JPH0680664A

JPH0680664A - 新規キノリン誘導体

Info

Publication number: JPH0680664A
Application number: JP5164222A
Authority: JP
Inventors: Jun Sasaki; 潤佐々木; Takashi Okazoe; 隆岡添; Yoshitomi Morisawa; 義富森澤; Arata Yasuda; 新安田; Norifumi Nakamura; 憲史中村; Yoshihisa Inoue; 佳久井上; Hajime Ebisu; 一戎; Naomichi Ishida; 尚道石田
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; AGC Inc
Priority date: 1992-06-10
Filing date: 1993-06-08
Publication date: 1994-03-22
Anticipated expiration: 2012-08-20
Also published as: JP2641686B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】高血圧症などの循環器系疾患治療薬として有効
な非ペプチド性の化合物を得る。【構成】一般式（１）で示される新規なキノリン誘導体
およびその塩。〔式中、Ｘ，ＹはＣＨまたはＮ；Ｒ^１は低級（ハロ）ア
ルキル基、アルコキシ基等；Ｒ^２，Ｒ^３はＨ，Ｃｌ，Ｂ
ｒ、低級（ハロ）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^９
等；Ｒ^４はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ、低級（フルオロ）アルキル
基、アルコキシ基；Ｒ^５はＨ，Ｃｌ，−ＣＮ−ＣＯＯ
Ｈ，−ＣＯＮＨ_２等；Ｒ^６は−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮ
Ｎ_２，−ＣＮ，テトラゾール−５−イル基等；Ｒ^７，Ｒ
^８はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ、低級（フルオロ）アルキル基、ア
ルコキシル基；Ｒ^９はＯＨ又はアルコキシ基；ｐは０〜
４の整数を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規キノリン誘導体、およびその塩に関する。さらに詳
しくは、アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有
用な新規キノリン誘導体およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。ア
ンジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。

【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口
投与で有効であることが確認されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規キノリン誘導体およびその塩が有
効であることを見いだした。本発明はこの新規なキノリ
ン誘導体およびその塩である。

【０００５】

【化２】

【０００６】［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ は下記のも
のを示す。Ｒ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。Ｒ² 、Ｒ³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃ_m Ｆ_2m+1−、−（ＣＨ
₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹⁰。

【０００７】Ｒ⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。Ｒ⁵ ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ¹¹、−ＣＯＮＨ₂ 、または−ＣＮ。Ｒ⁶ ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹²、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
Ｎ、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、またはＣ結合テトラゾリル
基。Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、ＣＨまたは窒素原子。

【０００８】ただし、上記のＲ⁹ 〜Ｒ¹²、およびｍ、
ｎ、ｐは下記のものを示す。Ｒ⁹ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。Ｒ¹⁰：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。Ｒ¹¹、Ｒ¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ
低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。

【０００９】ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐ
は０〜４の整数。］

【００１０】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
塩としては、このキノリン誘導体と無機酸または有機酸
から誘導される酸付加塩がある。このような塩として
は、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩などがあ
る。

【００１１】また、一般式（１）で表されるキノリン誘
導体の塩としては、このキノリン誘導体と塩基とから形
成される塩がある。このような塩としては、たとえば、
アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アル
カリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、
アンモニウムおよび置換アンモニウム（たとえばジメチ
ルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）などから形
成される塩がある。

【００１２】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」は直鎖状または分岐状のいず
れでもよく、その適当な例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあ
げられる。「ハロ低級アルキル基」はハロゲンで置換さ
れた低級アルキル基であり、その適当な例としては、ク
ロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、
２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，
２−ジブロモエチル基、３−トリフルオロメチルプロピ
ル基などがあげられる。「低級シクロアルキル基」は、
環を構成する炭素原子の数が３〜６のシクロアルキル基
をいい、その適当な例としては、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基な
どがあげられる。

【００１３】また、「アルケニル基」としては、低級ア
ルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜４
の直鎖状あるいは分岐状のアルケニル基であり、その適
当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル
基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などがあげられ
る。「アルコキシル基」としては、低級アルコキシル基
が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状あ
るいは分岐状のアルコキシル基であり、その適当な例と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基などがあげられる。「アルコキシ低級アルキル
基」としては、そのアルコキシル基部分が低級アルコキ
シル基であるものが好ましく、その適当な例としては、
メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エト
キシエチル基などがあげられる。「アルキルチオ基」と
しては、低級アルキルチオ基が好ましく、その適当な例
としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基、ブチルチオ基などがあげられる。なお、「アルケニ
ル基」、「アルコキシル基」、および「アルキルチオ
基」のより好ましい炭素数は１〜４である。

【００１４】さらに、本明細書の以上の説明および以下
の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリー
ル基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例
えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
ル基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよ
く、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、例え
ば、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基（例え
ばｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基な
ど）、アルコキシフェニル基（例えば、メトキシフェニ
ル基、エトキシフェニル基など）、ジアルキルアミノフ
ェニル基（例えば、ジメチルアミノフェニル基、ジエチ
ルアミノフェニル基など）などがあげられる。また「ア
ルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、
置換基としてのアリール基としては上記のものがあげら
れ、またアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。その
適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基、フェネチル基などがあげられる。

