と同様に処
理することにより、下記第2表記載の化合物を得る。
【0072】
【表3】
【0073】
【表4】
【0074】実施例28 2−n−プロピル−4−(2−アミノエチル)−1−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル
−4−イル〕メチルイミダゾール・塩酸塩20.1gの
80mlメタノール溶液に、37%ホルマリン水溶液2
0mlを加え、8時間加熱還流する。溶媒を減圧留去
し、メタノール共沸を行う。残査をクロロホルムに溶解
し、炭酸水素ナトリウムで中和後、洗浄、乾燥し、溶媒
を留去する。
【0075】得られる残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=
5:1)で精製することにより2−n−プロピル−3−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル
−4−イル〕メチル−4,5,6,7,−テトラヒドロ
イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン10.8gをフォーム
状物として得る。
【0076】FAB−MS(m/z):401(M+2
H,base) NMR(CDCl3 )δ:0.91(3H,t),3.
88(2H,s),5.09(2H,s)。
【0077】実施例29 実施例28で得た化合物0.80g、トリエチルアミン
0.84g及び塩化メチレン10mlの混合物に、氷冷
下エチルスクシニルクロリド0.86mlの塩化メチレ
ン6ml溶液を滴下する。室温で一夜攪拌し、反応液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタ
ノール=8:1)で精製することにより5−(3−エト
キシカルボニルプロピオニル)−2−n−プロピル−3
−〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル−4,5,6,7,−テトラヒド
ロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン0.74gをフォー
ム状物として得る。
【0078】収率70% FAB−MS(m/z):528(M+1H),154
(base) NMR(CDCl3 )δ:0.96(3H,t),3.
90−4.25(4H,m),5.00(2H,s)。
【0079】実施例30 実施例28で得た化合物0.80g、塩化メチレン16
ml、マロン酸モノエチルエステル0.58g及び1−
エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩0.84gの混合物を一夜攪拌する。反応
液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:
メタノール=8:1)で精製することにより5−エトキ
シカルボニルアセチル−2−n−プロピル−3−〔2’
−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−
イル〕メチル−4,5,6,7,−テトラヒドロイミダ
ゾ〔4,5−c〕ピリジン0.82gをフォーム状物と
して得る。
【0080】収率80% FAB−MS(m/z):514(M+1H),207
(base) NMR(CDCl3 )δ:0.94(3H,t),3.
49(2H,s),5.00(2H,s)。
【0081】実施例31 実施例28で得た化合物0.40gのクロロホルム5m
l溶液へ無水フタル酸0.15gを加え、室温にて一夜
攪拌する。析出結晶をろ取し、洗浄することによって5
−(2’−カルボキシベンゾイル)−2−n−プロピル
−3−〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフ
ェニル−4−イル〕メチル−4,5,6,7,−テトラ
ヒドロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン0.43gを無
色粉末として得る。
【0082】m.p.232−233℃ FAB−MS(m/z):548(M+1H),105
(base) NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t),4.
28(2H,m),5.01(2H,m)。
【0083】実施例32−35 実施例28で得た化合物と対応原料化合物を、実施例2
9、30又は31と同様に処理することにより、下記第
3表記載の化合物を得る。
【0084】
【表5】
【0085】実施例36−43 実施例28−35で得た化合物を実施例16と同様に処
理することにより、下記第4表記載の化合物を得る。
【0086】
【表6】
【0087】参考例1 (1) 2−ブチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール5
gをチオニルクロリド10mlに加え50℃で2時間加
温する。溶媒を留去し、残査をジメチルホルムアミド5
0mlに溶解させ、シアン化ナトリウム9.55gのジ
メチルホルムアミド200ml溶液に滴下する。室温で
一夜攪拌した後溶媒を留去し、残査にクロロホルム−メ
タノール=4:1混液に加え、洗浄、乾燥して溶媒を留
去する。
【0088】残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒クロロホルム:メタノール=9:1)で精
製することにより2−n−ブチル−4−シアノメチルイ
ミダゾール4.3gが得られる。
【0089】m.p. 62−67℃ (2) 上記(1) で得た化合物3.43gを酢酸8mlに溶
解させ、10%塩酸10mlを加え、酸化白金を触媒と
して接触還元する。反応後、酸化白金をろ過して除き、
溶媒を減圧留去して得られる結晶性残査をエタノール−
エーテル混液から再結晶することにより4−アミノエチ
ル−2−n−ブチルイミダゾール塩酸塩4.22gを得
る。
【0090】m.p.182−184℃ (3) 上記(2) で得た化合物0.88g、無水フタル酸
0.60g、酢酸ナトリウム1.2g及び酢酸20ml
の混合物を、1.5時間加熱還流する。減圧で溶媒を留
去し、水を加えて重曹で中和した後、クロロホルムで抽
出する。抽出液を乾燥し、溶媒を留去して得られる残査
を酢酸エチル−ヘキサンの混液から再結晶することによ
り、2−n−ブチル−4−(2−フタルイミドエチル)
イミダゾール0.52gを得る。
【0091】m.p.118−120℃ (4) 上記(3) で得た化合物1.0gをジメチルホルムア
ミド20mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(6
0%oil dispersion)143mgを加え
る。室温で30分間攪拌した後、〔2’−(1−トリチ
ル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−
イル〕メチルブロミド2.47gを加え、氷冷下に30
分、次いで室温で一夜攪拌する。反応液を濃縮し、酢酸
エチル及び水を加える。得られた有機層を乾燥し、溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:クロロホルム:酢酸エチル=4:1)により精製
すると、2−n−ブチル−4−(2−フタルイミドエチ
ル)−1−〔2’−(1−トリチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチルイミダゾ
ールを1.38g得る。
【0092】NMR(CDCl3 )δ:0.84(3
H,t),4.81(2H,s) (5) 上記(4) で得た化合物5.33g及びエタノール5
0mlの混合物に、100%ヒドラジンヒドラート2m
lを加えて室温で6時間攪拌する。反応後、クロロホル
ムを加え、洗浄、乾燥後溶媒を留去することにより、粗
製の2−n−ブチル−4−(2−アミノエチル)−1−
〔2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル〕メチルイミダゾール3.9
