JPH09507856A

JPH09507856A - ピリジルイミダゾール誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH09507856A
Application number: JP8501959A
Authority: JP
Inventors: ソングウンユー; キュウヤングイー; サングヒーリー; ヘーリョングキム; ジーヒーソー; ナックジョングキム; ソンジュキム; オクジャチャー; ヨングアーシン; ホアソップシン; スングホーリー; イースクジョング; ボョングホーリー; ホーウォンソー; ヘースクリー
Original assignee: コリア・リサーチ・インスティチュート・オブ・ケミカル・テクノロジー
Priority date: 1994-06-11
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1997-08-12
Anticipated expiration: 2014-06-07
Also published as: JP2903260B2; US5691348A; AU2753895A; KR960000884A; WO1995034564A1; ES2149995T3; AU691307B2; DE69518647T2; CA2191947C; CA2191947A1; EP0765328B1; KR0151819B1; DE69518647D1; EP0765328A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の新規なピリジルイミダゾール誘導体は、アンギオテンシンIIの作用を効果的に阻害し、優れた抗高血圧活性を有する：式中、Ａは直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアルケニル基、ＯＲ¹（ここで、Ｒ¹は水素、または直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアルケニルラジカルである）、またはＮＲ²Ｒ³（ここで、Ｒ²およびＲ³は独立的に水素、または直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルである）であり；Ｂは下記式の基であり、Ｄは水素；ハロゲン；ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂またはＮ（Ｒ¹）₂（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）で任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基；テトラゾール−５−イル；ペルフルオロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；またはＮ（Ｒ¹）₂、ＯＲ¹、Ｃ〇₂Ｒ¹またはＣＯＮ（Ｒ¹）₂（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）であり；Ｅは水素；ハロゲン；ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ⁴アルコキシラジカル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂またはＮ（Ｒ¹）₂（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）で任意に置換された直鎖、分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基；ペルフルオロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；ＮＯ₂；またはＮ（Ｒ¹）₂またはＯＲ¹（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）であり；およびｎは０または１ないし４の整数である。

Description

【発明の詳細な説明】ピリジルイミダゾール誘導体およびその製造方法発明の分野本発明は、新規なＮ−オキシドで置換されたピリジルイミダゾール誘導体、その製造方法およびこれを活性成分として含む医薬組成物に関する。従来技術の説明アンギオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）IIの作用を阻害できる種々のイミダゾール誘導体は、アンギオテンシンIIによって誘発される高血圧の治療に用いられてきた。アンギオテンシンIIは、レニンの作用によってアンギオテンシノゲンから生成されるアンギオテンシンＩから、アンギオテンシン転換酵素によって生産される。細胞膜中の特定受容体と相互作用する強力な血管収縮剤であるアンギオテンシンIIは、ヒトをはじめ多くの哺乳動物において高血圧を誘発すると報告されている。血圧上昇を抑制するために、標的細胞（ｔａｒｇｅｔｃｅｌｌ）の受容体に対するアンギオテンシンIIの作用を阻害する拮抗物質を探すための多い研究が行われ、その結果、種々のイミダゾール誘導体が開発された（Ａ．Ｔ．Ｃｈｉｕｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１５７，１３（１９８１）；Ｐ．Ｃ．Ｗｏｎｇｅｔａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ．Ｔｈｅｒ．，２４７，１（１９８８）；およびＰ．Ｃ．Ｗｏｎｇｅｔａｌ．，Ｈｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１３，４８９（１９８９）などの文献参照）。これらの化合物の代表的な例として、Ｄ．Ｊ．Ｃａｒｉｎｉらは、文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，２５２５（１９９０）］で下記式（Ａ）のイミダゾール誘導体を報告した：また、ヨーロッパ特許第４００、９７４号は下記式（Ｂ）のイミダゾール誘導体を開示している：式中、−Ａ′−Ｂ′−Ｃ′−Ｄ′−は、−Ｃ（Ｒ⁷）＝Ｃ（Ｒ⁷）−Ｃ（Ｒ⁷）＝Ｎ−のような構造を有する１ないし３の窒素原子を含む６員ヘテロ環の構成元素であり、ここでそれぞれのＲ⁷は独立的に水素原子、または置換されたアルキルまたはアリール基、またはヘテロ環（例：−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｎ−）である。しかし、上述の文献に開示されたイミダゾール誘導体よりもアンギオテンシン IIに対する向上された拮抗性を有する更に効果的な薬物を開発する必要性が要求されてきた。発明の概要したがって、本発明の目的は、アンギオテンシンII活性の阻害能が向上された下記式（Ｉ）の新規なピリジルイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容可能な塩を提供することである：式中、Ａは直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアルケニル基、ＯＲ¹（ここで、Ｒ¹は水素、または直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアルケニルラジカルである）、またはＮＲ₂Ｒ₃（ここで、Ｒ²およびＲ³は独立的に水素、または直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルである）であり；Ｂは下記式の基であり、Ｄは水素；ハロゲン；ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹ 、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂またはＮ（Ｒ¹）₂（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）で任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基；テトラゾール−５−イル；ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル基；またはＮ（Ｒ¹）₂、ＯＲ¹、ＣＯ₂Ｒ¹またはＣＯＮ（Ｒ¹）₂ （ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）であり；Ｅは水素；ハロゲン；ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹ 、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂またはＮ（Ｒ¹）₂（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）で任意に置換された直鎖、分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基；ペルフルオロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；ＮＯ₂；またはＮ（Ｒ¹）₂またはＯＲ¹（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）であり；およびｎは０または１ないし４の整数である。