【００１５】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
中でも好ましいのは、Ｒ¹ が低級アルキル基またはアル
ケニル基、Ｒ² とＲ³ が両者は同一でも異なっていても
よく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ
₂ ）_p ＣＯＲ¹⁰（ここにおいて、Ｒ⁹ はヒドロキシル基
またはアルコキシル基、Ｒ¹⁰は水素原子、ヒドロキシル
基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０
〜４の整数である）、Ｒ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ が水素原
子、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ¹¹（Ｒ¹¹は低級アル
キル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリー
ル基、またはアルアルキル基である）、Ｒ⁶が−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯＲ¹²（Ｒ¹²は低級アルキル基、アルケニル
基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル
基である）、またはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ⁷ とＲ⁸
は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素
原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、または
アルコキシル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物
である。

【００１６】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
中でさらに好ましいのは、Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ²
とＲ³ が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、水素原子、低級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_n
Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ₂ ）_pＣＯＲ¹⁰（ここにおいて、
Ｒ⁹ はヒドロキシル基、Ｒ¹⁰は水素原子、ヒドロキシル
基、またはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０〜１であ
る）、Ｒ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ が水素原子、または塩素原
子、Ｒ⁶ が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹²（ここにおいて、
Ｒ¹²は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基）、または
Ｃ結合テトラゾリル基、Ｒ⁷ とＲ⁸ は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、
塩素原子、または低級アルキル基、Ｘが窒素原子、Ｙが
ＣＨである化合物である。

【００１７】抗高血圧活性について最も好ましいのは次
のキノリン誘導体、およびその塩である。

【００１８】２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリ
ン−２−イル｝安息香酸、２−｛６−［（７−メチル−
２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸、
２−｛６−［（２−エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸、またはそれらの塩。

【００１９】２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリ
ン−２−イル｝安息香酸メチル、２−｛６−［（７−メ
チル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息
香酸メチル、または、２−｛６−［（２−エチル−５、
７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メ
チル。

【００２０】２−ブチル−３−｛｛２−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イ
ル｝メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、７−メチル−２−プロピル−３−｛｛２−［２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン
−６−イル｝メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、２−エチル−５、７−ジメチル−３−｛｛２
−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
キノリン−６−イル｝メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン、２−エチル−５、７−ジメチル−３
−｛｛４−クロロ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝メチル｝−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、またはそれら
の塩。

【００２１】一般式（１）で表されるキノリン誘導体
は、たとえば以下に示すような方法で製造することがで
きる。

【００２２】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第三の方法は、２つ以上
の中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合
物あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）で
あり、後者の類似化合物はついで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応に係わる方法をいう。

【００２３】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方
法がある。一般式（１）においてＲ⁵ が−ＣＯＯＨ、Ｒ
⁶ が−ＣＯＯＲ¹²（Ｒ¹²が低級アルキル基、アルケニル
基、シクロ低級アルキル基、アルアルキル基、またはア
リール基である）のものは、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＲ¹¹（Ｒ¹¹
は低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル
基、アルアルキル基またはアリール基である）であるも
のを１当量のアルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどで加水分解することにより、Ｒ⁶ の−
ＣＯＯＲ¹²（Ｒ¹²が低級アルキル基、アルケニル基、シ
クロ低級アルキル基、またはアリール基である）に影響
を及ぼさずに得ることができる。

【００２４】一般式（１）においてＲ⁵ が水素のもの
は、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨであり、Ｒ⁶ が−ＣＯＯＲ¹²（Ｒ
¹²が低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキ
ル基、またはアリール基である）である化合物にジフェ
ニルエーテルなどの沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の
温度での加熱還流により得ることができる。

【００２５】一般式（１）においてＲ⁶ が−ＣＯＯＨの
ものは、Ｒ⁶ が−ＣＯＯＲ¹²（Ｒ¹²は低級アルキル基、
アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アルアルキル
基、またはアリール基である）であるものを加水分解す
ることにより得られる。

【００２６】一般式（１）においてＲ⁶ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ⁶ が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。

【００２７】一般式（１）においてＲ⁶ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ⁶が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリ
ドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピ
オニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィ
ン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリ
ルアジドと反応させる方法である。

【００２８】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。たとえば、一般式（１）で
表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一
般式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換
基を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する
方法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護
基で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ
⁶ の保護された官能基をＲ⁶ に変換して一般式（１）で
表される化合物を合成することができる。このような方
法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法がある。

【００２９】一般式（１）においてＲ⁶ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものは、Ｒ⁶ に対応する位置に適当な保護基
で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基、シアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。

【００３０】一般式（１）においてＲ⁶ が−ＮＨＳＯ₂
ＣＦ₃ であるものは、Ｒ⁶ に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタン
スルホン酸と反応させて得ることができる。

【００３１】Ｒ⁶ に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ⁶ が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば他の官能基を
適当な保護基で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコ
ールのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミ
ンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジド
を用いてクルチウス転位を行なうことによりカーバメー
トを得、その後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用さ
せて酸加水分解を施すことにより合成することができ
る。

【００３２】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似する化合物が得られる。代表的な骨格形成反応
は一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表さ
れる化合物を反応させる方法である。

【００３３】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と下記一般
式（３）で表されるイミダゾピリジン類とを、塩基、た
とえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン
性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応
させることにより形成される。

