JPH05279362A - イミダゾピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化２６】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基であり、Ｒ² は水素原
子、低級アルキルスルホニル基又は式−ＣＯＲ⁰ で示さ
れる基であり、Ｒ⁰ は置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基等であり、環Ａは置換基を有していてもよいフ
ェニル基を示す〕で示されるイミダゾピリジン誘導体ま
たはその薬理的に許容しうる塩。 【効果】 この化合物は優れたアンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を示し、高血圧に対する予防・治療剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、降圧作用を有する新規
イミダゾピリジン誘導体及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンＩＩは、アンジオテン
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させるとともに副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進することにより血圧
を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩの拮抗
物質は、高血圧の治療剤として利用し得ることが知られ
ている。

【０００３】上記作用機序にもとづく降圧薬としては、
例えば、特開昭６３−２３８６８号には、２−ｎ−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−〔｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル〕イミダゾ−ルが記載されているが、この
化合物は単環であるイミダゾ−ル環骨格に限られてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用を奏し、降圧薬としてより有
用な、縮合環型の新規イミダゾピリジン誘導体を提供す
るものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００６】

【化１３】

【０００７】〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基であり、Ｒ
² は水素原子、低級アルキルスルホニル基又は式−ＣＯ
Ｒ⁰ で示される基であり、Ｒ⁰ は１）置換基を有してい
てもよい低級アルキル基、２）置換基を有していてもよ
い低級アルケニル基、３）低級アルキルアミノ基、４）
５又は６員複素単環式基、又は５）置換基を有していて
もよいアリール基であり、環Ａは置換基を有していても
よいフェニル基を示す〕で示されるイミダゾピリジン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する。

【０００８】上記目的物〔Ｉ〕の具体例としては、Ｒ⁰
が、１）フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ
基及び低級アルカノイルアミノ基から選ばれる１〜２個
の基で置換されていてもよい低級アルキル基、２）カル
ボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれ
る基で置換された低級アルケニル基、３）低級アルキル
アミノ基、４）ピリジル基、チエニル基、及びピロリル
基から選ばれる５又は６員複素環式基、又は５）フェニ
ル基及びカルボキシフェニル基から選ばれるアリール基
であり、環Ａが保護されていてもよいテトラゾリル基で
置換されたフェニル基である化合物があげられる。

【０００９】環Ａが保護されたテトラゾリル基で置換さ
れたフェニル基である場合、当該テトラゾリル基の保護
基としては、例えば、トリチル基、トリ低級アルキルシ
リル基、シアノ低級アルキル基、低級アルコキシベンジ
ル基等があげられる。

【００１０】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属
塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、エタノ−ルアミン塩、塩基性
アミノ酸塩の如き有機アミン塩をあげることができる。

【００１１】本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、、注射剤の形で用い
ることができる。

【００１２】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜
０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

【００１３】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕のうち、一
般式〔Ｉ−ａ〕

【００１４】

【化１４】

【００１５】〔式中、記号は前記と同一意味を示す〕で
示される化合物は、一般式〔ＩＩ〕

【００１６】

【化１５】

【００１７】〔式中、記号は前記と同一意味を示す。〕
で示される化合物又はその塩とホルムアルデヒドとを反
応させることにより、製造することができる。

【００１８】さらに、目的物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ
−ｂ〕

【００１９】

【化１６】

【００２０】〔式中、Ｒ²¹は、低級アルキルスルホニル
基又は式−ＣＯＲ⁰ で示される基であり、Ｒ⁰ は１）置
換基を有していてもよい低級アルキル基、２）置換基を
有していてもよい低級アルケニル基、３）低級アルキル
アミノ基、４）５又は６員複素単環式基、又は５）置換
基を有していてもよいアリール基であり、他の記号は前
記と同一意味を示す〕で示される化合物は、化合物〔Ｉ
−ａ〕又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕

【００２１】

【化１７】

【００２２】〔式中、Ｘ¹ は水酸基であり、他の記号は
前記と同一意味を示す〕で示される化合物又はその塩又
はその反応性誘導体とを反応させて製造することができ
る。

【００２３】原料化合物〔ＩＩ〕とホルムアルデヒドと
の反応は、酸又は塩基の存在下で実施することができ
る。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機
酸があげられ、塩基としては、例えば、水酸化アルカリ
金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の無
機塩基があげられる。反応は、適当な溶媒中、冷却〜加
熱下、例えば、１０℃〜１００℃、とりわけ、室温から
溶媒の沸点で好適に進行する。溶媒としては、例えば、
水又は低級アルカノール、あるいは、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン又はこれらと水との混合物等を用いるこ
とができる。

