FI79109B - Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper. Download PDF

Info

Publication number
FI79109B
FI79109B FI842499A FI842499A FI79109B FI 79109 B FI79109 B FI 79109B FI 842499 A FI842499 A FI 842499A FI 842499 A FI842499 A FI 842499A FI 79109 B FI79109 B FI 79109B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carboline
alkyl
carboxylic acid
methoxymethyl
substituted
Prior art date
Application number
FI842499A
Other languages
English (en)
Other versions
FI842499A (fi
FI842499A0 (fi
FI79109C (fi
Inventor
Andreas Huth
Dieter Rahtz
Ralph Schmiechen
Dieter Seidelmann
Mogens Engelstoft
Claus Thyco Braestrup
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI842499A0 publication Critical patent/FI842499A0/fi
Publication of FI842499A publication Critical patent/FI842499A/fi
Priority to FI891092A priority Critical patent/FI84725C/fi
Publication of FI79109B publication Critical patent/FI79109B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79109C publication Critical patent/FI79109C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

79109
Menetelmä uusien, 5-substituoitujen, arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia omaavien β-karboliini-3-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, i 5-ställningen substituerade fi-karbolin-3-karboxyl-syraderivat med värdefulla farmakologiska egenskaper
Keksintö koskee menetelmiä uusien, substituoitujen β-karboliinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (βχχ^ Γ
H
jossa R" tarkoittaa C1_4-alkyyliä, X tarkoittaa C1_2-alkyy-liä, jolloin alkyylitähde on haarautumaton tai haarautunut, ja jossa R"1 tarkoittaa fluoria, klooria, bromia, tai jodia, . C1_3~alkyyliä, C-j^-alkoksia, tri-fluorimetyyliä tai nitroa, jossa substituentti R"' aryylitähteessä voi esiintyä kerran tai useamman kerran, ollen samanlainen tai erilainen.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja ovat siten sopivia psykofarmaseuttisina aineina.
T: Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet β-karboliinit ovat 3-asemassa substituoituja alkyylioksikarbonyylitähteellä.
2 79109
Sanonnalla "alkyyli" tarkoitetaan sekä haarautumattomia että haarautuneita alkyyliryhmiä. Esimerkiksi kysymykseen voi tulla metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, n-butyy-li, iso-butyyli tai tert.-butyyli.
On tunnettua, että selkärankaisilla tietyissä kohdissa keskushermostoa on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitoutumiseksi (Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature, Lontoo) 266 (1977), s. 734). Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.
On yllättäen havaittu, että vaikka tämän keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettujen substituoitujen β-kar-boliinien rakenne eroaa suuresti bentsodiatsepiineista, on näillä β-karboliineilla voimakas affiniteetti ja spesifisyys sitoutua bentsodiatsepiinireseptoreihin, koska ne syrjäyttävät radioaktiivisesti merkityn flunitratsepamin näistä bentsodiatsepiinireseptoreista.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettujen yhdisteiden syrjäyttämisaktiivisuus on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa IC50 ja ED^q -arvojen muodossa.
IC50 -arvo on konsentraatio, jossa tapahtuu 3H-flunit-ratsepamin (1,0 nM, 0°C) spesifisen sitoutumisen 50-pro-senttinen syrjäyttäminen joissa kokonaistilavuus on 0,55 ml aivomembraanisuspensiota, esim. rotan aivomembraanista valmistettua.
Syrjäyttämisaktiivisuus määritetään in-vitro kokeessa seuraavalla tavalla: 0,5 ml käsittelemätöntä rotan aivosus-pensiota 25 mMrssa KH2P04 , pH = 7,1 (5-10 mg kudosta/ näyte) inkuboidaan 40-60 minuuttia 0°C:ssa yhdessä 3H-diatsepamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmooli, l,9nM) tai 3H-flunitratsepamin (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmooli, 1,0 nM) kanssa. Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasikuitusuodattimen läpi, suodatusjäännös pestään kaksi kertaa kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaskimessa.
3 79109
Koe uusitaan siten# että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäystä lisätään tietty määrä tai ylimäärin yhdistettä, jonka syrjäyttämisaktiivisuus halutaan määrittää. Saatujen mittaustulosten perusteella voidaan laskea IC50 -arvo.
ED5Q-arvo ilmoittaa testattavan yhdisteen sen annoksen, jossa flunitratsepamin spesifinen sitoutuminen bentsodi-atsepiinireseptoreihin elävissä aivoissa vähenee 50-prosenttiin kontrolliarvosta.
In-vivo koe suoritetaan seuraavalla tavalla:
Hiiriryhmät injektoidaan testattavan aineen erilaisilla annoksilla ja tavallisesti subkutaanisesti. 15 minuutta myöhemmin hiirille annetaan intravenöösisti ^jj-flunitratse-pamia. Tästä 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan, niiden etuaivomembraanit poistetaan ja radioaktiivisuus etuaivo-membraaneissa mitataan tuikelaskimessa. ED50 ~arvo määritetään annos/responssikäyrien avulla.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet omaavat farmakologisissa kokeissa tuskaa lievittävän, aggressiota lievittävän ja kouristuksia estävän aktiivisuuden .