3gを得る。
【0093】参考例2 (1)2−n−プロピル−4−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールを、参考例1と同様に処理することにより、粗製
の2−n−プロピル−4−(2−アミノエチル)−1−
〔2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル〕メチルイミダゾールを得
る。
【0094】(2)上記(1)で得た化合物3.66g
及びメタノール30mlの混合物に9%塩酸−メタノー
ル50mlを加え、室温で40分間攪拌する。溶媒を減
圧留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層
を減圧留去し、トルエン共沸することにより、粗製の2
−n−プロピル−4−(2−アミノエチル)−1−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル
−4−イル〕メチルイミダゾール・塩酸塩2.68gを
得る。
【0095】
【発明の効果】本発明の目的物であるイミダゾピリジン
誘導体〔I〕及びその薬理的に許容しうる塩は、優れた
アンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧に対する
治療及び/又は予防薬として使用することができる。
【0096】さらに、本発明の目的物〔I〕及びその薬
理的に許容しうる塩は、毒性が低く、高い安全性を有す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 成田 寛 埼玉県浦和市大字大門1436

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 〔式中、R1 は低級アルキル基であり、R2 は水素原
    子、低級アルキルスルホニル基又は式−COR0 で示さ
    れる基であり、R0 は1)置換基を有していてもよい低
    級アルキル基、2)置換基を有していてもよい低級アル
    ケニル基、3)低級アルキルアミノ基、4)5又は6員
    複素単環式基、又は5)置換基を有していてもよいアリ
    ール基であり、環Aは置換基を有していてもよいフェニ
    ル基を示す〕で示されるイミダゾピリジン誘導体または
    その薬理的に許容しうる塩。
  2. 【請求項2】 R0 が、1)フェニル基、カルボキシル
    基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルオ
    キシ基、ヒドロキシ基及び低級アルカノイルアミノ基か
    ら選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、2)カルボキシル基及び低級アルコキシカル
    ボニル基から選ばれる基で置換された低級アルケニル
    基、3)低級アルキルアミノ基、4)ピリジル基、チエ
    ニル基、及びピロリル基から選ばれる5又は6員複素環
    式基、又は5)フェニル基及びカルボキシフェニル基か
    ら選ばれるアリール基であり、環Aが保護されていても
    よいテトラゾリル基で置換されたフェニル基である請求
    項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】 一般式〔II〕 【化2】 〔式中、R1 は低級アルキル基であり、環Aは置換基を
    有していてもよいフェニル基を示す〕で示される化合物
    又はその塩とホルムアルデヒドとを反応させ、所望によ
    り、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
    する一般式〔I−a〕 【化3】 〔式中、記号は前記と同一意味を示す。〕で示されるイ
    ミダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の
    製法。
  4. 【請求項4】 一般式〔I−a〕 【化4】 〔但し、R1 は低級アルキル基であり、環Aは置換基を
    有していてもよいフェニル基を示す〕で示される化合物
    又はその塩と一般式〔III〕 【化5】 〔式中、R21は、低級アルキルスルホニル基又は式−C
    OR0 で示される基であり、R0 は1)置換基を有して
    いてもよい低級アルキル基、2)置換基を有していても
    よい低級アルケニル基、3)低級アルキルアミノ基、
    4)5又は6員複素単環式基、又は5)置換基を有して
    いてもよいアリール基であり、X1 は水酸基を示す〕で
    示される化合物又はその塩又はその反応性誘導体とを反
    応させ、所望により、生成物を薬理的に許容しうる塩と
    することを特徴とする一般式〔I−b〕 【化6】 〔式中、記号は前記と同一意味を示す〕で示されるイミ
    ダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
    法。
  5. 【請求項5】 一般式〔I−c〕 【化7】 〔式中、R1 は低級アルキル基であり、R22は低級アル
    コキシカルボニル低級アルキルカルボニル基であり、環
    Aは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕で
    示される化合物又はその塩を加水分解し、所望により、
    生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする
    一般式〔I−d〕 【化8】 〔式中、R23はカルボキシ低級アルキルカルボニル基で
    あり、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示されるイ
    ミダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の
    製法。
  6. 【請求項6】 一般式〔I−e〕 【化9】 〔式中、R1 は低級アルキル基であり、R24は低級アル
    カノイルオキシ低級アルキルカルボニル基であり、環A
    は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕で示
    される化合物又はその塩を加水分解し、所望により、生
    成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一
    般式〔I−f〕 【化10】 〔式中、R25はヒドロキシ低級アルキルカルボニル基で
    あり、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示されるイ
    ミダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の
    製法。
  7. 【請求項7】 一般式〔I−g〕 【化11】 〔式中、R1 は低級アルキル基であり、R26は低級アル
    コキシカルボニル低級アルケニルカルボニル基であり、
    環Aは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕
    で示される化合物又はその塩を加水分解し、所望によ
    り、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
    する一般式〔I−h〕 【化12】 〔式中、R27はカルボキシ低級アルケニルカルボニル基
    であり、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示される
    イミダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩
    の製法。
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