【００２４】化合物〔Ｉ−ａ〕と〔ＩＩＩ〕との反応
は、常法に従って実施することができる。例えば、当該
反応は、塩基もしくは脱水縮合剤の存在又は非存在下で
実施することができる。

【００２５】また、化合物〔ＩＩＩ〕は、例えば、その
酸無水物、あるいはＸ¹ をハロゲン原子等とした反応性
誘導体として用いることもでき、さらに、Ｒ²¹が低級ア
ルキルアミノカルボニル基の場合はイソシアン酸低級ア
ルキルエステルを用いることもできる。

【００２６】当該反応を塩基の存在下で実施する場合、
塩基としては慣用のものをいずれも用いることができ、
とりわけ、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、４−ジ
（低級アルキル）アミノピリジン等の有機塩基及び、炭
酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカ
リ金属等の無機塩基が好ましい。反応は適当な溶媒中、
冷却〜加熱下、例えば−３０℃〜１００℃、とりわけ−
１０℃から溶媒の沸点で好適に進行する。溶媒として
は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、エーテル又はこれらと水との
混合物を用いることができる。

【００２７】また、当該反応を脱水縮合剤の存在下で実
施する場合、脱水縮合剤としては、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート等を用いることがで
き、さらに反応補助剤として、ヒドロキシベンツトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を併せて用い
ることもできる。反応は、適当な溶媒中、冷却〜加熱
下、例えば、−１０℃〜８０℃、とりわけ室温付近で好
適に進行する。溶媒としては、例えば、塩化メチレン、
クロロホルム、ジ低級アルキルホルムアミド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン等を用いることができる。

【００２８】上記で得られる本発明の目的物〔Ｉ〕は、
必要であれば相互変換することも可能であり、例えば、
目的物〔Ｉ〕のうちＲ² がカルボキシ低級アルキルカル
ボニル基である一般式〔Ｉ−ｄ〕

【００２９】

【化１８】

【００３０】〔式中、Ｒ²³はカルボキシ低級アルキルカ
ルボニル基であり、他の記号は前記と同一意味を示す〕
で示される化合物は、目的物〔Ｉ〕のうちＲ² が低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキルカルボニル基である一
般式〔Ｉ−ｃ〕

【００３１】

【化１９】

【００３２】〔式中、Ｒ²²は低級アルコキシカルボニル
低級アルキルカルボニル基であり、他の記号は前記と同
一意味を示す〕で示される化合物又はその塩を加水分解
して製造することもできる。

【００３３】また、目的物〔Ｉ〕のうちＲ² がヒドロキ
シ低級アルキルカルボニル基である一般式〔Ｉ−ｆ〕

【００３４】

【化２０】

【００３５】〔式中、Ｒ²⁵はヒドロキシ低級アルキルカ
ルボニル基であり、他の記号は前記と同一意味を示す〕
で示される化合物は、目的物〔Ｉ〕のうちＲ² が低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキルカルボニル基である一般
式〔Ｉ−ｅ〕

【００３６】

【化２１】

【００３７】〔式中、Ｒ²⁴は低級アルカノイルオキシ低
級アルキルカルボニル基であり、他の記号は前記と同一
意味を示す〕で示される化合物又はその塩を加水分解し
て製造することもできる。

【００３８】さらに、目的物〔Ｉ〕のうちＲ² がカルボ
キシ低級アルケニルカルボニル基である一般式〔Ｉ−
ｈ〕

【００３９】

【化２２】

【００４０】〔式中、Ｒ²⁷はカルボキシ低級アルケニル
カルボニル基であり、他の記号は前記と同一意味を示
す〕で示される化合物は、目的物〔Ｉ〕のうちＲ² が低
級アルコキシカルボニル低級アルケニルカルボニル基で
ある一般式〔Ｉ−ｇ〕

【００４１】

【化２３】

【００４２】〔式中、Ｒ²⁶は低級アルコキシカルボニル
低級アルケニルカルボニル基であり、他の記号は前記と
同一意味を示す〕で示される化合物又はその塩を加水分
解して製造することもできる。