本発明のまた他の目的は、本発明の誘導体の製造方法およびこれを活性成分として含む医薬組成物を提供することである。図面の説明図１は、対照用の“メルク（Ｍｅｒｃｋ）”化合物（図１Ａ）および実施例３で製造した化合物（図１Ｂ）の酵素消化試験の結果を示す。発明の詳細な説明本発明の式（Ｉ）の化合物のうち好ましい化合物は、Ａが直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₂−Ｃ₆アルキル基またはＯＲ¹（ここで、Ｒ¹は直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₂−Ｃ₅アルキルラジカル）であり、Ｂが下記式の基であり、Ｄが水素；ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシラジカル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹またはＮ（Ｒ¹）₂で任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはアルケニル基であり、Ｅが水素、または直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはアルケニル基であり、そしてｎが０、１または２の化合物である。本発明の式（Ｉ）の例示的な化合物は次のようである：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチルーピリジン−６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−３−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−４−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシーピリジン−２−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（２−ヒドロキシエチル−１−イル）−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−（１−オキシ−ピリジン− ２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４ −イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−エチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−フルオロ−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−３ −［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３ −［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−［２−（１−オキシーピリジン−２−イル）エチル−１−イル］−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル −４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）エチル−１−イル］−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル −４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−エチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−エトキシ−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−プロピル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−２−メチル−ピリジン −６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル− ４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。本発明の式（Ｉ）の化合物のうち好ましい化合物は次のようである：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−２−メチル−ピリジン −６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル− ４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。本発明の式（Ｉ）のＮ−オキシドで置換されたピリジルイミダゾール誘導体は下記の方法で製造できる。下記式（II）のジアミノピリジン化合物を式ＡＣＯＯＨのカルボン酸または式ＡＣＯＯＲのエステル（ここで、Ａは前記定義した通りであり、Ｒはメチルまたはエチル基である）と縮合反応させて下記式（III）のピリジルイミダゾール誘導体を製造する：式中、ＸはＢｒまたはＩのようなハロゲン、またはトリフルオロメタンスルホナートであり、ＡおよびＤは前記式（Ｉ）定義した通りである。式（III）のピリジルイミダゾール誘導体を下記式（IV）の化合物と塩基存在下で反応させて下記式（Ｖ）のピリジルイミダゾール誘導体を得る。式中、Ｍは離説基であり；Ｐはテトラゾール保護基であり；Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記式（Ｉ）、（II）または（III）で定義した通りである。離脱基はＣｌまたはＢｒのようなハロゲン、トシラートまたはメタンスルホナートであり、テトラゾール保護基はトリフェニルメチルまたは１−エトキシエチルであり得る。代表的な塩基としては、水素化ナトリウム、アルコキシ化ナトリウムおよび炭酸カルシウムがある。前記反応はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはアルコールのような溶媒中で０℃ないし溶媒の沸点の範囲内で行われることができる。式（Ｖ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）存在下で式（VI）の化合物と反応させることによって式（VIII）のピルジン化合物を得る。式（VIII）の化合物をパラジウム触媒の存在下で水素化反応させることによって式（VII）のピリジン化合物を得る。択一的に、式（VIII）の化合物をオゾンで酸化させて式（IX）のアルデヒド化合物を得；次いで、化合物（IX）を式（Ｘ）の化合物と反応させて式(ＸＩ)のアルコール化合物を製造し；化合物(ＸＩ)をメタンスルホニルクロリドと反応させて式(ＸII)の化合物を得；次いで、生成された化合物(ＸII)を水素化トリブチルスズで還元させて式(VII)のピリジン化合物を製造する：式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前記式（Ｉ）で定義した通りであり；ｍは０または１であり；ｎ′は１または２である。