【００３４】

【化３】

【００３５】［一般式（２）中Ｌは脱離基を表し、たと
えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子ある
いはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのような基である。Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、
Ｒ²⁷、Ｒ²⁸はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ と同義であるか、または対応す
るＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ に変換し得る基であ
る。］

【００３６】たとえば、Ｒ²⁶としてはＲ⁶ はもちろん、
官能基が保護基で保護された点のみＲ⁶ と異なる基など
のＲ⁶ に変換し得る基がある。他のＲ⁶ に変換し得るＲ
²⁶としては、たとえば前記のようなアミノ基や保護され
たアミノ基がある。

【００３７】

【化４】

【００３８】［一般式（３）中Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³はそれ
ぞれ、一般式（１）の対応するＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ と同義
であるか、または対応するＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ に変換し得
る基である。］

【００３９】一般式（１）で表されるキノリン誘導体を
合成するにあたって、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ が出発物質から最終生成物までかなら
ずしも同じままであるとは限らない。しばしば、以下に
例示するような変換を行なって最終生成物に導くことが
必要になる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ²⁶以外の
Ｒ²¹〜Ｒ²⁸は一般式（１）の対応するＲ¹ 〜Ｒ⁸ と同一
の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を説明する。

【００４０】Ｒ⁶ がＣ結合テトラゾリル基である一般式
（１）で表されるキノリン誘導体は、Ｒ²⁶が保護された
Ｃ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表される化
合物を一般式（３）のイミダゾピリジン類と塩基、たと
えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン
性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応
させることによって得られる。

【００４１】あるいは、Ｒ²⁶が保護されたＣ結合テトラ
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物を一般式
（３）で表されるイミダゾピリジン類を、テトラアルキ
ルアンモニウム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Al
iquat 336」などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、
水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当
な有機溶媒、たとえば塩化メチレンの混合溶媒中で、０
℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても得られ
る。

【００４２】一般式（２）で表される中間化合物は、た
とえば下記一般式（４）で表される化合物の６位メチル
基を−ＣＨ₂ Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製
造することができる。なお、一般式（４）における置換
基は一般式（２）の置換基と同一（すなわち、Ｒ²⁴、Ｒ
²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸は両者共通）としたが、変換でき
る置換基であればこれに限定されるものではない。ま
た、後述の一般式（５）〜（６）においても同様に置換
基は一般式（２）の置換基と同一と仮定して説明する。

【００４３】

【化５】

【００４４】たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素で
ある場合、一般式（４）で表される化合物をアゾビスイ
ソブチロニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラ
ジカル開始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミ
ドと反応させることによって一般式（２）で表される化
合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤を用
いる代わりに光照射によっても同様の反応を行なうこと
ができる。

【００４５】一般式（４）で表される化合物のうちＲ²⁵
が−ＣＯＯＨであるものは、下記一般式（５）で表され
る化合物に下記一般式（６）で表される化合物を加えて
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような適当なアル
カリ水溶液中で加熱還流することにより得られる。

【００４６】

【化６】

【化７】

【００４７】Ｒ²⁵が水素原子である一般式（４）で表さ
れる化合物は、Ｒ²⁵が−ＣＯＯＨである一般式（４）で
表される化合物よりその置換基を変換する方法で合成す
ることができる。たとえば、ジフェニルエーテルなどの
沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の温度での加熱還流に
より得ることができる。

【００４８】Ｒ²⁵、Ｒ²⁶がそれぞれ−ＣＯＯＲ¹¹、−Ｃ
ＯＯＲ¹²である一般式（４）で表される化合物は、
Ｒ²⁵、Ｒ²⁶が−ＣＯＯＨである一般式（４）で表される
化合物よりその置換基を変換する方法で合成することが
できる。たとえば、メタノール中塩化チオニルを反応さ
せることにより、Ｒ¹¹、Ｒ¹²がメチル基であるものを得
ることができる。

【００４９】Ｒ²⁵が−ＣＯＯＨ、Ｒ²⁶が−ＣＯＯＲ¹²で
ある一般式（４）で表される化合物は、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶がそ
れぞれ−ＣＯＯＲ¹¹、−ＣＯＯＲ¹²である一般式（４）
で表される化合物のＲ²⁵の置換基のみを変換することに
より得ることができる。たとえば、メタノール水混合溶
媒中水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ
を１当量加えることによる加水分解によって得ることが
できる。

【００５０】また、Ｒ²⁶がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾ
リル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ²⁶が
−ＣＮである一般式（４）で表される化合物よりその置
換基を変換する方法で合成することができる。

【００５１】たとえば、Ｒ²⁶が−ＣＮである一般式
（４）で表される化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化
アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化ア
ンモニウムからその場で調製する）、またはアジ化トリ
ブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブ
チルすずからその場で調製する）のような適当なアジド
化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度
またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチル
すずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水
溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基
を付けることによって得られる。

【００５２】Ｒ²⁶がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾリル基
である一般式（４）で表される化合物を得るさらに別の
方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Chem.,
56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ²⁶が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物の−ＣＯＯＨを酸ク
ロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプ
ロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシ
リルアジドと反応させる方法である。

【００５３】Ｒ²⁶が保護基を付したアミノ基である一般
式（４）で表される化合物は、Ｒ²⁶が−ＣＯＯＨである
一般式（４）で表される化合物に、たとえばｔ−ブチル
アルコールのようなアルコールを溶媒として、トリエチ
ルアミンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリル
アジドを用いてクルチウス転位を行なうことにより得ら
れる。この場合、アミノ基の保護基はｔ−ブチルカーバ
メートなどのカーバメートである。

【００５４】一般式（３）で表されるイミダゾピリジン
は、特開平３−９５１８１号明細書に記載されている方
法またはそれに準じた方法で製造することができる。

【００５５】本発明の目的の化合物（１）は、常法によ
り、たとえば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマ
トグラフィー等により、単離、精製できる。また、こう
して得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの
塩に転換できる。

【００５６】本発明の目的化合物［（１）およびその
塩］は新規であり、アンジオテンシンII拮抗作用等の優
れた薬理作用を示し、かつ低毒性であり、優れた吸収性
や安定性、即効性等の特性を有する。それゆえ、アンジ
テオンシンII介在性の諸疾患、たとえば高血圧症（たと
えば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全等の循
環器系疾患に対する治療または予防のためのアンジオテ
ンシンII拮抗剤として有用である。

【００５７】また、本発明の目的化合物は、心臓障害
（たとえば狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、アルドステ
ロン血症、脳循環疾患、老人性痴呆、眼疾患（たとえば
緑内障等）等に対する治療剤または予防剤として、また
レニン−アンジオテンシン系試験用の診断薬として有用
であると期待される。

【００５８】治療または予防のための投与には、本発明
の目的化合物を活性成分とし、経口投与、非経口投与あ
るいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦
形剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として該
化合物を含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル等の固形状であって
もよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤
の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に補助
剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば
乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ油、エチレングルコール等を配合してもよ
い。

【００５９】本発明の目的化合物の用量は、患者の年
齢、病状、疾患または病状の種類、適用せんとする本発
明の目的化合物種類等によっても変動するが、一般には
１日当り０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、ある
いはさらに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の処置
に当って、本発明の目的化合物の平均１回量を０．０５
ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍ
ｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、等として用いれ
ばよい。

【００６０】以下、実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００６１】

【実施例】

［参考例１］５−メチルイサチンの合成

【００６２】包水クロラール16.7g(0.10mol)の水(222m
l) 溶液、硫酸ナトリウム243g、ｐ−トルイジン 10.0g
(93.3mmol)の濃塩酸 9.56gと水(56.0ml)溶液およびヒド
ロキシルアミン塩酸塩20.5g(0.29mol)の水(242ml) 溶液
をこの順序で混合し、撹拌下３０分加熱還流した。室温
まで冷却した後、黄褐色の沈殿物を吸引濾取した。1.5N
水酸化ナトリウム溶液500ml に溶解し、2M塩酸で中和し
た。これを濾過し濾液を2M塩酸で酸性にした。沈殿した
イソニトロソ化合物を濾取し、氷冷水で洗浄して乾燥し
た。これを６０℃に温めた濃硫酸62g に４０分かけて加
えた。さらに１０分間７５℃で加熱した。室温に冷却後
氷冷水 160mlに注ぎ沈殿を濾取し、５−メチルイサチン
10.0g を得た。

【００６３】NMR(270MHz,Acetone-d₆) δ9.9(bs,1H);
6.9-7.5(m,3H);2.3(s,3H)

【００６４】［参考例２］２−（２−カルボキシフェニ
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸の合成

【００６５】水9.93mlに参考例１で得られた５−メチル
イサチン 10.0g(62.1mmol)と水酸化ナトリウム4.96g(0.
12mol)を溶解し、ついで２−アセチル安息香酸 10.2g(6
2.1mmol)を加え、９０℃に加熱、還流した。反応がおだ
やかになった後さらに１１５℃の温浴で１時間加熱し
た。室温まで放冷した後氷冷水200gに注いだ。水層をエ
ーテルで洗浄後2M塩酸で酸性にした。生成した沈殿を濾
取して２−（２−カルボキシフェニル）−６−メチル−
４−キノリンカルボン酸 6.55gを得た。

【００６６】NMR(270MHz,Acetone-d₆) δ7.70-8.70(m,
8H);2.66(s,3H)

【００６７】［参考例３］２−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸メ
チルの合成

【００６８】参考例２で得られた２−（２−カルボキシ
フェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸 2.7
7g(9.03mmol)をメタノール10mlに懸濁した。−１０℃に
保ちながら塩化チオニル 1.3ml(18mmol)を加えた。一昼
夜撹拌後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを用いた
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−
メチル−４−キノリンカルボン酸メチル 377mgを得た。

【００６９】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.49-8.56(m,8H);4.
04(s,3H);3.62(s,3H);2.60(s,3H)

【００７０】［参考例４］２−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸の
合成

【００７１】参考例３で得られた２−（２−メトキシカ
ルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸メチル 377mg(1.23mmol)と水酸化ナトリウム 49mg
(1.2mmol)をメタノール 2mlに溶解した。水 3mlを加え
一昼夜撹拌した。減圧濃縮した後残渣に水を加え、水層
を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留し、残渣をクロロホ
ルム／メタノール（７０／１）混合溶媒を用いたシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸 267mgを得た。