【００４３】化合物〔Ｉ−ｃ〕、化合物〔Ｉ−ｅ〕及び
化合物〔Ｉ−ｇ〕の加水分解反応は、常法に従って実施
することができる。例えば、当該加水分解反応は、塩基
（例えば、水酸化アルカリ金属等）の存在下、実施する
ことができる。反応は、適当な溶媒中、冷却〜加熱下、
例えば１０℃〜１００℃、とりわけ２０℃〜５０℃で好
適に進行する。溶媒としては、例えば、低級アルカノー
ル、あるいはこれらと水との混合物を用いることができ
る。

【００４４】上記各反応において、各原料化合物は、そ
のまま又はその塩のいずれの形ででも使用することがで
きる。化合物〔Ｉ−ａ〕、〔Ｉ−ｃ〕、〔Ｉ−ｅ〕、
〔Ｉ−ｇ〕の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、重金属塩、有機アミン塩等があげら
れる。化合物〔ＩＩ〕の塩としては、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、シュウ酸塩等があげられる。また、化合
物〔ＩＩＩ〕の塩としては、例えば、Ｒ²¹がピリジルカ
ルボニル基の場合に塩酸塩等があげられる。

【００４５】かくして得られた化合物〔Ｉ〕において、
環Ａが保護されたテトラゾリル基で置換されたフェニル
基である場合、当該テトラゾリル基の保護基は、常法に
従って容易に除去することができる。

【００４６】本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、一般式
〔ＩＶ〕

【００４７】

【化２４】

【００４８】〔式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は水素原子又はアミ
ノ基の保護基であり、他の記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示される化合物と一般式〔Ｖ〕

【００４９】

【化２５】

【００５０】〔式中、Ｘ² はハロゲン原子であり、他の
記号は前記と同一意味を示す〕で示される化合物を、ア
ルカリ金属水素化物或はアルカリ金属アルコキシドの存
在下、適当な溶媒（例えば、ジ低級アルキルホルムアミ
ド等）中で反応させ、さらにＲ⁶ 及び／又はＲ⁷ がアミ
ノ基の保護基である場合は、当該保護基を除去すること
によって製造することができる。

【００５１】本明細書中において、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のものを表し、低級アルケニル基及び低級
アルカノイル基としては、炭素数２〜６、好ましくは炭
素数２〜４のものを表す。

【００５２】

【実施例】

実施例１ ２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール１ｇ及
びメタノール３０ｍｌの混合物に、３５％ホルマリン水
溶液０．５４ｇおよび濃塩酸１滴を加えて３時間加熱還
流する。反応後、溶媒を留去して水を加え、酢酸エチル
で洗浄後、水層を減圧乾固して得られる残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム：メタノール：酢酸＝４０：１０：１）で精製するこ
とにより、２−ｎ−ブチル−３−〔２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン０．４４ｇが得られる。

【００５３】収率：６８％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）（ｂａｓ
ｅ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ），
３．９１（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ）。

【００５４】実施例２ 実施例１で得た化合物０．４２ｇ、トリエチルアミン
０．４１ｇ及びクロロホルム１５ｍｌの混合物に、氷冷
下エチルマロニルクロリド０．３４ｇのクロロホルム５
ｍｌ溶液を滴下する。室温で４時間攪拌し、反応液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノ
ール＝８５：１５）で精製することにより、２−ｎ−ブ
チル−５−エトキシカルボニルアセチル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン０．３７ｇをフォーム状物とし
て得る。

【００５５】収率：６９％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）（ｂａｓ
ｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ），１．
２２（３Ｈ，ｔ），３．４９（２Ｈ，ｓ），５．０１
（２Ｈ，ｓ）。

【００５６】実施例３ 実施例２で得た化合物０．３４６ｇ、１Ｎ−水酸化ナト
リウム１．５ｍｌ、およびメタノール１０ｍｌの混合物
を室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残査を非
イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社
製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥することに
より、２−ｎ−ブチル−５−カルボキシアセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン・二ナトリウム塩０．２
４ｇを粉末として得る。

【００５７】収率：６３％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ；ｃｍ^-1）：１６３０，１６００。

【００５８】実施例４−１１ 実施例１で得た化合物と対応原料化合物を、実施例２と
同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を
得る。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】実施例１２ 実施例２で得た化合物０．３０ｇ、トリエチルアミン
０．２２ｇ、Ｎ−アセチルグリシン０．１７ｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩０．２８ｇ、ヒドロキシベンズトリアゾール
０．２０ｇ、およびクロロホルム５ｍｌの混合物を室温
で一夜攪拌する。水を加えて、クロロホルムで抽出し、
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メ
タノール：酢酸＝１０：１：０．１）で精製して、２−
ｎ−ブチル−５−アセトアミノアセチル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン０．０６０ｇを得る。