Lisäksi keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetuilla yhdisteillä on kouristuksia laukaisevia, vastaavasti kouristuksia estävä vaikutus testissä, jossa kohtauksen laukaisee ääni. 18-21 päivää vanhoille uroshiirille, joiden paino on 8-12 g (DBA/2-hiiri) annetaan 30 minuuttia ennen testiä tutkittavan aineen intraperitoneaalinen ruiske ult-raääni-mikrosuspension muodossa, valmistettuna vesi/"Cremofor EL"-seokseen (95:5). Tämän jälkeen eläimiin kohdistetaan äänieristetyssä puulatikossa 14 kHz:n ja 111 db:n sinusääni.
Ääni kytketään heti kun eläimet on laitettu laatikkoon. Nykivien kouristusten esiintyminen rekisteröidään 30 sekun- 4 79109 nin välein. Taulukossa annetut ED50 _arv°t ovat annoksia, joissa hiirillä ei esiinny kouristuksia 111 dBrssä (80%: illa hiiriä on kouristuksia 111 dBrssä).
5 79109
Taulukko R" '-substituoitujen 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-6-kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliestereiden farmakologiset ominaisuudet.
5-bentsyylioksin IC50 ng/ml ED50 m9/ml ED50 m9/kg substituentti R"1 (in vitro)_( in vivo)_111 dB__ * 1 1 “°'CH2',Ot 2 4 0,5 2- fluori 0,3 1,1 0,005 3- fluori 0,3 2,1 0,005 4- fluori 0,4 0,5 0,2 3- kloori 1,4 2,8 0,08 4- kloori 0,9 5,6 0,1 3.4- dikloori 2,1 16 3-bromi 0,8 >9 3- metoksi 0,5 3,7 0,4 4- metyyli 0,9 10 3.4- dimetyyli 1,7 14 3- trifluorimetyyli 1,4 12 4- nitro 0,2 11 a-metyyli 1,1 0,5 0,01 a-metyyli, 3-kloori 4,3 1,3 0,3 6 79109
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet ovat biologisen aktiivisuutensa perusteella sopivia psyko-farmaseuttisiksi aineiksi ihmisille. Niitä voidaan käyttää valmistettaessa psykofarmaseuttisia valmisteita, joita annostetaan esim. oraalisesti tai parenteraalisesti.
9opivia valmistusapuaineita ovat fysiologisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka ovat inerttejä kyseessä oleviin yhdisteisiin nähden.
Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykoli, polyhydroksie-tyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomono-glyseridit ja rasvahappodiglyseridit, pentaerytritoli-rasvahappoesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja poly-vinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja/tai sekoittaa apuaineiden, kuten voiteluaineiden, säilöntäaineiden, stabiloivien aineiden, kosteuttavien aineiden, emulgoivien aineiden, puskureiden ja väriaineiden kanssa.
Parenteraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, erikoisesti aktiiviaineen vesipitoiset liuokset polyhydroksietoksy-loidussa risiiniöljyssä.
Oraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat tabletit, rakeet tai kapselit, jotka sisältävät talkkia ja/tai hiilihydraattikantaja-ainetta tai -sideainetta, kuten esim. laktoosia, maissi- tai perunatärkkelystä. Annostus voi tapahtua myös nestemäisessä muodossa, esim. mehuna, johon mahdollisesti lisätään makeutusainetta.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettuja yhdisteitä annetaan yksikköannoksina, jotka ovat 0,05 - 10 mg aktiivi- v 79109 ainetta fysiologisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa.
Yhdisteitä käytetään yksikköannoksina 0,1-300 mg/päivä, mieluimmin 1-30 mg/päivä.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä siten, että yleisen kaavan (II) mukainen, substituoitu hydroksi-β-karboliini «3 0 OH '
H
jossa R" tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan "......- v mukaisen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa Y tarkoittaa klooria, bromia tai jodia tai tosyylitähdettä ja näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R" tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, mahdollisesti vaihtoesteröidään.
A-renkaassa hydroksyloitujen kaavan (II) mukaisten β -karboliinijohdannaisten eetteröinti suoritetaan saattamalla yhdisteet reagoimaan reaktiokykyisen aralkyyliyhdis-teen kanssa polaarisessa liuottimessa, kuten etanolissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, alkalimetalli-karbonaatin, kuten esim. kaliumkarbonaatin tai emästen, kuten esim. kaliumhydroksidin, l,5-diatsabisyklo(5,4,0)-undek-5-eenin (DBU) ja 1,4-diatsabisyklo(2,2,2)oktaanin (Dabco) läsnäollessa. Reaktiokykyisenä aralkyyliyhdisteenä erityisen sopivia ovat halogenidi, kuten kloridi, bromidi s 79109 tai jodidi sekä myös mesylaatti tai tosylaatti.
Vaihtoesteröitäessä kuumennetaan kyseessä olevaa kaavan (I) mukaista esteriä kaavan R"0H mukaisen alkoholin kanssa katalyyttisten määrien R"ONa:ta tai NaH:ta läsnäollessa, 3,6 tuntia lämpötilassa, joka on 60-120°C. Uudelleenesteröinti voidaan suorittaa myös siten, että käytetään kaavan R"OH mukaista alkoholia happamen katalysaattorin, kuten p-tolueenisulfonihapon, suolahapon tai kupari (Il)-kloridin läsnäollessa.
