JP2903260B2

JP2903260B2 - ピリジルイミダゾール誘導体およびその製造方法

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Publication number: JP2903260B2
Application number: JP8501959A
Authority: JP
Inventors: ソングウンユー; キュウヤングイー; サングヒーリー; ヘーリョングキム; ジーヒーソー; ナックジョングキム; ソンジュキム; オクジャチャー; ヨングアーシン; ホアソップシン; スングホーリー; イースクジョング; ボョングホーリー; ホーウォンソー; ヘースクリー
Original assignee: KORIA RISAACHI INST OBU CHEM TEKUNOROJII
Current assignee: KORIA RISAACHI INST OBU CHEM TEKUNOROJII
Priority date: 1994-06-11
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1999-06-07
Anticipated expiration: 2014-06-07
Also published as: ES2149995T3; DE69518647T2; AU691307B2; EP0765328A1; DE69518647D1; KR0151819B1; CA2191947A1; WO1995034564A1; KR960000884A; CA2191947C; JPH09507856A; AU2753895A; EP0765328B1; US5691348A

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、新規なＮ−オキシドで置換されたピリジル
イミダゾール誘導体、その製造方法およびこれを活性成
分として含む医薬組成物に関する。

従来技術の説明アンギオテンシン（angiotensin）IIの作用を阻害で
きる種々のイミダゾール誘導体は、アンギオテンシンII
によって誘発される高血圧の治療に用いられてきた。ア
ンギオテンシンIIは、レニンの作用によってアンギオテ
ンシノゲンから生成されるアンギオテンシンＩから、ア
ンギオテンシン転換酵素によって生産される。細胞膜中
の特定受容体と相互作用する強力な血管収縮剤であるア
ンギオテンシンIIは、ヒトをはじめ多くの哺乳動物にお
いて高血圧を誘発すると報告されている。

血圧上昇を抑制するために、標的細胞（target cel
l）の受容体に対するアンギオテンシンIIの作用を阻害
する拮抗物質を探すための多い研究が行われ、その結
果、種々のイミダゾール誘導体が開発された（A.T.Chiu
et al.,Eur.J.Pharm.，157,13（1981）;P.C.Wong et a
l.J.Pharmacol.Exp.Ther.，247,1（1988）；およびP.C.
Wong et al.,Hypertension，13,489（1989）などの文献
参照）。

これらの化合物の代表的な例として、D.J.Cariniら
は、文献［J.Med.Chem.，34,2525（1990）］で下記式
（Ａ）のイミダゾール誘導体を報告した：また、ヨーロッパ特許第400、974号は下記式（Ｂ）の
イミダゾール誘導体を開示している：式中、−Ａ′−Ｂ′−Ｃ′−Ｄ′−は、−Ｃ（R⁷）＝
Ｃ（R⁷）−Ｃ（R⁷）＝Ｎ−のような構造を有する１ない
し３の窒素原子を含む６頁ヘテロ環の構成元素であり、
ここでそれぞれのR⁷は独立的に水素原子、または置換さ
れたアルキルまたはアリール基、またはヘテロ環（例：
−Ｃ（CH₃）＝CH−Ｃ（CH₃）＝Ｎ−）である。

しかし、上述の文献に開示されたイミダゾール誘導体
よりもアンギオテンシンIIに対する向上された拮抗性を
有する更に効果的な薬物を開発する必要性が要求されて
きた。

発明の概要したがって、本発明の目的は、アンギオテンシンII活
性の阻害能が向上された下記式（Ｉ）の新規なピリジル
イミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容可能な塩
を提供することである：式中、Ａは直鎖、分枝鎖または環状C₁−C₆アルキルまたはア
ルケニル基、OR¹（ここで、R¹は水素、または直鎖、分
枝鎖または環状C₁−C₆アルキルまたはアルケニルラジカ
ルである）、またはNR²R³（ここで、R²およびR³は独立
的に水素、または直鎖、分枝鎖または環状C₁−C₆アルキ
ルラジカルである）であり；Ｂは下記式の基であり、Ｄは水素；ハロゲン;OH、C₁−C₄アルコキシラジカ
ル、CO₂R¹、COR¹、CON（R¹）_２またはＮ（R¹）_２（ここ
で、R¹は前記定義した通りである）で任意に置換された
直鎖、分枝鎖または環状C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケ
ニルまたはC₂−C₆アルキニル基；テトラゾール−５−イ
ル；ペルフルオロ−C₁−C₄アルキル基；またはＮ（R¹）
_２、OR¹、CO₂R¹またはCON（R¹）_２（ここで、R¹は前記
定義した通りである）であり；Ｅは水素；ハロゲン;OH、C₁−C₄アルコキシラジカ
ル、CO₂R¹、COR¹、CON（R¹）_２またはＮ（R¹）_２（ここ
で、R¹は前記定義した通りである）で任意に置換された
直鎖、分枝鎖C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたは
C₂−C₆アルキニル基；ペルフルオロ−C₁−C₄アルキル
基;NO₂;またはＮ（R¹）_２またはOR¹（ここで、R¹は前記
定義した通りである）であり；およびｎは０または１な
いし４の整数である。

本発明のまた他の目的は、本発明の誘導体の製造方法
およびこれを活性成分として含む医薬組成物を提供する
ことである。

図面の説明図１は、対照用の“メルク（Merck）”化合物（図1
A）および実施例３で製造した化合物（図1B）の酵素消
化試験の結果を示す。

発明の詳細な説明本発明の式（Ｉ）の化合物のうち好ましい化合物は、Ａが直鎖、分枝鎖または環状C₂−C₆アルキル基または
OR¹（ここで、R¹は直鎖、分枝鎖または環状C₂−C₅アル
キルラジカル）であり、Ｂが下記式の基であり、Ｄが水素;OH、C₁−C₂アルコキシラジカル、CO₂R¹、CO
R¹またはＮ（R¹）_２で任意に置換された直鎖、分枝鎖ま
たは環状C₁−C₄アルキルまたはアルケニル基であり、Ｅが水素、または直鎖、分枝鎖または環状C₁−C₄アル
キルまたはアルケニル基であり、そしてｎが０、１または２の化合物である。