【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９０（３
Ｈ，ｔ），１．９７，１．９８（３Ｈ，ｅａｃｈ
ｓ），５．０１，５．０４（２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋１），２０７
（ｂａｓｅ）。

【００６３】実施例１３ 実施例２で得た化合物０．３０ｇ、ピロール−２−カル
ボン酸０．１０ｇ、ＢＯＰ試薬〔ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート〕０．４１ｇ、トリエチル
アミン０．２３ｇおよびアセトニトリル１０ｍｌの混合
物を室温で一夜攪拌する。水を加えてクロロホルムで抽
出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：
メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）で精製すること
により、２−ブチル−５−（２−ピロリルカルボニル）
−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン０．２３ｇを得
る。

【００６４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ ）δ：０．８２（３
Ｈ，ｔ），３．９１（２Ｈ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋１），１５４
（ｂａｓｅ）。

【００６５】実施例１４ 実施例１２で得た化合物０．３０ｇとフマル酸モノエチ
ルエステル０．２１ｇを実施例１２と同様に処理し、２
−ｎ−ブチル−５−（３−エトキシカルボニルプロペノ
イル）−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン０．１９
ｇを得る。

【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８４（３
Ｈ，ｔ），６．５４（１Ｈ，ｄ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋１），１５４
（ｂａｓｅ）。

【００６７】実施例１５ 実施例２で得た化合物０．３０ｇ、メチルイソシアナー
ト０．０５０ｇ、トリエチルアミン１滴、クロロホルム
５ｍｌの混合物を、室温にて１０分間攪拌後、水を加
え、クロロホルムで抽出し、洗浄、乾燥後、抽出留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：
０．１）で精製することにより、２−ｎ−ブチル−５−
メチルアミノカルボニル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン０．１５ｇを得る。

【００６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．７９（３
Ｈ，ｔ），２．７０（３Ｈ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋１），１５４
（ｂａｓｅ）。

【００６９】実施例１６ 実施例４で得た化合物０．２０ｇ、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液１ｍｌ及びメタノール２ｍｌの混合物を、室
温で一夜攪拌する。溶媒を減圧留去し、残査を非イオン
性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填
カラムクロマトで精製後、凍結乾燥することにより、２
−ｎ−ブチル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン・ナトリウム塩０．０９５ｇを粉末として
得る。

【００７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８３（３
Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｓ）。

【００７１】実施例１７−２７ 実施例５−１５で得た化合物を、実施例１６と同様に処
理することにより、下記第２表記載の化合物を得る。

【００７２】

【表３】

【００７３】

【表４】

【００７４】実施例２８ ２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチルイミダゾール・塩酸塩２０．１ｇの
８０ｍｌメタノール溶液に、３７％ホルマリン水溶液２
０ｍｌを加え、８時間加熱還流する。溶媒を減圧留去
し、メタノール共沸を行う。残査をクロロホルムに溶解
し、炭酸水素ナトリウムで中和後、洗浄、乾燥し、溶媒
を留去する。

【００７５】得られる残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝
５：１）で精製することにより２−ｎ−プロピル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７，−テトラヒドロ
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン１０．８ｇをフォーム
状物として得る。

【００７６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋２
Ｈ，ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ），３．
８８（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ）。

【００７７】実施例２９ 実施例２８で得た化合物０．８０ｇ、トリエチルアミン
０．８４ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌの混合物に、氷冷
下エチルスクシニルクロリド０．８６ｍｌの塩化メチレ
ン６ｍｌ溶液を滴下する。室温で一夜攪拌し、反応液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタ
ノール＝８：１）で精製することにより５−（３−エト
キシカルボニルプロピオニル）−２−ｎ−プロピル−３
−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル−４，５，６，７，−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン０．７４ｇをフォー
ム状物として得る。

【００７８】収率７０％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋１Ｈ），１５４
（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ），３．
９０−４．２５（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ）。

【００７９】実施例３０ 実施例２８で得た化合物０．８０ｇ、塩化メチレン１６
ｍｌ、マロン酸モノエチルエステル０．５８ｇ及び１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩０．８４ｇの混合物を一夜攪拌する。反応
液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：
メタノール＝８：１）で精製することにより５−エトキ
シカルボニルアセチル−２−ｎ−プロピル−３−〔２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メチル−４，５，６，７，−テトラヒドロイミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン０．８２ｇをフォーム状物と
して得る。