最終に、式（VII）の化合物を酸化剤で酸化させて式（Ｉ）の化合物を得る。酸化剤の代表的な例は、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン、過酸化水素−酢酸および過酸化水素−トリフルオロ酢酸である。式（Ｖ）でＤが５位置に置換された場合の化合物を製造する時に用いられる式（ＸＶ）および（ＸVII）の中間体の製造方法は次のようである。下記式（ＸIII）の化合物を前述したような酸化剤で酸化させて下記式（ＸIV ）のＮ−オキシドを得る。次いで、化合物（ＸIV）を無水酢酸の存在下で加熱環流して下記式（ＸＶ）のエステルを得、これを塩基で加水分解して式（ＸＶ）の化合物を製造する：式中、ＡおよびＸは前記式（Ｉ）、（II）または（III）で定義した通りである。式（ＸＶ）化合物を酸化剤でさらに酸化させて式（ＸVI）のアルデヒド化合物を得る。酸化剤は二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、三酸化クロムなどの通常のものであり得る。式（ＸVI）のアルデヒド化合物をメタノールのような溶媒の存在下で臭素またはＮａＨＣＯ₃と反応させてメチルエステルを得、次いで、これをエステル交換反応させることによって下記式（ＸVII）のアルキルエステルを得る：式中、Ａ、Ｒ¹およびＸは前記式（Ｉ）または（II）で定義した通りである。本発明はまた式（Ｉ）化合物の薬理学的に許容可能な塩、好ましくは、ナトリウムまたはカリウム塩を提供するが、これらは通常の方法で製造できる。本発明の新規なピリジルイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容可能な塩は、アンギオテンシンIIに対した拮抗作用により抗高血圧活性を有し、したがって、高血圧のみでなく急性または慢性心不全症および各種腎臓機能障害疾患の治療にも有用である。本発明の化合物は、また偏頭痛および白蝋病（Ｒａｙｎａｕｄ′ｓｄｉｓｅａｓｅ）の治療、眼球の内圧増加によって誘発される各種眼球疾患の治療、および動脈硬化進行の抑制にも有用である。前記化合物は単独で使用するか、または他の高血圧治療剤、たとえば利尿剤、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、カルシウム−通路遮断剤、カリウム−通路遮断剤などと共に併用できる。したがって、本発明はまた、活性成分としての式（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許容可能な塩、および薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は経口または非経口投与できる。前記組成物は錠剤、カプセル剤または散剤の単位容量形態であり得る。前記単位容量形態は活性成分を０．１ないし１０００ｍｇ、好ましくは１ないし５００ｍｇ含有でき；成人の場合、一日４回以下、さらに好ましくは１または２回投与できるが、その量は患者の年齢および体重、疾病の種類および症状などのような要因を考慮して調節できる。本発明の組成物は通常的な賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤および香味剤を含むことができ、製剤は通常の方法によって行い得る。下記の実施例は本発明をさらに特定に例示するためのもので、本発明の範囲を制限するものではない。実施例で用いられた百分率は、特に言及しない限り、ｖ／ｖ基準である。実施例１：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン− ２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４ −イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１：６−アミノ−５−ブロモ−ピコリンの製造６−アミノピコリン３２．４ｇ（０．３モル）を濃硫酸２８ｇと水１２０ｍｌとの混合物に溶かし、生成された溶液を氷水に冷却した。該溶液に、臭素５２．８ｇ（０．３３モル）を０℃で３０分間滴加した。反応溶液を室温で２０分間攪拌した後、冷ＮａＯＨ水溶液で中和した。溶液を濾過し、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物３１ｇ（収率：５５％）を得た。段階２：３−ブロモ−５−ニトロ−６−アミノ−２−ピコリンの製造段階１で得られた化合物２０ｇ（０．１０７モル）を濃硫酸１１０ｍｌに溶かし、これに硝酸９．４ｍｌ（０．１２モル）を０℃で３０分間滴加した。反応溶液を０℃で１時間攪拌し、再び室温で１時間攪拌した。生成物を冷４０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、濾過して黄色の固体を得た。該固体を蒸留水（１００ｍｌｘ３）で洗浄した後、真空オブン（６０℃）で２４時間乾燥して標題化合物２３．８ｇ（収率：９６％）を得た。段階３：３−ブロモ−５，６−ジアミノ−２−ピコリンの製造段階２で得られた化合物７．７ｇ（３３．２ミリモル）をエタノール２７ｍｌと水７ｍｌとの混合物に溶かし、生成溶液に鉄粉末２０ｇ（０．３６モル）および濃塩酸０．３３ｍｌを加えた。生成物を攪拌しながら１時間加熱環流した後、セライト（Ｃｅｌｌｉｔｅ）に通して濾過して残留鉄粉を除き、エタノール（５０ｍｌｘ３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶かした。生成物をシリカゲルを通し、減圧濃縮して標題化合物６．６ｇ（収率：９８％）を得た。段階４：６−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階３で得られた化合物９．０ｇ（４４．６ミリモル）および吉草酸５．５ｇ（５８ミリモル）をポリリン酸３０ｍｌと混合した後、１１０℃で３時間攪拌した。反応溶液を冷水５０ｍｌおよびＴＨＦ５０ｍｌの混合液に溶かした後、力強く攪拌しながら冷４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８になるまで中和し、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３）で抽出した。次いで、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮し、ヘキサン−塩化メチレンで再結晶化して標題化合物９．８ｇ（収率：８２％）を得た。段階５：６−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−オキシドの製造段階４で得られた化合物７．８ｇ（２９．１ミリモル）を塩化メチレン５０ｍｌに溶かした溶液に８５％ｍ−クロロ過安息香酸８．８ｇ（４３．６ミリモル）を加えた。生成溶液を室温で１６時間攪拌した後、濾過して固体を得、これを酢酸エチル（１２ｍｌｘ３）で洗浄して標題化合物８．０ｇ（収率：９７％）を得た。段階６：６−ブロモ−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階５で得られた化合物８．０ｇ（２８．１７ミリモル）を無水酢酸２０ｍｌに溶かした溶液を１２０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮して無水酢酸を除いた。次いで、残留物をメタノール３０ｍｌと３ＮＬｉＯＨ４０ｍｌとの混合物に溶かした。生成溶液を１時間加熱環流してメタノール除き、１ＮＨＣｌで中和した後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３０）で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して標題化合物５．３ｇ（収率：６６％）を得た。段階７：６−ブロモ−２−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階６で得られた化合物１．０４ｇ（３．６６ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌに溶かした後、これに、活性化されたＭｎＯ₂３．２ｇ（３６．６ミリモル）を加えた。