【００７２】NMR(270MHz,CD₃OD) δ7.70-8.58(m,8H);3.
60(s,3H);2.59(s,3H)

【００７３】［参考例５］２−（６−メチルキノリン−
２−イル）安息香酸メチルの合成

【００７４】参考例４で得られた２−（２−メトキシカ
ルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸267mg(0.831mmol)をジフェニルエーテル 4.0mlに溶
かし、２２５℃で１０分加熱した。室温まで放冷後、ヘ
キサン／酢酸エチル（１０／１）混合溶媒を用いたシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチ
ル 154mgを得た。

【００７５】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.47-8.13(m,9H);3.
63(s,3H);2.56(s,3H)

【００７６】［参考例６］２−（６−メチルキノリン−
２−イル）安息香酸の合成

【００７７】２−（６−メチルキノリン−２−イル）安
息香酸メチル 7.08g(25.5mmol)をメタノ−ル75mlに懸濁
し、水酸化ナトリウム 3.06g(76.6mmol)を溶解した水35
mlを加えた。６０℃で３時間加温した。反応液を減圧濃
縮し、残渣に水 200mlを加え、2N塩酸で酸性とした。析
出する固体を濾取、水洗して乾燥することにより、２−
（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸を得た。

【００７８】NMR(270MHz,CD₃OD) δ7.6-8.3(m,9H),2.58
(s,3H)

【００７９】［参考例７］２−（６−メチルキノリン−
２−イル）ベンズアミドの合成

【００８０】参考例６で得た２−（６−メチルキノリン
−２−イル）安息香酸 2.47g(9.38mmol)にトルエン30ml
を加えて懸濁し、塩化チオニル 1.37ml(18.76mmol)、ジ
メチルホルムアミド一滴を加えた。３時間加熱還流して
室温まで放冷し、固体を濾取した。濾滓をトルエン10ml
で３回洗浄し乾燥した。氷冷した濃アンモニア水30mlを
激しく撹拌しながら、内温が１５℃を超えないように得
られた固体を加えた。一晩室温で撹拌し、水30mlを加え
て固体を濾取した。水20mlで３回洗浄し、濾滓をジエチ
ルエーテルに懸濁して濾取、乾燥して、２−（６−メチ
ルキノリン−２−イル）ベンズアミド 2.05gを得た。

【００８１】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.5-8.2(m,9H);6.4
(bs,1H);5.6(bs,1H);2.58(s,3H)

【００８２】［参考例８］２−（６−メチルキノリン−
２−イル）ベンゾニトリルの合成

【００８３】参考例７で得た２−（６−メチルキノリン
−２−イル）ベンズアミド 2.05g(7.82mmol)にピリジン
15mlを加えて撹拌し、塩化ｐ−トルエンスルホン酸 1.4
9g(7.82mmol)を加えた。室温で２時間撹拌したのち、２
時間４０℃で加温撹拌した。反応液を水30mlにあけ、塩
化メチレン50mlで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過して濾液を濃縮し、７：１のヘキサン／酢酸エ
チルの混合溶媒を使用して、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを行なうことにより、２−（６−メチルキノリン−
２−イル）ベンゾニトリル 0.86g得た。

【００８４】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.5-8.2(m,9H);2.58
(s,3H)

【００８５】［参考例９］５−［２−（６−メチルキノ
リン−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾールの合成

【００８６】参考例８で得た２−（６−メチルキノリン
−２−イル）ベンゾニトリル855mg(3.5mmol)にトルエン
3.5mlを加えて撹拌し、さらにアジ化ナトリウム 0.24g
(3.68mmol)、塩化トリブチルすず 1ml(3.83mmol)を加
え、45時間加熱還流した。放冷しトルエン 7mlで希釈し
たのち、撹拌下10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.4ml(4mmo
l)、トリチルクロリド 1.01g(3.61mmol)を加えた。室温
で1.5 時間撹拌した後、ヘキサン15mlを加えた。固体を
濾取し、水10mlで２回、メタノール 5mlで３回、順に洗
浄した。濾滓を真空乾燥して、５−［２−（６−メチル
キノリン−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール 1.36gを得た。

【００８７】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.8-8.1(m,24H); 2.
54(s,3H)

【００８８】［参考例１０］２−（４−クロロ−６−メ
チルキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成

【００８９】参考例７で得た２−（６−メチルキノリン
−２−イル）ベンズアミド 1.28g(4.88mmol)に塩化チオ
ニル 2.5ml(34.2mmol)を加えて撹拌し、３時間加熱還流
した。塩化チオニルを留去し、残渣をクロロホルム 100
mlに溶解して氷水中にあけた。有機層を分取し、飽和重
曹水 150mlで中和し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、１０：１
のヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を使用して、シリカ
ゲルクロマトグラフィーを行なうことにより、２−（４
−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）ベンゾニト
リル150mg を得た。

【００９０】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.5-8.1(m,8H);2.62
(s,3H)

【００９１】［参考例１１］５−［２−（４−クロロ−
６−メチルキノリン−２−イル）フェニル］−２−（ト
リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成

【００９２】参考例１０の方法で得た２−（４−クロロ
−６−メチルキノリン−２−イル）ベンゾニトリル 290
mgに参考例９と同様の方法を施し、５−［２−（４−ク
ロロ−６−メチルキノリン−２−イル）フェニル］−２
−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール 133mg
を得た。

【００９３】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.8-8.2(m,23H); 2.
6(s,3H)

【００９４】［実施例１］２−｛６−［（２−エチル−
５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香
酸メチルの合成

【００９５】参考例５で得られた２−（６−メチルキノ
リン−２−イル）安息香酸メチル154mg(0.554mmol)に四
塩化炭素 2mlを加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド 98.7mg(0.554mmol)とアゾビスイソブチロニトリル4.
55mg(0.0277mmol)を加え、１時間加熱還流した。減圧濃
縮した後残渣にジクロロメタンを加えて溶かし、水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後これを
濾過して濾液を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド1ml に溶かした。これを、２−エチル−
５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン 71.1mg(0.406mmol)をジメチルホルムアミド 1mlに
溶かし、水素化ナトリウム 16.2mg(0.406mmol)を加えて
３０分撹拌して得られた溶液に加えて一昼夜撹拌した。

【００９６】その後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸
エチルで抽出した後、水20mlで２回洗浄した。有機層に
硫酸マグネシウムを加え３０分放置した後、濾過、濃縮
した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／３）混合溶媒
を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により精製して２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジ
メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチル 1
48mgを得た。

【００９７】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.94-8.08(m,10H);
5.66(s,2H);3.63(s,3H);2.83(q,J=7.5Hz,2H);2.70(s,3
H);2.61(s,3H);1.34(t,J=7.5Hz,3H)

【００９８】［実施例２］２−｛６−［（２−エチル−
５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香
酸ナトリウムの合成

【００９９】実施例１で得られた２−｛６−［（２−エ
チル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸メチル116.9mg(0.260mmol)と水酸化ナトリ
ウム 31.1mg(0.778mmol)、水 2ml、エタノール 2mlを加
え室温で一昼夜撹拌した。

【０１００】次いで、減圧濃縮した後、水、エーテルに
分配した。水層を1N塩酸でｐＨ５にし酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し濾
液を減圧濃縮して２−｛６−［（２−エチル−５，７−
ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３
−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸46.0mg
を得た。これに水と1N水酸化ナトリウム水溶液を１当量
(0.105mmol) になるように加えて溶かし、凍結乾燥する
ことにより２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウム
43.6mgを得た。

【０１０１】NMR(270MHz,D₂O) δ6.89-8.00(m,10H);5.5
0(s,2H);2.79(q,J=7.6Hz,2H);2.49(s,3H);2.41(s,3H);
1.17(t,J=7.6Hz,3H)

【０１０２】［実施例３］２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３−｛［２−［２−（２−（トリフェニルメチル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン
−６−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンの合成

【０１０３】参考例９で得た５−［２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメ
チル）−２Ｈ−テトラゾール 1.36g(2.56mmol)に四塩化
炭素13mlを加えて撹拌し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド
0.46g(2.46mmol)、アゾビスイソブチロニトリル 21mg
(0.128mmol)を加えて３時間加熱還流した。放冷した後
濃縮し、残渣を塩化メチレン40ml、水40mlに分液した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮し
て得られる残渣を、２−エチル−５，７−ジメチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 354mg(2.02mmol)
のＤＭＦ11ml溶液に水素化ナトリウム89mg(2.22mmol)を
加えて30分撹拌して得られた溶液に加えた。室温で15時
間撹拌し、濃縮したのち酢酸エチル20mlと水20mlに分配
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。

【０１０４】濾過して濾液を濃縮し、２：３のヘキサン
／酢酸エチル混合溶液を使用して、フラシュシリカゲル
クロマトグラフィーを行なうことにより、２−エチル−
５，７−ジメチル−３−｛［２−［２−（２−（トリフ
ェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］キノリン−６−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン 0.86gを得た。

【０１０５】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.8-8.2(m,25H);5.0
4(s,2H);2.76(q,J=7.5Hz,2H);2.68(s,3H);2.6(s,3H);1.
28(t,J=7.5Hz,3H)

【０１０６】［実施例４］２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１０７】実施例３で得た２−エチル−５，７−ジメ
チル−３−｛［２−［２−（２−（トリフェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノ
リン−６−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン 852mg(1.21mmol)をメタノール12mlに懸濁
し、氷水浴上濃塩酸12mlを加え、室温で24時間撹拌し
た。反応液を氷冷し、10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用
いてアルカリ性にした。水10mlを加えて濾過し、濾滓を
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。濾液に撹
拌下、濃塩酸を滴下していき酸性とした。酢酸エチル 1
00mlで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
して濾液を濃縮して、２−エチル−５，７−ジメチル−
３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 518mgを得た。

【０１０８】NMR(270MHz,CD₃OD) δ7.2-8.3(m,10H);5.8
4(s,2H);2.99(q,J=7.5Hz,2H);2.73(s,3H);2.67(s,3H);
1.36(t,J=7.5Hz,3H)

【０１０９】［実施例５］２−｛６−［（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルの合成

【０１１０】２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに２−ブチル−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 0.60g(3.44mmo
l)を用いて実施例１と同様の操作を行ない、２−｛６−
［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸
メチル 0.68gを得た。