本発明の式（１）の例示的な化合物は次のようであ
る：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチ
ル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−３−メチ
ル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−４−メチ
ル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチ
ル−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−６−メチ
ル−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（２−ヒドロキシエチル−１−イル）
−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−
［２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
ン；２−ブチル５−メトキシカルボニル−６−（１−オキシ
−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（N,N−ジエチルカルバモイル）−６
−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）
−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジン；２−ブチル−５−（N,N−ジメチルアミノ）−６−（１
−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−エチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−フルオロ−６−（１−オキシ−ピリジ
ン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５
−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イルメチル）−３−［２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−３−イルメチル）−３−［２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−［２−（１−オキシ−ピ
リジン−２−イル）エチル−１−イル］−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−［２−（１−オキシ−ピ
リジン−３−イル）エチル−１−イル］−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−エチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−エトキシ−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジ
ン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５
−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−プロピル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジ
ン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５
−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−２−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；および２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン。

本発明の式（Ｉ）の化合物のうち好ましい化合物は次
のようである：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチ
ル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキ
シ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）
−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−２−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；および２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン。

本発明の式（Ｉ）のＮ−オキシドで置換されたピリジ
ルイミダゾール誘導体は下記の方法で製造できる。

下記式（II）のジアミノピリジン化合物を式ACOOHの
カルボン酸または式ACOORのエステル（ここで、Ａは前
記定義した通りであり、Ｒはメチルまたはエチル基であ
る）と縮合反応させて下記式（III）のピリジルイミダ
ゾール誘導体を製造する：式中、ＸはBrまたはＩのようなハロゲン、またはトリフルオ
ロメタンスルホナートであり、ＡおよびＤは前記式（Ｉ）定義した通りである。

式（III）のピリジルイミダゾール誘導体を下記式（I
V）の化合物と塩基存在下で反応させて下記式（Ｖ）の
ピリジルイミダゾール誘導体を得る。

式中、Ｍは離脱基であり；Ｐはテトラゾール保護基であり；Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記式（Ｉ）、（II）または
（III）で定義した通りである。

離脱基はC1またはBrのようなハロゲン、トシラートま
たはメタンスルホナートであり、テトラゾール保護基は
トリフェニルメチルまたは１−エトキシエチルであり得
る。代表的な塩基としては、水素化ナトリウム、アルコ
キシ化ナトリウムおよび炭酸カルシウムがある。前記反
応はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトンまたはアルコールのような溶媒中で０℃ないし溶
媒の沸点の範囲内で行われることができる。

式（Ｖ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）存在下で式（VI）の化合物と反
応させることによって式（VIII）のピルジン化合物を得
る。式（VIII）の化合物をパラジウム触媒の存在下で水
素化反応させることによって式（VII）のピリジン化合
物を得る。

択一的に、式（VIII）の化合物をオゾンで酸化させて
式（IX）のアルデヒド化合物を得；次いで、化合物（I
X）を式（Ｘ）の化合物と反応させて式（XI）のアルコ
ール化合物を製造し；化合物（XI）をメタンスルホニル
クロリドと反応させて式（XII）の化合物を得；次い
で、生成された化合物（XII）を水素化トリブチルスズ
で還元させて式（VII）のピリジン化合物を製造する：式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前記式（Ｉ）で定義した通りで
あり；ｍは０または１であり；ｎ′は１または２である。

最終に、式（VII）の化合物を酸化剤で酸化させて式
（Ｉ）の化合物を得る。

酸化剤の代表的な例は、ｍ−クロロ過安息香酸、オキ
ソン、過酸化水素−酢酸および過酸化水素−トリフルオ
ロ酢酸である。

式（Ｖ）でＤが５位置に置換された場合の化合物を製
造する時に用いられる式（XV）および（XVII）の中間体
の製造方法は次のようである。

下記式（XIII）の化合物を前述したような酸化剤で酸
化させて下記式（XIV）のＮ−オキシドを得る。次い
で、化合物（XIV）を無水酢酸の存在下で加熱還流して
下記式（XV）のエステルを得、これを塩基で加水分解し
て式（XV）の化合物を製造する：式中、ＡおよびＸは前記式（Ｉ）、（II）または（II
I）で定義した通りである。

式（XV）化合物を酸化剤でさらに酸化させて式（XV
I）のアルデヒド化合物を得る。酸化剤は二酸化マンガ
ン、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、三酸化ク
ロムなどの通常のものであり得る。

式（XVI）のアルデヒド化合物をメタノールのような
溶媒の存在下で臭素またはNaHCO₃と反応させてメチルエ
ステルを得、次いで、これをエステル交換反応させるこ
とによって下記式（XVII）のアルキルエステルを得る：式中、Ａ、R¹およびＸは前記式（Ｉ）または（II）で
定義した通りである。

本発明はまた式（Ｉ）化合物の薬理学的に許容可能な
塩、好ましくは、ナトリウムまたはカリウム塩を提供す
るが、これらは通常の方法で製造できる。

本発明の新規なピリジルイミダゾール誘導体およびそ
の薬理学的に許容可能な塩は、アンギオテンシンIIに対
した拮抗作用により抗高血圧活性を有し、したがって、
高血圧のみでなく急性または慢性心不全症および各種腎
臓機能障害疾患の治療にも有用である。本発明の化合物
は、また偏頭痛および白蝋病（Raynaud′s disease）の
治療、眼球の内圧増加によって誘発される各種眼球疾患
の治療、および動脈硬化進行の抑制にも有用である。

前記化合物は単独で使用するか、または他の高血圧治
療剤、たとえば利尿剤、アンギオテンシン転換酵素阻害
剤、カルシウム−通路遮断剤、カリウム−通路遮断剤な
どと共に併用できる。