反応溶液を１６時間室温で攪拌し、セライトに通して濾過した後、減圧濃縮して標題化合物０．５７ｇ（収率：５５％）を得た。段階８：６−ブロモ−２−ブチル−５−ジメトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階７で得られた化合物０．５７ｇ（２．０２ミリモル）を３％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ５ｍｌに溶かした後、３０分間加熱環流させた。反応溶液を冷却し、これにＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加えた後、生成溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標題化合物０．６１ｇ（収率：９２％）を得た。段階９：６−ブロモ−２−ブチル−５−ジメトキシメチル−３−｛２′−［１− （１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４− イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階８で得られた化合物０．６１ｇ（１．８６ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに溶かした後、これに２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル］−ビフェニル−４−イルメチルブロミド０．７９ｇ（２．０５ミリモル）とＫ₂ＣＯ₃０．５１ｇ（３．７２ミリモル）を加えた。生成溶液を室温で５時間攪拌し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈した。生成物を水（２５ｍｌｘ３）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１：）で精製して標題化合物０．７ｇ（収率：５９％）を得た。段階１０：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−ピリジン−２−イル−３− ｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階９で得られた化合物０．７ｇ（１．１ミリモル）をトルエン５ｍｌに溶かした溶液に２−（トリブチルスズ）−ピリジン４８６ｍｇ（１．３２ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ₃）₄２５ｍｇ（０．０２２ミリモル）を加えてアルゴン気体下で１６時間加熱環流し、冷却し、酢酸エチルと水との混合液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標題化合物３８９ｍｇ（収率：５６％）を得た。段階１１：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン− ２−イル）−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール −５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１０で得られた化合物１００ｍｇ（０．１６ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍｌに溶かした溶液に３−クロロ過安息香酸３３ｍｇ（０．１９ミリモル）を加えた。生成溶液を室温で１６時間攪拌し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物６８ｍｇ（収率：６６％）を得た。段階１２：２−ブチル−５−ホルミル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１１で得られた化合物１００ｍｇ（０．１５ミリモル）をＴＨＦ３ｍｌに溶かした溶液に３ＮＨＣｌ２ｍｌを加えた。生成物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液と酢酸エチルとの混合液で抽出した後、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物６４ｍｇ（収率：８１％）を得た。段階１３：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン− ２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４ −イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１２で得られた化合物６４ｍｇ（０．１２ミリモル）をメタノール２ｍｌに溶かした溶液にＮａＢＨ₄１３ｍｇ（０．３６ミリモル）を加えた。生成物を室温で５分間攪拌し、水と酢酸エチルとの混合物で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧濃縮して残っている溶媒を除いた。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物５１ｍｇ（収率：８０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．９（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，４Ｈ），７．５（ｍ，５Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）実施例２：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン− ４−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４ −イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４ −イル）−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造実施例１の段階９で得られた化合物１００ｍｇ（０．１６ミリモル）および４ −トリブチルスズピリジン７１ｍｇ（０．１９ミリモル）を用いて実施例１の段階１０および段階１１と同様な手順を繰り返して標題化合物５１ｍｇ（０．０８ミリモル）を得た。段階２：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４ −イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４− イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１で得られた化合物５１ｍｇを１％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（無水）３ｍｌに溶かした後室温で３０分間攪拌した。生成溶液にＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物２７ｍｇ（収率：６４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．９（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，７Ｈ），８．３５（ｄ．２Ｈ）実施例３：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造実施例１の段階４で得られた化合物２１０ｍｇ（０．７８ミリモル）を用いて実施例１の段階９ないし段階１１および実施例２の段階２と同様な手順を繰り返して標題化合物１４５ｍｇ（収率：３６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．９（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ），７．６（ｍ，８Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）実施例４：２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキシ−ピリジン −２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル− ４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１：６−ブロモ−２−ブチル−５−メトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造実施例１の段階７で得られた化合物０．６９ｇ（２．４５ミリモル）をＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ（９：１）１０ｍｌに溶かした溶液にＮａＨＣＯ₃４．１２ｇ（４９ミリモル）を加えてＮａＨＣＯ₃が溶けるまで攪拌した後、これにＢｒ₂２．０ｍｌ（４．９ミリモル）を加えた。生成溶液を室温で１時間攪拌し、水と酢酸エチルとの混合液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物０．７５ｇ（定量的）を得た。段階２：２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキシ−ピリジン− ２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４ −イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１で得られた化合物０．７５ｇ（２４ミリモル）を用いて実施例１の段階９ないし段階１１および実施例２の段階２と同様な手順を繰り返して標題化合物３２３ｍｇ（収率：２４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．９（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），７．５（ｍ，７Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）実施例５：２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート・ジエチルアミドの製造段階１：２−ブチル−６−ピリジン−２−イル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の製造実施例４の段階１で得られた化合物１００ｍｇ（０．１６ミリモル）をＭｅＯＨ２ｍｌに溶かした溶液に１ＮＮａＯＨ２ｍｌを加えて室温で１０時間攪拌し、１ＮＨＣｌでｐＨ５になるまで中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物８０ｍｇ（収率：８３％）を得た。段階２：２−ブチル−６−ピリジン−２−イル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート・ジエチルアミドの製造段階１で得られた化合物８０ｍｇ（０．１３ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍｌに溶かした溶液にジエチルアミン１２ｍｇ（０．１６ミリモル）とＤＤＣ３３ｍｇ（０．１６ミリモル）およびＤＭＡＰ２ｍｇ（０．０１６ミリモル）を加えて室温で１６時間攪拌し、減圧濃縮して残っている溶媒を除いた。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標題化合物３４ｍｇ（収率：４０％）を得た。段階３：２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート・ジエルアミドの製造段階２で得られた化合物３４ｍｇ（０．０５ミリモル）を用いて実施例１の段階１１および実施例２の段階２と同様な手順を繰り返して標題化合物１４ｍｇ（収率：４８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．９（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，７Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）実施例６：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１：６−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造実施例１の段階４で得られた化合物２５０ｍｇ（０．９３ミリモル）を用いて実施例１の段階９と同様な方法を繰り返して標題化合物２９０ｍｇ（収率：５４％）を得た。段階２：２−ブチル−５−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−３−｛２′− ［（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４ −イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階１で得られた化合物２９０ｍｇ（０．５０ミリモル）と３−（トリブチルスズ）ピリジン３７０ｍｇ（１．００ミリモル）とを用いて実施例１の段階１０と同様な手順を繰り返して標題化合物９０ｍｇ（収率：３２％）を得た。段階３：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）− ３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造段階２で得られた化合物９０ｍｇ（０．１６ミリモル）を用いて実施例１の段階１１および実施例２の段階２と同様な手順を繰り返して標題化合物６６ｍｇ（収率：８１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，４Ｈ），７．３０−８．００（ｍ，７Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ）実施例７：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造実施例６の段階１で得られた化合物２００ｍｇ（０．３５ミリモル）と４−（トリブチルスズ）ピリジン１９３ｍｇ（０．５３ミリモル）とを用いて実施例１の段階１０および段階１１、および実施例２の段階２と同様な手順を繰り返して標題化合物１３０ｍｇ（収率：７１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ），７．４０−７．９０（ｍ，７Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）活性試験本発明の化合物のアンギオテンシンII受容体に対する結合容量、腎性高血圧に対する血圧降下効果および持続性を測定するために次のように実験した。対照化合物としては、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ；Ｄｕｐ７５３）とメルク社のヨーロッパ特許４００、９７４号に開示されている５，７−ジメチル−２−エチル −３−［２′−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル］メチル−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下、“メルク化合物”と略称）とを用いた。１。アンギオテンシンII受容体に対する結合力分析文献［Ｃｈｉｕ，Ａ．Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１５７，１３（１９８１）］に記載されている手順に従って、放射性同位元素で標識された配位子（ｌｉｇａｎｄ）をアンギオテンシンII受容体と反応させた後、反応物をガラス繊維で濾過して未反応配位子（ｌｉｇａｎｄ）を除いた。フィルターを洗浄した後、残在する同位元素の量を測定して配位子の結合活性を下記のように決定した。（ｉ）アンギオテンシンII受容体の分離２５０ないし３５０ｇのスプラグダウリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙｒａｔ）およびウィスターラット（Ｗｉｓｔａｒｒａｔ）（大韓民国の韓国化学研究所）を試験に使用し、すべての試験手順は特に言及しない限り４℃ で行われた。スプラグダウリーラットから副腎（ウィスターラットの場合は肝）を摘出して皮質と髄質を分離した。摘出された副腎皮質と随質をスクロース緩衝液（０．２Ｍスクロース、１ｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭトリス、ｐＨ７．２）で洗浄し、テフロン棒およびブリンクマン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）ホモジナイザー（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を使って同一な緩衝液中で均質化した。均質物を３、０００ｘｇで１０分間遠心分離して沈殿物を除去し、１２，０００ｘｇで１３分間さらに遠心分離した。最終上澄液を１０２，０００ｘｇで１時間遠心分離して沈殿物を得、これをトリス緩衝液で（５０ｍＭトリス、５ｍＭＭｇＣｌ₂、ｐＨ７．２）で洗浄した後、１０２，０００ｘｇで１時間さらに遠心分離した。生成された沈殿物を直ちに次の段階で用いるか、または−７０℃で貯蔵した。前記沈殿物をトリス緩衝液に懸濁した。バイオ−ラッド（Ｂｉｏ−ｒａｄ）ＤＣ蛋白質分析キットを使って蛋白質含量を測定し、蛋白質の濃度を０．２ないし０．３ｍｇ／ｍｌ（スプラグダウリーラット：副腎皮質）、１．５ないし２．０ｍｇ／ｍｌ（スプラグダウリーラット：副腎随質）および１．５ないし２．０ｍｇ／ｍｌ（ウィスターラット：肝）の量で調整した。懸濁液に牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を２５ｗｔ％の濃度になるように加え、生成物を直ちに次の段階で用いるか、または−７０℃で貯蔵した。（ii）アンギオテンシンII受容体の結合容量の測定緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．２）、５ｍＭＭｇＣｌ₂、０．２５％ＢＳＡ）に、［³Ｈ］アンギオテンシンII（ＮＥＮ、ＮＥＴ−４４６）５０μｌ（配位子基準）および色々な濃度の試験化合物１０μｌずつを入れて最終容量を０．５ｍｌに調整した。これに前記受容体懸濁液１００μｌを添加し、生成された溶液を水浴で攪拌しながら６０分間反応させた。分析用の冷緩衝液３ｍｌを加えて反応を中止した。ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ガラス繊維ＧＦ／Ｃが備えられているブランデル細胞収穫システム（Ｂｒａｎｄｅｌｃｅｌｌｈａｒｖｅｓｔｅｒｓｙｓｔｅｍ）を使って生成物から受容体に結合している同位元素を分離した。フィルターを洗浄した後、液体シンチレーション計数管を使ってフィルターの放射能量を測定した。試験化合物の結合阻害度（％）は下記のように計算した：結合阻害度（％）＝［｛（Ｔ−Ｂ）−（Ｓ−Ｂ）｝／（Ｔ−Ｂ）］Ｘ１００ここで、Ｔ：試験化合物で処理されない反応生成物の放射能量（ｃｐｍ）Ｓ：試験化合物で処理された反応生成物の放射能量（ｃｐｍ）Ｂ：空試験の放射能量（ｃｐｍ）その結果は表１に示した。２。腎性高血圧に対する血圧降下効果測定（ｉ）腎性高血圧誘発腎性高血圧を誘発するために、４週齢の雄スプラグダウリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙｒａｔ；韓国化学研究所から入手）の左側腎動脈を結紮した。まず、エーテルでラットを麻酔し、ラット左腹部の手術部位を毛を剃り、消毒した後約１ｃｍ位縦に切り込んだ。腹部大動脈周辺の腎動脈を周囲組織および静脈から注意深く分離し、縫合糸（４／０滅菌された手術用絹糸）で腎動脈を結紮した。筋肉層と手術部位の皮膚を縫合糸（４／０滅菌された手術用絹糸）で縫合した。感染を防ぐために手術部位を消毒した後、セファゾリンナトリウム注射液を２００ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日で二日間筋肉内注射した。結紮してから６ないし８日後、心臓収縮圧が１８０ｍｍＨｇ以上であるラットを腎性高血圧試験用として選んだ。血圧は非麻酔状態下で動物の尻尾血圧を測定するテールカフス（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ）法（文献［Ｇｅｒｏｌｄ，Ｍ．ｅｔａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｒｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ，１８，１２５８（１９６８）］参照）によって測定した。（ii）化合物の血圧降下効果試験しようとする各化合物を前記で作った腎性高血圧ラットに静脈内または経口投与した。ラットの血圧はカテーテル（ｃａｔｈｅｔｅｒ）を使って直接法（文献［Ｃｈｉｕ，Ａ．Ｔ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５０，８６７（１９８９）］参照）で測定した。ラットをケタミン塩酸塩で麻酔した後（１２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）、カテーテルを生理食塩水で満たして頸動脈と頸静脈にそれぞれ差し込んだ。手術部位は金属クリップで縫合した。ラットを少なくとも３時間以上安定させた後、頸動脈に差し込んだカテーテルをイソテック圧力変換機（ｉｓｏｔｅｃｐｒｅｓｓｕｒｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に繋げて生理反応測定機（ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｈ；ＬｉｎｅａｒｃｏｒｄｅｒＷＲ３３１０）で血圧および心臓拍動数を測定した。血圧が安定になった後、試験化合物を静脈内または経口投与した。静脈内投与時の投与容量は１．０ｍｌ／ｋｇ、洗浄容量は０．２ｍｌにした。試験化合物を投与してから２４時間まで一定時間ごとに血圧および心臓拍動数を測定し、対照化合物であるロサルタンを投与してからの血圧と心臓拍動数と比べた。試験化合物は、静脈注射の際には、０．０５ＮＫＯＨに溶かし、経口投与の際にはツイーン８０に懸濁して投与した。その結果は下記表１に示した。前記表１から分かるように、実施例１ないし７で製造した化合物は３ｍｇの低い容量でも対照化合物１０ｍｇの容量の効果と比べて優れた効果を示した。（iii）投与量に対する血圧降下効果前記（ii）と同一な条件下で、本発明の化合物、ロサルタン（Ｄｕｐ７５３）およびメルク化合物を１０、３および１ｍｇ／ｋｇずつラットに経口投与して血圧降下効果を測定した。その結果は下記表２に示した。前記表２から分かるように、試験した本発明の化合物はＤｕｐ７５３と比べて優れた血圧降下効果を有し、メルク化合物と比べて少なくとも同等な効果を示した。３。非麻酔イヌでの血圧降下効果（ｉ）時間経過による血圧変化実験用イヌを飼育室で自由に摂取できるようにした状態で飼育して、健康状態が良好な７ないし１２ｋｇのイヌを雌雄区別なしで選別した。実験用イヌをペントバルビタールナトリウム３０ｍｇ／ｋｇを静脈内注射して麻酔した後、左側大腿静脈および動脈を注意深く分離した。ヘパリン（１０００ＩＵ／ｍｌ）処理の生理食塩水で満たされた特殊製作のシリコンカテーテルを血管挿入した。手術が終わった後、圧力変換機（ＧｒａｓｓＰ２３ＸＬｐｒｅｓｓｕｒｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に繋がった生理反応測定機（Ｇｏｕｌｄ２０００ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｈ）でイヌの血圧を連続的に測定し、心電図／心臓拍動増幅機（ＥＣＧ／Ｂｉｏｔａｃｈｏａｍｐｌｉｆｉｅｒ）で心臓拍動数を測定した。イヌは手術後少なくとも二日経過してから実験に用いた。血漿でのレニンの活性を高めるために、実験開始（試験物質投与）１８時間前フロセミドを１０ｍｇ／ｋｇを筋肉内注射した（静脈注射の場合は２時間前）。フロセミドの注射後には飼料や水を供給しなかった。試験化合物はツイーンに懸濁して２０ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与した。