【０１１１】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.2-8.4(m,12H); 5.
7(s,2H); 3.62(s,3H); 2.85(t,J=7.6Hz,2H); 1.83(m,2
H); 1.41(m,2H); 0.9(t,J=7.3Hz,3H)

【０１１２】［実施例６］２−｛６−［（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成

【０１１３】実施例５で得た２−｛６−［（２−ブチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチル 0.68g
(1.52mmol)に、実施例２と同様の操作を施し、２−｛６
−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香
酸ナトリウム 0.47gを得た。

【０１１４】NMR(270MHz,D₂O) δ7.2-8.1(m,12H); 5.12
(s,2H); 2.69(t,J=7.6Hz,2H); 1.49(m,2H); 1.15(m,2
H); 0.68(t,J=7.3Hz,3H)

【０１１５】［実施例７］２−｛６−［（２−プロピル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルの合成

【０１１６】２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに２−プロピル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 0.47g(2.92m
mol)を用いて実施例１と同様の操作を行ない、２−｛６
−［（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息
香酸メチル 0.64gを得た。

【０１１７】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.2-8.4(m,12H); 5.
7(s,2H); 3.62(s,3H); 2.84(t,J=7.7Hz,2H); 1.89(m,2
H); 1.0(t,J=7.3Hz,3H)

【０１１８】［実施例８］２−｛６−［（２−プロピル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合
成

【０１１９】実施例７で得た２−｛６−［（２−プロピ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチル 0.6
4g(1.46mmol)に、実施例２と同様の操作を施し、２−
｛６−［（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸ナトリウム 0.64gを得た。

【０１２０】NMR(270MHz,D₂O) δ7.2-8.2(m,12H); 5.5
(s,2H); 2.76(t,J=7.8Hz,2H); 1.63(m,2H); 0.83(t,J=
7.3Hz,3H)

【０１２１】［実施例９］２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３−｛［４−クロロ−２−［２−（２−（トリフェ
ニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］キノリン−６−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１２２】参考例１１で得た５−［２−（４−クロロ
−６−メチルキノリン−２−イル）フェニル］−２−
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール133mg(0.
236mmol)に実施例３と同様の操作を施すことにより、２
−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［４−クロロ−２
−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メ
チル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン57mgを
得た。

【０１２３】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.8-8.2(m,24H); 5.
7(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6(s,3H); 1.
4(t,J=8HZ,3H)

【０１２４】［実施例１０］２−エチル−５，７−ジメ
チル−３−｛［４−クロロ−２−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メ
チル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【０１２５】実施例９で得た２−エチル−５，７−ジメ
チル−３−｛［４−クロロ−２−［２−（２−（トリフ
ェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］キノリン−６−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン56mgに実施例４と同様の操作を
施し、２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［４−ク
ロロ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン22mgを得た。

【０１２６】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.2-8.0(m,8H); 6.9
(s,1H); 5.6(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,4H); 2.6(s,3H); 2.5
(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)

【０１２７】［実施例１１］以上の参考例、実施例と同
様の方法により、出発化合物を変えて下記表１〜表２に
示される種々の本発明化合物が合成される。表には下記
一般式（７）で表される化合物の置換基であるＲ³¹、Ｒ
³²、Ｒ³³、Ｒ³⁵、およびＲ³⁶を示す。なお、表中、「テ
トラゾリル」とは「１Ｈ−テトラゾール−５−イル基」
を、「Ｍｅ」はメチル基を示す。また、備考に示す
［Ａ］〜［Ｄ］の化合物あるいはその塩のＮＭＲデータ
を下記に示す。

【０１２８】

【化８】

【０１２９】

【表１】

【０１３０】

【表２】

【０１３１】化合物［Ａ］：NMR(270MHz,CD₃OD) δ 7.2
-8.3(m,9H); 5.6(s,2H); 2.9(q,J=8.1Hz,2H); 2.6(s,3
H); 2.5(s,3H); 0.7(t,J=8.1Hz,3H) 化合物［Ｂ］：NMR(270MHz,Acetone -d₆) δ 7.1-8.3
(m,12H); 5.6(s,1H); 2.7(t,J=7.0Hz,2H); 1.5(m,2H);
0.8(t,J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｃ］のＮａ塩：NMR(270MHz,D₂O) δ 7.2-8.2
(m,11H); 5.5(s,2H); 4.0(q,J=7.0Hz,2H); 2.5(s,3H);
1.4(t,J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｄ］のＮａ塩：NMR(270MHz,D₂O) δ 7.2-8.2
(m,10H); 5.5(s,2H); 4.0(t,J=7.0Hz,2H); 2.6(s,3H);
2.5(s,3H); 1.4(t,J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｅ］のＮａ塩：NMR(270MHz,D₂O) δ 7.2-8.2
(m,12H); 5.5(s,2H); 4.0(q,J=7.1Hz,2H); 2.5(s,3H);
2.2(m,1H); 1.4(t,J=7.1Hz,3H); 1.1(m,4H)

【０１３２】［活性試験例１］ラット平滑筋細胞へのア
ンジオテンシンIIの結合阻害実験

【０１３３】ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合
物および ¹²⁵Ｉ-Tyr⁴-アンジオテンシンII（0.25μＣi,
150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 ¹²⁵Ｉ−ＡIIと
略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。未
結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄し
た後、結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施例
で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容体
への結合阻害活性値（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果は以
下の通りであった。

【０１３４】実施例１の化合物のＩＣ₅₀：4.4 ×10^-7Ｍ実施例２の化合物のＩＣ₅₀：6.4 ×10^-9Ｍ実施例４の化合物のＩＣ₅₀：9.4 ×10^-10 Ｍ実施例６の化合物のＩＣ₅₀：1.1 ×10^-8Ｍ実施例１０の化合物のＩＣ₅₀：7.7 ×10^-9Ｍ

【０１３５】製剤例１：錠剤１）本発明の目的化合物１０．０ｍｇ２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製）４６．６ｍｇメタケイ酸アルミン酸ナトリウム２０ｗｔ％トウモロコシ澱粉３０ｗｔ％乳糖５０ｗｔ％３）結晶セルロース２４．０ｍｇ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム４．０ｍｇ５）ステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇ

【０１３６】１）、３）、および４）はいずれも予め１
００メッシュの篩いに通す。この１）、３）、４）、お
よび２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた
後、上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均
等にした混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混
合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ，６．０ｍｍ
Ｒ）して、１錠８．５ｍｇの錠剤とした。

【０１３７】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃
溶性フィルムコーティング剤（たとえばポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコ
ーティングしてもよい。

【０１３８】製剤例２：カプセル剤１）本発明の目的化合物５０ｇ２）乳糖９３５ｇ３）ステアリン酸マグネシウム１５ｇ上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。

【０１３９】製剤例３：注射剤１）本発明の目的化合物５ｍｇ２）庶糖１００ｍｇ３）生理食塩水１０ｍｌ上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再度除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【０１４０】

【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の
キノリン誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗作用を有
し、その血圧降下作用により高血圧症や心不全などの循
環器系疾患治療剤として有用であると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｚ 8829−4ＣＡ 8829−4ＣＥ 8829−4Ｃ 473/00 473/02 473/28 473/40 (72)発明者森澤義富神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者安田新神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者中村憲史大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者井上佳久大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者戎一大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者石田尚道大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）で表されるキノリン誘導体ま
たはその塩。【化１】［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ は下記のものを示す。Ｒ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。Ｒ² 、Ｒ³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃ_m Ｆ_2m+1−、−（ＣＨ
₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹⁰。Ｒ⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。Ｒ⁵ ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ¹¹、−ＣＯＮＨ₂ 、または−ＣＮ。Ｒ⁶ ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹²、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
Ｎ、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、またはＣ結合テトラゾリル
基。Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。Ｘ、Ｙ：両
者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、
ＣＨまたは窒素原子。ただし、上記のＲ⁹ 〜Ｒ¹²、およ
びｍ、ｎ、ｐは下記のものを示す。Ｒ⁹ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。Ｒ¹⁰：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。Ｒ¹¹、Ｒ¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ
低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整
数。］
【請求項２】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ¹ が低級アルキル基またはアルケニル基であり、
Ｒ² とＲ³ が両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ
¹⁰（ここにおいて、Ｒ⁹ はヒドロキシル基またはアルコ
キシル基、Ｒ¹⁰は水素原子、ヒドロキシル基、またはア
ルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整数で
ある）であるキノリン誘導体である、請求項１の化合
物。
【請求項３】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ が水素原子、塩素原
子、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ¹¹であるキノリン誘
導体である、請求項１または２の化合物。
【請求項４】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ⁶ が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹²、またはＣ結合テ
トラゾリル基であるキノリン誘導体である、請求項１〜
３のいずれか一項の化合物。
【請求項５】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ⁷ とＲ⁸ は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級ア
ルキル基、またはアルコキシル基であるキノリン誘導体
である、請求項１〜４のいずれか一項の化合物。
【請求項６】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨであるキノリン誘導体であ
る、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
【請求項７】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ² とＲ³ が両者は同一で
も異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、
低級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁹ 、または−（ＣＨ
₂ ）_p ＣＯＲ¹⁰（ここにおいて、Ｒ⁹ はヒドロキシル
基、Ｒ¹⁰は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキ
シル基、ｎは１、ｐは０〜１である）、Ｒ⁴ が水素原
子、Ｒ⁵ が水素原子または塩素原子、Ｒ⁶ が−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯＲ¹²（ここにおいて、Ｒ¹²は低級アルキル
基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリール
基、またはアルアルキル基）、またはＣ結合テトラゾリ
ル基、Ｒ⁷ とＲ⁸ は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、また
は低級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨであるキノ
リン誘導体である、請求項１の化合物。
【請求項８】請求項１記載のキノリン誘導体またはその
塩を有効成分とするアンジオテンシンII拮抗剤。
【請求項９】請求項１記載のキノリン誘導体またはその
塩を有効成分とする循環器系疾患の予防剤または治療
剤。
【請求項１０】請求項１記載のキノリン誘導体またはそ
の塩を有効成分とする高血圧症または心不全の予防剤ま
たは治療剤。
【請求項１１】請求項１記載のキノリン誘導体またはそ
の塩と、医薬として許容されうる担体を含有してなる医
薬組成物。