【００８０】収率８０％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋１Ｈ），２０７
（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ），３．
４９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ）。

【００８１】実施例３１ 実施例２８で得た化合物０．４０ｇのクロロホルム５ｍ
ｌ溶液へ無水フタル酸０．１５ｇを加え、室温にて一夜
攪拌する。析出結晶をろ取し、洗浄することによって５
−（２’−カルボキシベンゾイル）−２−ｎ−プロピル
−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７，−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン０．４３ｇを無
色粉末として得る。

【００８２】ｍ．ｐ．２３２−２３３℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋１Ｈ），１０５
（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ），４．
２８（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｍ）。

【００８３】実施例３２−３５ 実施例２８で得た化合物と対応原料化合物を、実施例２
９、３０又は３１と同様に処理することにより、下記第
３表記載の化合物を得る。

【００８４】

【表５】

【００８５】実施例３６−４３ 実施例２８−３５で得た化合物を実施例１６と同様に処
理することにより、下記第４表記載の化合物を得る。

【００８６】

【表６】

【００８７】参考例１ (1) ２−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール５
ｇをチオニルクロリド１０ｍｌに加え５０℃で２時間加
温する。溶媒を留去し、残査をジメチルホルムアミド５
０ｍｌに溶解させ、シアン化ナトリウム９．５５ｇのジ
メチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に滴下する。室温で
一夜攪拌した後溶媒を留去し、残査にクロロホルム−メ
タノール＝４：１混液に加え、洗浄、乾燥して溶媒を留
去する。

【００８８】残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝９：１）で精
製することにより２−ｎ−ブチル−４−シアノメチルイ
ミダゾール４．３ｇが得られる。

【００８９】ｍ．ｐ． ６２−６７℃ (2) 上記(1) で得た化合物３．４３ｇを酢酸８ｍｌに溶
解させ、１０％塩酸１０ｍｌを加え、酸化白金を触媒と
して接触還元する。反応後、酸化白金をろ過して除き、
溶媒を減圧留去して得られる結晶性残査をエタノール−
エーテル混液から再結晶することにより４−アミノエチ
ル−２−ｎ−ブチルイミダゾール塩酸塩４．２２ｇを得
る。

【００９０】ｍ．ｐ．１８２−１８４℃ (3) 上記(2) で得た化合物０．８８ｇ、無水フタル酸
０．６０ｇ、酢酸ナトリウム１．２ｇ及び酢酸２０ｍｌ
の混合物を、１．５時間加熱還流する。減圧で溶媒を留
去し、水を加えて重曹で中和した後、クロロホルムで抽
出する。抽出液を乾燥し、溶媒を留去して得られる残査
を酢酸エチル−ヘキサンの混液から再結晶することによ
り、２−ｎ−ブチル−４−（２−フタルイミドエチル）
イミダゾール０．５２ｇを得る。

【００９１】ｍ．ｐ．１１８−１２０℃ (4) 上記(3) で得た化合物１．０ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６
０％ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）１４３ｍｇを加え
る。室温で３０分間攪拌した後、〔２’−（１−トリチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メチルブロミド２．４７ｇを加え、氷冷下に３０
分、次いで室温で一夜攪拌する。反応液を濃縮し、酢酸
エチル及び水を加える。得られた有機層を乾燥し、溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）により精製
すると、２−ｎ−ブチル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）−１−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾ
ールを１．３８ｇ得る。

【００９２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８４（３
Ｈ，ｔ），４．８１（２Ｈ，ｓ） (5) 上記(4) で得た化合物５．３３ｇ及びエタノール５
０ｍｌの混合物に、１００％ヒドラジンヒドラート２ｍ
ｌを加えて室温で６時間攪拌する。反応後、クロロホル
ムを加え、洗浄、乾燥後溶媒を留去することにより、粗
製の２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール３．９
３ｇを得る。

【００９３】参考例２ （１）２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールを、参考例１と同様に処理することにより、粗製
の２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾールを得
る。

【００９４】（２）上記（１）で得た化合物３．６６ｇ
及びメタノール３０ｍｌの混合物に９％塩酸−メタノー
ル５０ｍｌを加え、室温で４０分間攪拌する。溶媒を減
圧留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層
を減圧留去し、トルエン共沸することにより、粗製の２
−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチルイミダゾール・塩酸塩２．６８ｇを
得る。