Lähtöaineen valmistus: Lähtöaine voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä: Menetelmä a) 10 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-d-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia keitettiin jäähdyttäen yhdessä 4 g:n kanssa Raney-nikkeliä 3 tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin pois, jonka jälkeen suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatogra-foitiin piihappogeelillä, eluointiliuoksena metyleeniklo-ridi + etanoliseos (1000 + 75). Saatiin 7,2 g 5-hydroksi- 4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylietyyliesteriä, jonka sulamispiste on 179-181°C.
Menetelmä b) 21 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä hydrattiin 250 mlrssa etanolia 10 g:lla palladium-hiili-katalysaattoria (10%) 3,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja normaalivety- 9 79109 paineessa. Suodatettiin ja konsentroitiin, jonka jälkeen jäännös kromatografoitiin menetelmässä a) kuvatulla tavalla. Saatiin 15,1 g 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 179-181°C.
Menetelmä c) 2,19 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-etoksikarbo-nyyli-l,2,3,4-tetrahydro-fi-karboliini-l-karboksyylihappoa kuumennettiin 0,2 g:n kanssa palladium/hiili-katalysaatto-ria (10%) 100 ml:ssa ksyleeniä 3 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen. Katalysaattori suodatettiin pois, jonka jälkeen suodos konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelillä [metyleenikloridi + etanolia, (10 + l)]. Saatiin 0,57 g 5-hydroksi-4-metoksimetyyli- -karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 179-181°C.
Näissä menetelmissä käytetyt lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 37,6 g 3-(4-bentsyylioksi-indol-3-yyli)-2-amino-5-oksaheksaanihappoetyyliesteriä liuotettiin 200 ml:aan etikkahappoesteriä. Tähän lisättiin tipoittain, samalla voimakkaasti hämmentäen, liuos, jossa oli 10,8 g gly-oksyylihappomonohydraattia 120 ml:ssa vettä. Sen jälkeen 10% kaliumkarbonaattiliuoksella reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 4 ja reaktioseosta hämmennettiin 14 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostuneet, keltaiset kiteet suodatettiin, pestiin etikkahappoesterillä ja kuivattiin. Saatiin 20,3 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-etoksikar-bonyyli-1,2,3,4-tetrahydro-fi-karboliini-l-karboksyyli-happoa vaalean keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 139-142°C.
10 791 09
Edellä esitettyjen menetelmien a), b) ja c) mukaisesti valmistettiin seuraava lähtöaine: 6-hydroksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-etyyliesteriä, sulamispiste 164-166°C (b+c).
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää:
Esimerkki 1: 5-(3-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-ö-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri_ 0,3 g 5-hydoksi-4-metoksimetyyli-fi karboliini-3-karbo-ksyylihappoetyyliesteriä 60 ml:ssa etanolia keitettiin palautus jäähdyttäen 0,3 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 0,174 g:n kanssa 3-fluoribentsyylikloridia, typpiatmosfää-rissä 4 tuntia. Suodatettiin ja konsentroitiin, jonka jälkeen jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (metyleeni-kloridi + etanoli (1000 + 25). Saatiin 0,167 g 5-(3-fluori-bentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä, jonka sulamispiste 188°C.
Vastaavasti valmistettiin 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä ja sopivasti substituoidusta bentsyylihalogenidista seuraavat yhdisteet: 5-(2-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 139-140°C.
5-(4-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 174-176°C.
5- ( 4-klooribentsyylioksi) -4-metoksimetyyli-i3-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 191-193°C.
5-(3-klooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-ö-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 196°C.
11 79109 5-(2-klooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 174-176°C.
5-(2,5-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 191-192°C.
5-(3,5-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliestiriS, sulamispiste 165-166 °C.
5-(2,6-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 209-210 °C.
5-(3,4-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fl-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 172°C.
5-(3-bromibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 209°C.
5-(3-trifluorimetyylibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 202°C.
5-(4-nitrobentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 186°C.
5-(3-metoksibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 190°C.
5-(2,4-dimetoksibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 185°C.
5-(4-metyylibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 164°C.

Claims (1)

12 791 09 5-(3,4-dimetyylibentsyylioksi) -4-metoksimetyyli-13-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 188°C. 5-(1-(3-kloorifenyyli)-etoksyyli)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 166 °C. 5-(1-(4-kloorifenyyli)-etoksyyli)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 158°C. Esimerkki 2: 5-[1-(3-kloorifenyyli)-etoksi]-4-metoksi-metyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappo-n-propyyliesteri 10 ml:aan toivottua alkoholia liuotettiin 100 mg natriummetallia, jonka jälkeen lisättiin 1 g A-renkaassa substituoitua fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-johdannaista ja reaktioseos kuumennettiin 60-80°C:seen. Reaktioaika tarkkailtiin ohutkerroskromatografisesti. Reaktio-seos kaadettiin jää/veteen ja saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudestaan. Näin saatiin 5-[1-(3-kloorifenyyli)-etoksi]-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappo-n-propyyliesteriä, 25%, sula-. : mispiste 163-165°C. Patenttivaatimus Menetelmä uusien, substituoitujen, arvokkaita farmakologisia ominaisuukia omaavien β-karboliini-3-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on 13 791 09 fpx P H jossa R" tarkoittaa Cj^-alkyyliä, X tarkoittaa C1_2-alkyy-liä, jolloin alkyylitähde on haarautumaton tai haarautunut, ja jossa R"' tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia, C^.g-alkyyliä, C1_3-alkoksia, trifluorimetyyliS tai nitroa, jossa substituentti R"1 aryylitähteessä voi esiintyä kerran tai useamman kerran ollen samanlainen tai erilainen, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (II) mukainen, substituoitu hydroksi-B-karbo-liini 0 OH ' H jossa R" tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan *··—Εοχχ_τ mukaisen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa Y tar- koittaa klooria, bromia tai jodia tai tosyylitähdettä, ja näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R" tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, mahdollisesti vaihtoesteröidään. 14 791 09 Förfarande för framställning av nya substituerade fi-karbolin-3-karboksylsyraderivat med värdefulla farmakolo-giska egenskaper och med den allmänna formeln (I) (Oi Γ H i vilken R" betecknar C1_4-alkyl, X betecknar C1_2-alkyl, varvid alkylresten är oförgrenad eller förgrenad, och i vilken R"' betecknar fluor, klor, brom eller jod, C1_3-alkyl, C1_3-alkoxi, trifluormetyl, eller nitro, i vilken substitu-enten R"' pä arylresten kan uppträda en gäng eller flera gänger, och kan vara lika eller olika, känneteck-n a t därav, att en substituerad hydroxi-fi-karbolin med den allmänna formeln (II)
FI842499A 1983-06-23 1984-06-20 Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper. FI79109C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI891092A FI84725C (fi) 1983-06-23 1989-03-08 Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3322895 1983-06-23
DE19833322895 DE3322895A1 (de) 1983-06-23 1983-06-23 Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI842499A0 FI842499A0 (fi) 1984-06-20
FI842499A FI842499A (fi) 1984-12-24
FI79109B true FI79109B (fi) 1989-07-31
FI79109C FI79109C (fi) 1989-11-10