試験化合物投与８時間後まで血圧と心臓拍動数とを測定した。その結果は下記表３に示した。前記表３から分かるように、本発明の化合物は投与後８時間が経過するまで血圧降下効果を示した反面、対照化合物は投与２時間後最大効果を示し、その以降は著しく減少した。（ii）最大血圧降下効果前記（ｉ）と同様な方法で本発明の化合物と対照化合物の多様な投与容量による最大血圧降下効果（％）を測定し、その結果を表４に示した。４。薬効持続性（ｉ）腎性高血圧ラットでの薬効持続性前記実験２（ｉ）の高血圧ラットを用いて本発明の化合物およびメルク化合物を試験した。それぞれの化合物３ｍｇ／ｋｇを経口投与し、時間経過による血圧降下効果（％）を測定して化合物の薬効持続性を測定した。その結果は下記表５に示した。前記表５から分かるように、実施例１の化合物は、投与してから３６０分後に −６０％の血圧降下値を示した反面、メルク化合物の場合は、投与してから２４０分後に−４０％の血圧降下値を示したが、これは本発明による化合物がメルク化合物より格段に長い薬効持続性を有することを立証する。（ii）フロセミド−投与されたイヌでの薬効持続性前記実験３（ｉ）と同様な方法で、フロセミドをあらかじめ投与したイヌに本発明の化合物とメルク化合物を経口投与した後、時間経過による血圧降下効果（％）を測定した。その結果は下記表６に示した。前記表６から分かるように、本発明の化合物の最大血圧降下効果は、投与後８時間まで持続された反面、メルク化合物の場合は、２ないし３時間まで持続され、その以降は減少した。５。代謝物質の分析本発明の化合物の体内での代謝物質を検出するために次のように酵素分解試験を実施した。０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにＮＡＤＰ⁺５００μｇ、グルコース−６−リン酸塩脱水素酵素１ＩＵおよびラットの肝ミクロソーム２００μ ｇを加え、生成溶液にグルコース−６−リン酸塩を濃度が１０ｍＭになるように加えた。生成物を３７℃で１分間培養した後、実施例３で製造した本発明の化合物とメルク化合物を濃度が１００μＭになるように加えた。混合物を１時間培養した後２ｍｌのジクロロメタンを加えて反応を中止した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を濃縮して残留物を得、残留物をＨＰＬＣの移動相に溶かして次の条件下でＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣ条件カラム：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）フェニルカラム（０．４６ｘ２５ｃｍ，５μＭ）移動相：アセトニトリル（５０ｍＭ，ｐＨ５．０；３５：６５，ｖ／ｖ）流速：１．０ｍｌ／分検出器：ＵＶ２５０ｎｍ図１は、メルク化合物と実施例３の化合物の酵素分解試験結果を示すＨＰＬＣチャートである。図１Ａから分かるように、メルク化合物は、保持時間１０分でのピークに該当する、酵素分解による代謝物質を有する。これに反して、図１Ｂに示したように、実施例３の化合物は酵素分解による代謝物質がない。かかる結果は、本発明の化合物がメルク化合物とは異なって酵素分解に対して優れた安定性を有することを証明する。本発明を前記特定実施態様と関連して記述したが、添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者リーサングヒー大韓民国、デジョン 302−171、ソ−グ、ガルマ−ドング、292−11 (72)発明者キムヘーリョング大韓民国、デジョン 305−345、ユソング −グ、シンソング−ドング、155 (72)発明者ソージーヒー大韓民国、デジョン 305−333、ユソング −グ、オウン−ドング、ハンビットアパートメント 116−802 (72)発明者キムナックジョング大韓民国、デジョン 305−345、ユソング −グ、シンソング−ドング、ハンウルアパートメント 102−701 (72)発明者キムソンジュ大韓民国、デジョン 301−053、ジュング −グ、ソンホアー３−ドング、339−53 (72)発明者チャーオクジャ大韓民国、デジョン 305−340、ユソング −グ、ドリョング−ドング、431−６、ヒョンデーアパートメント 101−704 (72)発明者シンヨングアー大韓民国、チュングチョングブク−ド 360−150、チュングジュ、スーゴク−ドング、81−12 (72)発明者シンホアソップ大韓民国、デジョン 301−080、ジュング −グ、ジュングチョン−ドング、16−１、ヒョンデーアパートメント 105−1106 (72)発明者リースングホー大韓民国、デジョン 302−181、ソ−グ、ネ−ドング、コーロングアパートメント５−208 (72)発明者ジョングイースク大韓民国、デジョン 302−171、ソ−グ、ガルマ−ドング、ドングサンアパートメント 11−203 (72)発明者リーボョングホー大韓民国、デジョン 305−333、ユソング −グ、オウン−ドング、99、ハンビットアパートメント 116−804 (72)発明者ソーホーウォン大韓民国、デジョン 301−150、ジュング −グ、テピョング−ドング、319、ジュゴングアパートメント 211−409 (72)発明者リーヘースク大韓民国、デジョン 305−333、ジュング −グ、オウン−ドング、ハンビットアパートメント 105−1106 【要約の続き】記定義した通りである）であり；およびｎは０または１ないし４の整数である。

Claims

【特許請求の範囲】１。下記式（Ｉ）のピリジルイミダゾール化合物およびその薬理学的に許容可能な塩：式中、Ａは直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアルケニル基、ＯＲ¹（ここで、Ｒ¹は水素、または直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアルケニルラジカルである）、またはＮＲ²Ｒ³（ここで、Ｒ²およびＲ³は独立的に水素、または直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルラジカルである）であり；Ｂは下記式の基であり、Ｄは水素；ハロゲン；ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹ 、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂またはＮ（Ｒ¹）₂（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）で任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基；テトラゾール−５−イル；ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル基；またはＮ（Ｒ¹）₂、ＯＲ¹、ＣＯ₂Ｒ¹またはＣＯＮ（Ｒ¹）₂ （ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）であり；Ｅは水素；ハロゲン；ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹ 、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂またはＮ（Ｒｔ）₂（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）で任意に置換された直鎖、分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基；ペルフルオロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；ＮＯ₂；またはＮ（Ｒ¹）₂またはＯＲ¹（ここで、Ｒ¹は前記定義した通りである）であり；およびｎは０または１ないし４の整数である。２。Ａが直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₂−Ｃ₆アルキル基またはＯＲ¹（ここで、Ｒ¹は直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₂−Ｃ₅アルキルラジカル）であり、Ｂが下記式の基であり、Ｄが水素；ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシラジカル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＲ¹またはＮ（Ｒ¹）₂（ここで、Ｒ₁は前記定義した通りである）で任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはアルケニル基であり、Ｅが水素、または直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはアルケニル基であり、ｎが０、１または２である請求項１に記載の化合物。３。下記化合物からなる群から選ばれた請求項１に記載の化合物：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−３−メチル−ピリジン−６−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−４−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（２−ヒドロキシエチル−１−イル）−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−（１−オキシ−ピリジン− ２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４ −イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−エチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−フルオロ−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−３ −［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３ −［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）エチル−１−イル］−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル −４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）エチル−１−イル］−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル −４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−エチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−エトキシ−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］− ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−プロピル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−２−メチル−ピリジン −６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル− ４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；およびこれらの混合物。４。下記化合物からなる群から選ばれた請求項３に記載の化合物。２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６（１−オキシ−２−メチル−ピリジン−６−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−２−メチル−ピリジン −６−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル− ４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；およびこれらの混合物。５。下記化合物からなる群から選ばれた請求項４に記載の化合物。２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシーピリジン−４−イル）−３−［２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ−ビリジン−２−イル） −３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；およびこれらの混合物。６。（Ａ）下記式（II）の化合物を式ＡＣＯＯＨのカルボン酸または式ＡＣＯＯＲのエステル（ここで、Ａは請求項１で定義した通りであり、Ｒはメチルまたはエチルである）と縮合反応させて下記式（III）の化合物を得、（Ｂ）式（III）の化合物を塩基の存在下で下記式（IV）の化合物と反応させて下記式（Ｖ）の化合物を得、（Ｃ）式（Ｖ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下で下記式（VI）の化合物と反応させて下記式（VII）の化合物を得、（Ｄ）式（VII）の化合物を酸化剤で酸化させることを含む下記式（Ｉ′）の化合物の製造方法：式中、Ｘはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホナートであり、Ｍは離脱基であり；Ｐはテトラゾール保護基であり；ｍは０であり；ｎ′は０であり；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは請求項１で定義した通りである。７。（Ａ）下記式（II）の化合物を式ＡＣＯＯＨのカルボン酸または式ＡＣＯＯＲのエステル（ここで、ＡおよびＲは請求項６で定義した通りである）と縮合反応させて下記式（III）の化合物を得、（Ｂ）式（III）の化合物を塩基の存在下で下記式（IV）の化合物と反応させて下記式（Ｖ）の化合物を得、（Ｃ）式（Ｖ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下で下記式（VI）の化合物と反応させて下記式（VIII）の化合物を得、（Ｄ）式（VIII）の化合物をオゾンで酸化させて式（IX）の化合物を得、（Ｅ）式（IX）の化合物を下記式（Ｘ）の化合物と反応させて下記式(ＸＩ)の化合物を得、（Ｆ）式(ＸＩ)の化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて式(ＸII)の化合物を得、（Ｇ）式(ＸII)の化合物を水素化トリブチルスズで還元させて下記式（VII）の化合物を得、そして（Ｈ）式（VII）の化合物を酸化剤で酸化させることを含む下記式（Ｉ′′）の化合物の製造方法：式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、ＰおよびＸは請求項６で定義した通りであり；ｍは０または１であり；およびｎ′は１である。８。（Ａ）下記式（II）の化合物を式ＡＣＯＯＨのカルボン酸または式ＡＣＯＯＲのエステル（ここで、ＡおよびＲは請求項６で定義した通りである）と縮合反応させて下記式（III）の化合物を得、（Ｂ）式（III）の化合物を塩基の存在下で下記式（IV）の化合物と反応させて下記式（Ｖ）の化合物を得、（Ｃ）式（Ｖ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下で下記式（VI）の化合物と反応させて下記式（VIII）の化合物を得、（Ｄ）式（VIII）の化合物をパラジウム触媒の存在下で水素化反応させて式（VI I）の化合物を得、そして（Ｅ）式（VII）の化合物を酸化剤で酸化させることを含む下記式(Ｉ′′′)の化合物の製造方法：式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、ＰおよびＸは請求項６で定義した通りであり；ｍは１であり；およびｎ′は２である。９。請求項１に記載のピリジルイミダゾール化合物の治療有効量および薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。