したがって、本発明はまた、活性成分としての式
（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許容可能な塩、お
よび薬剤学的に許容可能な担体を含む抗高血圧剤内医薬
組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は経口または非経口投与できる。
前記組成物は錠剤、カプセル剤または散剤の単位容量形
態であり得る。前記単位容量形態は活性成分を0.1ない
し1000mg、好ましくは１ないし500mg含有でき；成人の
場合、一日４回以下、さらに好ましくは１または２回投
与できるが、その量は患者の年齢および体重、疾病の種
類および症状などのような要因を考慮して調節できる。
本発明の組成物は通常的な賦形剤、例えば、充填剤、結
合剤、潤滑剤および香味剤を含むことができ、製剤は通
常の方法によって行い得る。

下記の実施例は本発明をさらに特定に例示するための
もので、本発明の範囲を制限するものではない。実施例
で用いられた百分率は、特に言及しない限り、v/v基準
である。

実施例1:2−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１
−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階1:6−アミノ−５−ブロモ−ピコリンの製造６−アミノピコリン32.4g（0.3モル）を濃硫酸28gと
水120mlとの混合物に溶かし、生成された溶液を氷水に
冷却した。該溶液に、臭素52.8g（0.33モル）を０℃で3
0分間滴加した。反応溶液を室温で20分間撹拌した後、
冷NaOH水溶液で中和した。溶液を濾過し、溶離剤として
塩化メチレンおよび酢酸エチルを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製して標題化合物31g（収率:55％）を得
た。

段階2:3−ブロモ−５−ニトロ−６−アミノ−２−ピコ
リンの製造段階１で得られた化合物20g（0.107モル）を濃硫酸11
0mlに溶かし、これに硝酸9.4ml（0.12モル）を０℃で30
分間滴加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、再び室
温で１時間撹拌した。生成物を冷40％NaOH水溶液で中和
し、濾過して黄色の固体を得た。該固体を蒸留水（100m
l×３）で洗浄した後、真空オブン（60℃）で24時間乾
燥して標題化合物23.8（収率:96％）を得た。

段階3:3−ブロモ−5,6−ジアミノ−２−ピコリンの製造段階２で得られた化合物7.7g（33.2ミリモル）をエタ
ノール27mlと水7mlとの混合物に溶かし、生成溶液に鉄
粉末20g（0.36モル）および濃塩酸0.33mlを加えた。生
成物を撹拌しながら１時間加熱還流した後、セライト
（Cellite）に通して濾過して残留鉄粉を除き、エタノ
ール（50ml×３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、
残留物を酢酸エチルに溶かした。生成物をシリカゲルを
通し、減圧濃縮して標題化合物6.6g（収率:98％）を得
た。

段階4:6−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階３で得られた化合物9.0g（44.6ミリモル）および
吉草酸5.5g（58ミリモル）をポリリン酸30mlと混合した
後、110℃で３時間撹拌した。反応溶液を冷水50mlおよ
びTHF50mlの混合液に溶かした後、力強く撹拌しながら
冷40％NaOH水溶液でpH8になるまで中和し、酢酸エチル
（50ml×３）で抽出した。次いで、有機層をNa₂SO₄上で
乾燥し、減圧濃縮し、ヘキサン−塩化メチレンで再結晶
化して標題化合物9.8g（収率:82％）を得た。

段階5:6−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−４−オキシドの製造段階４で得られた化合物7.8g（29.1ミリモル）を塩化
メチレン50mlに溶かした溶液に85％ｍ−クロロ過安息香
酸8.8g（43.6ミリモル）を加えた。生成溶液を室温で16
時間撹拌した後、濾過して固体を得、これを酢酸エチル
（12ml×３）で洗浄して標題化合物8.0g（収率:97％）
を得た。

段階6:6−ブロモ−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階５で得られた化合物8.0g（28.17ミリモル）を無
水酢酸20mlに溶かした溶液を120℃で１時間撹拌し、減
圧濃縮して無水酢酸を除いた。次いで、残留物をメタノ
ール30mlと3N LiOH40mlとの混合物に溶かした。生成溶
液を１時間加熱還流してメタノール除き、1N HClで中和
した後、酢酸エチル（50ml×30）で抽出した。有機層を
Na₂SO₄上で乾燥した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:2）で精製して標
題化合物5.3g（収率:66％）を得た。

段階7:6−ブロモ−２−ブチル−５−ホルミル−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階６で得られた化合物1.04g（3.66ミリモル）をCH₂
Cl₂5mlに溶かした後、これに、活性化されたMnO₂3.2g
（36.6ミリモル）を加えた。反応溶液を16時間室温で撹
拌し、セライトに通して濾過した後、減圧濃縮して標題
化合物0.57g（収率:55％）を得た。

段階8:6−ブロモ−２−ブチル−５−ジメトキシメチル
−1H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階７で得られた化合物0.57g（2.02ミリモル）を３
％HCl/MeOH5mlに溶かした後、30分間加熱還流させた。
反応溶液を冷却し、これにNaHCO₃飽和水溶液を加えた
後、生成溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa₂SO₄
上で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製して標題化合物
0.61g（収率:92％）を得た。

段階9:6−ブロモ−２−ブチル−５−ジメトキシメチル
−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−1H−テ
トラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチ
ル｝−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階８で得られた化合物0.61g（1.86ミリモル）をDMF
3mlに溶かした後、これに２′−［１−（１−エトキシ
エチル）1H−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−
４−イルメチルブロミド0.79g（2.05ミリモル）とK₂CO₃
0.51g（3.72ミリモル）を加えた。生成溶液を室温で５
時間撹拌し、酢酸エチル50mlで希釈した。生成物を水
（25ml×３）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した後、減圧濃
縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1:）で精製して標題化合物0.7g（収率:59％）を
得た。

段階10:2−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−ピリジ
ン−２−イル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４
−イルメチル｝−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの
製造段階９で得られた化合物0.7g（1.1ミリモル）をトル
エン5mlに溶かした溶液に２−（トリブチルスズ）−ピ
リジン486mg（1.32ミリモル）とPd（PPh₃）₄25mg（0.02
2ミリモル）を加えてアルゴン気体下で16時間加熱還流
し、冷却し、酢酸エチルと水との混合液で抽出した。有
機層をMgSO₄上で乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標題化
合物389mg（収率:56％）を得た。

段階11:2−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−
オキシ−ピリジン−２−イル）−３−｛２′−［１−
（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階10で得られた化合物100mg（0.16ミリモル）をCH₂
Cl₂2mlに溶かした溶液に３−クロロ過安息香酸33mg（0.
19ミリモル）を加えた。生成溶液を室温で16時間撹拌
し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（５％
メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物68
mg（収率:66％）を得た。

段階12:2−ブチル−５−ホルミル−６−（１−オキシ−
ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−
イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階11で得られた化合物100mg（0.15ミリモル）をTHF
3mlに溶かした溶液に3N HC12mlを加えた。生成物を室温
で１時間撹拌し、飽和NaHCO₃溶液と酢酸エチルとの混合
液で抽出した後、有機層をMgSO₄上で乾燥し、減圧濃縮
して標題化合物64mg（収率:81％）を得た。

段階13:2−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−
オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル
−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階12で得られた化合物64mg（0.12ミリモル）をメタ
ノール2mlに溶かした溶液にNaBH₄31mg（0.36ミリモル）
を加えた。生成物を室温で５分間撹拌し、水と酢酸エチ
ルとの混合物で抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、
減圧濃縮して残っている溶媒を除いた。残留物をカラム
クロマトグラフィー（20％メタノール／ジクロロメタ
ン）で精製して標題化合物51mg（収率:80％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CD₃OD）δ 0.9（t,3H）,1.4（m,2H）,1.7（m,2H）,2.9（t,3H）,4.
65（s,2H）,5.62（s,2H）,7.1（s,4H）,7.5（m,5H）,7.
7（d,2H）,7.95（s,1H）,8.5（d,1H）実施例2:2−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１
−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−［２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階1:2−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−
オキシ−ピリジン−４−イル）−３−｛２′−［１−
（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジンの製造実施例１の段階９で得られた化合物100mg（0.16ミリ
モル）および４−トリブチルスズピリジン71mg（0.19ミ
リモル）を用いて実施例１の段階10および段階11と同様
な手順を繰り返して標題化合物51mg（0.08ミリモル）を
得た。

段階2:2−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−
オキシ−ピリジン−４−イル）−３−［２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階１で得られた化合物51mgを１％HCl/MeOH（無水）
3mlに溶かした後室温で30分間撹拌した。生成溶液にNaH
CO₃飽和水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機
層をMgSO₄上で乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（20％メタノール／ジクロロメタ
ン）で精製して標題化合物27mg（収率:64％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃＋CD₃OD）δ 0.9（t,3H）,1.4（m,2H）,1.75（m,2H）,2.85（t,2H）,
4.67（s,2H）,5.6（s,2H）,7.1（m,4H）,7.5（m,7H）,
8.35（d.2H）実施例3:2−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−
ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−
イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造実施例１の段階４で得られた化合物210mg（0.78ミリ
モル）を用いて実施例１の段階９ないし段階11および実
施例２の段階２と同様な手順を繰り返して標題化合物14
5mg（収率:36％）を得た。¹ H NMR（200MHz,CD₃OD）δ 0.9（t,3H）,1.4（m,2H）,1.7（m,2H）,2.45（s,3H）,
2.85（t,2H）,5.55（s,2H）,7.05（s,4H）,7.6（m,8
H）、8.45（d,1H）実施例4:2−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−
（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階1:6−ブロモ−２−ブチル−５−メトキシカルボニ
ル−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造実施例１の段階７で得られた化合物0.69g（2.45ミリ
モル）をMeOH−H₂O（9:1）10mlに溶かした溶液にNaHCO₃
4.12g（49ミリモル）を加えてNaHCO₃が溶けるまで撹拌
した後、これにBr₂2.0ml（4.9ミリモル）を加えた。生
成溶液を室温で１時間撹拌し、水と酢酸エチルとの混合
液で抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、減圧濃縮し
て標題化合物0.75g（定量的）を得た。

段階2:2−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１
−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−
テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階１で得られた化合物0.75g（24ミリモル）を用い
て実施例１の段階９ないし段階11および実施例２の段階
２と同様な手順を繰り返して標題化合物323mg（収率:24
％）を得た。¹ H NMR（200MHz,CDCl₃＋CD₃OD）δ 0.9（t,3H）,1.4（m,2H）,1.8（m,2H）,2.9（t,2H）,3.
85（s,3H）,5.6（s,2H）,7.15（s,4H）,7.5（m,7H）,8.
0（s,1H）,8.3（d,1H）実施例5:2−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２
−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート・ジエチ
ルアミドの製造段階1:2−ブチル−６−ピリジン−２−イル−３−
｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾ
ール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の製
造実施例４の段階１で得られた化合物100mg（0.16ミリ
モル）をMeOH2mlに溶かした溶液に1N NaOH2mlを加えて
室温で10時間撹拌し、1N HClでpH5になるまで中和し
た。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上
で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物80mg（収率:83％）
を得た。

段階2:2−ブチル−６−ピリジン−２−イル−３−
｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルフェニル｝−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラ
ート・ジエチルアミドの製造段階１で得られた化合物80mg（0.13ミリモル）をCH₂C
l₂2mlに溶かした溶液にジエチルアミン12mg（0.16ミリ
モル）とDDC33mg（0.16ミリモル）およびDMAP2mg（0.01
6ミリモル）を加えて室温で16時間撹拌し、減圧濃縮し
て残っている溶媒を除いた。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製して標題化合物34mg（収
率:40％）を得た。

段階3:2−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−
イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ［4,5
−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート・ジエチルアミ
ドの製造段階２で得られた化合物34mg（0.05ミリモル）を用い
て実施例１の段階11および実施例２の段階２と同様な手
順を繰り返して標題化合物14mg（収率:48％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃＋CD₃OD）δ 0.9（m,6H）,1.15（m,6H）,1.4（m,2H）,1.75（m,2H）,
2.9（t,2H）,3.2（m,2H）,3.3（m,2H）,5.45（s,2H）,
6.9（d,2H）,7.0（d,2H）,7.4（m,7H）,8.0（s,1H）,8.
35（d,1H）実施例6:2−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−
ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−
イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階1:6−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−３−
｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−1H−テトラゾ
ール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造実施例１の段階４で得られた化合物250mg（0.93ミリ
モル）を用いて実施例１の段階９と同様な方法を繰り返
して標題化合物290mg（収率:54％）を得た。

段階2:2−ブチル−５−メチル−６−（ピリジン−３−
イル）−３−｛２′−［（１−エトキシエチル）−1H−
テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチ
ル｝−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階１で得られた化合物290mg（0.50ミリモル）と３
−（トリブチルスズ）ピリジン370mg（1.00ミリモル）
とを用いて実施例１の段階10と同様な手順を繰り返して
標題化合物90mg（収率:32％）を得た。

段階3:2−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピ
リジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造段階２で得られた化合物90mg（0.16ミリモル）を用い
て実施例１の段階11および実施例２の段階２と同様な手
順を繰り返して標題化合物66mg（収率:81％）を得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ 0.85（t,3H）,1.32（m,2H）,1.68（m,2H）,2.52（s,3
H）,2.80（t,2H）,5.53（s,2H）,7.03（s,4H）,7.30−
8.00（m,7H）,8.38（m,2H）実施例7:2−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−
ピリジン−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−
イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの製造実施例６の段階１で得られた化合物200mg（0.35ミリ
モル）と４−（トリブチルスズ）ピリジン193mg（0.53
ミリモル）とを用いて実施例１の段階10および段階11、
および実施例２の段階２と同様な手順を繰り返して標題
化合物130mg（収率:71％）を得た。¹ H NMR（CD₃OD）δ 0.88（t,3H）,1.30（m,2H）,1.66（m,2H）,2.57（s,3
H）,2.81（t,2H）,5.53（s,2H）,7.05（s,4H）,7.40−
7.90（m,7H）,8.35（d,2H）活性試験本発明の化合物アンギオテンシンII受容体に対する結
合容量、腎性高血圧に対する血圧降下効果および持続性
を測定するために次のように実験した。対照化合物とし
ては、ロサルタン（Losartan;Dup753）とメルク社のヨ
ーロッパ特許400、974号に開示されている5,7−ジメチ
ル−２−エチル−３−［２′−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェン−４−イル］メチル−3H−イミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジン（以下、“メルク化合物”と略称）と
を用いた。

１。アンギオテンシンII受容体に対する結合力分析文献［Chiu,A.T.et al.,Eur.J.Pharm.，157,13（198
1）］に記載されている手順に従って、放射性同位元素
で標識された配位子（ligand）をアンギオテンシンII受
容体と反応させた後、反応物をガラス繊維で濾過して未
反応配位子（ligand）を除いた。フィルターを洗浄した
後、残在する同位元素の量を測定して配位子の結合活性
を下記のように決定した。

（ｉ）アンギオテンシンII受容体の分離 250ないし350gのスプラグダウリーラット（Sprague−
Dawley rat）およびウィスターラット（Wistar rat）
（大韓民国の韓国化学研究所）を試験に使用し、すべて
の試験手順は特に言及しない限り４℃で行われた。スプ
ラグダウリーラットから副腎（ウィスターラットの場合
は肝）を摘出して皮質と髄質を分離した。摘出された副
腎皮質と髄質をスクロース緩衝液（0.2M スクロース、
1mM EDTA、10mM トリス、pH7.2）で洗浄し、テフロン
棒およびブリンクマン（Brinkmann）ホモジナイザー（h
omogenizer）を使って同一な緩衝液中で均質化した。均
質物を3,000xgで10分間遠心分離して沈殿物を除去し、1
2,000xgで13分間さらに遠心分離した。最終上澄液を10
2,000xgで１時間遠心分離して沈殿物を得、これをトリ
ス緩衝液で（50mM トリス、5mM MgCl₂、pH7.2）で洗浄
した後、102,000xgで１時間さらに遠心分離した。生成
された沈殿物を直ちに次の段階で用いるか、または−70
℃で貯蔵した。

前記沈殿物をトリス緩衝液に懸濁した。バイオ−ラッ
ド（Bio−rad）DC蛋白質分析キットを使って蛋白質含量
を測定し、蛋白質の濃度を0.2ないし0.3mg/ml（スプラ
グダウリーラット：副腎皮質）、1.5ないし2.0mg/ml
（スプラグダウリーラット：副腎随質）および1.5ない
し2.0mg/ml（ウィスターラット：肝）の量で調整した。
懸濁液に牛血清アルブミン（BSA）を25wt％の濃度にな
るように加え、生成物を直ちに次の段階で用いるか、ま
たは−70℃で貯蔵した。

（ii）アンギオテンシンII受容体の結合容量の測定緩衝液（50mM トリス（pH7.2）、5mM MgCl₂、0.25％
BSA）に、［³H］アンギオテンシンII（NEN、NET−44
6）50μｌ（配位子基準）および色々な濃度の試験化合
物10μｌずつを入れて最終容量を0.5mlに調整した。こ
れに前記受容体懸濁液100μｌを添加し、生成された溶
液を水浴で撹拌しながら60分間反応させた。分析用の冷
緩衝液3mlを加えて反応を中止した。ワットマン（Whatm
an）ガラス繊維GF/Cが備えられているブランデル細胞収
穫システム（Brandel cell harvester system）を使っ
て生成物から受容体に結合している同位元素を分離し
た。フィルターを洗浄した後、液体シンチレーション計
数管を使ってフィルターの放射能量を測定した。試験化
合物の結合阻害度（％）は下記のように計算した：結合阻害度（％）＝［｛（Ｔ−Ｂ）−（Ｓ−Ｂ）｝／（Ｔ−Ｂ）］X100 ここで、T:試験化合物で処理されない反応生成物の放射
能量（cpm） S:試験化合物で処理された反応生成物の放射能
量（cpm） B:空試験の放射能量（cpm）その結果は表１に示した。

２。腎性高血圧に対する血圧降下効果測定（ｉ）腎性高血圧誘発腎性高血圧を誘発するために、４週齢の雄スプラグダ
ウリーラット（Sprague−Dawley rat;韓国化学研究所か
ら入手）の左側腎動脈を結紮した。まず、エーテルでラ
ットを麻酔し、ラット左腹部の手術部位を毛を剃り、消
毒した後約1cm位縦に切り込んだ。腹部大動脈周辺の腎
動脈を周囲組織および静脈から注意深く分離し、縫合糸
（4/0滅菌された手術用絹糸）で腎動脈を結紮した。筋
肉層と手術部位の皮膚を縫合糸（4/0滅菌された手術用
絹糸）で縫合した。感染を防ぐために手術部位を消毒し
た後、セファゾリンナトリウム注射液を200ないし250mg
/kg/日で二日間筋肉内注射した。結紮してから６ないし
８日後、心臓収縮圧が180mmHg以上であるラットを腎性
高血圧試験用として選んだ。血圧は非麻酔状態下で動物
の尻尾血圧を測定するテールカフス（tail−cuff）法
（文献［Gerold,M.et al.,Arzneimittrel−Forsch,18,1
258（1968）］参照）によって測定した。

（ii）化合物の血圧降下効果試験しようとする各化合物を前記で作った腎性高血圧
ラットに静脈内または経口投与した。ラットの血圧はカ
テーテル（catheter）を使って直接法（文献［Chiu,A.
T,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther．250,867（1989）］参
照）で測定した。ラットをケタミン塩酸塩で麻酔した後
（125mg/kg,i.p.）、カテーテルを生理食塩水で満たし
て頚動脈と頚静脈にそれぞれ差し込んだ。手術部位は金
属クリップで縫合した。ラットを少なくとも３時間以上
安定させた後、頚動脈に差し込んだカテーテルをイソテ
ック圧力変換機（isotec pressure transducer）に繋げ
て生理反応測定機（physiograph;Linearcorder WR331
0）で血圧および心臓拍動数を測定した。血圧が安定に
なった後、試験化合物を静脈内または経口投与した。静
脈内投与時の投与容量は1.0ml/kg、洗浄容量は0.2mlに
した。試験化合物を投与してから24時間まで一定時間ご
とに血圧および心臓拍動数を測定し、対照化合物である
ロサルタンを投与してからの血圧と心臓拍動数と比べ
た。

試験化合物は、静脈注射の際には、0.05N KOHに溶か
し、経口投与の際にはツイーン80に懸濁して投与した。
その結果は下記表１に示した。

前記表１から分かるように、実施例１ないし７で製造
した化合物は3mgの低い容量でも対照化合物10mgの容量
の効果と比べて優れた効果を示した。

（iii）投与量に対する血圧降下効果前記（ii）と同一な条件下で、本発明の化合物、ロサ
ルタン（Dup753）およびメルク化合物を10、３および1m
g/kgずつラットに経口投与して血圧降下効果を測定し
た。その結果は下記表２に示した。

前記表２から分かるように、試験した本発明の化合物
はDup753と比べて優れた血圧降下効果を有し、メルク化
合物と比べて少なくとも同等な効果を示した。

３。非麻酔イヌでの血圧降下効果（ｉ）時間経過による血圧変化実験用イヌを飼育室で自由に摂取できるようにした状
態で飼育して、健康状態が良好な７ないし12kgのイヌを
雌雄区別なしで選別した。

実験用イヌをペントバルビタールナトリウム30mg/kg
を静脈内注射して麻酔した後、左側大腿静脈および動脈
を注意深く分離した。ヘパリン（1000IU/ml）処理の生
理食塩水で満たされた特殊製作のシリコンカテーテルを
血管挿入した。手術が終わった後、圧力変換機（Grass
P23XL pressure transducer）に繋がった生理反応測定
機（Gould 2000physiograph）でイヌの血圧を連続的に
測定し、心電図／心臓拍動増幅機（ECG/Biotacho ampli
fier）で心臓拍動数を測定した。イヌは手術後少なくと
も二日経過してから実験に用いた。

血漿でのレニンの活性を高めるために、実験開始（試
験物質投与）18時間前フロセミドを10mg/kgを筋肉内注
射した（静脈注射の場合は２時間前）。フロセミドの注
射後には飼料や水を供給しなかった。試験化合物はツイ
ーンに懸濁して20mg/kgの容量で経口投与した。試験化
合物投与８時間後まで血圧と心臓拍動数とを測定した。
その結果は下記表３に示した。

前記表３から分かるように、本発明の化合物は投与後
８時間が経過するまで血圧降下効果を示した反面、対照
化合物は投与２時間後最大効果を示し、その以降は著し
く減少した。

（ii）最大血圧降下効果前記（ｉ）と同様な方法で本発明の化合物と対照化合
物の多様な投与容量による最大血圧降下効果（％）を測
定し、その結果を表４に示した。

４。薬効持続性（ｉ）腎性高血圧ラットでの薬効持続性前記実験２（ｉ）の高血圧ラットを用いて本発明の化
合物およびメルク化合物を試験した。それぞれの化合物
3mg/kgを経口投与し、時間経過による血圧降下効果
（％）を測定して化合物の薬効持続性を測定した。その
結果は下記表５に示した。

前記表５から分かるように、実施例１の化合物は、投
与してから360分後に−60％の血圧降下値を示した反
面、メルク化合物の場合は、投与してから240分後に−4
0％の血圧降下値を示したが、これは本発明による化合
物がメルク化合物より格段に長い薬効持続性を有するこ
とを立証する。

（ii）フロセミド−投与されたイヌでの薬効持続性前記実験３（ｉ）と同様な方法で、フロセミドをあら
かじめ投与したイヌに本発明の化合物とメルク化合物を
経口投与した後、時間経過による血圧降下効果（％）を
測定した。その結果は下記表６に示した。

前記表６から分かるように、本発明の化合物の最大血
圧降下効果は、投与後８時間まで持続された反面、メル
ク化合物の場合は、２ないし３時間まで持続され、その
以降は減少した。

５。代謝物質の分析本発明の化合物の体内での代謝物質を検出するために
次のように酵素分解試験を実施した。

0.1M リン酸緩衝液（pH7.4）1mlにNADP⁺500μｇ、グ
ルコース−６−リン酸塩脱水素酵素1IUおよびラットの
肝ミクロソーム200μｇを加え、生成溶液にグルコース
−６−リン酸塩を濃度が10mMになるように加えた。生成
物を37℃で１分間培養した後、実施例３で製造した本発
明の化合物とメルク化合物を濃度が100μＭになるよう
に加えた。混合物を１時間培養した後2mlのジクロロメ
タンを加えて反応を中止した。生成物をジクロロメタン
で抽出し、抽出物を濃縮して残留物を得、残留物をHPLC
の移動相に溶かして次の条件下でHPLC分析を行った。

HPLC条件カラム：ヌクレオシル（Nucleosil）フェニルカラム
（0.46x25cm,5μＭ）移動相：アセトニトリル（50mM,pH5.0;35:65,v/v）流速:1.0ml/分検出器:UV250nm 図１は、メルク化合物と実施例３の化合物の酵素分解
試験結果を示すHPLCチャートである。

図1Aから分かるように、メルク化合物は、保持時間10
分でのピークに該当する、酵素分解による代謝物質を有
する。これに反して、図1Bに示したように、実施例３の
化合物は酵素分解による代謝物質がない。かかる結果
は、本発明の化合物がメルク化合物とは異なって酵素分
解に対して優れた安定性を有することを証明する。

本発明を前記特定実施態様と関連して記述したが、添
付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内
で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化
させ得ることは勿論である。

フロントページの続き (72)発明者リーサングヒー大韓民国、デジョン 302−171、ソ− グ、ガルマ−ドング、292−11 (72)発明者キムヘーリョング大韓民国、デジョン 305−345、ユソング−グ、シンソング−ドング、155 (72)発明者ソージーヒー大韓民国、デジョン 305−333、ユソング−グ、オウン−ドング、ハンビットアパートメント 116−802 (72)発明者キムナックジョング大韓民国、デジョン 305−345、ユソング−グ、シンソング−ドング、ハンウルアパートメント 102−701 (72)発明者キムソンジュ大韓民国、デジョン 301−053、ジュング−グ、ソンホアー３−ドング、339− 53 (72)発明者チャーオクジャ大韓民国、デジョン 305−340、ユソング−グ、ドリョング−ドング、431−６、ヒョンデーアパートメント 101−704 (72)発明者シンヨングアー大韓民国、チュングチョングブク−ド 360−150、チュングジュ、スーゴク−ドング、81−12 (72)発明者シンホアソップ大韓民国、デジョン 301−080、ジュング−グ、ジュングチョン−ドング、16− １、ヒョンデーアパートメント 105 −1106 (72)発明者リースングホー大韓民国、デジョン 302−181、ソ− グ、ネ−ドング、コーロングアパートメント５−208 (72)発明者ジョングイースク大韓民国、デジョン 302−171、ソ− グ、ガルマ−ドング、ドングサンアパートメント 11−203 (72)発明者リーボョングホー大韓民国、デジョン 305−333、ユソング−グ、オウン−ドング、99、ハンビットアパートメント 116−804 (72)発明者ソーホーウォン大韓民国、デジョン 301−150、ジュング−グ、テピョング−ドング、319、ジュゴングアパートメント 211−409 (72)発明者リーヘースク大韓民国、デジョン 305−333、ジュング−グ、オウン−ドング、ハンビットアパートメント 105−1106 (56)参考文献特開平６−340665（ＪＰ，Ａ) 特開平５−286972（ＪＰ，Ａ) 特開平４−120079（ＪＰ，Ａ) 特開平３−236377（ＪＰ，Ａ) 特開平３−188076（ＪＰ，Ａ) 特開平３−184976（ＪＰ，Ａ) 特開平３−95181（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/435 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）のピリジルイミダゾール化合
物およびその薬理学的に許容可能な塩：式中、Ａは直鎖、分枝鎖または環状C₁−C₆アルキルまたはアル
ケニル基、OR¹（ここで、R¹は水素、または直鎖、分枝
鎖または環状C₁−C₆アルキルまたはアルケニルラジカル
である）、またはNR²R³（ここで、R²およびR³は独立的
に水素、または直鎖、分枝鎖または環状C₁−C₆アルキル
ラジカルである）であり；Ｂは下記式の基であり、Ｄは水素；ハロゲン;OH、C₁−C₄アルコキシラジカル、C
O₂R¹、COR¹、CON（R¹）_２またはＮ（R¹）_２（ここで、R
¹は前記定義した通りである）で任意に置換された直
鎖、分枝鎖または環状C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニ
ルまたはC₂−C₆アルキニル基；テトラゾール−５−イ
ル；ペルフルオロ−C₁−C₄アルキル基；またはＮ（R¹）
_２、OR¹、CO₂R¹またはCON（R¹）_２（ここで、R¹は前記
定義した通りである）であり；Ｅは水素；ハロゲン;OH、C₁−C₄アルコキシラジカル、C
O₂R¹、COR¹、CON（R¹）_２またはＮ（R¹）_２（ここで、R
¹は前記定義した通りである）で任意に置換された直
鎖、分枝鎖C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂
−C₆アルキニル基；ペルフルオロ−C₁−C₄アルキル基;N
O₂;またはＮ（R¹）_２またはOR¹（ここで、R¹は前記定義
した通りである）であり；およびｎは０または１ないし
４の整数である。
【請求項２】Ａが直鎖、分枝鎖または環状C₂−C₆アルキ
ル基またはOR¹（ここで、R¹は直鎖、分枝鎖または環状C
₂−C₅アルキルラジカル）であり、Ｂが下記式の基であり、Ｄが水素;OH、C₁−C₂アルコキシラジカル、CO₂R¹、COR¹
またはＮ（R¹）_２（ここで、R₁は前記定義した通りであ
る）で任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状C₁−C₄
アルキルまたはアルケニル基であり、Ｅが水素、または直鎖、分枝鎖または環状C₁−C₄アルキ
ルまたはアルケニル基であり、ｎが０、１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】下記化合物からなる群から選ばれた請求項
１に記載の化合物：２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチ
ル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−３−メチ
ル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−４−メチ
ル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミタゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−２−メチ
ル−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−６−メチ
ル−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（２−ヒドロキシエチル−１−イル）
−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−
［２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
ン；２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキ
シ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−（N,N−ジエチルカルバモイル）−６
−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）
−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジン；２−ブチル−５−（N,N−ジメチルアミノ）−６−（１
−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−エチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−フルオロ−６−（１−オキシ−ピリジ
ン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５
−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イルメチル）−３−［２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−３−イルメチル）−３−［２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−［２−（１−オキシ−ピ
リジン−２−イル）エチル−１−イル］−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−［２−（１−オキシ−ピ
リジン−３−イル）エチル−１−イル］−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−エチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−エトキシ−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジ
ン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５
−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−プロピル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジ
ン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５
−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−２−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；およびこれらの混合
物。
【請求項４】下記化合物からなる群から選ばれた請求項
３に記載の化合物。２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６（１−オキシ−２−メチル
−ピリジン−６−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メトキシカルボニル−６−（１−オキ
シ−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）
−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−２−メチル−ピリジン−６−イル）−３−［２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；およびこれらの混合
物。
【請求項５】下記化合物からなる群から選ばれた請求項
４に記載の化合物。２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−３−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（１−オキシ
−ピリジン−２−イル）−３−［２′−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−3H
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン；およびこれらの混合
物。
【請求項６】（Ａ）下記式（II）の化合物を式ACOOHの
カルボン酸または式ACOORのエステル（ここで、Ａは請
求項１で定義した通りであり、Ｒはメチルまたはエチル
である）と縮合反応させて下記式（III）の化合物を
得、（Ｂ）式（III）の化合物を塩基の存在下で下記式（I
V）の化合物と反応させて下記式（Ｖ）の化合物を得、（Ｃ）式（Ｖ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）の存在下で下記式（VI）の
化合物と反応させて下記式（VII）の化合物を得、
（Ｄ）式（VII）の化合物を酸化剤で酸化させることを
含む下記式（Ｉ′）の化合物の製造方法：式中、Ｘはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホナートで
あり、Ｍは離脱基であり；Ｐはテトラゾール保護基であり；ｍは０であり；ｎ′は０であり；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは請求項１で定義した通りである。
【請求項７】（Ａ）下記式（II）の化合物を式ACOOHの
カルボン酸または式ACOORのエステル（ここで、Ａおよ
びＲは請求項６で定義した通りである）と縮合反応させ
て下記式（III）の化合物を得、（Ｂ）式（III）の化合物を塩基の存在下で下記式（I
V）の化合物と反応させて下記式（Ｖ）の化合物を得、（Ｃ）式（Ｖ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）の存在下で下記式（VI）の
化合物と反応させて下記式（VIII）の化合物を得、
（Ｄ）式（VIII）の化合物をオゾンで酸化させて式（I
X）の化合物を得、（Ｅ）式（IX）の化合物を下記式（Ｘ）の化合物と反応
させて下記式（XI）の化合物を得、（Ｆ）式（XI）の化合物をメタンスルホニルクロリドと
反応させて式（XII）の化合物を得、（Ｇ）式（XII）の化合物を水素化トリブチルスズで還
元させて下記式（VII）の化合物を得、そして（Ｈ）式（VII）の化合物を酸化剤で酸化させることを
含む下記式（Ｉ′′）の化合物の製造方法：式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、ＰおよびＸは請求項６で定義した通り
であり；ｍは０または１であり；およびｎ′は１である。
【請求項８】（Ａ）下記式（II）の化合物を式ACOOHの
カルボン酸または式ACOORのエステル（ここで、Ａおよ
びＲは請求項６で定義した通りである）と縮合反応させ
て下記式（III）の化合物を得、（Ｂ）式（III）の化合物を塩基の存在下で下記式（I
V）の化合物と反応させて下記式（Ｖ）の化合物を得、（Ｃ）式（Ｖ）の化合物をテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）の存在下で下記式（VI）の
化合物と反応させて下記式（VIII）の化合物を得、
（Ｄ）式（VIII）の化合物をパラジウム触媒の存在下で
水素化反応させて式（VII）の化合物を得、そして（Ｅ）式（VII）の化合物を酸化剤で酸化させることを
含む下記式（Ｉ′′′）の化合物の製造方法：式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、ＰおよびＸは請求項６で定義した通り
であり；ｍは１であり；およびｎ′は２である。
【請求項９】請求項１に記載のピリジルイミダゾール化
合物の治療有効量および薬剤学的に許容可能な担体を含
む抗高血圧剤用医薬組成物。