【００９５】

【発明の効果】本発明の目的物であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、優れた
アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血圧に対する
治療及び／又は予防薬として使用することができる。

【００９６】さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬
理的に許容しうる塩は、毒性が低く、高い安全性を有す
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 成田 寛 埼玉県浦和市大字大門1436

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基であり、Ｒ² は水素原
   子、低級アルキルスルホニル基又は式−ＣＯＲ⁰ で示さ
   れる基であり、Ｒ⁰ は１）置換基を有していてもよい低
   級アルキル基、２）置換基を有していてもよい低級アル
   ケニル基、３）低級アルキルアミノ基、４）５又は６員
   複素単環式基、又は５）置換基を有していてもよいアリ
   ール基であり、環Ａは置換基を有していてもよいフェニ
   ル基を示す〕で示されるイミダゾピリジン誘導体または
   その薬理的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁰ が、１）フェニル基、カルボキシル
   基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルオ
   キシ基、ヒドロキシ基及び低級アルカノイルアミノ基か
   ら選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい低級ア
   ルキル基、２）カルボキシル基及び低級アルコキシカル
   ボニル基から選ばれる基で置換された低級アルケニル
   基、３）低級アルキルアミノ基、４）ピリジル基、チエ
   ニル基、及びピロリル基から選ばれる５又は６員複素環
   式基、又は５）フェニル基及びカルボキシフェニル基か
   ら選ばれるアリール基であり、環Ａが保護されていても
   よいテトラゾリル基で置換されたフェニル基である請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基であり、環Ａは置換基を
   有していてもよいフェニル基を示す〕で示される化合物
   又はその塩とホルムアルデヒドとを反応させ、所望によ
   り、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
   する一般式〔Ｉ−ａ〕 【化３】 〔式中、記号は前記と同一意味を示す。〕で示されるイ
   ミダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の
   製法。
4. 【請求項４】 一般式〔Ｉ−ａ〕 【化４】 〔但し、Ｒ¹ は低級アルキル基であり、環Ａは置換基を
   有していてもよいフェニル基を示す〕で示される化合物
   又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化５】 〔式中、Ｒ²¹は、低級アルキルスルホニル基又は式−Ｃ
   ＯＲ⁰ で示される基であり、Ｒ⁰ は１）置換基を有して
   いてもよい低級アルキル基、２）置換基を有していても
   よい低級アルケニル基、３）低級アルキルアミノ基、
   ４）５又は６員複素単環式基、又は５）置換基を有して
   いてもよいアリール基であり、Ｘ¹ は水酸基を示す〕で
   示される化合物又はその塩又はその反応性誘導体とを反
   応させ、所望により、生成物を薬理的に許容しうる塩と
   することを特徴とする一般式〔Ｉ−ｂ〕 【化６】 〔式中、記号は前記と同一意味を示す〕で示されるイミ
   ダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
   法。
5. 【請求項５】 一般式〔Ｉ−ｃ〕 【化７】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基であり、Ｒ²²は低級アル
   コキシカルボニル低級アルキルカルボニル基であり、環
   Ａは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕で
   示される化合物又はその塩を加水分解し、所望により、
   生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする
   一般式〔Ｉ−ｄ〕 【化８】 〔式中、Ｒ²³はカルボキシ低級アルキルカルボニル基で
   あり、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示されるイ
   ミダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の
   製法。
6. 【請求項６】 一般式〔Ｉ−ｅ〕 【化９】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基であり、Ｒ²⁴は低級アル
   カノイルオキシ低級アルキルカルボニル基であり、環Ａ
   は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕で示
   される化合物又はその塩を加水分解し、所望により、生
   成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一
   般式〔Ｉ−ｆ〕 【化１０】 〔式中、Ｒ²⁵はヒドロキシ低級アルキルカルボニル基で
   あり、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示されるイ
   ミダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の
   製法。
7. 【請求項７】 一般式〔Ｉ−ｇ〕 【化１１】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基であり、Ｒ²⁶は低級アル
   コキシカルボニル低級アルケニルカルボニル基であり、
   環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕
   で示される化合物又はその塩を加水分解し、所望によ
   り、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
   する一般式〔Ｉ−ｈ〕 【化１２】 〔式中、Ｒ²⁷はカルボキシ低級アルケニルカルボニル基
   であり、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示される
   イミダゾピリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩
   の製法。