Family

ID=6202362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842499A FI79109C (fi) 1983-06-23 1984-06-20 Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4894377A (fi)
EP (1) EP0130140B1 (fi)
JP (1) JPS6013790A (fi)
AT (1) ATE60332T1 (fi)
AU (1) AU575566B2 (fi)
CA (1) CA1254895A (fi)
DE (2) DE3322895A1 (fi)
DK (1) DK169785B1 (fi)
ES (1) ES533377A0 (fi)
FI (1) FI79109C (fi)
GR (1) GR82124B (fi)
HU (1) HU190573B (fi)
IE (1) IE57623B1 (fi)
IL (1) IL72165A (fi)
NO (1) NO160612C (fi)
SU (2) SU1376946A3 (fi)
ZA (1) ZA844767B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540654A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU619203B2 (en) * 1987-08-28 1992-01-23 Schering Aktiengesellschaft Isoxazole-beta-carboline derivatives
DE4029389A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten
DE4109342A1 (de) * 1991-03-19 1992-09-24 Schering Ag Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten
US5350750A (en) * 1991-04-27 1994-09-27 Schering Aktiengesellschaft β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents
DE4120109A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Schering Ag 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
US5543519A (en) * 1991-06-15 1996-08-06 Schering Aktiengesellschaft 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023567A1 (de) * 1980-06-20 1982-01-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3136857A1 (de) * 1981-09-14 1983-03-31 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3048318A1 (de) * 1980-12-17 1982-07-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater

Also Published As

Publication number Publication date
DE3322895A1 (de) 1985-01-03
DK304484A (da) 1984-12-24
IL72165A (en) 1987-11-30
ES8502998A1 (es) 1985-02-16
ZA844767B (en) 1985-02-27
HUT34484A (en) 1985-03-28
AU575566B2 (en) 1988-08-04
EP0130140A2 (de) 1985-01-02
FI842499A (fi) 1984-12-24
FI842499A0 (fi) 1984-06-20
IE841573L (en) 1984-12-23
HU190573B (en) 1986-09-29
JPS6013790A (ja) 1985-01-24
DK169785B1 (da) 1995-02-27
ES533377A0 (es) 1985-02-16
AU2955284A (en) 1985-01-03
SU1376946A3 (ru) 1988-02-23
ATE60332T1 (de) 1991-02-15
IL72165A0 (en) 1984-10-31
CA1254895A (en) 1989-05-30
US4894377A (en) 1990-01-16
EP0130140B1 (de) 1991-01-23
NO160612C (no) 1989-05-10
FI79109C (fi) 1989-11-10
IE57623B1 (en) 1993-02-10
EP0130140A3 (en) 1985-09-25
NO842483L (no) 1984-12-27
NO160612B (no) 1989-01-30
DE3483980D1 (de) 1991-02-28
GR82124B (fi) 1984-12-13
DK304484D0 (da) 1984-06-21
JPH0585552B2 (fi) 1993-12-07
SU1428202A3 (ru) 1988-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79109B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper.
Siu et al. Microwave assisted Leimgruber–Batcho reaction for the preparation of indoles, azaindoles and pyrroylquinolines
EP1910379B1 (en) Caspase inhibitor prodrugs
EP0362695B1 (de) Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US4371536A (en) β-Carbolin-3-carboxylic acid derivatives
KR20100132048A (ko) 치환된 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체
Zhang et al. Conformational, steric and electronic effects on the site-and chemoselectivity of the metal-catalyzed reaction of N-bis (trimethylsilyl) methyl, N-(2-indolyl) methyl α-diazoamides
US3714149A (en) Pyridobenzodiazepinones
EP1549637A1 (en) 1- (indol-3-yl)carbonyl piperazine derivatives
HUNTRESS et al. 4-Benzyl-2, 6-dimethylpyridine, 1-benzylisoquinoline, 9-benzylacridine, and certain relatives
CA1264748A (en) .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use
JPH0585553B2 (fi)
US5064852A (en) Indolinone derivatives
US4482714A (en) Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US3314942A (en) 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
TAKECHI et al. Intramolecular photoreactions of phthalimide-alkene systems. Oxetane formation of n-(ω-indol-3-ylalkyl) phthalimides
US3595874A (en) 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols
SU1685264A3 (ru) Способ получени производных пиррола
US3767670A (en) 1-r1-3-(3-phthalimido-alkyloxy)-5-or-6-r-1h-indazole compounds
Magatti et al. Derivatives of phenyl‐2, 3‐dihydroimidazo [1, 2‐a] pyridinone
US4835167A (en) Tricyclic benzotriazoles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6377875A (ja) ヘテロ環式置換インドリノン、その製法並びにこれを含有する心臓−及び循環系疾患治療剤
US4057547A (en) Azabicyclic compounds, and production thereof
FI84725B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT