FI79109C - Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79109C FI79109C FI842499A FI842499A FI79109C FI 79109 C FI79109 C FI 79109C FI 842499 A FI842499 A FI 842499A FI 842499 A FI842499 A FI 842499A FI 79109 C FI79109 C FI 79109C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboline
- carboxylic acid
- alkyl
- methoxymethyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
79109
Menetelmä uusien, 5-substituoitujen, arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia omaavien β-karboliini-3-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, i 5-ställningen substituerade fi-karbolin-3-karboxyl-syraderivat med värdefulla farmakologiska egenskaper
Keksintö koskee menetelmiä uusien, substituoitujen β-karboliinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (βχχ^ Γ
H
jossa R" tarkoittaa C1_4-alkyyliä, X tarkoittaa C1_2-alkyy-liä, jolloin alkyylitähde on haarautumaton tai haarautunut, ja jossa R"1 tarkoittaa fluoria, klooria, bromia, tai jodia, . C1_3~alkyyliä, C-j^-alkoksia, tri-fluorimetyyliä tai nitroa, jossa substituentti R"' aryylitähteessä voi esiintyä kerran tai useamman kerran, ollen samanlainen tai erilainen.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja ovat siten sopivia psykofarmaseuttisina aineina.
T: Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet β-karboliinit ovat 3-asemassa substituoituja alkyylioksikarbonyylitähteellä.
2 79109
Sanonnalla "alkyyli" tarkoitetaan sekä haarautumattomia että haarautuneita alkyyliryhmiä. Esimerkiksi kysymykseen voi tulla metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, n-butyy-li, iso-butyyli tai tert.-butyyli.
On tunnettua, että selkärankaisilla tietyissä kohdissa keskushermostoa on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitoutumiseksi (Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature, Lontoo) 266 (1977), s. 734). Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.
On yllättäen havaittu, että vaikka tämän keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettujen substituoitujen β-kar-boliinien rakenne eroaa suuresti bentsodiatsepiineista, on näillä β-karboliineilla voimakas affiniteetti ja spesifisyys sitoutua bentsodiatsepiinireseptoreihin, koska ne syrjäyttävät radioaktiivisesti merkityn flunitratsepamin näistä bentsodiatsepiinireseptoreista.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettujen yhdisteiden syrjäyttämisaktiivisuus on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa IC50 ja ED^q -arvojen muodossa.
IC50 -arvo on konsentraatio, jossa tapahtuu 3H-flunit-ratsepamin (1,0 nM, 0°C) spesifisen sitoutumisen 50-pro-senttinen syrjäyttäminen joissa kokonaistilavuus on 0,55 ml aivomembraanisuspensiota, esim. rotan aivomembraanista valmistettua.
Syrjäyttämisaktiivisuus määritetään in-vitro kokeessa seuraavalla tavalla: 0,5 ml käsittelemätöntä rotan aivosus-pensiota 25 mMrssa KH2P04 , pH = 7,1 (5-10 mg kudosta/ näyte) inkuboidaan 40-60 minuuttia 0°C:ssa yhdessä 3H-diatsepamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmooli, l,9nM) tai 3H-flunitratsepamin (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmooli, 1,0 nM) kanssa. Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasikuitusuodattimen läpi, suodatusjäännös pestään kaksi kertaa kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaskimessa.
3 79109
Koe uusitaan siten# että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäystä lisätään tietty määrä tai ylimäärin yhdistettä, jonka syrjäyttämisaktiivisuus halutaan määrittää. Saatujen mittaustulosten perusteella voidaan laskea IC50 -arvo.
ED5Q-arvo ilmoittaa testattavan yhdisteen sen annoksen, jossa flunitratsepamin spesifinen sitoutuminen bentsodi-atsepiinireseptoreihin elävissä aivoissa vähenee 50-prosenttiin kontrolliarvosta.
In-vivo koe suoritetaan seuraavalla tavalla:
Hiiriryhmät injektoidaan testattavan aineen erilaisilla annoksilla ja tavallisesti subkutaanisesti. 15 minuutta myöhemmin hiirille annetaan intravenöösisti ^jj-flunitratse-pamia. Tästä 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan, niiden etuaivomembraanit poistetaan ja radioaktiivisuus etuaivo-membraaneissa mitataan tuikelaskimessa. ED50 ~arvo määritetään annos/responssikäyrien avulla.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet omaavat farmakologisissa kokeissa tuskaa lievittävän, aggressiota lievittävän ja kouristuksia estävän aktiivisuuden .
Lisäksi keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetuilla yhdisteillä on kouristuksia laukaisevia, vastaavasti kouristuksia estävä vaikutus testissä, jossa kohtauksen laukaisee ääni. 18-21 päivää vanhoille uroshiirille, joiden paino on 8-12 g (DBA/2-hiiri) annetaan 30 minuuttia ennen testiä tutkittavan aineen intraperitoneaalinen ruiske ult-raääni-mikrosuspension muodossa, valmistettuna vesi/"Cremofor EL"-seokseen (95:5). Tämän jälkeen eläimiin kohdistetaan äänieristetyssä puulatikossa 14 kHz:n ja 111 db:n sinusääni.
Ääni kytketään heti kun eläimet on laitettu laatikkoon. Nykivien kouristusten esiintyminen rekisteröidään 30 sekun- 4 79109 nin välein. Taulukossa annetut ED50 _arv°t ovat annoksia, joissa hiirillä ei esiinny kouristuksia 111 dBrssä (80%: illa hiiriä on kouristuksia 111 dBrssä).
5 79109
Taulukko R" '-substituoitujen 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-6-kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliestereiden farmakologiset ominaisuudet.
5-bentsyylioksin IC50 ng/ml ED50 m9/ml ED50 m9/kg substituentti R"1 (in vitro)_( in vivo)_111 dB__ * 1 1 “°'CH2',Ot 2 4 0,5 2- fluori 0,3 1,1 0,005 3- fluori 0,3 2,1 0,005 4- fluori 0,4 0,5 0,2 3- kloori 1,4 2,8 0,08 4- kloori 0,9 5,6 0,1 3.4- dikloori 2,1 16 3-bromi 0,8 >9 3- metoksi 0,5 3,7 0,4 4- metyyli 0,9 10 3.4- dimetyyli 1,7 14 3- trifluorimetyyli 1,4 12 4- nitro 0,2 11 a-metyyli 1,1 0,5 0,01 a-metyyli, 3-kloori 4,3 1,3 0,3 6 79109
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet ovat biologisen aktiivisuutensa perusteella sopivia psyko-farmaseuttisiksi aineiksi ihmisille. Niitä voidaan käyttää valmistettaessa psykofarmaseuttisia valmisteita, joita annostetaan esim. oraalisesti tai parenteraalisesti.
9opivia valmistusapuaineita ovat fysiologisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka ovat inerttejä kyseessä oleviin yhdisteisiin nähden.
Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykoli, polyhydroksie-tyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomono-glyseridit ja rasvahappodiglyseridit, pentaerytritoli-rasvahappoesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja poly-vinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja/tai sekoittaa apuaineiden, kuten voiteluaineiden, säilöntäaineiden, stabiloivien aineiden, kosteuttavien aineiden, emulgoivien aineiden, puskureiden ja väriaineiden kanssa.
Parenteraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, erikoisesti aktiiviaineen vesipitoiset liuokset polyhydroksietoksy-loidussa risiiniöljyssä.
Oraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat tabletit, rakeet tai kapselit, jotka sisältävät talkkia ja/tai hiilihydraattikantaja-ainetta tai -sideainetta, kuten esim. laktoosia, maissi- tai perunatärkkelystä. Annostus voi tapahtua myös nestemäisessä muodossa, esim. mehuna, johon mahdollisesti lisätään makeutusainetta.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettuja yhdisteitä annetaan yksikköannoksina, jotka ovat 0,05 - 10 mg aktiivi- v 79109 ainetta fysiologisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa.
Yhdisteitä käytetään yksikköannoksina 0,1-300 mg/päivä, mieluimmin 1-30 mg/päivä.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä siten, että yleisen kaavan (II) mukainen, substituoitu hydroksi-β-karboliini «3 0 OH '
H
jossa R" tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan "......- v mukaisen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa Y tarkoittaa klooria, bromia tai jodia tai tosyylitähdettä ja näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R" tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, mahdollisesti vaihtoesteröidään.
A-renkaassa hydroksyloitujen kaavan (II) mukaisten β -karboliinijohdannaisten eetteröinti suoritetaan saattamalla yhdisteet reagoimaan reaktiokykyisen aralkyyliyhdis-teen kanssa polaarisessa liuottimessa, kuten etanolissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, alkalimetalli-karbonaatin, kuten esim. kaliumkarbonaatin tai emästen, kuten esim. kaliumhydroksidin, l,5-diatsabisyklo(5,4,0)-undek-5-eenin (DBU) ja 1,4-diatsabisyklo(2,2,2)oktaanin (Dabco) läsnäollessa. Reaktiokykyisenä aralkyyliyhdisteenä erityisen sopivia ovat halogenidi, kuten kloridi, bromidi s 79109 tai jodidi sekä myös mesylaatti tai tosylaatti.
Vaihtoesteröitäessä kuumennetaan kyseessä olevaa kaavan (I) mukaista esteriä kaavan R"0H mukaisen alkoholin kanssa katalyyttisten määrien R"ONa:ta tai NaH:ta läsnäollessa, 3,6 tuntia lämpötilassa, joka on 60-120°C. Uudelleenesteröinti voidaan suorittaa myös siten, että käytetään kaavan R"OH mukaista alkoholia happamen katalysaattorin, kuten p-tolueenisulfonihapon, suolahapon tai kupari (Il)-kloridin läsnäollessa.
Lähtöaineen valmistus: Lähtöaine voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä: Menetelmä a) 10 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-d-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia keitettiin jäähdyttäen yhdessä 4 g:n kanssa Raney-nikkeliä 3 tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin pois, jonka jälkeen suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatogra-foitiin piihappogeelillä, eluointiliuoksena metyleeniklo-ridi + etanoliseos (1000 + 75). Saatiin 7,2 g 5-hydroksi- 4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylietyyliesteriä, jonka sulamispiste on 179-181°C.
Menetelmä b) 21 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä hydrattiin 250 mlrssa etanolia 10 g:lla palladium-hiili-katalysaattoria (10%) 3,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja normaalivety- 9 79109 paineessa. Suodatettiin ja konsentroitiin, jonka jälkeen jäännös kromatografoitiin menetelmässä a) kuvatulla tavalla. Saatiin 15,1 g 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 179-181°C.
Menetelmä c) 2,19 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-etoksikarbo-nyyli-l,2,3,4-tetrahydro-fi-karboliini-l-karboksyylihappoa kuumennettiin 0,2 g:n kanssa palladium/hiili-katalysaatto-ria (10%) 100 ml:ssa ksyleeniä 3 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen. Katalysaattori suodatettiin pois, jonka jälkeen suodos konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelillä [metyleenikloridi + etanolia, (10 + l)]. Saatiin 0,57 g 5-hydroksi-4-metoksimetyyli- -karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 179-181°C.
Näissä menetelmissä käytetyt lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 37,6 g 3-(4-bentsyylioksi-indol-3-yyli)-2-amino-5-oksaheksaanihappoetyyliesteriä liuotettiin 200 ml:aan etikkahappoesteriä. Tähän lisättiin tipoittain, samalla voimakkaasti hämmentäen, liuos, jossa oli 10,8 g gly-oksyylihappomonohydraattia 120 ml:ssa vettä. Sen jälkeen 10% kaliumkarbonaattiliuoksella reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 4 ja reaktioseosta hämmennettiin 14 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostuneet, keltaiset kiteet suodatettiin, pestiin etikkahappoesterillä ja kuivattiin. Saatiin 20,3 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-etoksikar-bonyyli-1,2,3,4-tetrahydro-fi-karboliini-l-karboksyyli-happoa vaalean keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 139-142°C.
10 791 09
Edellä esitettyjen menetelmien a), b) ja c) mukaisesti valmistettiin seuraava lähtöaine: 6-hydroksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-etyyliesteriä, sulamispiste 164-166°C (b+c).
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää:
Esimerkki 1: 5-(3-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-ö-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri_ 0,3 g 5-hydoksi-4-metoksimetyyli-fi karboliini-3-karbo-ksyylihappoetyyliesteriä 60 ml:ssa etanolia keitettiin palautus jäähdyttäen 0,3 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 0,174 g:n kanssa 3-fluoribentsyylikloridia, typpiatmosfää-rissä 4 tuntia. Suodatettiin ja konsentroitiin, jonka jälkeen jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (metyleeni-kloridi + etanoli (1000 + 25). Saatiin 0,167 g 5-(3-fluori-bentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä, jonka sulamispiste 188°C.
Vastaavasti valmistettiin 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä ja sopivasti substituoidusta bentsyylihalogenidista seuraavat yhdisteet: 5-(2-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 139-140°C.
5-(4-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 174-176°C.
5- ( 4-klooribentsyylioksi) -4-metoksimetyyli-i3-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 191-193°C.
5-(3-klooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-ö-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 196°C.
11 79109 5-(2-klooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 174-176°C.
5-(2,5-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 191-192°C.
5-(3,5-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliestiriS, sulamispiste 165-166 °C.
5-(2,6-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 209-210 °C.
5-(3,4-diklooribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fl-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 172°C.
5-(3-bromibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 209°C.
5-(3-trifluorimetyylibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 202°C.
5-(4-nitrobentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 186°C.
5-(3-metoksibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 190°C.
5-(2,4-dimetoksibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-fi-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 185°C.
5-(4-metyylibentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 164°C.
Claims (1)
12 791 09 5-(3,4-dimetyylibentsyylioksi) -4-metoksimetyyli-13-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 188°C. 5-(1-(3-kloorifenyyli)-etoksyyli)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 166 °C. 5-(1-(4-kloorifenyyli)-etoksyyli)-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sulamispiste 158°C. Esimerkki 2: 5-[1-(3-kloorifenyyli)-etoksi]-4-metoksi-metyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappo-n-propyyliesteri 10 ml:aan toivottua alkoholia liuotettiin 100 mg natriummetallia, jonka jälkeen lisättiin 1 g A-renkaassa substituoitua fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-johdannaista ja reaktioseos kuumennettiin 60-80°C:seen. Reaktioaika tarkkailtiin ohutkerroskromatografisesti. Reaktio-seos kaadettiin jää/veteen ja saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudestaan. Näin saatiin 5-[1-(3-kloorifenyyli)-etoksi]-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappo-n-propyyliesteriä, 25%, sula-. : mispiste 163-165°C. Patenttivaatimus Menetelmä uusien, substituoitujen, arvokkaita farmakologisia ominaisuukia omaavien β-karboliini-3-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on 13 791 09 fpx P H jossa R" tarkoittaa Cj^-alkyyliä, X tarkoittaa C1_2-alkyy-liä, jolloin alkyylitähde on haarautumaton tai haarautunut, ja jossa R"' tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia, C^.g-alkyyliä, C1_3-alkoksia, trifluorimetyyliS tai nitroa, jossa substituentti R"1 aryylitähteessä voi esiintyä kerran tai useamman kerran ollen samanlainen tai erilainen, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (II) mukainen, substituoitu hydroksi-B-karbo-liini 0 OH ' H jossa R" tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan *··—Εοχχ_τ mukaisen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa Y tar- koittaa klooria, bromia tai jodia tai tosyylitähdettä, ja näin saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R" tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, mahdollisesti vaihtoesteröidään. 14 791 09 Förfarande för framställning av nya substituerade fi-karbolin-3-karboksylsyraderivat med värdefulla farmakolo-giska egenskaper och med den allmänna formeln (I) (Oi Γ H i vilken R" betecknar C1_4-alkyl, X betecknar C1_2-alkyl, varvid alkylresten är oförgrenad eller förgrenad, och i vilken R"' betecknar fluor, klor, brom eller jod, C1_3-alkyl, C1_3-alkoxi, trifluormetyl, eller nitro, i vilken substitu-enten R"' pä arylresten kan uppträda en gäng eller flera gänger, och kan vara lika eller olika, känneteck-n a t därav, att en substituerad hydroxi-fi-karbolin med den allmänna formeln (II)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI891092A FI84725C (fi) | 1983-06-23 | 1989-03-08 | Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3322895 | 1983-06-23 | ||
DE19833322895 DE3322895A1 (de) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI842499A0 FI842499A0 (fi) | 1984-06-20 |
FI842499A FI842499A (fi) | 1984-12-24 |
FI79109B FI79109B (fi) | 1989-07-31 |
FI79109C true FI79109C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=6202362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI842499A FI79109C (fi) | 1983-06-23 | 1984-06-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4894377A (fi) |
EP (1) | EP0130140B1 (fi) |
JP (1) | JPS6013790A (fi) |
AT (1) | ATE60332T1 (fi) |
AU (1) | AU575566B2 (fi) |
CA (1) | CA1254895A (fi) |
DE (2) | DE3322895A1 (fi) |
DK (1) | DK169785B1 (fi) |
ES (1) | ES533377A0 (fi) |
FI (1) | FI79109C (fi) |
GR (1) | GR82124B (fi) |
HU (1) | HU190573B (fi) |
IE (1) | IE57623B1 (fi) |
IL (1) | IL72165A (fi) |
NO (1) | NO160612C (fi) |
SU (2) | SU1376946A3 (fi) |
ZA (1) | ZA844767B (fi) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
IL87563A (en) * | 1987-08-28 | 1993-08-18 | Schering Ag | Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
DE4029389A1 (de) * | 1990-09-13 | 1992-03-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten |
DE4109342A1 (de) * | 1991-03-19 | 1992-09-24 | Schering Ag | Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten |
US5350750A (en) * | 1991-04-27 | 1994-09-27 | Schering Aktiengesellschaft | β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents |
US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3023567A1 (de) * | 1980-06-20 | 1982-01-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate |
NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
DE3048318A1 (de) * | 1980-12-17 | 1982-07-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3136857A1 (de) * | 1981-09-14 | 1983-03-31 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
-
1983
- 1983-06-23 DE DE19833322895 patent/DE3322895A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-07 SU SU843747801A patent/SU1376946A3/ru active
- 1984-06-13 ES ES533377A patent/ES533377A0/es active Granted
- 1984-06-20 AU AU29552/84A patent/AU575566B2/en not_active Ceased
- 1984-06-20 IL IL72165A patent/IL72165A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 FI FI842499A patent/FI79109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 NO NO842483A patent/NO160612C/no unknown
- 1984-06-21 EP EP84730069A patent/EP0130140B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-21 GR GR75074A patent/GR82124B/el unknown
- 1984-06-21 AT AT84730069T patent/ATE60332T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 DK DK304484A patent/DK169785B1/da active
- 1984-06-21 DE DE8484730069T patent/DE3483980D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-22 JP JP59127677A patent/JPS6013790A/ja active Granted
- 1984-06-22 HU HU842433A patent/HU190573B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 CA CA000457217A patent/CA1254895A/en not_active Expired
- 1984-06-22 IE IE1573/84A patent/IE57623B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 ZA ZA844767A patent/ZA844767B/xx unknown
-
1985
- 1985-10-25 SU SU853967804A patent/SU1428202A3/ru active
-
1987
- 1987-01-14 US US07/003,179 patent/US4894377A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE57623B1 (en) | 1993-02-10 |
DK304484A (da) | 1984-12-24 |
HU190573B (en) | 1986-09-29 |
ATE60332T1 (de) | 1991-02-15 |
DE3322895A1 (de) | 1985-01-03 |
ES8502998A1 (es) | 1985-02-16 |
JPS6013790A (ja) | 1985-01-24 |
NO160612B (no) | 1989-01-30 |
EP0130140A3 (en) | 1985-09-25 |
DE3483980D1 (de) | 1991-02-28 |
ES533377A0 (es) | 1985-02-16 |
FI842499A (fi) | 1984-12-24 |
EP0130140B1 (de) | 1991-01-23 |
EP0130140A2 (de) | 1985-01-02 |
JPH0585552B2 (fi) | 1993-12-07 |
AU575566B2 (en) | 1988-08-04 |
IL72165A (en) | 1987-11-30 |
DK304484D0 (da) | 1984-06-21 |
US4894377A (en) | 1990-01-16 |
NO842483L (no) | 1984-12-27 |
GR82124B (fi) | 1984-12-13 |
CA1254895A (en) | 1989-05-30 |
FI842499A0 (fi) | 1984-06-20 |
IE841573L (en) | 1984-12-23 |
HUT34484A (en) | 1985-03-28 |
SU1376946A3 (ru) | 1988-02-23 |
SU1428202A3 (ru) | 1988-09-30 |
IL72165A0 (en) | 1984-10-31 |
ZA844767B (en) | 1985-02-27 |
NO160612C (no) | 1989-05-10 |
AU2955284A (en) | 1985-01-03 |
DK169785B1 (da) | 1995-02-27 |
FI79109B (fi) | 1989-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI79109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, 5-staellningen substituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat med vaerdefulla farmakologiska egenskaper. | |
Siu et al. | Microwave assisted Leimgruber–Batcho reaction for the preparation of indoles, azaindoles and pyrroylquinolines | |
EP1910379B1 (en) | Caspase inhibitor prodrugs | |
US4371536A (en) | β-Carbolin-3-carboxylic acid derivatives | |
EP0362695A1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
Zhang et al. | Conformational, steric and electronic effects on the site-and chemoselectivity of the metal-catalyzed reaction of N-bis (trimethylsilyl) methyl, N-(2-indolyl) methyl α-diazoamides | |
US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
WO2004000832A1 (en) | 1-[(indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives | |
HUNTRESS et al. | 4-Benzyl-2, 6-dimethylpyridine, 1-benzylisoquinoline, 9-benzylacridine, and certain relatives | |
CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
US4730003A (en) | Tricyclic compounds for treating heart and circulatory diseases | |
JPH0585553B2 (fi) | ||
US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
Taborsky et al. | Synthesis and preliminary pharmacology of some 1-methylindoles | |
US3314942A (en) | 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles | |
US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
US3595874A (en) | 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols | |
US3767670A (en) | 1-r1-3-(3-phthalimido-alkyloxy)-5-or-6-r-1h-indazole compounds | |
JPS6377875A (ja) | ヘテロ環式置換インドリノン、その製法並びにこれを含有する心臓−及び循環系疾患治療剤 | |
US4835167A (en) | Tricyclic benzotriazoles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
Magatti et al. | Derivatives of phenyl‐2, 3‐dihydroimidazo [1, 2‐a] pyridinone | |
US3306822A (en) | Anti-inflammatory therapy with 3-indolinyl compounds | |
US4057547A (en) | Azabicyclic compounds, and production thereof | |
FI84725B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat. | |
AU2003204221B2 (en) | Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |